TWI645901B - 雙環烷基化合物及合成 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於通式(I)之化合物，及使用VII族或IX族過渡金屬化合物合成經取代之雙環[1.1.1]戊烷的方法。

Description

雙環烷基化合物及合成 任何優先權申請案以引用之方式併入
(例如)在與本申請案一起申請之申請資料表或請求書中識別國外或國內優先權主張的任何及所有申請案係根據37 CFR 1.57及法規4.18及20.6以引用之方式併入本文中。
本發明係關於合成有機化學，及特別係關於基於[1.1.1]-雙環戊烷之化合物(螺槳烷衍生物)及其合成。
在合成有機化學中非常需要用作試劑之新穎類別的有機小分子。雖然已估算存在1060個可能之含碳小分子，但是僅有一小部分可使用已知反應及易得初始材料(或「構建嵌段」)有效地且高效地合成。合成已知但是昂貴之構建嵌段之新穎構建嵌段或更高效方法可擴張用於探測之化學空間，例如，在諸如醫藥、農業化學、聚合物、高級材料之領域及許多其他人類正努力探究的領域中。
在合成有機化學中高度低於限額之一種結構基元係雙環[1.1.1]戊烷(BCP)，其具有結構：
此主要由於使用已知合成方案合成BCP及其衍生物之難度、高成 本及低產率。雖然在醫藥、聚合物、液晶顯示器、高能量密度材料、奈米顆粒或分子棒、大環類、有機金屬錯合物及物理有機化學中，BCP已作為結構基元成為一些實驗之主體，但是具有BCP結構之化合物還未在彼等領域中實現商業化。簡而言之，試劑之可用性及成本阻礙了BCP的商業用途。
本文揭示之一些實施例係關於製造經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物的方法，其可包含組合[1.1.1]螺槳烷；VII族過渡金屬化合物或IX族過渡金屬化合物；氫化物源及可提供取代基之全部或部分以使得雙環[1.1.1]戊烷經該取代基取代之試劑。
本文所述之一些實施例係關於使用本文所述之方法獲得式(I)之化合物。
本文所述之一些實施例係關於式(I)之化合物。
雖然雙環[1.1.1]戊烷具有高度環應變，但仍非常安定。1964年Wiberg(Wiberg等人，Tetrahedron Lett.1964，531-4)報導分離之雙環[1.1.1]戊烷的第一個實例。但是，由於化學過程之困難及低產率，雙環[1.1.1]戊烷領域發展緩慢。大約過了二十年，Wiberg發現更具生產性之BCP合成途徑(Wiberg等人，J.Am.Chem.Soc.1982，104，5239-40)及Sziemes(Semmler等人，J.Am.Chem.Soc.1985，107，6410-11)利用高度環應變之[1.1.1]螺槳烷作為初始材料進一步發展該合成途徑。
雙環[1.1.1]戊烷具有獨特性質，包含形狀(空間)及極性(電子)，其中高度環應變為橋頭碳上之取代基創造吸電子效應。例如，相較於第三丁胺，1-雙環[1.1.1]戊胺之鹼性明顯更弱(對1-雙環[1.1.1]戊胺而言共軛酸之pKa係8.6而對tBuNH2而言共軛酸之pKa係11.0)。同樣地， 1-羧基雙環[1.1.1]戊烷之酸性強於特戊酸(對1-羧基雙環[1.1.1]戊烷而言pKa係4.09而對特戊酸而言pKa係5.05)。此等及其他性質表明BCP作為有機化學構建嵌段可獲得更有意義之應用。然而，儘管在一些BCP之合成中有所進步(參見，例如，Bunker等人，Org.Lett.2011，13，4746-4748)，但仍需其他BCP構建嵌段及更多用於已知基於BCP之化合物的成本有效合成法。
縮寫
如本文所用，下列術語係如指定般定義為：
定義
每當基團描述為「視情況經取代之」時，基團可未經取代或經一個或多個指定取代基取代。同樣地，當基團描述為「未經取代或經取代之」時，若經取代，則該(等)取代基可選自指定取代基中的一個或多個。若未指定取代基，則意味著所指定之「視情況經取代之」或「經取代之」基團可經一個或多個個別且獨立地選自以下各物之基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N- 磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰醯基、硫氰醯基、異硫氰醯基、硝基、烴硫基(sulfenyl)、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。
如本文使用，其中「a」及「b」係整數之「Ca至Cb」係指基團中碳原子數。該指定基團可含有「a」至「b」(包含性)個碳原子。因此，例如，「C1至C4烷基」基團係指所有具有1至4個碳之烷基基團，亦即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及(CH3)3C-。若未指定「a」及「b」，則假定此等定義中之最廣義的範圍。
如本文使用，術語「烷基」係指完全飽和之脂族烴基團。該烷基部分可係分支鏈或直鏈。分支鏈烷基基團之實例包含但不限於異丙基、第二丁基、第三丁基及類似基團。直鏈烷基基團之實例包含但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及類似基團。烷基基團可具有1至30個碳原子(每當在本文出現數值範圍例如「1至30」時，其係指在給定範圍內之每一個整數；例如，「1至30個碳原子」意味著該烷基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，多達及包含30個碳原子，然而本發明定義亦涵蓋出現其中未指定數值範圍之術語「烷基」之情況)。烷基基團亦可係具有1至12個碳原子之中等大小的烷基。烷基基團亦可係具有1至6個之低碳數烷基。烷基基團可經取代或未經取代。
