RU2727723C1 - Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений - Google Patents

Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2727723C1
RU2727723C1 RU2019112277A RU2019112277A RU2727723C1 RU 2727723 C1 RU2727723 C1 RU 2727723C1 RU 2019112277 A RU2019112277 A RU 2019112277A RU 2019112277 A RU2019112277 A RU 2019112277A RU 2727723 C1 RU2727723 C1 RU 2727723C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
RU2019112277A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2727723C9 (ru
Inventor
Хонг Лиу
Йианг ВАНГ
Шенгбин ЖОУ
Панфенг ПЕНГ
Ёнг НИАН
Шуни ВАНГ
Шуангйие ШУ
Хао ШЕН
Хуалианг ЙИАНГ
Каихиан ЧЕН
Original Assignee
Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес filed Critical Шангхаи Институте Оф Материа Медика, Чайнесе Академи Оф Сайнсес
Publication of RU2727723C1 publication Critical patent/RU2727723C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2727723C9 publication Critical patent/RU2727723C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/04—Nickel compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу синтеза нового четвертичного углеродного хирального лиганда. Способ синтеза содержит стадию синтеза соединения формулы IV,,где n - целое число от 1 до 4; R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-C4-галогеналкила; Rвыбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена; Rвыбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила; Rвыбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила. Также предложены способ получения альфа-аминокислоты, альфа-замещенной бета-аминокислоты и бета-замещенной бета-аминокислоты, промежуточное соединение Маравирока, хиральный лиганд, имеющий структуру формулы IV, способ синтеза промежуточного соединения Маравирока, способ синтеза неприродной аминокислоты, способ синтеза основного промежуточного соединения Маравирока и способ синтеза Маравирока. Изобретение позволяет оптимизировать схему синтеза Маравирока, улучшить оптическую чистоту продукта. 8 н. и 1 з.п. ф-лы, 124 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области медицинских технологий, в частности к способу синтеза нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и их основных промежуточных соединений.
Уровень техники
4,4-дифтор-N-[(1S)-3-[экзо-3-(3-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-1-фенилпропил]циклогексан-1-карбоксамид, также известный как Маравирок, является новым лекарственным средством против ВИЧ, которое разработала компания Pfizer Inc и одобрило Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США в августе 2007 года. Это первое лекарственное средство антагонист CC-хемокинового рецептора 5 (CCR5) для лечения ВИЧ, которое часто используется в мономерной форме. Маравирок может присоединяться к рецептору CCR5 на поверхности клетки, блокировать CCR5-тропный ВИЧ-1 в клетке и ингибировать ВИЧ-инфекцию, поэтому препарат может значительно препятствовать возникновению и развитию СПИДа.
Построение хиральных аминокислот является основной точкой синтеза в процессе получения Маравирока.
В литературе (Organic Process Research & Development 2008, 12, 1094–1103) описаны способы получения рацемической бета-аминокислоты путем конденсации бензальдегида, ацетата аммония и малоновой кислоты, которая этерифицируется с получением соответствующего метилового эфира аминокислоты, который затем подвергается разделению в L-(+)-винной кислоте с получением тартрата ключевого интермедиата метил (S)-3-амино-3-фенилпропионата. Общий выход составляет всего 10%, а значение конечного продукта после двух перекристаллизаций превышает 95%. Химическая реакция протекает следующим образом.
Figure 00000001
В способе для разделения используется винная кислота, что приводит к низкому общему выходу реакции, плохой оптической чистоте, низкому значению конечного продукта и значительному увеличению стоимости. Для реакции используется концентрированная серная кислота и образуется большой объем кислых сточных вод, что не способствует защите окружающей среды и создает большую эксплуатационную опасность.
Поэтому в данной области техники все еще существует потребность в разработке нового способа синтеза Маравирока и его основных промежуточных соединений.
Также никель-хелат-индуцированный асимметричный синтез неприродной хиральной аминокислоты в последние годы является точкой исследования способов асимметричного синтеза неприродной хиральной аминокислоты, однако более совершенных способов синтеза для асимметричных способов разделения неприродных α-замещенных-β аминокислот разработано не было. В существующих хиральных лигандах замещенный пролин используется в качестве хирального контрольного фрагмента. Хотя может быть достигнуто разделение неприродных альфа-аминокислот и неприродных бета-замещенных бета-аминокислот, существует возможность саморацемизации хирального центра пролина. Поэтому необходимо разработать новый хиральный лиганд, чтобы решить проблему саморацемизации и применить новый хиральный лиганд для асимметричного разделения неприродных хиральных α-замещенных β-аминокислот.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание способа синтеза нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, Маравирока и его основных промежуточных соединений, для улучшения оптической чистоты, выхода и снижения стоимости синтеза.
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу синтеза нового четвертичного углеродного хирального лиганда, включающего стадию синтеза соединения формулы VI,
Figure 00000002
где n - целое число от 1 до 4;
R выбирается из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена, амино, гидроксил, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, незамещенного или замещенного фенила и - (С1-С4 алкилен)-(незамещенный или замещенный фенил); где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила.
Второй аспект настоящего изобретения заключается в новом способе разделения альфа-аминокислоты, альфа-замещенной бета-аминокислоты и бета-замещенной бета-аминокислоты, включающий стадию гидролиза соединения формулы VI с получением альфа-аминокислоты, альфа-замещенной бета-аминокислоты и бета-замещенной бета-аминокислоты формулы VII,
Figure 00000003
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена, амино, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенный или замещенный фенил); где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R4 выбирается из группы, состоящей из H, незамещенного или замещенного C6-C10 арила, незамещенного или замещенного C3-C6 гетероарила и незамещенного или замещенного C3-C6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галогеналкила.
R5 выбирается из группы, состоящей из H, незамещенного или замещенного C6-C10 арила, незамещенного или замещенного C3-C6 гетероарила и незамещенного или замещенного C3-C6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галогеналкила.
* хиральный центр, который содержит различные конфигурации, S-конфигурацию или R-конфигурацию.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы VI синтезируется на следующей стадии:
взаимодействие соединения формулы IV с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI,
Figure 00000004
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы V представляет собой множество неприродных альфа-аминокислот, альфа-замещенных бета-аминокислот и бета-замещенных бета-аминокислот, таких как аланин, фенилаланин, 3-метоксифенилаланин, 3-метилфенилаланин,
4-фторфенилаланин, 3-метоксифенилглицин, 3-бромфенилглицин, 2-амино-3-(3,5-дииодо-4-гидроксифенил) пропионовая кислота, 2-амино-3-(нафт-1-ил) пропионовая кислота, 2-амино-3-(бензотиофен-3-ил) пропионовая кислота, 2-амино-3-(тиофен-3-ил) пропионовая кислота, 2-амино-2-циклобутилуксусная кислота, 2-амино-4,4,4-трифтормасляная кислота, 2-аминовалериановая кислота, 2-амино-3-метилмасляная кислота, 2-амино-4-метилтиомасляная кислота, 2-амино-3-(1H-инденил) пропионовая кислота, 2-амино-5-метил-4-гексеновая кислота, 2-аминоглутаровая кислота,
2,5-диамино-5-пентанон кислота, гомоцистеин, 3-амино-2-бензилпропионовая кислота, 3-амино-2- (4-фторбензил) пропионовая кислота, 3-амино-2-(4-метоксибензил) пропионовая кислота, 3-амино-2-метилпропионовая кислота, 2-(аминометил)-4-метилпентановая кислота, 3-амино-2-циклогексилпропионовая кислота, 3-амино-2-фенилпропионовая кислота, 3-амино-2- (4-хлорфенил) пропионовая кислота, 3-амино-2- (4-метоксифенил) пропионовая кислота, 3-амино-2- (нафт-1-ил) пропионовая кислота, 3-амино-пропионовая кислота, 3-амино-3-фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(4-метил) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(3-метил)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(2-метил) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(2-фтор)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (4-хлор)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(3,4-диметокси)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(4-метокси)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(3-метокси) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(пиридин-4-ил) пропионовая кислота,
3-амино-3-(тиофен-2-ил)пропионовая кислота, 3-амино-3-циклогексилпропионовая кислота, 3-амино-3-(нафтил-2-ил) пропионовая кислота или 3-амино-3-(2,4,5-трифтор) фенилпропионовая кислота.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы IV синтезируется на следующих стадиях:
Figure 00000005
соединение формулы III и R3CHO подвергают реакции восстановления с образованием соединения формулы IV,
где n, R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы IV синтезируется на следующих стадиях:
Figure 00000006
соединение формулы III и R3CH2Cl подвергают реакции восстановления с образованием соединения формулы IV,
в которой n, R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы III синтезируется на следующих стадиях:
Figure 00000007
Figure 00000008
(i) реакция (R)-2-замещенного пролина с ди-трет-бутилдикарбонатом с образованием (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина;
(ii) реакция конденсации (R)-1- (трет-бутоксикарбонил)-2-замещенного пролина с соединением формулы I с получением соединения формулы II;
(iii) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы II с получением соединения формулы III,
где n, R, R1 и R2 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой фенил.
Третий аспект настоящего изобретения относится к промежуточному соединению Маравирока, имеющему структуру формулы VI:
Figure 00000009
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, способ синтеза включает в себя следующий этап:
Figure 00000010
реакция соединения формулы IV с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения VI,
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют определенные выше значения.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к новому хиральному лиганду со структурой формулы Y:
Figure 00000011
где n, R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
Пятый аспект настоящего изобретения предусматривает способ синтеза Маравирока, включающий стадию синтеза промежуточного соединения Маравирока, где промежуточное соединение Маравирока представляет собой:
Figure 00000012
стадия синтеза промежуточного соединения Маравирока является такой, как определено выше,
где n, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения, а R4 - это фенил.
Шестой аспект настоящего изобретения относится к способу синтеза множества неприродных аминокислот, включающий следующие этапы:
Figure 00000013
Figure 00000014
(i) взаимодействие (R)-2-замещенного пролина с ди-трет-бутилдикарбонатом с образованием (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина;
(ii) реакция конденсации (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-замещенного пролина с соединением формулы I с получением соединения формулы II;
(iii) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы II с получением соединения формулы III;
(iv) реакция восстановительного аминирования соединения формулы III с R3CHO или R3CH2Cl с получением соединения формулы IV;
(v) взаимодействие соединения формулы IV с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI;
(vi) гидролиз соединения VI с образованием соединения VII,
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой фенил.
Седьмой аспект настоящего изобретения относится к способу синтеза ключевого интермедиата Маравирока, которое представляет собой:
Figure 00000015
и способ синтеза включает следующие этапы:
Figure 00000016
(i) взаимодействие соединения IV с 3-амино-3-фенилпропионовой кислотой под действием соли никеля с получением соединения формулы VI';
(ii) гидролиз соединения формулы VI' с получением соединения формулы VII,
где n, R, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше.
Восьмой аспект настоящего изобретения относится к способу синтеза Маравирока, включающего стадию синтеза основного интермедиата Маравирока, который представляет собой:
Figure 00000017
и этап синтеза основного интермедиата Маравирока является таким, как описано в пятом аспекте настоящего изобретения.
Девятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ синтеза Маравирока, который дополнительно включает следующие этапы:
Figure 00000018
(i) взаимодействие (S)-β3-фенилаланина с ди-трет-бутилдикарбонатом с получением соединения формулы VIII;
(ii) реакция восстановления соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX;
(iii) реакция окисления соединения формулы IХ с получением соединения формулы X;
(iv) реакция восстановительного аминирования соединения формулы X с соединением формулы XI с получением соединения формулы XII;
(v) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы XII с получением соединения формулы XIII;
(vi) реакция конденсации соединения формулы XIII с соединением формулы XIV с получением соединения Маравирок, имеющего формулу XV.
В настоящем изобретении используется асимметричный способ разделения металлического никелевого хелата с возможностью эффективного и быстрого высоко стереоселективного получения неприродных хиральных аминокислот, ключевых интермедиатов Маравирока, для осуществления синтеза Маравирока и его промежуточных соединений; способ эффективно сокращает схему синтеза, повышает его эффективность и обеспечивает стереоселективность конечного продукта, т.е. Маравирока. Это эффективный и быстрый способ синтеза Маравирока и его ключевых интермедиатов.
Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения упомянутые различные технические признаки настоящего изобретения и различные технические особенности, конкретно описанные в дальнейшем (как варианты осуществления изобретения), могут быть объединены друг с другом, чтобы сформировать новое или предпочтительное техническое решение. В виду нехватки места эти решения не будут здесь повторяться.
Осуществление изобретения
На основе обширных и интенсивных исследований авторы изобретения впервые разработали новый способ синтеза (S)-β3-аминокислоты, Маравирока, и его ключевых интермедиатов. В настоящем изобретении (R)-2-метилпролин принимается в качестве исходного материала, используется никелевый хелат для индуцирования асимметричного разделения с целью получения (S)-β3-аминокислоты и используется (S)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота в качестве ключевого интермедиата и исходного материала для синтеза Маравирока с высоким выходом, выше 98,2%. На этом основании и было выполнено настоящее изобретение.
