KR102380609B1 - 바이사이클릭 알킬 화합물 및 합성 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 및 VII족 또는 IX족 전이금속 화합물을 사용하는 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 합성 방법이 개시되어 있다.

Description

바이사이클릭 알킬 화합물 및 합성{BICYCLIC ALKYL COMPOUNDS AND SYNTHESIS}
임의의 우선권주장 출원에 대한 참조로의 포함
국외 또는 국내 우선권이 주장된 임의의 그리고 모든 출원들은 예를 들면 본 출원과 함께 제출된 출원 데이타 시트 또는 청구서에서 확인되고, 이는 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 참조로 포함되어 있다.
기술분야
본 개시물은 합성 유기 화학, 특히 [1.1.1]-바이사이클로펜탄계 화합물 (프로펠란 유도체) 및 그것의 합성에 관한 것이다.
설명
합성 유기 화학에서 시약으로서 유용한 신규 카테고리의 유기 소분자에 대한 유의미한 필요성이 요구된다. 1060 실현가능 탄소-함유 소분자가 존재하는 것으로 추정됨에도 불구하고, 이의 작은 분획들만이 효과적일 수 있고, 공지된 반응 및 용이하게-이용가능한 출발 물질 (또는 "빌딩 블록")을 사용하여 효과적으로 합성될 수 있다. 신규한 빌딩 블록 또는 공지되어 있으나 고가인 빌딩블록의 보다 효과적인 합성 방법은 탐구를 위한 이용가능한 화학 분야, 예를 들면, 예컨대 의약품, 농업적 화학, 폴리머, 신소재의 분야 및 시도되는 다른 많은 분야에 확산될 수 있다.
합성 유기 화학에서 대개 하기와 같이 나타내는 하나의 구조 모티프는 하기 구조를 갖는 바이사이클로[1.1.1]펜탄 (BCP)이다:
Figure 112016060811254-pct00001
.
이것은 공지된 합성 도식을 사용하는 BCP 및 그것의 유도체의 곤란성, 고비용, 및 저수율에 기인한다. BCP가 의약품, 폴리머, 평판 액정 디스플레이, 고에너지 밀도 물질, 나노입자 또는 분자 로드, 매크로사이클, 유기금속 착물, 및 물리적 유기 화학에서 구조 모티프로서 일부 실험의 대상체이지만, BCP 구조를 갖는 화합물은 이들 분야에서 상업화될 수 있어야 한다. 요약하자면, BCP의 상업적 사용은 시약의 이용가능성 및 비용에 의해 방해받고 있다.
요약
본원에 개시된 일부 구현예는 [1.1.1]프로펠란; VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물; 수소화물 공급원; 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환기로 치환되도록 하기 위한 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약을 결합하는 단계를 포함할 수 있는, 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위해 본원에 기재된 방법을 사용하는 것과 관련된다.
본원에 기재된 일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물과 관련된다.
바이사이클로[1.1.1]펜탄은 고리가 고도로 변형됨에도 불구하고 현저하게 안정적이다. 단리된 바이사이클로[1.1.1]펜탄의 첫 번째 예는 1964년에 Wiberg에 의한 문헌 [(Wiberg et al. Tetrahedron Lett . 1964, 531-4)]에 보고되어 있다. 그러나, 바이사이클로[1.1.1]펜탄 분야의 발전은 까다롭고, 저수율 화학으로 인해 더디었다. 대략 20년 이후 BCP로의 보다 생산적인 경로가 Wiberg에 의해 밝혀졌고 (Wiberg 등 J. Am. Chem . Soc . 1982, 104, 5239-40), 출발 물질로서 고도로 고리-변형된 [1.1.1]프로펠란을 이용하는 Sziemes (Semmler 등 J. Am. Chem . Soc . 1985, 107, 6410-11)에 의해 추가로 발전되었다.
바이사이클로[1.1.1]펜탄은 형상 (입체) 및 높은 고리-변형이 교두보 탄소(bridgehead carbon) 상의 치환기에 대해 전자 끄는 효과를 생성하는 극성 (전자)을 비롯한 독특한 특성을 가진다. 예를 들면, 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸 아민은 tert-부틸아민과 비교하여 상당히 덜 염기성이다 (짝산의 pKa는 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸 아민에 대해 8.6이고, tBuNH2에 대해 11.0이다). 마찬가지로, 1-카복시바이사이클로[1.1.1]펜탄은 피발산 보다 더욱 산성이다 (1-카복시바이사이클로[1.1.1]펜탄에 대한 4.09 대 피발산에 대해 5.05의 pKa). 이들 및 다른 특성은 BCP는 유기 화학 빌딩 블록으로서 유의미한 응용성이 밝혀질 수 있음을 제시한다. 그럼에도 불구하고, 몇몇 BCP의 합성(예를 들면, Bunker et al., Org . Lett . 2011, 13, 4746-4748 참조)에서의 진전에서도 불구하고, 추가적인 BCP 빌딩 블록 및 공지된 BCP-계 화합물에 대한 보다 비용-효율적인 합성에 대한 필요성이 존재한다.