本文使用之術語「烯基」係指二至二十個碳原子之含有碳碳雙鍵之單價直鏈或分支鏈基團，包含但不限於1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及類似基團。烯基基團可未經取代或經取代。
本文使用之術語「炔基」係指二至二十個碳原子之含有碳碳三鍵之單價直鏈或分支鏈基團，包含但不限於1-丙炔基、1-丁炔基、2- 丁炔基及類似基團。炔基基團可未經取代或經取代。
本文使用之「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環烷基基團可在該(等)環中含有3至10個碳原子或在該(等)環中含有3至8個碳原子。環烷基基團可未經取代或經取代。典型之環烷基基團包含但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文使用，「環烯基」係指單環或多環烴環系統，其在至少一個環中含有一個或多個雙鍵；但是，若有不止一個雙鍵，則該等雙鍵無法在所有環內形成完全離域的π電子系統(否則，該基團將為本文定義之「芳基」)。環烯基基團可在該(等)環中含有3至10個碳原子或可在該(等)環中含有3至8個碳原子。當由兩個或更多個環組成時，該等環以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環烯基基團可未經取代或經取代。
如本文使用，「環炔基」係指單環或多環烴環系統，其在至少一個環中含有一個或多個三鍵。若有不止一個三鍵，則該等三鍵無法在所有環內形成完全離域的π電子系統。環炔基基團可在該(等)環中含有3至10個碳原子或可在該(等)環中含有3至8個碳原子。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合、橋接或螺方式連接在一起。環炔基基團可未經取代或經取代。
如本文使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。烷氧基之非限制性清單係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苄氧基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文使用，「芳基」係指碳環狀(所有碳)單環或多環芳族環系 統(包含其中兩個碳環狀環共用一個化學鍵之稠合環系統)，其在所有環內具有完全離域之π電子系統。芳基基團中之碳原子數可變化。例如，芳基基團可係C6-C14芳基基團、C6-C10芳基基團或C6芳基基團。芳基基團之實例包含但不限於苯、萘及薁。芳基基團可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜芳基」係指單環或多環芳族環系統(具有完全離域之π電子系統的環系統)，其含有一個或多個雜原子(例如，1、2或3雜原子)，亦即除碳以外之元素，包含但不限於氮、氧及硫。雜芳基基團之環中的原子數可變化。例如，雜芳基基團可在該(等)環中含有4至14個原子、在該(等)環中含有5至10個原子或在該(等)環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包含稠合環系統，其中兩個環例如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包含但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉及三嗪。雜芳基基團可經取代或未經取代。
如本文使用，「雜環基」或「雜脂環基」係指三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-，多達18-員單環、雙環及三環之環系統，其中碳原子與1至5個雜環原子共同組成該環系統。然而，雜環可視情況含有一個或多個處於以下方式之不飽和鍵：在所有環中不出現完全離域的π電子系統。該(等)雜原子係除碳以外的元素，包含但不限於氧、硫及氮。雜環可進一步含有一個或多個羰基或硫羰基官能基，以便定義包含側氧基系統及硫系統例如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環 狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合或螺方式連接在一起。此外，雜脂環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜脂環基基團可未經取代或經取代。此種「雜環基」或「雜脂環基」基團之實例包含但不限於1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫戊環、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫呋喃、4H-哌喃、四氫噻喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞碸、噻嗎啉碸及其等苯并稠合之類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧苯基)。
如本文使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之芳基基團。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基基團可經取代或未經取代。實例包含但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之雜芳基基團。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基基團可經取代或未經取代。實例包含但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其等苯并稠合之類似物。