Промежуточное соединение
Промежуточным соединением является продукт, образующийся в процессе получения желаемого продукта. В настоящем изобретении получено множество промежуточных соединений, структуры которых показаны в формуле VI и формуле Y, соответственно:
Figure 00000019
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила и незамещенного или замещенного фенила; где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена, амино, гидроксила, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из H, C1-C4-алкила, C1-C4-галогеналкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенный или замещенный фенил); где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, C1-C4-алкила и C1-C4-галогеналкила;
R4 выбирается из группы, состоящей из H, незамещенного или замещенного C6-C10 арила, незамещенного или замещенного C3-C6 гетероарила и незамещенного или замещенного C3-C6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галогеналкила.
R5 выбирается из группы, состоящей из H, незамещенного или замещенного C6-C10 арила, незамещенного или замещенного C3-C6 гетероарила и незамещенного или замещенного C3-C6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из амино, галогена, гидроксила, нитро, циано, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и C1-C4-галогеналкила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения n равен 1, 2 или 3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R выбирается из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, дифторметила, дихлорметила, трихлорметила, бензила, циано, F, Cl, Br и I.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 выбирается из группы, состоящей из метила, трифторметила, этила, пропила, дифторметила, дихлорметила и трихлорметила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R2 выбирается из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, трифторметила, метила, этила, пропила, дифторметила, дихлорметила и трихлорметила.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой метил, этил, фенил, C6H5CH2-, C6H5CH2CH2-, C6H3Cl2CH2- или C6H3Cl2CH2CH2-.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R4 представляет собой фенил, пиридил, нафтил, тиенил, метоксифенил или галогенфенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы Y представляет собой соединение формулы II, соединение формулы III или соединение формулы IV:
Figure 00000020
где n, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
Способ синтеза
В настоящем изобретении соединение формулы II синтезируют посредством следующих стадий:
Figure 00000021
(i) (R)-2-замещенный пролин реагирует с ди-трет-бутилдикарбонатом с образованием (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина;
(ii) (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-замещенный пролин и соединение формулы I подвергают реакции конденсации с получением соединения формулы II;
где n, R1 и R2 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из 2-амино-бензофенона, (2-амино-5-хлорфенил)бензофенона, (2-амино-5-фторфенил)бензофенона, (2-амино-5-бромфенил) бензофенона, (2-амино-5-йодфенил)бензофенона, (2-амино-5-трифторметилфенил) бензофенона, 1-(2-амино-5-фенил)этанона, 1-(2-амино-5-)хлорфенил)этанона, 1-(2-амино-5-фенил)-2,2,2-трифторэтанона и 1-(2-амино-5-хлорфенил) -2,2,2-трифторэтанона.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию i) проводят в органическом растворителе в присутствии основания. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один растворитель или смесь из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой одно основание или сочетание двух или более оснований, выбранных из гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната цезия, карбоната калия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, DBU, DIPEA, триэтиламина и тетраметилгидроксиламина.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию ii) проводят в органическом растворителе в присутствии основания и ацилхлорида. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ацилхлоридный реагент представляет собой один компонент или комбинацию из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из метансульфонилхлорида, дихлорсульфоксида и оксалилхлорида. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой одно основание или комбинацию двух или более, выбранных из группы, состоящей из N-метилимидазола, имидазола, гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната цезия, карбоната калия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, DBU, DIPEA, триэтиламина и тетраметилгидроксиламина.
Figure 00000022
Как показано в упомянутой формуле реакции, трет-бутоксикарбонил удаляется из соединения формулы II с получением соединения формулы III.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения удаление трет-бутоксикарбонильной группы проводят в органическом растворителе в присутствии кислоты. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлоргексана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота представляет собой один компонент или комбинацию из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.
В настоящем изобретении соединение формулы IV синтезируют посредством следующей стадии:
Figure 00000023
соединение формулы III подвергают реакции восстановительного аминирования с R3CHO с образованием соединения формулы IV,
где n, R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте R3CHO представляет собой ацетальдегид, пропионовый альдегид, бензальдегид, фенилацетальдегид, фенилпропаналь, 3,4-дихлорфенилацетальдегид или 3,4-дихлорфенилпропанал.
В другом предпочтительном варианте R3CHO представляет собой ацетальдегид, пропионовый альдегид, бензальдегид, фенилацетальдегид, фенилпропаналь или 3,4-дихлорфенилацетальдегид.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию восстановительного аминирования проводят в органическом растворителе в присутствии каталитического объема кислоты и восстанавливающего реагента.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлоргексана, тетрагидрофурана. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения кислота представляет собой один компонент или комбинацию из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты и масляной кислоты. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения восстановливающий агент представляет собой один компонент или комбинацию двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия и цианоборогидрида натрия.
В настоящем изобретении соединение формулы IV синтезируют посредством следующей стадии:
Figure 00000024
соединение формулы III подвергают реакции замещения с R3CH2Cl с получением соединения формулы IV,
где n, R, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3CH2Cl представляет собой бензилхлорид, 1,2-дихлор-4-(хлорметил) фенил, 1-хлор-4- (хлорметил)фенил, 1-фтор-4-(хлорметил)фенил, 1-бром-4-(хлорметил) фенил, 1-йод-4- (хлорметил)фенил, 2-хлор-4-(хлорметил)фенил, 3-хлор-4-(хлорметил)фенил, 2-фтор-4- (хлорметил)фенил, 2-бром-4-(хлорметил)фенил, 3-фтор-4-(хлорметил)фенил, 3-бром-4-(хлорметил)фенил, 1-хлорэтан или 1-хлорпропан.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3CH2Cl представляет собой бензилхлорид, 1,2-дихлор-4-(хлорметил)фенил, 1-хлор-4- (хлорметил)фенил, 1-фтор-4- (хлорметил)фенил, 2-хлор-4-(хлорметил)фенил, 3-хлор-4- (хлорметил)фенил, 2-фтор-4-(хлорметил)фенил, 3-фтор-4-(хлорметил)фенил, 1-хлорэтан или 1-хлорпропан.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию замещения проводят в присутствии основания в органическом растворителе. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлоргексана, тетрагидрофурана. В другом предпочтительном варианте осуществления основание представляет собой одно или смесь двух или более, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия и карбоната цезия.
Структура нового четвертичного углеродного лиганда следующая.
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
В настоящем изобретении соединение формулы VI синтезируют посредством следующей стадии:
Figure 00000029
соединение формулы IV реагирует с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI,
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы V представляет собой множество неприродных альфа-аминокислот, альфа-замещенных бета-аминокислот и бета-замещенных бета-аминокислот, таких как аланин, фенилаланин, фенилаланин, 3-метоксифенилаланин, 3-метилфенилаланин, 4-фторфенилаланин, 3-метоксифенилглицин, 3-бромфенилглицин, 2-амино-3-(3,5-дииодо-4-гидроксифенил) пропионовая кислота, 2-амино-3-(нафт-1-ил) пропионовая кислота, 2-амино-3-(бензотиофен-3-ил) пропионовая кислота, 2-амино-2-(тиофен-3-ил) пропионовая кислота, 2-амино-2-циклобутилуксусная кислота, 2-амино-4,4,4-трифтормасляная кислота, 2-аминовалериановая кислота, 2-амино-3-метилмасляная кислота, 2-амино-4-метилтиомасляная кислота, 2-амино-3-(1H-инденил) пропионовая кислота, 2-амино-5-метил-4-гексеновая кислота, 2-аминоглутаровая кислота, 2,5-диамино-5-пентанон кислота, гомоцистеин, 3-амино-2-бензилпропионовая кислота, 3-амино-2- (4-фторбензил)пропионовая кислота, 3-амино-2- (4-метоксибензил) пропионовая кислота, 3-амино-2-метилпропионовая кислота, 2-(аминометил)-4-метилпентановая кислота, 3-амино-2-циклогексилпропионовая кислота, 3-амино-2-фенилпропионовая кислота, 3-амино-2- (4-хлорфенил) пропионовая кислота, 3-амино-2- (4-метоксифенил) пропионовая кислота, 3-амино-2- (нафт-1-ил) пропионовая кислота, 3-амино-пропионовая кислота, 3-амино-3-фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (4-метил) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (3-метил) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (2-метил) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3-(2-фтор)фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (4-хлор) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (3,4-диметокси) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (4-метокси) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (3-метокси) фенилпропионовая кислота, 3-амино-3- (пиридин-4-ил) пропионовая кислота, 3-амино-3- (тиофен-2-ил)пропионовая кислота, 3-амино-3-циклогексилпропионовая кислота, 3-амино-3-(нафт-2-ил) пропионовая кислота или 3-амино-3-(2,4,5-трифтор) фенилпропионовая кислота.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы IV взаимодействует с соединением формулы V в органическом растворителе в присутствии основания. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлоргексана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой одно основание или комбинацию двух или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната цезия, карбоната калия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, DBU, DIPEA, триэтиламина и тетраметилгидроксиламина.
Структура нового альфа-аминокислотного никелевого хелата следующая:
Figure 00000030
Figure 00000031
Структура нового α-замещенного β аминокислотного никелевого хелата следующая:
Figure 00000032
Figure 00000033
Структура нового β-замещенного β аминокислотного никелевого хелата следующая:
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Способ синтеза (S) -β3-аминокислоты по настоящему изобретению включает стадию гидролиза соединения формулы VI с получением (S)-β3-аминокислоты, представленной формулой VII,
Figure 00000037
где m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения гидролиз проводят в органическом растворителе в присутствии основания, где органический растворитель представляет собой один компонент или смесь двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой одно или несколько соединений из двух или более, выбранных из группы, состоящей из DBU, трет-бутоксида калия, трет-бутоксида натрия, гидрида натрия, гидрида калия, гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната цезия, карбоната калия, калия. гидрокарбоната и гидроксида лития.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ синтеза неприродной аминокислоты включает следующие стадии:
(i) взаимодействие (R)-2-замещенного пролина с ди-трет-бутилдикарбонатом с образованием (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина;
(ii) конденсирование (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-замещенного пролина с соединением формулы I с получением соединения формулы II;
(iii) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы II с получением соединения формулы III;
(iv) проведение реакции восстановительного аминирования соединения формулы III с R3CHO с получением соединения формулы IV;
(v) взаимодействие соединения формулы IV с β3-аминокислотой формулы V под действием ацетата никеля с образованием соединения VI;
(vi) гидролиз соединения VI с образованием соединения VII,
Figure 00000038
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше. Предпочтительные условия для каждого этапа являются такими, как указано выше.
Способ синтеза Маравирока в настоящем изобретении включает стадию синтеза промежуточного соединения Маравирока, каковое представляет собой соединение формулы VI:
Figure 00000039
где n, m, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные выше, а R4 - это фенил.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадии синтеза промежуточного соединения Маравирока соединение формулы VI является таким, как описано выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ синтеза Маравирока также включает следующую стадию:
Figure 00000040
(i) взаимодействие соединения формулы IV с 3-амино-3-фенилпропионовой кислотой под действием ацетата никеля с образованием соединения формулы VI';
(ii) гидролиз соединения формулы VI’ с получением (S)- β3-фенилаланина,
где n, R1, R2 и R3 имеют определенные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ синтеза Маравирока далее включает следующую стадию:
Figure 00000041
Figure 00000042
(а) взаимодействие (S)-β3-фенилаланина с ди-трет-бутилдикарбонатом с получением соединения формулы VIII;
(a) проведение реакции восстановления соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX;
(b) проведение реакции окисления соединения формулы IХ с получением соединения формулы X;
(c) проведение реакции восстановительного аминирования соединения формулы X с соединением формулы XI с получением соединения формулы XII;
(d) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы XII с получением соединения формулы XIII;
(e) проведение реакции конденсации соединения формулы XIII с соединением формулы XIV с получением соединения формулы XV.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения (S)-β3-фенилаланин взаимодействует с ди-трет-бутилдикарбонатом в органическом растворителе в присутствии основания, где органический растворитель представляет собой один растворитель или смешанный растворитель из двух или более, выбранных из группы состоящий из дихлорметана, метанола, этанола, изопропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА; и основание представляет собой одно основание или комбинацию двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из гидроксида калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, карбоната цезия, карбоната калия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, DBU, DIPEA и триэтиламина.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (b) проводят в органическом растворителе в присутствии восстановителя, где органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксан, ДМСО и ДМФА; и восстановитель представляет собой один компонент или комбинацию двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, алюмогидрида лития и борана.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (с) проводят в органическом растворителе в присутствии окислителя, где органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА; а окислитель представляет собой один компонент или комбинацию двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из окислителя Коллинса, окислителя PCC, окислителя PDC, окислителя Сверна, окислителя Десс-Мартина и окислителя IBX.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (d) проводят в органическом растворителе в присутствии каталитического количества кислоты и восстановителя, где органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлоргексана и тетрагидрофурана; а кислота является одной из следующих или комбинацией двух или более, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты и масляной кислоты; а восстановитель представляет собой один компонент или комбинацию двух или более компонетов, выбранных из группы, состоящей из борогидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия и цианоборогидрида натрия.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (е) проводят в органическом растворителе в присутствии кислоты, где органический растворитель представляет собой один компонент или смешанный растворитель из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2- дихлоргексана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА; кислота представляет собой один компонент или комбинацию двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты и азотной кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (f) проводят в органическом растворителе в присутствии конденсирующего реагента, где органический растворитель представляет собой один или смешанный растворитель из двух или более, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2 -дихлоргексана, тетрагидрофурана, метанола, этанола, 1,4-диоксана, ДМСО и ДМФА; конденсирующий агент представляет собой один или комбинацию двух или более, выбранных из группы, состоящей из BOP, PyBOP, EDCI, DCC, HOBT, HATU и HBTU.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения схему синтеза ключевого интермедиата Маравирока, (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты, является следующим.