약어
본원에 사용되는 바와 같이, 하기 용어가 명시된 바와 같이 정의된다:
Figure 112016060811254-pct00002
정의
기가 "임의로 치환됨"으로서 기재되는 부분에서, 기는 하나 이상의 명시된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환되거나 치환됨"으로서 기재되는 경우, 치환되는 경우, 치환기(들)은 하나 이상의 명시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 명시되지 않은 경우, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 기는 개별적으로 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 단일-치환된 아미노기 및 2-치환된 아미노기로부터 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용되는 "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 기 내의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 명시된 기는 "a" 내지 "b"개의, 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-와 관련된다. "a" 및 "b"가 지정되지 않은 경우, 본 정의에서 기재된 최대 범위인 것으로 가정된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화된 지방족 탄화수소기와 관련된다. 알킬 모이어티는 분지형 또는 직쇄형 사슬일 수 있다. 분지형 알킬기의 예는 비제한적으로, 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 직쇄 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (이것이 본원에 나타나는 곳에서, 수치 범위 예컨대 "1 내지 30"은 주어진 범위에서의 각각의 정수와 관련되고; 예를 들면, "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 최대 30개의 탄소 원자를 포함하여 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 구성될 수 있고, 한편 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 비제한적으로, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하는, 탄소 이중 결합(들)을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼과 관련된다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알키닐"은 비제한적으로, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하는, 탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 2 내지 20개의 탄소 원자의 1가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼과 관련된다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 없음) 모노- 또는 다중- 사이클릭 탄화수소 고리계와 관련된다. 2개의 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합되는, 가교되는, 또는 시피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬기는 고리(들) 내의 3 내지 10개의 원자 및 고리(들) 내의 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬기는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에서의 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 다중-사이클릭 탄화수소 고리계와 관련되고, 한편 1개 초과로 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (그렇지 않으면, 상기 기는 본원에 정의된 "아릴"일 수 있다). 사이클로알케닐기는 고리(들) 내의 3 내지 10개의 원자 및 고리(들) 내의 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합되는, 가교되는, 또는 시피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "사이클로알키닐"은 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 모노- 또는 다중-사이클릭 탄화수소 고리계와 관련된다. 1개 초과의 삼중 결합이 존재하는 경우, 삼중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다. 사이클로알키닐기는 고리(들) 내의 3 내지 10개의 원자 및 고리(들) 내의 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합되는, 가교되는, 또는 시피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR와 관련되고, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 가지는, 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (2개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함함)와 관련된다. 아릴기에서의 탄소 원자의 개수는 변화될 수 있다. 예를 들면, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기, 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예는 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉, 비제한적으로, 질소, 산소 및 황을 포함하는 탄소 이외 원소를 함유하는, 모노사이클릭 또는 다중사이클릭 방향족 고리계 (완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)와 관련된다. 헤테로아릴기의 고리(들)에서의 원자의 개수는 변화될 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴기는 고리(들)에서의 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에서의 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들)에서의 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"기는 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 비제한적으로, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린, 및 트리아진을 포함한다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 1 내지 5 헤테로원자와 함께 탄소 원자가 상기 고리계를 구성하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계와 관련된다. 헤테로사이클은 완전 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리에 걸쳐 생성되지 않는 방식으로 배치된 하나 이상의 비포화된 결합을 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)은 비제한적으로, 산소, 황, 및 질소를 포함하는 탄소 이외 원소이다. 헤테로사이클은 본 정의가 옥소계 및 티오계 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트를 포함하도록, 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합되거나 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가적으로, 헤테로지환족에서의 임의의 질소는 사원화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"기의 예는 비제한적으로, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 비닐피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰, 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)를 포함한다.
본원에서 사용되는 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결되는 아릴기와 관련된다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬), 및 나프틸(알킬)을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결되는 헤테로아릴기와 관련된다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 퓨릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬), 및 그것의 벤조-융합된 유사체를 포함한다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결되는 헤테로사이클릭 또는 헤테로지환족기와 관련된다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 포함한다.
"저급 알킬렌기"는 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위한 결합을 형성하는 직쇄형 -CH2- 연결기(tethering group)이다. 그 예는 비제한적으로 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함한다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 대체함으로써 그리고/또는 사이클로알킬기 (예를 들면,
Figure 112016060811254-pct00003
)를 동일한 탄소 상의 두 수소로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "카보닐"은 C=O (즉 산소에 이중 결합된 탄소)와 관련된다.
본원에 사용되는 "아실"은 카보닐기를 통해 치환기로서 연결되는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)과 관련된다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2와 관련된다.
"단일-치환된 아미노"기는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있는 "-NHR"기와 관련된다. 단일-치환된 아미노는 치환되거나 비치환될 수 있다. 단일-치환된 아미노기의 예는 비제한적으로, -NH(메틸), -NH(페닐) 등을 포함한다.
"2-치환된 아미노"기는 RA 및 RB가 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있는 "-NRARB"기와 관련된다. 2-치환된 아미노는 치환되거나 비치환될 수 있다. 2-치환된 아미노기의 예는 비제한적으로 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7족의 방사선-안정 원자 중 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)으로 대체되는 알킬기와 관련된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함한다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 대체되는 알킬기와 관련된다. 예시적인 하이드록시알킬기는 비제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-디하이드록시에틸을 포함한다. 하이드록시알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "알콕시알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로 연결된 알콕시기와 관련된다. 그 예는 알킬-O-(CH2)n-을 포함하고, 상기 n은 1 내지 6의 범위의 정수이다.