「雜脂環基(烷基)」及「雜環基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基 作為取代基連接之雜環基或雜脂環基基團。(雜脂環基)烷基之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包含但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基基團」係直鏈-CH2-繫鏈基團，其經由其等末端碳原子形成鍵以連接分子部分。實例包含但不限於亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基(-CH2CH2CH2-)及伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低碳數伸烷基基團可藉由置換低碳數伸烷基基團之一個或多個氫 原子及/或藉由用環烷基基團(例如，)取代相同碳原子上之兩個氫 原子而經取代。
本文使用之術語「羰基」指C=O(即碳氧雙鍵)。
如本文使用，「醯基」係指經由羰基基團作為取代基連接之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)及雜環基(烷基)。實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯酸基。醯基可經取代或未經取代。
本文使用之術語「胺基」係指-NH2。
如本文定義，「經單取代之胺基」基團係指「-NHR」基團，其中R可係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。經單取代之胺基可經取代或未經取代。經單取代之胺基基團的實例包含但不限於-NH(甲基)、-NH(苯基)及類似基團。
如本文定義之「經二取代之胺基」基團係指「-NRARB」基團，其中RA及RB可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。經二取代之胺基可經取代或未經取代。經二取代之胺 基基團的實例包含但不限於-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)及類似基團。
本文使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」表示元素週期表第7族之放射穩定原子中的任意一個，例如，氟、氯、溴及碘。
如本文使用，「鹵代烷基」係指其中一個或多個氫原子經鹵素取代之烷基基團(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基及三鹵代烷基)。此種基團包含但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵代烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「羥烷基」係指其中一個或多個氫原子經羥基基團取代之烷基基團。示例性羥烷基基團包含但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「烷氧基烷基」係指經由低碳數伸烷基基團作為取代基連接之烷氧基基團。實例包含烷基-O-(CH2)n-，其中n係範圍在1至6中的整數。
如本文使用，「醯基烷基」係指經由低碳數伸烷基基團作為取代基連接之醯基。實例包含芳基-C(=O)-(CH2)n-及雜芳基-C(=O)-(CH2)n-，其中n係範圍在1至6中的整數。醯基烷基可經取代或未經取代。
如本文使用，「胺基烷基」係指經由低碳數伸烷基基團作為取代基連接之視情況經取代之胺基基團。實例包含H2N-(CH2)n-、(CH3)2N-(CH2)n-及(CH3)(苯基)N-(CH2)n-，其中n係範圍在1至6中的整數。
如本文使用，「鹵代烷氧基」係指其中一個或多個氫原子經鹵素取代之-O-烷基基團(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基及三鹵代烷氧基)。此種基團包含但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可經 取代或未經取代。
「磺醯基」基團係指「SO2R」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、(雜芳基)烷基或(雜環基)烷基。磺醯基可經取代或未經取代。
在未指明取代基個數(例如鹵代烷基)的情況下，可存在一個或多個取代基。例如「鹵代烷基」可包含一個或多個相同或不同的鹵素。如另一實例，「C1-C3烷氧基苯基」可包含一個或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子之烷氧基基團。
如本文所用，基團表示具有單個不成對電子之物質，使得含有基團之物質可共價結合至另一物質。因此，在本文中，基團未必係自由基。相反地，基團表示大分子之特定部分。術語「基團(radical)」可與術語「基團(group)」交換使用。
需瞭解在本文描述之具有一個或多個對掌性中心之任何化合物中，若未明確指出絕對立體化學，則每個中心可獨立地具有R-構型或S-構型或其等混合物。因此，本文提供之化合物係對映體上純正、對映體上強化、外消旋混合物、非對映體上純正、非對映體上強化或立體異構體的混合物。此外需瞭解在本文描述之具有一個或多個生成幾何異構體(可定義為E或Z)之雙鍵之任何化合物中，每個雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。