Figure 00000043
N-метилимидазол (3 экв.) DMAP (кат.), MsCl (1,2 экв.) DCM 0 o C до комнатной температуры
1) AcOH кат.
2) NaHB(OAc) 3
Ni(OAc) 2 (1 экв.)
KO t Bu (10 экв.)
MeOH, рефлюкс
Figure 00000044
Периодинан Десс-Мартина
В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ синтеза Маравирока является следующим.
Упомянутые характеристики в настоящем изобретении или характеристики, упомянутые в примерах, могут быть произвольно объединены. Все характеристики, раскрытые в настоящем описании, могут использоваться в сочетании с любой из композиций, и различные характеристики, раскрытые в описании, могут быть заменены любыми альтернативными характеристиками, которые обеспечивают одинаковую, равную или сходную цель. Поэтому, если не указано иное, раскрытые характеристики представляют только общие примеры равнозначных или схожих характеристик.
Полезные эффекты изобретения заключаются в следующем.
(1) В качестве сырья используется дешевый 2-метилпролин, спектр источников получения которого достаточно широкий.
(2) Используется хелат никеля для индуцирования асимметричного разрешения хиральных аминокислот для создания хирального центра, который улучшает оптическую чистоту продукта.
(3) Настоящее изобретение оптимизирует схему синтеза Малавирка, процесс синтеза является мягким и легко контролируемым.
(4) Разработанный хиральный лиганд пролинового типа устойчив к воздействию кислот и высоких температур и обладает стабильной структурой. Могут быть реализованы количественное извлечение и рециркуляция при гидролизе хелата, тем самым обеспечивая сохранение стоимости синтеза.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано далее в сочетании с конкретными примерами. Следует понимать, что примеры используются для разъяснения изобретения и не имеют целью ограничение сферы применения изобретения. Экспериментальные методы, представленные в следующих примерах, в которых не указаны конкретные условия, как правило, проводят в соответствии с обычными условиями или в соответствии с условиями, рекомендованными изготовителем. Если не указано иное, все используемые здесь профессиональные и научные термины имеют то значение, которое известно специалистам в данной области техники. Также в способах по изобретению могут быть использованы любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным. Предпочтительные варианты осуществления изобретения и материалы, описанные здесь, предназначены только для целей иллюстрации.
Пример 1. Получение ( R )-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина.
10 г (R)-2-метилпролина (77,42 ммоль) и 14,30 г TMAH (CH3)4NOH•5H2O (77,42 ммоль) были добавлены в трехгорлую колбу объемом 250 мл, растворены в 200 мл ацетонитрила и смешаны при 20-40°С. Добавили ди-трет-бутилдикарбонат (116,13 ммоль) и перемешивали в течение 3-5 дней.
После завершения реакции добавили воду и водно-этиловый ацетат и трижды экстрагировали водный слой с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем просушили над безводным сульфатом магния. 16,5 г (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина с выходом 93% было получено удалением этилацетата при нормальном давлении.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.38 (s, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.41 (d, J = 2.4 Гц, 3H), 1.37 (d, J = 19.8 Гц, 9H).
13C ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6) δ 176.4, 153.4, 79.2, 64.7, 48.1, 39.1, 28.4, 23.5, 22.7.
Пример 2. Получение трет-бутил-( R )-2 -((2-бензоил-4-хлорфенил)карбамоил) -2-метилпролинамида.
10 г (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина (43,62 ммоль), 10,33 мл 1-метилимидазола (130,85 ммоль) и каталитическое количество DMAP добавили в 250 мл трехгорлую колбу и растворили в 200 мл дихлорметана. Через 15-45 мин в систему реакционной смеси добавляли 11,12 г (2-амино-5-хлорфенил) бензофенона (47,98 ммоль) и контролировали температуру реакции на уровне 0-10°С. Смесь перемешивали в течение 12-36 часов и затем добавили воду и дихлорметан. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем просушили над безводным сульфатом магния. 12 г трет-бутил-(R)-2-((2-бензоил-4-хлорфенил)карбамоил)-2-метилпролинамида (выход 62%) получили удалением дихлорметана при нормальном давлении.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.7 Гц, 2H), 7.46 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.42 –3.38 ( m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (d, J = 39.3 Гц, 9H).
Пример 3. Получение ( R )-2-((2-бензоил-4-хлорфенил) карбамоил) -2-
метилпролинамида.
8,5 г трет-бутил (R)-2-((2-бензоил-4-хлорфенил)карбамоил)-2-метилпролинамида (19,19 ммоль) растворили в 20 мл дихлорметана и добавили 20 мл трифторуксусной кислоты, после чего перемешивали в течение 6-8 ч при 20-40°С. Смесь выпарили, получив 6,5 г целевого продукта, (R)-2-((2-бензоил-4-хлорфенил)карбамоил)-2-метилпролинамида (выход 98%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 3.16 (dt, J = 10.6, 6.4 Гц, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 196.9, 177.4, 137.9, 137.9, 133.2, 132.9, 131.8, 130.1,
128.5, 127.3, 126.7, 122.8, 67.4, 47.2, 38.1, 26.5, 25.8.
Пример 4. Получение (R)- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
5 г (R)-2-((2-бензоил-4-хлорфенил)карбамоил)-2-метилпролинамида (14,58 ммоль) и 16,04 ммоль ацетальдегида растворили в дихлорметане. Добавили каталитическое количество уксусной кислоты и проводили реакцию при 10-30°С в течение 15 мин - 1 ч, а затем добавили воду и дихлорметан. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Затем объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили при нормальном давлении для удаления дихлорметана и получения 10 г (R)-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида с выходом 95%.
mp 87-88oC. [α]20D = +143,5 (c = 0,108, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Гц, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Гц, 3H), 7.42 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 196.5, 177.5, 137.9, 137.9, 133.1, 133.0, 131.5, 130.1, 128.6, 127.2, 127.1, 122.9, 68.4, 51.0, 43.9, 40.5, 22.8, 16.2, 14.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 371.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 371.1527, рассчитано 371.1521 для C21H23ClN2O2+ [M + H]+.
Пример 5. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.43 (m, 8H), 6.98 (ddt, J = 7.5, 2.2, 1.1 Гц, 1H), 3.74 (dt, J = 12.5, 1.0 Гц, 1H), 3.58 (dt, J = 12.4, 1.1 Гц, 1H), 3.21 (ddd, J = 9.6, 8.2, 1.4 Гц, 1H), 2.42 -2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 13.1, 7.0 Гц, 1H), 1.48 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 501,83
Пример 6. Получение (R)-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 5H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.57 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.10 (ddd, J = 9.6, 6.9, 2.8 Гц, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.89 -1.75 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 432,95
Пример 7. Получение (R)- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-фенилэтил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.09 (ddd, J = 10.3, 8.2, 1.6 Гц, 1H), 2.90 (td, J = 12.1, 1.5 Гц, 1H), 2.62 (td, J = 12.3, 1.6 Гц, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.42 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 446,98
Пример 8. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-фторпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (q, J = 1.2 Гц, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.1, 6.0 Гц, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 11.6, 9.1, 5.1 Гц, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 505,80
Пример 9. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-хлорпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.60 (dddd, J = 8.4, 7.1, 4.9, 1.9 Гц, 5H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.69 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.44 (td, J = 9.0, 1.3 Гц, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 2.37 (q, J = 8.6 Гц, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 1H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 522,25
Пример 10. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-бромопирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (q, J = 1.2 Гц, 1H), 6.87 - 6.79
(m, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.65 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.16 (dt, J = 13.7, 7.1 Гц, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H). жидкостная LCMS (ESI+APCI) m/z: 566,70
Пример 11. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-йодопирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (q, J = 1.2 Гц, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 13.7, 7.0 Гц, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.40 (dt, J = 13.6, 7.1 Гц, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.1, 9.3,4.9 Гц, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 613,70
Пример 12. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-цианопирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.69 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.35 (ddd, J = 9.5, 8.1, 1.4 Гц, 1H), 2.71 (dt, J = 13.0, 7.0 Гц, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.33 - 2.01 (m, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 512,82
Пример 13. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-этилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 6.99 (dq, J = 7.6, 1.3 Гц, 1H), 3.73 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.60 (d, J = 12.7 Гц, 1H), 3.21 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.9 Гц, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 2.10 (dq, J = 12.5, 7.9 Гц, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.2,6.8 Гц, 1H), 0.65 (t, J = 7.9 Гц, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 515,86
Пример 14. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-трифторопирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.02 (dq, J = 7.6, 1.1 Гц, 1H), 3.77 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.66 (d, J = 12.1 Гц, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 555,80
Пример 15. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-изопропилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 2.1, 1.1 Гц, 1H), 6.81 (ddd, J = 7.5, 2.2, 1.2 Гц, 1H), 3.81 (dd, J = 12.3, 1.1 Гц, 1H), 3.11 (dt, J = 12.3, 1.1 Гц, 1H), 2.93 (ddd, J = 11.8, 9.4, 4.9 Гц, 1H), 2.34 (dd, J = 9.5, 6.4 Гц, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Гц, 6H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 529,89
Пример 16. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-трет-бутилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 8H), 6.97 (ddt, J = 7.6, 2.1, 1.2 Гц, 1H), 3.63 (dt, J = 12.5, 1.1 Гц, 1H), 3.35 (dt, J = 12.5, 1.1 Гц, 1H), 3.16 (td, J = 9.2, 1.8 Гц, 1H), 2.22 (td, J = 9.3, 6.9 Гц, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.90 (ddq, J = 20.5, 9.4, 6.9 Гц, 2H), 1.63 (ddtd, J = 14.1, 8.7, 6.7, 2.9 Гц, 1H), 0.92 (s, 9H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 543,91
Пример 17. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-бензилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 8H), 7.29 - 7.14 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 7.5, 2.4, 1.2 Гц, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.61 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.27 (ddd, J = 9.4, 8.0, 2.9 Гц, 1H), 3.13 (d, J = 12.2 Гц, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 12.9, 7.0 Гц, 1H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 577,93
Пример 18. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 7.3, 2.1, 1.1 Гц, 1H), 7.34 (dd, J = 2.2, 1.3 Гц, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 1.1 Гц, 1H), 3.73 (dt, J = 12.4, 1.1 Гц, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.19 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 501,83
Пример 19. Получение ( S )-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.31 (s, 3H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 4.02 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.33 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 432,95
Пример 20. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-фенилэтил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Состав был приготовлен согласно примеру 4. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 3.08 (dt, J = 9.5, 7.0 Гц, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (td, J = 7.3, 1.3 Гц, 2H), 2.48 (dt, J = 9.5, 7.1 Гц, 1H), 2.09 (dt, J = 13.2, 7.1 Гц, 1H), 1.83 (ddd, J = 13.1, 7.5, 6.6 Гц, 1H), 1.69 (p, J = 7.0 Гц, 2H), 1.33 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 446,98
Пример 21. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 9.5, 7.0 Гц, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.0, 7.6, 6.5 Гц, 1H), 1.69 (p, J = 7.1 Гц, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.04 (t, J = 8.0 Гц, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 370,88
Пример 22. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(4-хлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.4 Гц, 4H), 3.86 (d, J = 12.3 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.06 (ddd, J = 9.4, 6.2,3.0 Гц, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 467,39
Пример 23. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3-хлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.69 (d, J =
2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.00 (tdd, J = 4.8, 2.2, 1.1 Гц, 1H), 3.67 (dd, J = 12.4, 1.1 Гц, 1H), 3.49 (dd, J = 12.5, 1.2 Гц, 1H), 3.07 (ddd, J = 9.4, 7.5, 1.9 Гц, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 467,39
Пример 24. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2-хлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 5H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 4.5, 2.2 Гц, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.49 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.11 (ddd, J = 9.5, 6.4, 3.2 Гц, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (ddd, J = 12.6, 7.5, 6.2 Гц, 1H), 1.08 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 467,39
Пример 25. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3-фторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (ddt, J = 9.2, 7.3, 2.0 Гц, 2H), 3.74 (dt, J = 12.3, 1.0 Гц, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 9.6, 7.8, 1.8 Гц, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 2H), 1.77 (dt, J = 12.8, 7.0 Гц, 1H), 1.49 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 450,94
Пример 26. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(4-фторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.70 (d, J =
2.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.32 (ddd, J = 7.6, 4.2, 1.2 Гц, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.3, 1.1 Гц, 1H), 3.22 (dt, J = 12.4, 1.2 Гц, 1H), 2.94 (td, J = 9.5, 1.9 Гц, 1H), 2.29 (ddq, J = 12.8, 9.6, 7.2 Гц, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.71 (ddtd, J = 13.1, 8.8, 6.9, 1.9 Гц, 1H), 1.57 (dt, J = 13.1, 7.1 Гц, 1H), 1.01 (s, 3H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 450,94
Пример 27. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2-фторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 7H), 7.36 (tdd, J = 7.4, 5.6, 1.9 Гц, 1H), 7.22 (ddd, J = 9.3, 7.5, 2.1 Гц, 1H), 7.02 (td, J = 7.5, 2.1 Гц, 1H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.0 Гц, 1H), 3.72 (dd, J
= 12.3, 1.0 Гц, 1H), 2.96 (ddd, J = 11.7, 9.5, 5.7 Гц, 1H), 2.53 (dt, J = 13.1, 7.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (dt, J = 13.3, 7.0 Гц, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.34 (ddt, J = 13.4, 11.6, 6.8 Гц, 1H).