본원에서 사용되는 "아실알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결되는 아실과 관련된다. 그 예는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-을 포함하고, 상기 n은 1 내지 6의 범위의 정수이다. 아실알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 치환기로서 연결된 임의로 치환된 아미노기와 관련된다. 그 예는 H2N-(CH2)n-, (CH3)2N-(CH2)n- 및 (CH3)(페닐)N-(CH2)n-을 포함하고, 상기 n은 1 내지 6의 범위의 정수이다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디-할로알콕시 및 트리-할로알콕시)로 대체된 -O-알킬기와 관련된다. 그와 같은 기는 비제한적으로, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐"기는 R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있는 "SO2R"기와 관련된다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
치환기의 수가 명시되지 않은 경우 (예를 들면 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 라디칼은 상기 라다칼을 함유하는 종이 다른 종과 공유 결합될 수 있게 하는, 단일의 홀전자를 가진 종을 나타낸다. 그러므로, 본 맥락에서, 라디칼은 필수적으로 자유 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심을 가진 본원에 기재된 임의의 화합물은, 절대적인 입체화학(absolute stereochemistry)이 명확하게 명시되지 않은 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-입체배치(R-configuration) 또는 S-입체배치(S-configuration) 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하고, 거울상이성질체가 풍부한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수하고, 부분입체이성질체가 풍부한, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 가지는 경우, 상기 원자가는 이후 수소 또는 이의 동위원소 예를 들면, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (중수소)로 채워지는 것으로 이해된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 그 범위의 상한과 하한 사이의 개재된 각각의 값이 구현예 내에 포함된다.
방법
본원에 개시된 일부 구현예는 [1.1.1]프로펠란; VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물; 수소화물 공급원; 및 모든 또는 일부의 치환기를 제공하여 바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환기로 치환가능하게 하는 시약을 조합하는 단계를 포함할 수 있는, 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로는 반응식 1 및 2에 보여지고, 본원에 기재되어 있다. 본원에서 보여지고, 기술된 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떤 식으로든 임의의 방식으로 특허청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나, 해석되지 않는다. 본 기술분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형예를 인식할 수 있고, 본원의 개시물에 기초하여 대안적인 경로를 구상할 수 있고; 이러한 모든 변형예 및 대안적인 경로는 특허청구범위의 범위 내에 있는 것이다.
반응식 1
Figure 112016060811254-pct00004
반응식 1에 보여지는 바와 같이, 수소화물(hydride) 공급원은 보여지는 수소를 제공하고, 시약은 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물에 R1 또는 R1의 일부를 제공한다. 본원에서 제공되는 다양한 VII족 화합물, IX족 화합물, R1 또는 R1의 일부를 포함하는 시약 및 수소화물 공급원은 치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
[1.1.1]프로펠란은 다양한 방법을 통해 제조될 수 있다. 적합한 방법은 Shtarev 등의 문헌 [J. Am. Chem . Soc . 2001, 123, 3484-3492] 및 Lynch 등의 문헌 [Org. Synth . 1998, 75, 98-105]에 기재되어 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다. 적합한 방법의 일 예는 반응식 2에 보여진다.
반응식 2
Figure 112016060811254-pct00005
금속-화합물
본 기술분야의 숙련가는 VII족이 하기 원소: 코발트, 로듐, 이리듐 및 마이트네륨을 포함하고, IX족은 망간, 테크네튬, 레늄 및 보륨을 포함하는 것을 이해한다. 일부 구현예에서, VII족 전이금속 화합물은 코발트계 전이금속 화합물일 수 있다. 전이금속 화합물의 산화 상태는 변화될 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 코발트의 산화 상태는 VII족 전이금속 화합물이 Co(II)계 전이금속 화합물이 되게 하는 Co(II)일 수 있다. 다른 구현예에서, 코발트의 산화 상태는 VII족 전이금속 화합물이 Co(III)계 전이금속 화합물이 되게 하는 Co(III)일 수 있다.
일부 구현예에서, IX족 전이금속 화합물은 망간계 화합물일 수 있다. 코발트와 같이, 망간계 전이금속 화합물의 망간의 산화 상태는 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, 망간의 산화 상태는 IX족 전이금속 화합물이 Mn(II)계 전이금속 화합물이 되게 하는 Mn(II)일 수 있다. 다른 구현예에서, 망간의 산화 상태는 IX족 전이금속 화합물이 Mn(III)계 전이금속 화합물이 되게 하는 Mn(III)일 수 있다. VII족 및 IX족 전이금속 화합물은 염, 용매화물 (모노- 및 퍼-용매화물(mono- and per-solvate)) 또는 수화물 (모노- 및 퍼-수화물(mono- and per-hydrate))일 수 있다.