需瞭解當本文揭示之化合物具有未填充之化合價時，用氫或其同位素例如氫-1(氕)及氫-2(氘)填充該等化合價。
當提供數值範圍時，需瞭解上限及下限，且每個介於範圍上下限之間的值包含於實施例中。
方法
本文所揭示之一些實施例係關於製造經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物的方法，其可包含組合[1.1.1]螺槳烷；VII族過渡金屬化合物或 IX族過渡金屬化合物；氫化物源及可提供取代基之全部或部分以使得雙環[1.1.1]戊烷經該取代基取代的試劑。
流程圖1及2顯示用於製造經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物的一般合成途徑，且本文對其有所描述。本文顯示及描述之合成途徑僅作說明之用，且無論如何無意(或不應理解為)以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將可識別揭示之合成法的修改及可根據本文之揭示內容而設計出代替性途徑；所有此種修改及代替性途徑包含於申請專利範圍內。
如流程圖1所示，氫化物源提供所示之氫及試劑向經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物提供R1或R1之部分。如本文所提供，多種VII族化合物、IX族化合物、包含R1或R1之部分之試劑及氫化物源可用於形成經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物。
可經由多種方法製造[1.1.1]螺槳烷。Shtarev等人，J.Am.Chem.Soc.2001，123，3484-3492及Lynch等人，Org.Synth.1998，75，98-105中描述合適的方法，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。合適之方法的一個實例顯示於流程圖2中。
金屬化合物
習知此項技術者瞭解VII族包含下列元素：鈷、銠、銥及；及IX族包含錳、鎝、錸及。在一些實施例中，VII族過渡金屬化合物可係基於鈷的過渡金屬化合物。該過渡金屬化合物之氧化態可變化。例如，在一些實施例中，鈷之氧化態可係Co(II)，使得VII族過渡金屬化合物係基於Co(II)的過渡金屬化合物。在其他實施例中，鈷之氧化態可係Co(III)，使得VII族過渡金屬化合物係基於Co(III)的過渡金屬化合物。
在一些實施例中，IX族過渡金屬化合物可係基於錳之化合物。與鈷一樣，該基於錳之過渡金屬化合物之錳的氧化態可變化。在一些實施例中，錳之氧化態可係Mn(II)，使得IX族過渡金屬化合物係基於Mn(II)之過渡金屬化合物。在其他實施例中，錳之氧化態可係Mn(III)，使得IX族過渡金屬化合物係基於Mn(III)之過渡金屬化合物。VII族及IX族過渡金屬化合物可係鹽、溶劑化物(包含單-及過溶劑化物)或水合物(包含單-及過水合物)。
在一些實施例中，VII族過渡金屬化合物可包含一個或多個附接及/或配位至VII族金屬的配位體，使得VII族過渡金屬化合物係VII族過渡金屬錯合物。在一些實施例中，IX族過渡金屬化合物可包含一個或多個附接及/或配位至IX族金屬的配位體，使得IX族過渡金屬化合物係IX族過渡金屬錯合物。如本文使用，術語「配位體」以熟習此項技術者所瞭解之其普通的含義用於本文中，及係指結合至螯合物或錯合化合物之中心原子的基團。合適之配位體的實例包含Schiff基配位體(例如salen型配位體)、2-(3,5-二第三丁基-2-羥基亞苄基胺基)-2,2-二苯基乙酸酯、水楊醛連同2-胺基異丁酸及水楊醛連同丙胺酸。下文提供合適之配位體的其他實例：
在一些實施例中，VII族過渡金屬錯合物中可存在多於一個配位體。在一些實施例中，IX族過渡金屬錯合物中可存在多於一個配位體。在一些實施例中，VII族過渡金屬錯合物可係基於鈷之過渡金屬錯合物。在一些實施例中，IX族過渡金屬錯合物可係基於錳之過渡金屬錯合物。
本文所述之方法中所使用之VII族過渡金屬化合物或IX族過渡金屬化合物的量可變化。在一些實施例中，VII族過渡金屬化合物或IX族過渡金屬化合物可以化學計量之量存在。在其他實施例中，VII族過渡金屬化合物或IX族過渡金屬化合物可以催化量存在。仍在其他實施例中，VII族過渡金屬化合物或IX族過渡金屬化合物可過量存在。合適之VII族及IX族過渡金屬化合物之實例包含下列化合物：叁(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮基)錳(III)[Mn(dpm)3]、(乙酸合-κO)[[rel-(1R,2R)-2,2'-[1,2-環己二基[(氮基-κN)次甲基]]雙[4,6-雙(1,1-二甲基乙基)苯酚根基-κO]](2-)]鈷(III)及[N,N'-(1,1,2,2-四甲基伸乙基)雙(3,5-二第三丁基水楊醯胺基)]鈷(II)。其他實例包含但不限於硝酸鈷(II)、乙酸鈷(II)、氯化鈷(II)、四氟硼酸鈷(II)、雙(2,4-戊二酮)鈷(Co(乙醯丙酮)2)、雙(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)鈷(II)、雙(1-嗎啉胺甲醯基-4,4-二甲基-1,3-戊二酮)鈷(II)(Co(modp)2)、乙酸錳(II)及類似化合物。