LCMS (ESI+APCI) m/z: 450,94
Пример 28. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3-метилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.9 Гц, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 3H).
Пример 29. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(4-метилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 14.8 Гц, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 4.00 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 3H), 2.24 (d, J = 5.4 Гц, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 3H).
Пример 30. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2-метилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, J = 6.6 Гц, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (t, J = 6.3 Гц, 3H), 3.45 (d, J = 5.0 Гц, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Гц, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 3H).
Пример 31. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Состав был приготовлен согласно примеру 4. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 3H).
Пример 32. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-диметилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H),
7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.36 - 2.34 (m, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.65 - 1.64 (m, 3H).
Пример 33. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 10.7 Гц, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.23 (d, J = 8.9 Гц, 2H), 1.78 (d, J = 16.1 Гц, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 3H).
Пример 34. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,5-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 3H).
Пример 35. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 3H).
Пример 36. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,5-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 -1.66 (m, 3H).
Пример 37. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Состав был приготовлен согласно примеру 4. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.14
(s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
Пример 38. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,6-дифтор-4-хлоробензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.96 - 6.70 (m, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
Пример 39. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 3H).
Пример 40. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2,4,6-триметилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 9H), 2.20 (d, J = 22.6 Гц, 2H), 1.78 (d, J = 19.9 Гц, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.47 - 1.26 (m, 3H).
Пример 41. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(2-фторо-6-хлоробензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 3H).
Пример 42. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3-цианобензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 15.1 Гц, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.78 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 3H).
Пример 43. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(4-трифторметилбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.58 -7.51 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.66 -1.64 (m, 3H).
Пример 44. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-диоксолобензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 9.3 Гц, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Гц, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H).
Пример 45
Получение ( R)-N -(2-бензоилфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Гц, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.5, 2.1 Гц, 4H), 3.57 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 3H).
Пример 46. Получение ( R)-N -(2-бензоил-3-толил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.44 (s, 3H), 7.73 - 7.70 (m, 6H), 7.68 (s, 3H), 7.66 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 6H), 7.33 (s, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Гц, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.71 (d, J = 45.0 Гц, 5H), 1.60 - 1.55 (m, 9H).
Пример 47. Получение ( R )- N -(2-бензоилфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.37 (s, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 12H), 7.52 (s, 3H), 7.46 (s, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 6H), 7.33 (s, 3H), 7.21 (s, 3H), 7.17 (s, 3H), 7.06 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.59 - 1.54 (m, 9H).
Пример 48. Получение ( R)-N -(2-(4-хлорбензоил)фенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 14.6 Гц, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 3H).
Пример 49. Получение ( R)-N -(2-(2-хлорбензоил)-4-хлорофенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 15.8 Гц, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.3 Гц, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 3H).
Пример 50. Получение ( R)-N -(2-(2-хлоробензоил)-4-бромофенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.50 (s, 3H), 8.04 (s, 3H), 7.73 (s, 3H), 7.62 (s, 3H), 7.55 (s, 3H), 7.45 (s, 3H), 7.31 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.9 Гц, 6H), 7.14 (d, J = 24.6 Гц, 6H), 3.55 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 9H).
Пример 51. Получение ( R )- N -(2-ацетил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 3H).
Пример 52. Получение ( R)-N -(2-пропионил-4-хлорбензоил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 3H).
Пример 53. Получение ( R )- N -(2-(2-метилпропионил)-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 0.8 Гц, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.78 (d, J = 26.3 Гц, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.37 - 1.35 (m, 3H), 1.35 (s, 3H).
Пример 54. Получение ( R )- N -(2-(2,2-диметилпропионил)-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 10.3 Гц, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.51 (d, J = 11.3 Гц, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.62 - 1.60 (m, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 9H).
Пример 55. Получение ( R)-N -(2-трифторометилформил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 3H).
Пример 56. Получение ( R )- N -(2-(2-тиэнилформил)-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 25.9, 14.1 Гц, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H).
Пример 57. Получение ( R )- N -(2-(3-тиэнилформил)-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Гц, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.1 Гц, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Гц, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 3H).
Пример 58
Получение (S)- N -(2-бензоилфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида
Состав был приготовлен согласно примеру 4. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 2.95 (d, J = 2.0 Гц, 2H),
2.21 (d, J = 5.3 Гц, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.73 (d, J = 24.0 Гц, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 3H), 1.11 - 1.00 (m, 3H).
Пример 59
Получение ( R )- N -(2-бензоилфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.05 (s, 7H), 7.76 (s, 7H), 7.73 - 7.64 (m, 21H), 7.54 (s, 7H), 7.47 (s, 7H), 7.43 - 7.36 (m, 14H), 7.23 (s, 7H), 2.96 (s, 7H), 2.51 (s, 8H), 2.45 (d, J = 9.2 Гц, 13H), 2.14 (s, 7H), 1.77 (d, J = 18.6 Гц, 11H), 1.66 (s, 9H), 1.63 - 1.60 (m, 21H), 1.13 - 1.01 (m, 21H).
Пример 60. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
5 г (14,58 ммоль) (S) -2 - ((2-бензоил-4-хлорфенил) карбамоил) -2-метилпролинамида и 2,81 г (16,04 ммоль) 3,4-дихлорбензилхлорида растворили в дихлорметане, добавили каталитическое количество гидроксида калия и провели реакцию при 10-30°С в течение 15 мин -1ч. Затем добавили воду и дихлорметан и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили при нормальном давлении для удаления дихлорметана, получив 7 г (S) -N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида с выходом 95%.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.86 - 7.40 (m, 8H),
7.22 - 7.13 (m, 2H), 3.79 (d, J = 13.5 Гц, 1H), 3.39 (d, J = 13.6 Гц, 1H), 3.15 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 2.39 (dd, J = 15.9, 7.9 Гц, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.75(m, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 197.1, 176.5, 139.2, 138.4, 137.9, 133.4, 132.9, 132.3, 132.2, 130.8, 130.6, 130.1, 130.1, 128.5, 127.9, 127.2, 125.9, 122.8, 68.8, 53.5, 51.3,40.1, 22.7, 16.4.
Пример 61. Получение ( S )-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
3 г (S)-N- (2-бензоил-4-хлорфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида (выход: 96%) было получено по существу тем же способом, что и в примере 60.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.52 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 3.79 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 3.40 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 196.7, 176.9, 138.9, 138.0, 137.9, 133.1, 133.1, 131.6, 130.2, 128.7, 128.3, 127.4, 127.0, 127.0, 123.0, 68.7, 54.4, 51.3, 40.4, 22.9, 16.5.
Пример 62. Получение ( S )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-фенилэтил-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
4 г (S) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил)-1-бензил-2-метилпирролил-2-карбоксамида с выходом 92% было получено по существу тем же способом, что и в примере 60.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.17 - 7.05 (m, 3H), 6.96 (d, J = 6.6 Гц, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 196.6, 177.4, 142.1, 138.0, 137.9, 133.1, 131.6, 130.2, 128.6, 128.3, 128.3, 127.3, 127.0, 125.7, 123.1, 68.6, 51.5, 49.9, 40.4, 33.9, 30.9, 22.9, 16.3.
Пример 63. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксибензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.83 (dd, J = 8.2, 1.9 Гц, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 3.14 (td, J = 8.1, 7.6, 4.1 Гц, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 4H), 1.39 (s, 3H).
13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 196.8, 176.9, 148.9, 147.9, 138.2, 137.9, 133.2, 132.9, 131.8, 131.5, 130.0, 128.5, 127.3, 126.6, 123.2, 120.6, 111.8, 110.7, 68.5, 55.8, 54.0, 51.1, 40.2, 22.6, 16.2.
Пример 64. Получение ( R )- N -(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дибромбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамида.
Соединение было приготовлено согласно примеру 4.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 11.72 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 1.4 Гц, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 3.77 (d, J = 13.5 Гц, 1H), 3.38 (d, J = 13.5 Гц, 1H), 3.16 (t, J = 8.1 Гц, 1H), 2.40 (q, J = 8.1 Гц, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.39 (s, 3H).
13C ЯМР (126 МГц, CDCl3) δ 197.0, 176.5, 140.0, 138.4, 137.9, 133.8, 133.4, 133.3, 133.0, 132.2, 130.1, 128.8, 128.5, 127.2, 125.9, 124.7, 122.9, 122.8, 68.8, 53.4, 51.3,40.1, 22.6, 16.4.
Пример 65
Получение хелата никеля
5 г (R)-N- (2-бензоил-4-хлорфенил)-1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамида (13,48
ммоль), 6,68 г 3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (40,44 ммоль) и 4,77 г ацетата никеля (26,96 ммоль) растворили в 200 мл метанола и добавили 15,13 г трет-бутоксида калия (134,82 ммоль). Реакционную систему нагревали до 60-90 ° С в течение 6-12 часов, а затем добавили воду и дихлорметан. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили при нормальном давлении для удаления дихлорметана, получив 6,8 г хелата никеля с выходом 87%.
mp 174-176 oC. [α]20D = -2531.8 (c = 0.044, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 9H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.60 (d, J = 3.7 Гц, 1H), 3.23 (td, J = 12.3, 11.3, 7.1 Гц, 1H), 2.93 (dd, J = 17.8, 2.8 Гц, 1H), 2.80 (t, J = 9.2 Гц, 1H), 2.69 (dd, J = 17.8, 4.1 Гц, 1H), 2.40 (dq, J = 14.5, 7.3 Гц, 1H), 2.23 (dq, J = 13.8, 6.9 Гц, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 3H), 1.10 (s, 3H).
13C ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ 182.1, 172.8, 171.3, 142.0, 139.8, 134.9, 133.0, 132.9, 130.5, 130.0, 129.9, 129.5, 129.4, 128.5, 127.3, 126.9, 126.6, 125.6, 125.3, 73.3, 63.1, 53.5, 49.1, 40.5, 38.2, 20.3, 17.3, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 574.1, масс-спектрометр с высокой разрешающей способностью (электроспрей) m/z: найдено: 574.1405, расч. 574.1402 для C30H30ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 66
Получение (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты
Хелат никеля растворили в метаноле и добавили концентрированную соляную кислоту. Реакционную систему нагревали до 60-100°С в течение 15 минут - 2 часов, затем к реакционной системе добавили воду и дихлорметан. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили при нормальном давлении для удаления дихлорметана, получив 800 мг (S)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты с выходом 92%.
mp = 223-224 oC. [α]20D = -12 (c = 0.1, H2O).
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 7.58 - 7.41 (m, 5H), 4.70 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 2H).
13C ЯМР (125 МГц, D2O) δ 175.93, 135.66, 129.38, 129.27, 126.91, 52.29, 39.48.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 166.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 166.0858, расч. 166.0863 для C9H11NO2+ [M + H]+.
Пример 67
Получение (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты
(S)-3-амино-3-фенилпропионовую кислоту (0,33 г, 2 ммоль) растворили в 3 мл насыщенного NaHCO3 и медленно добавляли ди-трет-бутилкарбонат (0,52 г, 2,2 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем смесь довели до pH 2-3 с помощью 1 N водного раствора соляной кислоты. Водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Затем объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили, получив 0,52 г (S)-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропионовой кислоты (98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.34 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, br, 1H), 5.11 - 4.93 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.41 (s, br, 9H).
Пример 68
Получение трет-бутил (S) -N- (3-гидрокси-1-фенилпропил) карбамата
(S)-3-трет-бутоксикарбониламино-3-фенилпропанамин (0,40 г, 1,5 ммоль) растворили в 5 мл ТГФ в атмосфере N2 и BH3·THF (3 мл, 1 М/мл) медленно добавляли по капле, после чего реакция продолжалась в течение 2 часов. Было добавлено определенное количество ацетона, необходимое для потребления избыточного BH3. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и водную фазу трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушил над безводным сульфатом магния и выпарили, получив 0,39 г трет-бутил (S)-N-(3-гидрокси-1-фенилпропил) карбамата (104%).