일부 구현예에서, VII족 전이금속 화합물은 VII족 전이금속 화합물이 VII족 전이 금속 착물이 되게 하는 VII족 금속에 부착되고/되거나 배위결합되는 하나 이상의 리간드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, IX족 전이금속 화합물은 IX족 전이금속 화합물이 IX족 전이 금속 착물이 되게 하는 IX족 금속에 부착되고/되거나 배위결합되는 하나 이상의 리간드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "리간드"는 본 기술분야의 숙련가에게 이해되는 바와 같이 보통의 의미로 본원에 사용되고, 킬레이트 또는 배위 화합물에서의 중심 원자에 결합된 기와 관련된다. 적합한 리간드의 예는 시프 기반 리간드(Schiff-based ligand) (예컨대 살렌-유형 리간드), 2-(3,5-디-tert-부틸-2-하이드록시벤질리덴아미노)-2,2-디페닐아세테이트, 및 2-아미노이소부티르산을 가지는 살리실알데하이드 및 알라닌과 함께 살리실알데하이드를 포함한다. 적합한 리간드의 추가적인 예는 하기에 제공된다:
Figure 112016060811254-pct00006
일부 구현예에서, 1개 초과의 리간드는 VII족 전이 금속 착물에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 초과의 리간드는 IX족 전이 금속 착물에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, VII족 전이 금속 착물은 코발트계 전이 금속 착물일 수 있다. 일부 구현예에서, IX족 전이 금속 착물은 망간계 전이 금속 착물일 수 있다.
본원에 기재된 방법에서 사용되는 VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물의 양은 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물은 화학양론적 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물은 촉매량으로 존재할 수 있다. 또 다른 구현예에서, VII족 전이금속 화합물 또는 IX족 전이금속 화합물은 과량으로 존재할 수 있다. 적합한 VII족 및 IX족 전이금속 화합물의 예는 하기를 포함한다: 트리스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토) 망간(III) [Mn(dpm)3], (아세타토-κO)[[rel-(1R,2R)-2,2'-[1,2-사이클로헥산디일비스[(니트릴로-κN)메틸리딘]]비스[4,6-비스(1,1-디메틸에틸)페놀라토-κO]](2-)]코발트(III), 및 [N,N'-(1,1,2,2-테트라메틸에틸렌)비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴이미네이토)]코발트(II). 추가의 그 예는 비제한적으로, 코발트(II) 니트레이트, 코발트(II) 아세테이트, 코발트(II) 클로라이드, 코발트(II) 테트라플루오로보레이트, 비스(2,4-펜탄디오네이토)코발트 (Co(acac)2, 비스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토) 코발트(II), 비스(1-모폴리노카바모일-4,4-디메틸-1,3-펜탄디오-나토)코발트(II) (Co(modp)2), 망간(II) 아세테이트 등을 포함한다.
전이금속 화합물의 추가의 예는 하기를 포함한다:
Figure 112016060811254-pct00007
Figure 112016060811254-pct00008
식 중, L은 배위 용매 (예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, THF, 아세톤, 등)일 수 있다. 일부 구현예에서, VII족 전이금속 화합물은
Figure 112016060811254-pct00009
일 수 있다. 다른 구현예에서, VII족 전이금속 화합물은
Figure 112016060811254-pct00010
일 수 있다.
VII족 및 IX족 전이금속 화합물은 상업적으로 이용가능하고/하거나 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 그 예는 하기에 제공된다: 문헌 [Gaspar et al., Angew . Chem ., Int . Ed. 2007, 46, 4519-4522; Gaspar et al., Angew . Chem ., Int . Ed. 2008, 47, 5758-5760; Schaus et al., J. Am. Chem . Soc ., 2002, 124, 1307-1315; European Patent Publication EP1323725, published July 2, 2003; Waser et al., J. Am. Chem . Soc . 2006, 128, 11693-11712; and Gaspar et al., Am. Chem . Soc . 2009, 131, 13214-13215], 이는 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
시약
다양한 시약이 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물에 모든 또는 일부의 치환기를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 시약은 친전자체(electrophile)로서 역할을 할 수 있고, 친핵체를 포집할 수 있다. 다른 구현예에서, 시약은 치환된 BCP를 제공하기 위한 탄소 라디칼 종의 라디칼 포집체(radical trap)로서 역할을 할 수 있다.
일부 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 구조 LG1-R1을 가질 수 있고, 여기서 R1은 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고, LG1은 이탈기이다.
본원에서 사용되는 "이탈기"는 화학적 반응에서 다른 원자 또는 모이어티에 의해 대체될 수 있는 임의의 원자 또는 모이어티와 관련된다. 더 구체적으로, 일부 구현예에서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 대체되는 원자 또는 모이어티와 관련된다. 일부 구현예에서, "이탈기"는 강산의 짝염기인 임의의 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예는 비제한적으로, 토실레이트, 메실레이트, 설포닐, 및 할로겐 (예를 들면, I, Br, 및 Cl)를 포함한다. 비제한적인 특성 및 이탈기의 예는 예를 들면, 문헌 [Organic Chemistry, 2nd ed., Francis Carey (1992), pages 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2nd ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171; and Organic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408]에서 찾을 수 있고, 이의 모두는 이탈기의 특성 및 예를 개시하는 제한된 목적에 대해 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, LG1은 임의로 치환된 설포닐, 임의로 치환된 포스포네이트, 알칼리 금속 또는 전이금속일 수 있다. 다양한 임의로 치환된 설포닐 및 임의로 치환된 포스포네이트가 적합하다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 설포닐은 임의의 치환된 토실일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 포스포네이트는 임의로 치환된 디(알킬)시아노포스포네이트 (예를 들면, 디(에틸)시아노포스포네이트)일 수 있다.