過渡金屬化合物之進一步的實例包含下列化合物： 其中L可係配位溶劑(例如，水、甲醇、乙醇、THF、丙酮及類似溶劑)。在一些實施例中，VII族過渡金屬化合物可係 。在其他實施例中，VII族過渡金屬化合物可 係。
VII族及IX族過渡金屬化合物可購買獲得及/或使用熟習此項技術者已知的方法製得。下文提供實例：Gaspar等人，Angew.Chem.,Int.Ed.2007，46，4519-4522；Gaspar等人，Angew.Chem.,Int.Ed.2008，47，5758-5760；Schaus等人，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，1307-1315；2003年7月2日公開之歐洲專利申請案EP1323725；Waser等人，J.Am.Chem.Soc.2006，128，11693-11712；及Gaspar等人，Am.Chem.Soc.2009，131，13214-13215，其等全部內容以引用之方式併入本文中。
試劑
多種試劑可用於向雙環[1.1.1]戊烷化合物提供取代基之全部或部分。在一些實施例中，該試劑可起親電子劑之作用及可捕獲親核試劑。在其他實施例中，該試劑可起碳基物質之基團捕獲劑的作用以提供經取代之BCP。
在一些實施例中，該可提供取代基之全部或部分之試劑具有LG1-R1結構，其中R1附接於[1.1.1]螺槳烷之碳原子及LG1係離去基團。
如本文使用，「離去基團」係指任何可在化學反應中被其他原子或基團置換之原子或基團。更明確言之，在一些實施例中，「離去 基團」係指在親核取代反應中被置換之原子或基團。在一些實施例中，「離去基團」係任何為強酸之共軛鹼之原子或基團。合適之離去基團的實例包含但不限於甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺醯基及鹵素(例如，I、Br及Cl)。離去基團之非限制性特徵及實例可參見例如Organic Chemistry，第2版，Francis Carey(1992)，第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry，第2版，Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock(1981)，第169-171頁；及Organic Chemistry，第5版，John McMurry(2000)，第398頁及408頁；其等均以引用之方式併入本文中用於揭示離去基團之特徵及實例的限定目的。
在一些實施例中，LG1可係視情況經取代之磺醯基、視情況經取代之膦酸根、鹼金屬或過渡金屬。多種視情況經取代之磺醯基及視情況經取代之膦酸根係合適的。在一些實施例中，該視情況經取代之磺醯基可係視情況經取代之甲苯磺醯基。在一些實施例中，該視情況經取代之膦酸根可係視情況經取代之二(烷基)氰基膦酸根(例如，二(乙基)氰基膦酸根)。
具有LG1-R1結構之試劑之實例的非限制性清單包含甲苯磺醯疊氮、磺醯疊氮、疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銫、疊氮化鋅、甲苯磺醯氰、甲苯磺醯氯、硫氰酸鉀、氰酸鉀、亞硝酸鈉、(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苄基肟、(E)-N-(芐氧基)-1-(苯磺醯基)亞胺甲醯氰、氰磷酸二乙酯、第三丁基異氰酸酯及視情況經取代之磺醯肟。
在其他實施例中，可提供取代基之全部或部分之試劑可具有R1A-R1B結構，其中R1B附接於[1.1.1]螺槳烷之碳及經過進一步轉變形成R1，且R1A形成副產物。R1A-R1B之一個實例係分子氧。分子氧之一個氧原子附接於[1.1.1]螺槳烷之碳及另一個氧原子形成氧化副產物(例如，矽烷氧基副產物)。可提供取代基之全部或部分之具有R1A-R1B結構之試劑的另一實例係視情況經取代之氧雜氮丙啶。
仍在其他實施例中，可提供取代基之全部或部分之試劑可具有R1結構。對於此等試劑，試劑之所有原子可加成至[1.1.1]螺槳烷之碳上以形成經取代之BCP。此類試劑之一實例係2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)。
又在其他實施例中，可提供取代基之全部或部分之試劑可具有視情況經取代之R1-C2-10烯基結構。在一些實施例中，R1-C2-10烯基可未經取代。在其他實施例中，R1-C2-10烯基可經取代。在一些實施例中，可提供取代基之全部或部分之試劑可具有視情況經取代之R1-C2-6烯基結構。
氫化物源
多種試劑可用於向[1.1.1]螺槳烷提供氫。如本文使用，「氫化物源」係可提供H-或H基(H‧)之試劑。合適之氫化物源可將氫化物轉移至[1.1.1]螺槳烷或VII族或IX族過渡金屬化合物之金屬中心以產生金屬氫化物錯合物。
在一些實施例中，該氫化物源可係基於金屬之氫化物源。實例包含但不限於基於鹼金屬之氫化物及基於鹼金屬之硼氫化物(例如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋰及三乙醯氧基硼氫化鈉)。在其他實施例中，該氫化物源可係基於非金屬之氫化物源。基於非金屬之氫化物源的實例包含但不限於矽烷(例如，苯基矽烷及甲基二苯基矽烷)、1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDSO)及視情況經取代之硼烷(例如，BH3、BH3錯合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)及異松蒎基硼烷)。