Пример 69
Получение трет-бутил (S)-N-(3-О-1-фенилпропил) карбамата
При температуре 0°С трет-бутил (S)-N- (3-гидрокси-1-фенилпропил) карбамат (0,39 г, 1,5 ммоль) растворили в 10 мл дихлорметана и медленно добавили окислитель Десс-Мартина (0,76 г, 1,8 ммоль), после чего реакция при комнатной температуре продолжалась в течение 2 часов. Затем добавили насыщенный раствор бикарбоната натрия и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 3:1), получив 0,34 г трет-бутил (S) -N- (3-O-1-фенилпропил) карбамата (92%).
Пример 70. Получение трет-бутил (S) -3-{[(1R, 3R, 5S)-3-(3-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8- азабицикло[3.2.1]октан-8-ил] -1phenylpropyl} карбамата
(1R,3R,5S)-3-(3-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан (0,28 г, 1,2 ммоль) растворили в 10 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре и трет-бутил (S)-N-(3-O-1-фенилпропил) карбамата (0,25 г, 1 ммоль), ледяной уксусной кислоты (12 мкл, 0,2 ммоль)), а затем добавили триацетоксиборгидрид натрия (0,32 г, 1,5 ммоль), после чего реакция при комнатной температуре продолжалась в течение 12 часов. pН смеси довели до 11-12 с помощью 2 М раствора гидроксида натрия и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 15:1), получив 0,33 г трет-бутил (S)-3-{[(1R,3R,5S)-3-(3-изопропил-5- метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-1-фенилпропил} карбамата (71%). LRMS (ESI+APCI) m/z: 468.3.
Пример 71. Получение 4,4-дифтор- N - [(1 S )-3-[экзо-3- (3-изопропил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил]-1-фенилпропил] циклогексан-1-карбоксамида
Трет-бутил (S)-3-{[(1R,3R,5S)-3-(3-изопропил-5 -метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил) -8-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил]-1-фенилпропил} карбамат (93,4 мг, 0,2 ммоль) растворили в 5 мл метанола при 0°С и медленно добавляли 4 N раствор диоксана гидрохлорида (5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выпарили, получив соответствующий промежуточный амин, который затем растворили в 5 мл дихлорметана. Добавили триэтиламин (138,7 мкл, 1 ммоль) с последующим добавлением 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (39,4 мг, 0,24 ммоль), EDCI (46,0 мг, 0,24 ммоль) и HOBT (32,4 мг, 0,24 ммоль). Продолжительность реакции смеси при комнатной температуре составила 12 часов, после чего рН был доведен до 11-12 с помощью 2 М раствора гидроксида натрия. Водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили. Неочищенный продукт очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 10:1), получив 76,9 мг 4,4-дифтор-N-[(1S)-3-[экзо-3-(3-изопропил-5-метила)-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-ил]-1-фенилпропил] циклогексан-1-карбоксамида (75%, ее> 98,2%).
[a]25 D = -28.4° (c = 0.5, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [ppm] 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 3H), 6.82 -6.66 (m, br, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.40 (d, br, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (t, J = 8 Гц, 2H), 2.28-1.64 (m, 19H), 1.37 (d, J = 4 Гц, 6H).
13C ЯМР (151 МГц, CDCl3) δ 173.71, 159.23, 150.70, 141.97, 128.77, 127.49, 126.49, 58.99, 58.37, 51.94, 47.99, 47.30, 42.74, 35.40, 35.28, 34.66, 32.95 (J 13C-19F 6 Гц), 32.82,32.79, 32.63(J 13C-19F 4.5 Гц), 26.66, 26.62, 25.98(J 13C-19F 9 Гц), 25.89(J 13C-19F 9 Гц), 25.80, 21.63, 13.07.
LRMS (ESI+APCI) m/z [M + H]+: 514,3, HRMS (ESI) m/z: расч. для C29H42 F2N5O+ [M + H]+: 514,3552, найдено: 514,3551
Пример 72
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(2-фтор) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(2-фтор) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля из 3-амино-3- (2-фтор) фенилпропионовой кислоты с выходом 92%.
mp = 180-181 oC. [a]20 D = -3281.3 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d 4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.45 -7.35 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.71 (t, J = 3.3 Гц, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 18.0, 4.4 Гц, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.09 (s, 3H).
13C ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ 181.5, 171.7, 162.0, 142.1, 135.1, 133.1, 132.9, 131.0, 130.5, 130.2, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 127.3, 127.3, 126.5, 125.4, 125.1, 124.8, 116.7, 116.5, 73.7, 60.0, 53.2,49.2,40.6, 38.9, 20.7, 16.7, 15.2.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 592.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 592.1311, расч. 592.1308 для C30H29ClFN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 73
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(4-хлор) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(4-хлор) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3- (4-хлор) фенилпропионовой кислоты с выходом 93%.
mp = 180-182 oC. [α]20 D = -3512.5 (c = 0.04, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 8H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.21 (dt, J = 7.6, 1.5 Гц, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.57 (t, J = 3.3 Гц, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 17.9, 2.8 Гц, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 17.9, 4.1 Гц, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.12 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 176.7, 173.8, 142.6, 139.8, 136.1, 135.6, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.8, 130.6, 130.4, 129.6, 128.4, 128.3, 126.9, 126.6, 75.0, 63.5, 53.7, 50.2,41.3, 38.3, 21.4, 17.7, 15.5. LRMS (ESI+APCI) m/z: 608.1,
HRMS (ESI) m/z: найдено: 608.1027, расч. 608.1012 для C30H29Cl2N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 74
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(3,4-диметокси) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(3,4-диметокси) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля из 3-амино-3- (3,4-диметокси) фенилпропионовой кислоты с выходом 93%.
mp = 160-162 oC. [α]20 D = -2768.3 (c = 0.06, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Гц, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.56 (t, J = 3.4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.1 Гц, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 5H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 182.0, 172.9, 171.0, 149.7, 149.4, 142.0, 135.0, 133.0, 132.9, 132.5, 130.5, 130.0, 129.9, 129.4, 127.2, 126.7, 125.7, 125.3, 119.6, 112.0, 110.0, 73.4, 62.9, 56.4, 56.3,53.4, 49.1, 40.4, 38.4, 20.5, 17.3, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 634.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 634.1627, расч. 634.1613 для C32H34ClN3NiO5 + [M + H]+.
Пример 75
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(4-изопропил) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(4-изопропил) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля из 3-амино-3-(4-изопропил) фенилпропионовой кислоты с выходом 92%.
mp = 120-122 oC. [α]20 D = -2287.5 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.17 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.56 (d, J = 3.5 Гц, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 17.8, 2.8 Гц, 1H), 2.79 (t, J = 9.1 Гц, 1H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.2 Гц, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.77 - 1.45 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Гц, 6H), 1.10 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 182.0, 172.9, 171.1, 149.6, 142.0, 137.3, 135.0, 133.0, 132.9, 130.5, 130.0, 130.0, 129.4, 127.6, 127.4, 127.0, 126.7, 125.6, 125.3, 73.4, 62.9, 53.3,49.1, 40.3, 38.1, 34.1, 24.3, 24.2, 20.4, 17.2, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 616.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 616.1886, расч. 616.1871 для C33H36ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 76
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(4-метокси) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(4-метокси) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3-(4-метокси)фенилпропионовой кислоты с выходом 93%.
mp = 172-173 oC. [α]20 D = -3139.6 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.70 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.53 (t, J = 3.5 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 17.8, 4.2 Гц, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 5H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 177.0, 173.0, 161.6, 142.6, 136.2, 134.0, 133.4, 132.9, 131.6, 131.5, 130.8, 130.3, 129.1, 128.5, 128.4, 126.9, 126.5, 115.9, 75.0, 63.6, 56.1, 53.8, 50.1, 41.3, 38.4, 21.3, 17.6, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 604.1518, расч. 604.1508 для C31H32ClN3NiO4 + [M + H]+.
Пример 77
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(3-метокси) фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(3-метокси) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3-(3-метокси)фенилпропионовой кислоты с выходом 90%.
mp = 165-167 oC. [α]20 D = -2850.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 4H), 6.71 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.56 (t, J = 3.4 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 17.8, 4.1 Гц, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 5H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.12 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 177.0, 173.4, 162.1, 142.6, 142.4, 136.1, 134.1, 133.5, 131.9, 131.6, 131.4, 130.8, 130.4, 128.4, 128.4, 126.9, 126.6, 119.9, 114.4, 114.1, 75.1, 64.0, 55.9, 53.6, 50.2,41.0, 38.4, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 604.1518, расч. 604.1508 для C31H32ClN3NiO4 + [M + H]+.
Пример 78
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(3-трифторметил)фенилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(3-трифторметил) фенилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3-(3-трифторметил) фенилпропионовой кислоты с выходом 50%.
mp = 158-160 oC. [α]20 D = -3280.6 (c = 0.036, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.19 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.86 (dd, J = 28.1, 4.2 Гц, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.7 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.68 (t, J = 3.3 Гц, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 18.0, 2.9 Гц, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.72 - 1.48 (m, 3H), 1.12 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 176.6, 174.2, 142.7, 142.4, 136.0, 134.2, 133.7, 132.8, 132.6, 132.2, 131.7, 131.7, 131.2, 130.9, 130.5, 128.4, 128.2, 127.0, 126.6, 126.5, 123.9, 75.0, 63.6, 53.5, 50.2,41.1, 38.3, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 642.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 642.1268, расч. 642.1276 для C31H29ClF3N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 79
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(3-пиридил)пропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(3-пиридил)пропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3- (3-пиридил)пропионовой кислоты с выходом 80%.
mp = 138-140 oC. [α]20 D = -2835.4 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.78 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 8.76 (dd, J = 4.6, 1.4 Гц, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.75 - 7.51 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.70 (t, J = 3.6 Гц, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 17.9, 2.9 Гц, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.44 - 2.25 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.88 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.13 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.4, 176.4, 174.4, 150.1, 148.6, 142.7, 137.7, 136.5, 136.0, 134.1, 133.7, 131.7, 131.1, 130.9, 130.5, 128.3, 128.3, 126.9, 126.6, 125.9, 75.1, 62.4, 53.4, 50.3,41.1, 38.1, 21.4, 17.7, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 575.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 575.1347, расч. 575.1354 для C29H29ClN4NiO3 + [M + H]+.
Пример 80
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(2-тиенил)пропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(2-тиенил)пропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3-(2-тэнил)пропионовой кислоты с выходом 95%.
mp = 145-146 oC. [α]20 D = -2775.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.72 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.72 (t, J = 4.1 Гц, 1H), 3.39 (ddd, J = 13.2, 11.5, 5.4 Гц, 1H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.08 -2.00 (m, 1H), 1.92 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 176.3, 173.3, 145.2, 142.7, 135.8, 134.1,
133.6, 131.7, 131.2, 130.7, 130.4, 129.2, 128.4, 128.4, 127.9, 126.9, 126.7, 126.4, 75.1, 61.9, 53.8, 50.3,41.3, 39.4, 21.8, 17.8, 15.6.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 580.0976, расч. 580.0966 для C28H28ClN3NiO3S+ [M + H]+.
Пример 81
Получение никелевого хелата 3-амино-3-(1-нафтил) пропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-(1-нафтил) пропионовую кислоту с получением хелата никеля из 3-амино-3-(1-нафтил) пропионовой кислоты с выходом 91%.
mp = 145-147 oC. [α]20 D = -2292.0 (c = 0.05, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.19 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.68 - 7.51 (m, 7H), 7.33 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.75 (t, J = 3.5 Гц, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.9, 4.1 Гц, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 -2.11 (m, 1H), 1.86 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (q, J = 9.9 Гц, 1H), 1.22 -1.05 (m, 2H), 1.01 (s, 3H).
13C ЯМР (150 МГц, Метанол-d4) δ 182.1, 172.8, 171.3, 142.1, 137.0, 135.0, 133.6, 133.1, 133.0, 130.6, 130.1, 130.0, 129.5, 129.3, 128.5, 127.8, 127.3, 127.1, 127.0, 126.7, 125.7, 125.5, 125.3, 124.9, 63.3,53.5, 49.0, 40.2,38.4, 19.9, 17.1, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 624.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 624.1576, расч. 624.1558 для C34H32ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 82
Приготовление хелата никеля 3-аминомасляной кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-аминомасляную кислоту с получением хелата никеля 3-аминомасляной кислоты с выходом 87%.
mp = 240-242 oC. [α]20 D = -4309.5 (c = 0.042, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.34 -4.23 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 5H), 2.21 (d, J = 6.6 Гц, 3H), 2.11 (dd, J = 17.5, 2.5 Гц, 1H), 1.94 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.27 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.1, 176.7, 172.1, 141.9, 136.7, 133.8, 133.1, 131.5, 131.3, 130.8, 130.3, 127.9, 127.9, 126.9, 126.5, 75.9, 58.9, 53.2,50.7, 41.7, 41.0, 22.4, 22.2, 17.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 512.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 512.1259, расч. 512.1245 для C25H28ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 83
Получение никелевого хелата 3-аминопентановой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-аминопентановую кислоту с получением хелата никеля 3-аминопентановой кислоты с выходом 94%.
mp = 248-250 oC. [α]20 D = -4370.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H ЯМР (600 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.59 (tdd, J = 9.0, 5.2, 1.6 Гц, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (dt, J = 7.0, 1.9 Гц, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Гц, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.61 -3.52 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.52 - 2.14 (m, 7H), 1.93 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.4 Гц, 3H).