구조 LG1-R1을 갖는 시약의 예의 비제한적인 목록은 토실 아자이드, 설포닐 아자이드, 리튬 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 세슘 아자이드, 아연 아자이드, 토실 시아나이드, 토실 클로라이드, 칼륨 티오시아네이트, 칼륨 시아네이트, 나트륨 니트라이트, (E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심, (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드, 디에틸 포스포로시아니데이트, tert-부틸이소시아네이트, 및 임의로 치환된 설포닐 옥심을 포함한다.
다른 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 구조 R1A-R1B를 가질 수 있고, 여기서 R1B는 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착되고, 추가의 전환이 이루어져 R1을 형성하고, R1A는 부산물을 형성한다. R1A-R1B의 예는 산소 분자이다. [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부착된 산소 분자의 하나의 산소 원자 및 다른 산소는 옥사이드 부산물 (예를 들면, 실란옥시 부산물)을 형성한다. 구조 R1A-R1B를 갖는 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약의 추가의 예는 임의로 치환된 옥사지리딘이다.
또 다른 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 구조 R1을 가질 수 있다. 이들 시약을 위해, 시약의 모든 원자는 [1.1.1]프로펠란의 탄소에 부가되어 치환된 BCP를 형성할 수 있다. 이러한 유형의 시약의 예는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (TEMPO)이다.
또 다른 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 임의로 치환된 R1-C2 -10 알케닐의 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, R1-C2 -10 알케닐은 비치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R1-C2 -10 알케닐은 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 임의로 치환된 R1-C2-6 알케닐의 구조를 가질 수 있다.
수소화물(hydride) 공급원
다양한 시약은 [1.1.1]프로펠란에 수소를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용되는 "수소화물 공급원"은 H- 또는 H-라디칼 (H
Figure 112016060811254-pct00011
)을 제공할 수 있는 시약이다. 적합한 수소화물 공급원은 [1.1.1]프로펠란 또는 VII족 또는 IX 전이금속 화합물의 금속 중심에 수소화물을 이동시켜 금속-수소화물 착물을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 수소화물 공급원은 금속계 수소화물 공급원일 수 있다. 그 예는 비제한적으로, 알칼리 금속계 수소화물, 및 알칼리 금속계 붕소수소화물 (예컨대, 나트륨 붕소수소화물, 나트륨 시아노붕소수소화물, 리튬 붕소수소화물 및 나트륨 트리아세톡시붕소수소화물)를 포함한다. 다른 구현예에서, 수소화물 공급원은 비-금속계 수소화물 공급원일 수 있다. 비-금속계 수소화물 공급원의 예는 비제한적으로, 실란 (예를 들면, 페닐실란 및 메틸디페닐실란), 1,1,3,3-테트라메틸디실록산 (TMDSO) 및 임의로 치환된 보란 (예컨대, BH3, BH3-착물, 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN), 및 이소피노캄페일보란)을 포함한다.
수소화물 공급원 시약은 상업적 판매자로부터 얻고/얻거나 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 중수소화된 동등물이 또한 상업적 판매자로부터 얻고/얻거나 예를 들면 Keinan 등의 문헌 [J. Org . Chem., 1987, 52, 2576-2580] 및 문헌 [Harvey et al., J. Am. Chem . Soc., 1957, 79, 1437-1439]에 기재되어 있는 상업적으로 이용가능한 시약을 사용하여 제조될 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 제1 부분의 수소화물 공급원 및 제2 부분의 수소화물 공급원을 부가하는 단계를 포함할 수 있다.
[1.1.1]프로펠란의 양, VII족 또는 IX족 전이금속 화합물, 수소화물 공급원 및 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 변화될 수 있다. 일부 구현예에서, [1.1.1]프로펠란, VII족 또는 IX족 전이금속 화합물, 수소화물 공급원 및 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약 중 하나 이상은 다른 앞서 언급한 하나 이상의 화합물에 대해 과량일 수 있다. 일부 구현예에서, 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약은 [1.1.1]프로펠란 및/또는 수소화물 공급원에 대해 과량일 수 있다. 다른 구현예에서, 수소화물 공급원은 [1.1.1]프로펠란 및/또는 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약에 대해 과량일 수 있다. 또 다른 구현예에서, [1.1.1]프로펠란은 수소화물 공급원 및/또는 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약에 대해 과량일 수 있다. 과잉의 양은 변화될 수 있다. 예를 들면, 과잉의 양은 약 1.2 배 이상, 약 1.5 배 이상, 약 2 배 이상, 약 3 배 이상, 또는 약 4 배 이상일 수 있다. 다른 구현예에서, [1.1.1]프로펠란, VII족 또는 IX족 전이금속 화합물, 수소화물 공급원 및 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약 중 하나 이상은 다른 하나 이상의 상기 언급된 화합물에 대해 대략 등몰량일 수 있다.