氫化物源試劑可自供應商獲得及/或利用熟習此項技術者所知的方法製得。經氘化之等效物亦可自供應商獲得及/或使用市售試劑製得，例如，如Keinan等人，J.Org.Chem.，1987，52，2576-2580及Harvey等人，J.Am.Chem.Soc.，1957，79，1437-1439中所述，其等全部內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文提供之方 法包含加入第一部分氫化物源及第二部分氫化物源。
[1.1.1]螺槳烷、VII族或IX族過渡金屬化合物、氫化物源及可提供取代基之全部或部分之試劑的量可變化。在一些實施例中，[1.1.1]螺槳烷、VII族或IX族過渡金屬化合物、氫化物源及可提供取代基之全部或部分之試劑中的一者或多者可多於上述化合物中之另一者或多者。在一些實施例中，該可提供取代基之全部或部分之試劑可多於[1.1.1]螺槳烷及/或氫化物源。在其他實施例中，該氫化物源可多於[1.1.1]螺槳烷及/或可提供取代基之全部或部分之試劑。仍在其他實施例中，[1.1.1]螺槳烷可多於氫化物源及/或可提供取代基之全部或部分之試劑。多出之量可變化。例如，多出之量可係約1.2倍或更多、約1.5倍或更多、約2倍或更多、約3倍或更多或約4倍或更多。在其他實施例中，[1.1.1]螺槳烷、VII族或IX族過渡金屬化合物、氫化物源及可提供取代基之全部或部分之試劑中的一者或多者可約等於前述化合物之另一者或多者的莫耳量。
其中組合[1.1.1]螺槳烷、VII族或IX族過渡金屬化合物、氫化物源及可提供取代基之全部或部分之試劑中之每一個的順序亦可變化。例如，VII族或IX族過渡金屬化合物可組合可提供取代基之全部或部分之試劑，隨後加入[1.1.1]螺槳烷及氫化物源。或者，添加[1.1.1]螺槳烷，接著加入可提供取代基之全部或部分之試劑。
附加化合物
在一些實施例中，本文所述之方法可包含一或多種附加化合物。例如，本文所述之方法亦可包含可作為引發劑之附加化合物。引發劑可形成反應性自由基物質以促進反應。
在一些實施例中，本文所述之方法亦可包含作為捕獲化合物之化合物。例如，捕獲化合物可結合本文所述之方法中所形成的一個化合物之副產物，且可減少反應過程中所形成的副反應數及/或副產物 之量。在其他實施例中，該捕獲化合物可係自由基捕獲化合物。自由基捕獲化合物之實例係丁基化羥基甲苯(BHT)。
在一些實施例中，本文所述之方法亦可包含作為添加劑之附加化合物。如本文使用，「添加劑」促進反應性化合物之再生。例如，添加劑可再生反應性過渡金屬化合物。可用於本文所述之方法中的合適之附加化合物包含例如過氧化第三丁基、過氧化苯甲醯、過氧化二第三丁基、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)、甲基嗎啉氧化物、亞鐵氰化鉀(III)、氧氣、過碘酸鈉、溴酸銀、氯甲酸銀、硝酸鈰銨、過氧化氫、次氯酸鈉、Oxone®、3-氯過苯甲酸及類似物。
本文提供之方法可在各個時刻包含一或多種附加化合物。同樣地，本文提供之方法可包含不同量之一或多種附加化合物。本文提供之方法所包含之附加化合物的時間及量係在習知此項技術者的知識範圍內。
溶劑
本文所述之方法可利用各種溶劑。在一些實施例中，該溶劑可係基於醇之溶劑。在一些實施例中，在本文所述之方法中可使用共溶劑。合適之溶劑及共溶劑包含但不限於乙醇、甲醇、異丙醇、H2O、THF、Et2O、NMP、DMF、DMSO、MTBE、CH3CN、CH2Cl2、甲苯或二噁烷及其混合物。在一些實施例中，該溶劑可係H2O。在其他實施例中，該溶劑可係THF。在一些實施例中，該溶劑及共溶劑組合可係H2O及THF。在一些實施例中，該溶劑可係異丙醇。在一些實施例中，溶劑可係甲醇及Et2O的溶劑系統。
時間及溫度
可在不同溫度下進行本文提供之方法。此外，可在實施該方法期間降低及/或升高該溫度。在一些實施例中，該溫度可在約-5℃至約30℃的範圍內。在一些實施例中，該溫度可係室溫(約25℃)。在其 他實施例中，該溫度可係約0℃。在一些實施例中，該溫度可係大於30℃。在其他實施例中，該溫度可係低於0℃。
本文提供之方法的時間亦可變化。例如，本文提供之方法的時間可在約30分鐘至約3小時的範圍內。在一些實施例中，該時間可在約10小時至約24小時的範圍內。
如本文提供，首先附接於BCP之R1可進行進一步轉變以形成其他R1基團。例如，可使用熟習此項技術者已知的方法使R1基團還原以形成其他R1基團。進一步轉變之實例包含還原、氧化、加成、消去、縮合、偶合、複分解、重排、環化、芳構化、成環、裂解、取代、轉移、同系化及多組分反應。如具體實例，可使用熟習此項技術者已知的方法使疊氮化物還原以形成胺基基團。在Richard C.Larock Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations(第2版，Wiley，John & Sons,Inc.，1999年11月)；及Jerry March，(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第6版，Wiley，John & Sons,Inc.，2007年1月)中提供了合適之轉變的其他實例。
化合物
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)之化合物：
其中：R1可係N3、CF3、F、Cl、Br、I、CN、OH、SCN、NCO、NO、-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)，及R2可係(C1至C10)烷氧基、經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環 炔基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基(烷基)、經取代或未經取代之烷基(芳基)或經取代或未經取代之雜芳基(烷基)。