13C ЯМР (150 МГц, Метанол-d4) δ 183.2, 176.8, 173.1, 142.2, 136.9, 134.0, 133.2, 131.7, 131.3, 130.6, 130.3, 128.8, 128.1, 126.8, 126.3, 75.8, 64.9, 53.3,50.6, 41.6, 40.2,30.6, 22.2, 17.2, 15.5, 11.9.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 526.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 526.1408, расч. 526.1402 для C26H30ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 84
Получение никелевого хелата 3-аминогептановой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-аминогептановую кислоту с получением хелата никеля 3-аминогептановой кислоты с выходом 97%.
mp = 110-112 oC. [α]20 D = -3400.0 (c = 0.046, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.65 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.18 (td, J = 12.3, 6.7 Гц, 1H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.51 - 2.11 (m, 7H), 1.93 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.4 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 181.5, 172.7, 170.7, 141.4, 135.6, 132.9, 132.6,
130.2, 129.7, 129.2, 127.6, 126.3, 125.5, 125.0, 74.1, 62.7, 52.9, 49.5, 40.8, 40.4, 36.8, 29.1, 22.9, 21.5, 16.8, 15.3, 14.1.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 554.1720, расч. 554.1715 для C28H34ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 85
Получение никелевого хелата 3-амино-5-метилгексановой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-5-метилгексановую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-5-метилгексановой кислоты с выходом 91%.
mp = 248-251 oC. [α]20 D = -3029.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.16 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.46 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.96 (dt, J = 8.3, 1.4 Гц, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.56 - 2.27 (m, 6H), 2.17 (dd, J = 17.5, 2.5 Гц, 1H), 1.92 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Гц, 3H), 0.73 (d, J = 6.5 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 181.5, 172.7, 170.5, 141.4, 135.5, 133.0, 132.6, 130.3, 130.2, 129.6, 129.2, 127.8, 126.4, 125.5, 125.0, 74.1, 60.6, 52.8, 49.6, 46.4, 40.8, 40.3, 25.1, 22.8, 22.8, 21.4, 16.8, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 554,1728, расч. 554,1715 для C28H34ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 86
Получение никелевого хелата 3-амино-4-метилпентановой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-4-метилпентановую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-4-метилпентановой кислоты с выходом 76%.
mp = 150-152 oC. [α]20 D = -3242.9 (c = 0.042, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.90 (dt, J = 7.6, 1.0 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.27 - 4.03 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.99 (dt, J = 10.3, 3.3 Гц, 1H), 2.51 - 2.24 (m, 6H), 1.93 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Гц, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 181.5, 173.0, 170.7, 141.5, 135.8, 133.0, 132.6, 130.2, 129.6, 129.3, 127.8, 126.3, 125.6, 125.0, 74.0, 69.3,53.1, 49.5, 40.6, 38.4, 34.0, 21.6, 21.3, 19.9, 17.0, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 540,1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 540,1556, расч. 540,1558 для C27H32ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 87
Получение никелевого хелата 3-амино-3-циклопропилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-циклопропилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3- циклопропилпропионовой кислоты с выходом 93%.
mp = 150-151 oC. [α]20 D = -3892.1 (c = 0.038, CHCl3).
1H ЯМР (600 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (dd, J = 9.3, 2.9 Гц, 1H), 7.61 - 7.24 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.56 - 2.25 (m, 6H), 2.02 - 1.82 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 1H), 0.24 - 0.14 (m, 1H), 0.08 - -0.03 (m, 1H).
13C ЯМР (150 МГц, Метанол-d4) δ 183.2, 177.1, 171.8, 142.1, 136.5, 133.9, 133.2, 131.7, 131.4, 130.6, 130.3, 128.8, 128.1, 126.9, 126.4, 75.9, 69.0, 53.4, 50.6, 41.9, 40.3, 22.2, 18.2, 16.9, 15.5, 6.2,5.4.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 538,1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 538,1413, расч. 538.1402 для C27H30ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 88
Получение никелевого хелата 3-амино-3-циклогексилпропионовой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-3-циклогексилпропионовую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-3- циклогексилпропионовой кислоты с выходом 85%.
mp = 155-157 oC. [α]20 D = -2770.0 (c = 0.04, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.58 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.25 (m, 7H), 1.99 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 1.91 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 5H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 0.81 - 0.59 (m, 2H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 181.4, 173.3, 170.7, 141.5, 135.7, 133.0, 132.6, 130.3, 130.2, 129.6, 129.2, 128.0, 126.3, 125.6, 124.9, 74.2,68.1, 52.8, 49.6, 43.1, 40.6, 37.7, 31.3, 29.8, 26.4, 26.3, 26.0, 21.5, 16.7, 15.3.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580,2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 580,1876, расч. 580,1871 для C30H36ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 89
Получение никелевого хелата 3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты
Процесс получения был практически таким же, как в примере 65. 3-амино-3-фенилпропионовая кислота была заменена на 3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановую кислоту с получением хелата никеля 3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты с выходом 87%.
mp = 140-141 oC. [α]20 D = -2814.0 (c = 0.05, CHCl3).
1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 8.15 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.46 -7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.5 Гц, 1H), 7.12 (td, J = 9.9, 6.6 Гц, 1H), 7.03 (ddd, J = 10.7,
8.7, 6.7 Гц, 1H), 6.59 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 13.8, 6.9 Гц, 1H), 4.20 (ddd, J = 13.4, 11.4, 5.7 Гц, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.62 (tdd, J = 6.9, 4.3, 2.5 Гц, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.58 - 2.28 (m, 5H), 2.09 (dd, J = 17.6, 2.6 Гц, 1H), 2.01 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d 4) 5 183.4, 176.4, 173.6, 157.6 (ddd, J = 245.1, 9.5, 2.2 Гц), 150.6 (dt, J = 250.2, 13.8 Гц), 148.07 (ddd, J = 244.1, 12.5, 3.1 Гц), 142.2, 136.5, 134.0, 133.4, 131.3, 131.0, 130.4, 130.2, 128.0, 127.8, 126.8, 126.6, 122.1 (dt, J = 18.6, 5.0 Гц), 120.0 (dd, J = 19.3,5.9 Гц), 106.9 (dd, J = 28.9, 21.2 Гц), 75.7, 64.0, 53.2,50.9, 41.4, 39.2,35.9, 22.6, 18.0, 15.6.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 642.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 642.1287, расч. 642.1276 для C31H29ClF3N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 90 Никель (II)-(S)-N(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( S )-2-амино-2-бензилуксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Способ синтеза: лиганд (S) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид (100,3 мг, 0,2 ммоль), DL-фенилаланин (33 мг, 0,2 ммоль) и безводный ацетат никеля (35,3 мг, 0,2 ммоль) растворили в 4 мл метанола и добавили DBU (149,4 мкл, 1,0 ммоль), после чего продолжительность реакции при 60°С составила 72 часа. Добавили 5% ледяной уксусной кислоты для гашения реакции. Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили, выпарили при пониженном давлении для удаления растворителя и очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1), получив красные твердые вещества (136 мг с выходом 98%).
mp: 116.3-117.5 oC. [a] 20 d = 2502 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9.08 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 6H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 6.65 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.22 (t, J = 5.2 Гц, 1H), 3.54 (dd, J = 59.9, 13.0 Гц, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.14 (dt, J = 17.6, 6.8 Гц, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 5.4 Гц, 1H), 2.42 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 19.7, 9.7 Гц, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) 5 180.5, 178.1, 170.8, 141.5, 135.8, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.5, 130.3, 129.8, 129.5, 129.3, 129.1, 127.9, 127.7, 127.5, 125.8, 124.3, 74.3, 71.8, 57.3,54.7, 41.4, 39.8, 20.7, 17.8.
MS (ESI, m/z): 704.0 [M-H]-.
Пример 91 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-2-(3-метоксибензи)уксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Способ синтеза: лиганд (R)-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид (100,3 мг, 0,2 ммоль), DL-3- метоксифенилаланин 2-23 (39 мг, 0,2 ммоль) и безводный ацетат никеля (35,3 мг, 0,2 ммоль) растворили в 4 мл метанола и добавили K2CO3 (138,1 мг, 1,0 ммоль), после чего продолжительность реакцию при 60°C составила 24 часа. Добавили 5% ледяной уксусной кислоты для гашения реакции. Смесь трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили, выпарили при пониженном давлении для удаления растворителя и очистили методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1) с получением красных твердых веществ (132 мг с выходом 90%).
mp: 104.2-106.1 oC. [α] 20 D = - 2923 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Гц, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Гц, 2H), 6.55 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 4.21 (t, J = 5.3 Гц, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 59.3, 13.1 Гц, 2H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 13.8, 5.1 Гц, 1H), 2.46 (dq, J = 14.1, 7.2 Гц, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.6, 178.3, 170.9, 141.5, 135.8, 135.7, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.3, 129.8, 129.6, 129.5, 129.3, 127.7, 127.4, 126.4,
125.8, 124.3, 124.3, 74.4, 71.3,57.4, 54.8, 41.5, 34.1, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 734.0 [M-H]-.
Пример 92 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-2-(3-метилбензил)уксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-3-метилфенилаланин, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 88% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 105.3-106.8 oC. [α] 20 D = - 1898 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.55 (dt, J = 17.5, 7.4 Гц, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.31 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 6.63 (dd, J = 12.2,5.1 Гц, 2H), 4.21 (t, J = 5.1 Гц, 1H), 3.53 (dd, J = 47.7, 13.1 Гц, 2H), 3.31 (td, J = 12.6, 5.8 Гц, 1H), 3.11 (dd, J = 13.7, 4.7 Гц, 2H), 2.75 (dd, J = 13.7, 5.4 Гц, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 19.4, 9.7 Гц, 1H), 1.84 (dt, J = 14.9, 6.7 Гц, 1H), 1.33 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.4, 178.2, 170.7, 141.5, 138.7, 135.8, 135.6, 134.0, 133.3, 133.1, 133.0, 132.6, 132.6, 131.3, 131.1, 130.2, 129.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.4,
127.9, 127.7, 127.5, 127.5, 125.7, 124.2, 74.3, 71.8, 57.3,54.7, 41.2,39.8, 21.6, 20.6, 17.8.
MS (ESI, m/z): 718.0 [M-H]-.
Пример 93 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-2-(4-фторбензил)уксусная кислота - комплекс основания Шиффа C4
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-4-фторфенилаланин, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 76% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 235-236.8 oC. [α] 20 D = - 2300 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.32 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.56 (p, J = 7.5 Гц, 3H), 7.43 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Гц, 4H), 6.73 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.21 (t, J = 5.0 Гц, 1H), 3.54 (dd, J = 47.7, 13.0 Гц, 2H), 3.34 (td, J = 12.6, 6.0 Гц, 1H), 3.20 -3.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 14.0, 5.4 Гц, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 19.3, 9.6 Гц, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.5, 177.9, 170.9, 163.4, 161.8, 141.5, 135.7, 133.9, 133.3, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.9, 131.9, 131.5, 131.5, 131.1, 130.4, 129.8, 129.6, 129.3, 127.7, 127.6, 127.4, 125.9, 124.3, 116.0, 115.8, 74.3, 71.6, 57.4, 54.6, 41.2,38.8, 20.7, 17.8.
MS (ESI, m/z): 722.0 [M-H]-.
Пример 94 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-2-(3-метоксифенил)уксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-3-метилфенилглицин, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 70% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 134.8-136.6 oC. [α] 20 D = - 2183 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.39 (dd, J = 15.2, 7.2 Гц, 3H), 7.29 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.3 Гц, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.14 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 3.34 (t, J = 8.9 Гц, 1H), 3.14 (dd, J = 18.8, 9.9 Гц, 1H), 2.46 (dd, J = 14.1, 9.9 Гц, 1H), 2.19 (dd, J = 17.6, 7.9 Гц, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.49 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.8, 177.4, 171.7, 159.8, 141.3, 139.2, 135.8, 134.0, 133.3, 133.3, 133.1, 132.6, 132.4, 131.2, 130.0, 129.9, 129.7, 129.0, 128.9, 127.7, 127.1, 126.7, 126.0, 124.9, 118.4, 113.8, 112.6, 74.7, 74.4, 57.3,55.4, 55.3,41.7, 21.2, 18.3.