또한, [1.1.1]프로펠란, VII족 또는 IX족 전이금속 화합물, 수소화물 공급원 및 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약이 결합되는 순서가 변화될 수 있다. 예를 들면, VII족 또는 IX족 전이금속 화합물은 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약과 결합되고, 이후 [1.1.1]프로펠란 및 수소화물 공급원의 부가가 후속될 수 있다. 대안적으로, [1.1.1]프로펠란은 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약에 앞서 부가될 수 있다.
추가 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 하나 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 방법은 또한 개시제로서 작용할 수 있는 추가 화합물을 포함할 수 있다. 개시제는 반응을 촉진하기 위한 반응성 라디칼 종을 발생시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 또한 트랩핑 화합물(trapping compound)로서 작용할 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. 예로서, 트랩핑 화합물은 본원에 기재된 방법에서 형성되는 화합물 중 하나의 부산물과 결합될 수 있고, 반응 과정에서 형성된 부산물의 양 및/또는 부반응(들)의 수를 감소시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 트랩핑 화합물은 라디칼 트랩핑 화합물일 수 있다. 다른 구현예에서, 트랩핑 화합물은 라디칼 트랩핑 화합물일 수 있다. 라디칼 트랩핑 화합물의 예는 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 또한 첨가제로서 작용할 수 있는 추가 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "첨가제"는 반응성 화합물의 재생을 촉진할 수 있다. 예를 들면, 첨가제는 반응성 전이금속 화합물을 재생할 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 적합한 추가의 화합물은 예를 들면, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 디-tert-부틸 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (AIBN), 메틸모폴린 옥사이드, 칼륨 헥사시아노페레이트(III), 산소, 나트륨 퍼아이오데이트, 은 보로모에이트, 은 클로로포르메이트, 세릭 암모늄 니트레이트, 과산화수소, 나트륨 차아염소산염, Oxone®, 3-클로로퍼벤조산 등을 포함한다.
하나 이상의 추가 화합물은 다양한 지점에서 본원에 제공된 방법에 포함될 수 있다. 마찬가지로, 다양한 양의 하나 이상의 추가 화합물은 본원에 제공된 방법에 포함될 수 있다. 본원에 제공된 방법에 포함시키기 위한 추가 화합물의 시기 및 양은 본 기술분야의 숙련가의 지식 범위 내이다.
용매
다양한 용매가 본원에 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 알코올계 용매일 수 있다. 일부 구현예에서, 보조용매가 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 용매 및 보조용매는 비제한적으로, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, H2O, THF, Et2O, NMP, DMF, DMSO, MTBE, CH3CN, CH2Cl2, 톨루엔, 또는 디옥산, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 용매는 H2O일 수 있다. 다른 구현예에서, 용매는 THF일 수 있다. 일부 구현예에서, 용매 및 보조용매 조합은 H2O 및 THF일 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 이소프로판올일 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 메탄올 및 Et2O의 용매계일 수 있다.
시간 및 온도
본원에 기재된 방법은 다양한 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 온도는 본 방법 과정에서 낮아지고/지거나 상승될 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 30℃의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 실온 (약 25℃)일 수 있다. 다른 구현예에서, 온도는 약 0℃일 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는 30℃ 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 온도는 0℃ 미만일 수 있다.
시간은 또한 본원에 기재된 방법에 대해 변화될 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공된 방법의 시간은 약 30 분 내지 약 3 시간의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 시간은 약 10 시간 내지 약 24 시간의 범위일 수 있다.
본원에서 제공되는 바와 같이, BCP에 첫 번째로 부착되는 R1은 다른 R1 기를 형성하는 추가의 전환을 진행할 수 있다. 예를 들면, R1 기는 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 환원되어 다른 R1 기를 형성할 수 있다. 추가의 전환의 예는 환원, 산화, 부가, 제거, 축합, 커플링, 복분해, 재배열, 고리화, 방향족화, 고리형성, 단편화, 치환, 전환, 동족체화, 및 다성분 반응을 포함한다. 특정 예로서, 아자이드는 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 환원되어 아미노기를 형성할 수 있다. 적합한 전환의 추가의 예는 문헌 [Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (2nd Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Nov. 1999)]; 및 문헌 [Jerry March, (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Ed., Wiley, John & Sons, Inc., Jan. 2007)]에 제공되어 있다.
화합물
본원에 개시된 일부 구현예는 화학식 (I)의 화합물과 관련된다:
Figure 112016060811254-pct00012
식 중, R1은 N3, CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, SCN, NCO, NO, -C(=NOR2)(CN), 또는 -CH(=NOR2)일 수 있고, R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1 내지 C30) 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(알킬), 치환된 또는 비치환된 알킬(아릴), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(알킬)일 수 있다.
본원에서 기재된 하나 이상의 방법이 사용되어 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, R1은 N3, SCN, -C(=NOR2)(CN) 또는 -CH(=NOR2)일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH 또는 NCO일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 N3일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 CF3일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1 은 F일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 Cl일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 Br일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 I일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 CN일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 OH일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 SCN일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 NCO일 수 있다. 다른 구현예에서, R1은 NO일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 -C(=NOR2)(CN)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, R1은 -CH(=NOR2)일 수 있다.