本文所述之一或多種方法可用於獲得式(I)之化合物。例如，在一些實施例中，R1可係N3、SCN、-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)。在其他實施例中，R1可係CF3、F、Cl、Br、I、CN、OH或NCO。在一些實施例中，R1可係N3。在其他實施例中，R1可係CF3。仍在其他實施例中，R1可係F。又在其他實施例中，R1可係Cl。在一些實施例中，R1可係Br。在其他實施例中，R1可係I。仍在其他實施例中，R1可係CN。仍在其他實施例中，R1可係OH。又在其他實施例中，R1可係SCN。在一些實施例中，R1可係NCO。在其他實施例中，R1可係NO。仍在其他實施例中，R1可係-C(=NOR2)(CN)。又在其他實施例中，R1可係-CH(=NOR2)。
如本文提供，R2可係多種基團。例如，R2可係(C1至C10)烷氧基、經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基(烷基)、經取代或未經取代之烷基(芳基)或經取代或未經取代之雜芳基(烷基)。在一些實施例中，R2可係視情況經取代之苄基。在一些實施例中，OR2可係亞胺甲醯氰(carbimidoyl cyanide)、甲醛肟、(芐氧基)亞胺甲醯氰或甲醛O-苄基肟。
式(I)之化合物的非限制性清單包含以下化合物：
在一些實施例中，R1不可為N3。在其他實施例中，R1不可為CF3。仍在其他實施例中，R1不可為F。又在其他實施例中，R1不可為Cl。在一些實施例中，R1不可為Br。在其他實施例中，R1不可為I。仍在其他實施例中，R1不可為CN。仍在其他實施例中，R1不可為OH。又在其他實施例中，R1不可為SCN。在一些實施例中，R1不可為NCO。在其他實施例中，R1不可為NO。仍在其他實施例中，R1不可為-C(=NOR2)(CN)。又在其他實施例中，R1不可為-CH(=NOR2)。
在一些實施例中，具有結構式(I)之化合物不可為、 、及。在其他實施例中，式(I)之化合物不可 為、、、及。
表1提供製造經取代之雙環[1.1.1]戊烷化合物之附加的細節。
應注意熟習此項技術者可知如何修改在說明性流程圖及實例中所提出的製程以得到所需之產物。
實例
一般程序
將觸媒A或B(2-5莫耳%)之溶液溶解於無水MeOH及含有1ppm BHT(10mM終濃度)之無水Et2O的3：1或2：1混合物中且在N2下攪拌2分鐘。加入螺槳烷(1當量)及合適之捕獲劑(1.2-1.5當量)，隨後加入PhSiH3(1.0當量)。在RT(室溫)下攪拌過夜後，濃縮混合物以提供所需之化合物，該化合物可藉由矽膠上之急驟層析進一步純化或無需進一步純化即可使用。
實例2：雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈：
根據實例1之一般程序，使用於MeOH/Et2O中之甲苯磺醯氰、觸媒A及苯基矽烷製造雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 2.40(s，1 H)，2.31(s，6 H)。
實例3：N-(芐氧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-亞胺甲醯氰：
根據實例1之一般程序，使用於MeOH/Et2O中之N-(芐氧基)-1-(甲基磺醯基)亞胺甲醯氰、觸媒A及苯基矽烷製造N-(芐氧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-亞胺甲醯氰。分離獲得呈異構體(E及Z)之混合物形式之產物。主要異構體：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.37-7.33(m，5H)、5.24(s，2H)、2.53(s，1H)、2.07(s，6H)。次要異構體：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 7.37-7.33(m，5H)、5.22(s，1H)、2.51(s，1H)、2.19(s，6H)。
實例4：雙環[1.1.1]戊烷-1-甲醛O-苄基肟：
根據實例1之一般程序，使用於MeOH/Et2O中之甲苯磺醯基甲醛O-苄基肟、觸媒A及苯基矽烷製造N-(芐氧基)雙環[1.1.1]戊烷-1-亞胺甲醯氰。LC/MS(APCI)m/z 202.1[C13H15NO+H+]。
實例5：1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷及1-胺基雙環[1.1.1]戊烷：
根據實例1之一般程序，使用於MeOH/Et2O中之甲苯磺醯疊氮、觸媒B及苯基矽烷製造1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷。
在0℃時，向MeOH/Et2O中之源自先前步驟之粗製疊氮化物中加入CuSO4(0.1當量)、NaBH4(1當量)之MeOH懸浮液。歷時1小時，滴加NaBH4(4當量)。攪拌混合物過夜，及然後用在二噁烷中之4N HCl酸化。然後濃縮該混合物至乾，隨後以Et2O濕磨以提供1-胺基雙環[1.1.1]戊烷。LC/MS(APCI)m/z 84.1[C5H9N+H]+。
熟習此項技術者瞭解使用本發明所述之條件自1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷形成1-胺基雙環[1.1.1]戊烷。(參見Goh，Y.L等人，Organic Letters 2014，16(7)，1884-1887)。所以，用本文所述之條件獲得1-胺基雙環[1.1.1]戊烷係使用於MeOH/Et2O中之甲苯磺醯疊氮、觸媒B及苯基矽烷自BCP形成1-疊氮基雙環[1.1.1]戊烷之證據。