MS (ESI, m/z): 720.0 [M-H]-.
Пример 95 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-2-(3-бромфенил)уксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-3-бромфенилглицин, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 85% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 102.5-104.4 oC. [α] 20 D = - 2069 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.2 Гц, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.32
(dd, J = 18.2, 7.8 Гц, 2H), 7.15 (ddd, J = 24.1, 12.7, 5.5 Гц, 3H), 6.67 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.13 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.04 (t, J = 10.9 Гц, 1H), 3.72 (dd, J = 78.9, 13.1 Гц, 2H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 21.0, 13.1 Гц, 1H), 2.50 (dd, J = 13.7, 10.0 Гц, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 1H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.8, 176.8, 172.1, 141.4, 139.9, 135.8, 134.0, 133.4, 132.9, 132.9, 132.4, 131.6, 131.3, 130.3, 130.2, 130.0, 129.3, 129.3, 129.1, 127.6, 127.0, 126.7, 126.1, 125.3, 125.0, 122.9, 74.5, 74.1, 57.3,55.3,41.8, 21.2, 18.3.
MS (ESI, m/z): 769.7 [M-H]-.
Пример 96 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-3-(3,5-дииодо-4-гидроксифенил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-(3,5-дииодо-4-гидроксифенил)пропионовую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 90% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 286.5-287.9 oC. [α] 20 D = 2038 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.8, 5.7 Гц, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 6.66 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 29.2, 13.0 Гц, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.8 Гц, 1H), 2.89 (dd, J = 14.1, 4.4 Гц, 1H), 2.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Гц, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.8, 9.8 Гц, 1H), 2.02 (td, J = 18.7, 9.4 Гц, 2H), 1.37 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.4, 177.6, 171.0, 153.4, 141.8, 140.6, 135.7, 134.0, 133.2, 133.1, 133.0, 132.6, 131.8, 131.2, 130.6, 129.8, 129.7, 129.4, 127.6, 127.5, 127.4, 125.8, 124.4, 82.8, 74.5, 71.2,57.5, 54.7, 41.0, 38.0, 21.0, 17.9.
MS (ESI, m/z): 971.8 [M-H]-.
Пример 97 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-3-(нафт-1-ил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-(нафт-1-ил)пропионовую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 92% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 114.5-116.1 oC. [α] 20 D = - 1812 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.30 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Гц, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 15.6, 7.6 Гц, 4H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.68 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 5.64 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 4.41 (dd, J = 8.3,4.3 Гц, 1H), 4.07 (dd, J = 14.2, 8.5 Гц, 1H), 3.79 (dd, J = 14.1, 4.3 Гц, 1H), 3.70 (d, J
= 13.2 Гц, 1H), 3.61 (td, J = 13.1, 5.9 Гц, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Гц, 1H), 3.24 (t, J = 9.1 Гц, 1H), 2.83 - 2.53 (m, 1H), 2.39 - 2.22 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 19.8, 9.6 Гц, 1H), 2.00 (dt, J = 15.0, 8.9 Гц, 1H), 1.40 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.3, 178.3, 170.5, 141.3, 135.8, 134.2, 133.8, 133.3, 133.0, 132.8, 132.6, 132.5, 132.3, 131.7, 131.2, 129.8, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.6, 128.5, 127.7, 127.5, 127.4, 126.5, 126.1, 125.7, 125.6, 124.1, 123.4, 74.4, 71.6, 56.9, 55.1, 41.6, 40.2, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 75.0 [M-H]-.
Пример 98 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-3-(бензотиофен-3-ил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-(бензотиофен-3-ил)пропионовую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 94% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 127.1-128.9 oC. [α] 20 D = - 1836 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.9, 6.2 Гц, 3H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.59 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 4.31 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 57.6, 9.8 Гц, 2H), 3.18 (dd, J = 14.5, 4.7 Гц, 1H), 3.03 (dt, J = 19.1, 10.3 Гц, 2H), 2.01 (ddd, J = 20.7, 18.6, 11.3 Гц, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.30 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.3, 178.3, 170.8, 141.5, 140.6, 139.3, 135.7, 133.9, 133.2, 133.0, 132.9, 132.7, 131.1, 130.5, 130.1, 129.8, 129.3, 129.0, 127.5, 127.5, 125.9, 125.8, 124.8, 124.5, 124.3, 122.9, 122.1, 74.3, 70.9, 57.2,54.8, 41.0, 34.0, 20.4, 17.8.
MS (ESI, m/z): 760.0 [M-H]-.
Пример 99 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-3-(тиофен-3-ил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-(тиофен-3-ил)пропионовую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 89% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 208.5-209.6 oC. [α] 20 D = - 2419 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.09 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.34 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 6.86 (dd, J = 4.9, 1.2 Гц, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.18 (t, J = 5.1 Гц, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 3.50 (dq, J = 11.9, 5.9 Гц, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 14.3,5.4 Гц, 1H), 2.62 - 2.41 (m, 1H), 2.29 -
2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.6, 178.3, 170.9, 141.5, 135.8, 135.7, 134.0, 133.4, 133.1, 133.0, 132.7, 132.6, 131.1, 130.3, 129.8, 129.6, 129.5, 129.3, 127.7, 127.4, 126.4, 125.8, 124.3, 124.3, 74.4, 71.3,57.4, 54.8, 41.5, 34.1, 20.9, 17.9.
MS (ESI, m/z): 710.0 [M-H]-.
Пример 100 Никель (II)-( S) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( S )-2-амино-2-циклобутилуксусная кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-2-циклобутилуксусную кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 85% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 307.5-308.9 oC. [α] 20 D = 3252 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 3H), 7.29 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 7.09 (dd, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.51 (d, J = 13.0 Гц, 1H), 3.40 (t, J = 8.7 Гц, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 1H), 2.67 (dq, J = 17.3, 8.7 Гц, 1H), 2.58 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 18.1, 8.2 Гц, 1H), 1.70 (dd, J = 18.3, 9.0 Гц, 2H), 1.44 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.3, 177.2, 169.6, 140.9, 135.8, 133.9, 133.3, 133.1, 133.0, 132.5, 132.3, 131.1, 130.3, 129.8, 129.4, 129.1, 128.1, 128.0, 127.8, 125.8, 124.2, 74.5, 74.0, 57.2,55.0, 41.9, 40.7, 26.0, 25.6, 20.7, 18.1, 17.5.
MS (ESI, m/z): 668.0 [M-H]-.
Пример 101 Никель (II)-(R)-N-(2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (R)-2-амино-4,4,4-трифторбутановая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно методике синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-4,4,4-трифторбутановую кислоту, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 92% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 274.0-276.0 oC. [α] 20 D = - 3150 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 8.35 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.30 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.16 (dd, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 6.90 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.16 (ddd, J = 10.3, 9.3,4.7 Гц, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.7 Гц, 1H), 3.09 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 13.7, 9.8 Гц, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.5, 177.2, 172.4, 141.9, 135.8, 134.0, 133.2, 133.2, 133.2, 133.1, 132.5, 131.3, 130.8, 129.9, 129.8, 129.7, 127.6, 127.6, 126.8, 125.8, 124.6, 74.9, 64.5, 57.8, 54.8, 41.2,35.7, 35.5, 20.3, 17.4.
MS (ESI, m/z): 696.0 [M-H]-.
Пример 102 Никель (II)-(R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид/(R)-2-аминопентановая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-аминопентановую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 90% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1). 277.8-228.9 oC. [α] 20 D = - 2430 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 7.31 (dd, J = 15.9, 7.6 Гц, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.86 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 7.6, 3.6 Гц, 1H), 3.65 (dd, J = 82.3, 13.0 Гц, 2H), 3.38 (t, J = 8.8 Гц, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.1, 8.4 Гц, 1H), 1.69 (dd, J = 13.1, 6.3 Гц, 1H), 1.59 -1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Гц, 3H). 13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.4, 179.0, 169.8, 140.9, 135.8, 133.9, 133.3, 133.1, 133.1, 132.4, 131.2, 130.3, 129.9, 129.5, 129.3, 128.1, 127.5, 127.5, 125.9, 124.5, 74.5, 70.5, 57.2,55.0, 41.6, 37.4, 21.0, 18.4, 17.9, 13.9. MS (ESI, m/z): 656.1 [M-H]-.
Пример 103 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид/(R)-2-амино-3-метилбутановая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-метилбутановую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 93% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 267.5-269.2 oC. [α] 20 D = 3016 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 2.1 Гц, 1H), 7.54 (dt, J = 16.1, 7.9 Гц, 2H), 7.45 (t, J = 6.9 Гц, 1H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.2 Гц, 2H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.61 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.53 (d, J = 13.1 Гц, 1H), 3.40 (t, J = 9.0 Гц, 1H), 3.00 (td, J = 12.5, 4.0 Гц, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.6 Гц, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.4, 177.4, 170.3, 141.0, 135.9, 134.0, 133.2, 133.2, 133.0, 132.5, 132.4, 131.2, 130.2, 129.8, 129.5, 129.1, 127.9, 127.9, 127.5, 125.8, 124.2, 75.6, 74.4, 57.3,54.9, 41.7, 34.4, 20.5, 19.9, 17.8, 17.7.
MS (ESI, m/z): 656.0 [M-H]-.
Пример 104 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид / ( R ) -2-амино-4-метилтиобутановая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин
заменили на DL-2-амино-4-метилтиобутановую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 90% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
mp: 123.4-125.8 oC. [α] 20 D = - 2202 (c = 1, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Гц, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.4 Гц, 1H), 7.32 (dd, J = 14.6, 7.6 Гц, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 2.5 Гц, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.3, 3.6 Гц, 1H), 3.66 (dd, J = 74.8, 13.0 Гц, 2H), 3.37 (t, J = 8.9 Гц, 1H), 3.17 (dd, J = 16.5, 10.3 Гц, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 15.7, 6.7 Гц, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 180.4, 178.3, 170.3, 141.1, 135.7, 133.9, 133.3, 133.2, 132.9, 132.6, 132.4, 131.2, 130.4, 129.9, 129.6, 129.4, 127.9, 127.5, 127.4, 125.9, 124.6, 74.5, 69.8, 57.3,55.0, 41.6, 35.1, 29.8, 21.3, 18.0, 15.8.
MS (ESI, m/z): 688.0 [M-H]-.
Пример 105 Никель (II)-( R) - N-( 2-бензоил-4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-метилпирролил-2-карбоксамид/( R )-2-амино-3-(1H-индол)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-3-(1Н-индол)пропионовую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 93% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.7 Гц, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.63 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.31 (t, J = 4.7 Гц, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.32 (dd, J = 14.7, 4.5 Гц, 1H), 3.01 (ddd, J = 19.7, 11.9, 6.0 Гц, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.13 (tt, J = 13.5, 8.1 Гц, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.88 -1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 741.1 [M-H]-.
Пример 106 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид / (R) -2-амино-5-метил-4-гексеновая кислота - комплекс основания Шиффа
Согласно методике синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2-амино-5-метил-4-гексеновую кислоту, и получили твердые вещества красного цвета с выходом 90% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.3,4.5, 1.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 5.66 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 4.01 (dd, J = 6.4, 4.6 Гц, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 10.9, 6.2 Гц, 1H), 3.20 (d,
J = 12.6 Гц, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.05 (td, J = 10.7, 6.3 Гц, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.54 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 680.09 [M-H]-.
Пример 107 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид / (R) -2-аминоглутаровая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили DL-2-аминоглутаровой кислотой и получили твердые вещества красного цвета с выходом 89% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.9 Гц, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.93 (dd, J = 8.0, 3.4 Гц, 1H), 3.61 (dd, J = 19.2, 9.7 Гц, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 11.1, 5.4 Гц, 1H), 3.20 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 3.06 (dt, J = 17.1, 6.9 Гц, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.35 (dq, J = 15.7, 7.8 Гц, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (td, J = 10.8, 6.0 Гц, 1H), 1.90 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 684.09 [M-H]-.
Пример 108 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид / (R) - 2,5- диамино-5-пентановая кислота- комплекс основания Шиффа
Согласно процедуре синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-2,5-диамино-5-пентановую кислоту и получили твердые вещества красного цвета с выходом 88% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.2 Гц, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 2.3 Гц, 1H), 6.94 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 6.59 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 4.3 Гц, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.38 (dd, J = 11.4, 5.4 Гц, 1H), 3.22 (d, J = 12.4 Гц, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 10.9, 5.6 Гц, 1H), 1.98 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 683.06 [M-H]-.
Пример 109 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1- (3,4-дихлорбензил) -2-метилпирролил-2-карбоксамид / (R) - гомоцистеин - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 91, DL-3-метоксифенилаланин заменили на DL-гомоцистеин и получили твердые вещества красного цвета с выходом 93% методом колоночной хроматографии (дихлорметан: метанол = 20:1).