본원에서 제공되는 바와 같이, R2는 다양한 기일 수 있다. 예를 들면, R2은 (C1 내지 C10) 알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1 내지 C30) 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(알킬), 치환된 또는 비치환된 알킬(아릴), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, OR2는 카브이미도일 시아나이드, 카브알데하이드 옥심, (벤질옥시) 카브이미도일 시아나이드 또는 카브알데하이드 O-벤질 옥심일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 비제한적인 목록은 하기를 포함한다:
Figure 112016060811254-pct00013
일부 구현예에서, R1은 N3일 수 없다. 다른 구현예에서, R1은 CF3일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 F일 수 없다. 다른 구현예에서, R1은 Cl일 수 없다. 일부 구현예에서, R1은 Br일 수 없다. 다른 구현예에서, R1은 I일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 CN일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 OH일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 SCN일 수 없다. 일부 구현예에서, R1은 NCO일 수 없다. 다른 구현예에서, R1은 NO일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 -C(=NOR2)(CN)일 수 없다. 또 다른 구현예에서, R1은 -CH(=NOR2)일 수 없다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure 112016060811254-pct00014
일 수 없다. 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure 112016060811254-pct00015
일 수 없다.
치환된 바이사이클로[1.1.1]펜탄 화합물을 제조하기 위한 추가의 세부사항은 표 1에 제공된다.
Figure 112016060811254-pct00016
표 1
Figure 112016060811254-pct00017
Figure 112016060811254-pct00018
본 기술분야의 숙련가는 원하는 생성물에 도달되는 예시적인 반응식 및 실시예에 기재된 절차를 변형하는 방식을 인지하고 있을 것임을 주지하여야 한다.
실시예
실시예 1: 일반 절차
1 ppm BHT (10 mM 최종 농도)를 함유하는 무수 MeOH 및 무수 Et2O의 3:1 또는 2:1 혼합물을 촉매 A 또는 B (2-5 몰%)의 용액에 용해시키고, 2분 동안 N2 하에 교반하였다. 프로펠란 (1 eq.) 및 적절한 포착제(trapping agent) (1.2 - 1.5 eq.), 그 다음 PhSiH3 (1.0 eq.)을 부가하였다. RT (실온)에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되거나 추가의 정제 없이 사용되는 원하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112016060811254-pct00019
실시예 2: 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1- 카보니트릴 :
Figure 112016060811254-pct00020
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴을 MeOH/Et2O 중의 토실 시아나이드, 촉매 A 및 페닐실란을 사용하는 실시예 1의 일반 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.40 (s, 1 H), 2.31 (s, 6 H).
실시예 3: N- (벤질옥시)바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-카브이미도일 시아나이드:
Figure 112016060811254-pct00021
MeOH/Et2O 중의 N-(벤질옥시)-1-(메틸설포닐)메탄이미도일 시아나이드, 촉매 A 및 페닐실란을 사용하여 실시예 1의 일반 절차에 따라 N-(벤질옥시)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브이미도일 시아나이드를 제조하였다. 생성물을 이성질체의 혼합물 (E 및 Z)의 혼합물로서 단리시켰다. 다수 이성질체: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.37 - 7.33 (m, 5H), 5.24 (s, 2H, 2.53 (s, 1H), 2.07 (s, 6H). 소수 이성질체: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.37 - 7.33 (m, 5H), 5.22 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.19 (s, 6H).
실시예 4: 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1- 카브알데하이드 O- 벤질 옥심 :
Figure 112016060811254-pct00022
MeOH/Et2O 중의 토실메탄알 O-벤질 옥심, 촉매 A 및 페닐실란을 사용하여 실시예 1의 일반 절차에 따라 N-(벤질옥시)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카브이미도일 시아나이드를 사용하였다. LC/MS (APCI) m/z 202.1 [C13H15NO + H+].
실시예 5: 1- 아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄 및 1- 아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄 :
Figure 112016060811254-pct00023
MeOH/Et2O 중의 토실 아자이드, 촉매 B 및 페닐실란을 사용하여 실시예 1의 일반 절차에 따라 1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄을 제조하였다.
MeOH/Et2O 중의 예비 단계로부터의 미정제 아자이드에 0℃에서 MeOH 중의 CuSO4 (0.1 eq.), NaBH4 (1 eq.)의 현탁액을 부가하였다. NaBH4 (4 eq.)을 1시간에 걸쳐 나누어 부가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 그리고 그 다음 디옥산 중에 4N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 이후 건조 농축시키고, Et2O과 혼화하여 1-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄을 수득하였다. LC/MS (APCI) m/z 84.1 [C5H9N+H]+.
본 기술분야의 숙련가는 1-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄을 본원에 기재된 조건을 사용하여 1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄으로부터 형성하는 것을 이해한다. 문헌 [(Goh, Y. L., et al., Organic Letters 2014, 16(7), 1884-1887)] 참조. 따라서, 본원에 기재된 조건으로부터 1-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄을 수득하는 것은 MeOH/Et2O 중의 토실 아자이드, 촉매 B 및 페닐실란을 사용하여 BCP로부터 1-아지도바이사이클로[1.1.1]펜탄의 형성의 증거이다.