實例6：1-氯雙環[1.1.1]戊烷：
在氮氣下，在室溫下，將Mn(dpm)3(0.02mmol)溶解於異丙醇(5 mL)中及然後冷卻至0℃。加入溶解於二氯甲烷(5mL)中之苯基矽烷(1mmol)及甲苯磺醯氯(1.5mmol；添加試劑)，隨後加入[1.1.1]螺槳烷溶液(1mmol，~0.2-0.5M乙醚/戊烷溶液)。在0℃下攪拌所得混合物21h。藉由加入水及鹽水中止反應。攪拌混合物5min及然後用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機層，過濾及於減壓條件下移除揮發物。然後在下個步驟中使用該粗製殘餘物，否則使其經歷急驟層析以提供1-氯雙環[1.1.1]戊烷。
實例7：雙環[1.1.1]戊烷-1-醇：
使用氧氣加成試劑重複實例6之一般程序，及以製造雙環[1.1.1]戊烷-1-醇。或者，使用合適之試劑進行實例1之一般程序。
實例8：1-硫氰基雙環[1.1.1]戊烷：
使用硫氰酸鉀作為加成試劑重複實例6之一般程序，製造1-硫氰基雙環[1.1.1]戊烷。或者，使用合適之試劑進行實例1之一般程序。
實例9：1-異氰酸基雙環[1.1.1]戊烷：
使用氰酸鉀作為添加試劑重複實例6之一般程序，製造1-異氰酸基雙環[1.1.1]戊烷。或者，使用合適之試劑進行實例1之一般程序。
實例10：1-亞硝基雙環[1.1.1]戊烷：
使用亞硝酸鈉作為添加試劑重複實例6之一般程序，製造1-亞硝基雙環[1.1.1]戊烷。或者，使用合適之試劑進行實例1之一般程序。
雖然為明白及瞭解而藉由圖式及實例之方式詳細說明前述內容，但是熟習此項技術者應瞭解在未背離本發明揭示內容之精神下可 作出多種不同的修改。所以，應清楚瞭解本文所揭示之表格僅作說明之用及無意限制本發明揭示內容之範圍，而是亦涵蓋符合本發明之真正範圍及精神的所有修改及替代實施例。

Claims (21)

  1. 一種具有式(I)之結構之化合物： 其中：R1係N3、SCN、NO、-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)，及R2係(C1至C10)烷氧基、經取代或未經取代之(C1至C30)烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環炔基、經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之芳基(烷基)、經取代或未經取代之烷基(芳基)或經取代或未經取代之雜芳基(烷基)。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1係N3、SCN、-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1係-C(=NOR2)(CN)或-CH(=NOR2)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中OR2係亞胺甲醯氰、甲醛肟、(芐氧基)亞胺甲醯氰或甲醛O-苄基肟。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2係苄基。
  6. 如請求項1之化合物，其具有結構。
  7. 如請求項1之化合物，其具有結構。
  8. 如請求項1之化合物，其具有結構。
  9. 如請求項1之化合物，其具有結構。
  10. 如請求項1之化合物，其具有結構。
  11. 一種製造如請求項1之化合物的方法，其包括：組合[1.1.1]螺槳烷；基於鈷之過渡金屬化合物或基於錳之過渡金屬化合物；氫化物源，其中該氫化物源係矽烷；及可提供取代基之全部或部分以使得雙環[1.1.1]戊烷經該取代基取代之試劑，其中該試劑係選自由以下各物組成之群：甲苯磺醯疊氮、磺醯疊氮、疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銫、疊氮化鋅、硫氰酸鉀、亞硝酸鈉、(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苄基肟、(E)-N-(芐氧基)-1-(苯磺醯基)亞胺甲醯氰、第三丁基異氰酸酯及視情況經取代之磺醯肟。
  12. 如請求項11之方法，其中該過渡金屬化合物選自由以下各物組成之群：、及Mn(dmp)3。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該矽烷係PhSiH3。
  14. 如請求項11或12之方法，其中該試劑係選自由以下各物組成之群：甲苯磺醯疊氮、磺醯疊氮、疊氮化鋰、疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銫及疊氮化鋅。
  15. 如請求項14之方法，其中該矽烷係PhSiH3。
  16. 如請求項11或12之方法，其中該試劑係硫氰酸鉀或亞硝酸鈉。
  17. 如請求項16之方法，其中該矽烷係PhSiH3。
  18. 如請求項11或12之方法，其中該試劑係(E)-(苯磺醯基)甲醛O-苄基肟、(E)-N-(芐氧基)-1-(苯磺醯基)亞胺甲醯氰或第三丁基異氰 酸酯。
  19. 如請求項18之方法，其中該矽烷係PhSiH3。
  20. 如請求項11或12之方法，其中該試劑係視情況經取代之磺醯肟。
  21. 如請求項20之方法，其中該矽烷係PhSiH3。
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