실시예 6: 1 - 클로로바이사이클로[1.1.1]펜탄 :
Figure 112016060811254-pct00024
질소 대기 하에서, Mn(dpm)3 (0.02 mmol)을 실온에서 이소-프로판올 (5 mL)에서 용해시켰고, 그 다음으로 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해된 페닐실란 (1 mmol) 및 토실 클로라이드 (1.5 mmol; 부가 시약)를 부가하였고, 이후 [1.1.1]프로펠란 용액 (1 mmol, ~0.2-0.5 M 에테르/펜탄 용액)의 부가를 후속하였다. 수득한 혼합물을 21 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응을 물 및 염수를 부가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반하였고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기상을 (MgSO4)로 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 이후 다음 단계에서 사용하였고, 그렇지 않으면, 플래시 크로마토그래피를 수행하여 1-클로로바이사이클로[1.1.1]펜탄을 생성하였다.
실시예 7: 바이사이클로[1.1.1]펜탄 -1-올:
Figure 112016060811254-pct00025
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-올을 생성하기 위해 부가 시약으로서 산소를 사용하여 실시예 6의 일반 절차를 반복하였다. 대안적으로, 실시예 1의 일반 절차를 적절한 시약을 사용하여 후속하였다.
실시예 8: 1 - 티오시아네이토바이사이클로[1.1.1]펜탄 :
Figure 112016060811254-pct00026
1-티오시아네이토바이사이클로[1.1.1]펜탄을 생성하는 부가 시약으로서 칼륨 티오시아네이트를 사용하여 실시예 6의 일반 절차를 반복하였다. 대안적으로, 실시예 1의 일반 절차를 적절한 시약을 사용하여 후속하였다.
실시예 9: 1 - 이소시아네이토바이사이클로[1.1.1]펜탄 :
Figure 112016060811254-pct00027
1-이소시아네이토바이사이클로[1.1.1]펜탄을 생성하는 부가 시약으로서 칼륨 시아네이트를 사용하여 실시예 6의 일반 절차를 반복하였다. 대안적으로, 실시예 1의 일반 절차는 적절한 시약을 사용하여 후속하였다.
실시예 10: 1 - 니트로소바이사이클로[1.1.1]펜탄 :
Figure 112016060811254-pct00028
1-니트로소바이사이클로[1.1.1]펜탄을 생성하는 부가 시약으로서 아질산나트륨을 사용하여 실시예 6의 일반 절차를 반복하였다. 대안적으로, 실시예 1의 일반 절차를 적절한 시약을 사용하여 후속하였다.
명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예에 의해 전술된 것을 일부 상세하게 기재하였지만, 본 기술분야의 숙련가는 수많은 다양한 변형이 본 개시물의 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이고, 본 개시물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 본 발명의 실제 범위 및 사상을 수반하는 모든 변형예 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112019126776148-pct00040

    식 중,
    R1은 N3, SCN, NO, -C(=NOR2)(CN), 또는 -CH(=NOR2)이고; 그리고
    R2는 (C1 내지 C10) 알콕시, 치환된 또는 비치환된 (C1 내지 C30) 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴(알킬), 치환된 또는 비치환된 알킬(아릴), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴(알킬)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 N3, SCN, -C(=NOR2)(CN) 또는 -CH(=NOR2)인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 -C(=NOR2)(CN) 또는 -CH(=NOR2)인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2는 벤질인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 구조
    Figure 112016060881532-pct00041
    를 가지는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 구조
    Figure 112016060881532-pct00042
    를 가지는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 구조
    Figure 112016060881532-pct00043
    를 가지는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 구조
    Figure 112016060881532-pct00044
    를 가지는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 구조
    Figure 112016060881532-pct00045
    를 가지는, 화합물.
  10. 제1항의 화합물의 제조 방법으로서,
    [1.1.1]프로펠란;
    코발트계 전이금속 화합물 또는 망간계 전이금속 화합물;
    수소화물 공급원으로서 실란인, 수소화물 공급원; 및
    바이사이클로[1.1.1]펜탄이 치환기로 치환되도록 하기 위한 모든 또는 일부의 치환기를 제공할 수 있는 시약
    을 결합하는 단계를 포함하며, 상기 시약은 토실 아자이드, 설포닐 아자이드, 리튬 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 세슘 아자이드, 아연 아자이드, 칼륨 티오시아네이트, 나트륨 니트라이트, (E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심, (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드 및 임의로 치환된 설포닐 옥심으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 전이금속 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure 112016060881532-pct00046
  12. 제10항에 있어서, 상기 실란은 PhSiH3인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 시약은 토실 아자이드, 설포닐 아자이드, 리튬 아자이드, 나트륨 아자이드, 칼륨 아자이드, 세슘 아자이드 및 아연 아자이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 시약은 칼륨 티오시아네이트 또는 나트륨 니트라이트인, 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 시약은 (E)-(페닐설포닐)메탄알 O-벤질 옥심 또는 (E)-N-(벤질옥시)-1-(페닐설포닐)메탄이미도일 시아나이드인, 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 시약은 임의로 치환된 설포닐 옥심인, 방법.
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