1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Гц, 1H), 7.50 (ddt, J = 29.3, 14.8, 7.3 Гц, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.24 (s,
1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.4 Гц, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 4.30 (d, J = 12.5 Гц, 1H), 3.87 (dd, J = 8.2,3.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.9, 5.8 Гц, 1H), 3.21 (d, J = 12.6 Гц, 1H), 2.95 (dd, J = 17.5, 9.3 Гц, 1H), 2.75 -2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 24.2, 10.7 Гц, 1H). MS (ESI, m/z): 672.03 [M-H]-.
Пример 110 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-бензилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 68%).
mp 128-130 oC. [α]20 D = +2426.5 (c = 0.034, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.91 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.23 -7.12 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.64 (dt, J = 7.6, 1.6 Гц, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.77 (d, J = 13.3 Гц, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (d, J = 13.3 Гц, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.51 - 2.10 (m, 4H), 1.43 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 182.5, 180.4, 173.1, 141.3, 139.8, 138.2, 134.9, 134.6, 133.9, 133.5, 133.1, 132.7, 132.4, 132.2, 131.2, 131.0, 130.3, 130.2, 129.9, 129.6, 128.1, 127.7, 127.6, 126.8, 125.9, 74.9, 56.7, 56.3,55.3,49.3,42.8, 37.2, 22.2, 18.6.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 718.0, HRMS (ESI) m/z: найдено: 718.0940, расч. 718.0935 для C35H32Cl3N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 111 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-фторобензил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 58%).
mp 123-124 oC. [α]20 D = -3310.5 (c = 0.038, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.15 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 3H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (dt, J = 6.6, 1.9 Гц, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.96 (t, J = 12.3 Гц, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.62 - 2.29 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.24 (s, 3H). 13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 180.3, 173.0, 163.9, 162.0, 141.9, 136.1, 136.1, 135.1, 133.4, 133.0, 131.7, 131.6, 131.6, 130.9, 130.2, 130.2, 128.1, 127.8, 126.9, 126.6, 116.3, 116.1, 75.0, 56.9, 54.5, 49.7, 49.1, 41.9, 36.3, 23.4, 18.1, 15.5.
LRMS
(ESI+APCI) m/z: 606,1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 606.1476, расч. 606.1464 для C31H31ClFN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 112 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-метоксибензил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 62%).
mp 127-130 oC. [α]20 D = -3618.8 (c = 0.032, CHCl3). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Гц, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.53 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.94 (t, J = 12.4 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 4H), 1.91 (t, J = 7.4 Гц, 3H), 1.24 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.69, 180.68, 173.00, 159.80, 141.96, 135.13, 133.45, 133.01, 131.93, 131.70, 130.97, 130.94, 130.24, 130.17, 128.13, 127.91, 126.92, 126.55, 115.03, 75.01, 57.02,55.68, 54.58, 49.69, 49.30, 41.97, 36.33, 23.41, 18.08, 15.50.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 618.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 618.1667, расч. 618.1664 для C32H34ClN3NiO3+ [M + H]+.
Пример 113 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-метилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 76%).
mp 257-259 oC. [α]20 D = -4854.5 (c = 0.044, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.17 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.5 Гц, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.26 - 3.53 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.18 (m, 5H), 2.06 - 1.76 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.3 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 182.0, 172.7, 142.0, 135.8, 133.6, 133.1, 131.5, 130.6, 130.1, 128.7, 128.3, 126.9, 126.6, 75.1, 59.8, 54.4, 49.8, 42.1, 41.9, 23.4, 18.1, 15.5, 15.2.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 512.0, HRMS (ESI) m/z: 512.1256, расч. 512.1245 для C25H28ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 114 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -2-(аминометил)-4-метилпентановая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 62%).
mp 120-122 oC. [α]20 D = -4383.3 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H),
7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.7 Гц, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 -
1.05 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 6.5, 3.8 Гц, 6H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 181.9, 172.9, 142.0, 135.9, 133.5, 133.1, 131.4, 131.3, 130.7, 130.2, 128.5, 128.4, 126.9, 126.6, 75.1, 58.0, 54.3,49.8, 45.2,41.9, 40.8, 26.8, 23.6, 23.4, 22.2, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 554.2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 554.1727, расч. 554.1719 для C28H34ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 115 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-циклогексилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 87%).
mp 145-147 oC. [α]20 D = -3161.8 (c = 0.034, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.65 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.02 - 3.69 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 8H), 1.46 - 0.54 (m, 11H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 180.9, 173.0, 142.0, 135.7, 133.5, 133.0, 131.5, 131.4, 130.6, 130.2, 128.6, 128.4, 126.9, 126.6, 75.1, 54.8, 54.3,52.9, 49.9, 41.9, 40.2,32.5, 29.3, 27.8, 27.6, 27.2, 23.3, 18.0, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 580,2, HRMS (ESI) m/z: найдено: 580.1881, расч. 580.1871 для C30H36ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 116 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-фенилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 55%, dr 55/45).
mp 150-151 oC. [α]20 D = -3648.0 (c = 0.05, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.20 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.6 Гц, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.34 (t, J = 13.0 Гц, 1H), 3.89 -3.86 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.8, 3.5 Гц, 1H), 3.29 - 3.97 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.0, 3.6 Гц, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 180.1, 173.3, 142.2, 139.1, 135.8, 133.7, 133.2, 131.6, 131.4, 130.6, 130.1, 129.8, 129.1, 128.5, 128.4, 128.4, 126.9, 126.7, 75.2,60.1, 54.5, 54.3,49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 574.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 574.1410, расч. 574.1402 для C30H30ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 117 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-хлорфенил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 59%, dr 59/41).
mp = 130-132 oC [α]20 D = -3312.5 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.20 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.69 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.35 (t, J = 12.5 Гц, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 12.0, 3.4 Гц, 1H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 12.9, 3.5 Гц, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 179.6, 173.4, 142.2, 137.8, 135.7, 134.2, 133.7, 133.3, 131.6, 131.4, 130.8, 130.7, 130.1, 129.8, 128.6, 128.4, 127.0, 126.7, 75.2,59.8, 54.4, 49.5, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 608.0, HRMS (ESI) m/z: найдено: 608.1026, расч. 608.1012 для C30H29Cl2N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 118 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-метоксифенил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 65%, dr 50/50).
mp = 146-148 oC [α]20 D = -3052.4 (c = 0.042, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.19 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.5 Гц, 1H), 7.31 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.69 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.29 (t, J = 12.9 Гц, 1H), 3.91 -3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 11.7, 3.6 Гц, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.0, 3.6 Гц, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 3H), 1.95 (q, J = 10.3, 8.7 Гц, 4H), 1.27 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 180.6, 173.3, 160.4, 142.2, 135.8, 133.7, 133.2, 131.6, 131.4, 131.0, 130.6, 130.1, 128.5, 128.5, 126.9, 126.6, 115.2, 75.2,60.2,55.7, 54.4, 53.5, 49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 604.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 604.1503, расч. 604.1508 для C31H32ClN3NiO3 + [M + H]+
Пример 119 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(нафт-1-ил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 63%, dr 50/50).
mp = 146-147 oC. [α]20 D = -3440.0 (c = 0.046, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, J = 4.6 Гц, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.8 Гц, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 1.4 Гц, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.45 (t, J = 12.9, 11.8 Гц, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 11.7, 3.5 Гц, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 13.0, 3.5 Гц, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.26 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 180.1, 173.4, 142.2, 136.4, 135.8, 134.9, 134.0, 133.7, 133.3, 131.6, 131.4, 130.6, 130.1, 129.5, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 128.2, 127.3, 127.0, 127.0, 126.9, 126.7, 75.2,60.0, 54.4, 54.4, 49.9, 41.9, 23.5, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 624.1, HRMS (ESI) m/z: найдено: 624.1566, расч. 624.1558 для C34H32ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 120 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-метилбензил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 70%, dr 84/16).
mp 124-126 oC. [α]20 D = -3277.3 (c = 0.034, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.13 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 6.53 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 3.93 (t, J = 12.4 Гц, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 180.6, 173.0, 142.0, 137.1, 136.9, 135.1, 133.5, 133.0, 131.7, 130.8, 130.3, 130.1, 129.9, 128.1, 127.9, 126.9, 126.6, 75.0, 57.0, 54.7, 49.69, 42.0, 36.8, 23.4, 21.1, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 601.8, HRMS (ESI) m/z: найдено: 602.1705, расч. 602.1715 для C32H35ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 121 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-(4-трифторометилбензил)пропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
В соответствии с процедурой синтеза, аналогичной примеру 65, были получены коричневые твердые вещества (выход 72%, dr 89/11).
mp 137-139 oC. [α]20 D = -3950.5 (c = 0.046, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.14 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 4.00 (t, J = 12.3 Гц, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 11.1, 7.4 Гц, 1H), 3.07 (dd, J = 12.7, 3.4 Гц, 1H), 2.61 - 2.44 (m,
3H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.7, 179.9, 173.1, 145.1, 142.0, 135.1, 133.4, 133.1, 131.4, 131.0, 130.6, 130.1, 130.0, 129.8, 129.5, 128.0, 127.7, 126.9, 126.6, 126.5, 126.5, 75.0, 56.8, 54.5, 49.7, 42.0, 36.9, 23.4, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 655.8, HRMS (ESI) m/z: найдено: 656.1431, расч. 656.1432 для C32H32ClF3N3NiO3 + [M + H]+.
Пример 122 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-трет-бутилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
mp = 136-137 oC. [α]20 D = -3670.0 (c = 0.048, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.21 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.27 (t, J = 12.5 Гц, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.33 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 3.13 (dd, J = 10.9, 7.8 Гц, 1H), 2.66 (dq, J = 15.0, 7.5 Гц, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.28 (dq, J = 14.1, 7.1 Гц, 1H), 2.07 (dd, J = 12.5, 4.7 Гц, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.89 (t, J = 7.3 Гц, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.84 (s, 9H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.8, 181.5, 173.1, 142.3, 135.6, 133.5, 133.2, 131.7, 131.7, 130.6, 130.1, 128.8, 128.6, 126.9, 126.5, 74.9, 57.8, 56.4, 55.0, 49.5, 42.2,33.9, 28.5, 23.7, 18.1, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 655.8, HRMS (ESI) m/z: 554.1704, расч. 554.1715 для C28H35ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 123 Никель (II) - (R) -N- (2-бензоил-4-хлорфенил) -1-этил-2-метилпирролил-2-карбоксамид / (S) -3-амино-2-изопропилпропионовая кислота - комплекс основания Шиффа
mp 130-132 oC. [α]20 D = -3241.0 (c = 0.034, CHCl3).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.18 (d, J = 9.1 Гц, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.6 Гц, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Гц, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 0.72 (d, J = 6.9 Гц, 3H), 0.65 (d, J = 7.1 Гц, 3H).
13C ЯМР (125 МГц, Метанол-d4) δ 183.6, 181.0, 173.1, 142.1, 135.7, 133.4, 133.1, 131.5, 130.6, 130.2, 128.6, 128.5, 126.9, 126.6, 75.1, 54.3,54.0, 53.1, 49.8, 42.0, 29.7, 23.4, 20.9, 18.1, 17.9, 15.5.
LRMS (ESI+APCI) m/z: 539.9, HRMS (ESI) m/z: найдено: 540.1543, расч. 540.1558 для C27H33ClN3NiO3 + [M + H]+.
Пример 124
Хелаты, полученные в примерах 72-89, были гидролизованы, по существу, таким же образом, как в примере 66, с получением следующего: (S) -3-амино-3- (2-фтор) фенилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(4-хлор)фенилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(3,4-диметокси) фенилпропионовая кислота, (S) -3-амино-3- (4 -изопропил) фенилпропионовая кислота, (S) -3-амино-3-(4-метокси)фенилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(3-метокси) фенилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(3-трифторметил)фенилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(3-пиридил)пропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(2-тиенил) пропионовая кислота, (S)-3-амино-3-(1-нафтил)пропионовая кислота, (S)-3-аминобутановая кислота, (S)-3-аминопентановая кислота, (S)-3-аминогептановая кислота, (S)-3-амино-5-метилгексановая кислота, (S)-3-амино-4-метилпентановая кислота, (S)-3-амино-3-циклопропилпропионовая кислота, (S)-3-амино-3-циклогексилпропионовая кислота и (S)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановая кислота, соответственно.
Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, и каждый документ тоже цитируется отдельно в качестве ссылки. Также следует понимать, что специалисты в данной области техники могут сделать различные модификации и изменения после прочтения вышеизложенных принципов настоящего изобретения, и на эти эквиваленты также распространяется действие прилагаемой формулы изобретения.

Claims (82)

1. Способ синтеза нового четвертичного углеродного хирального лиганда, причем способ синтеза содержит стадию синтеза соединения формулы IV,
Figure 00000045
где n - целое число от 1 до 4;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-C4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила.
2. Способ получения альфа-аминокислоты, альфа-замещенной бета-аминокислоты и бета-замещенной бета-аминокислоты, включающий следующие стадии:
- взаимодействие соединения формулы IV с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI,
Figure 00000046
;
- гидролиз соединения формулы VI c получением альфа-аминокислоты, альфа-замещенной бета-аминокислоты и бета-замещенной бета-аминокислоты формулы VII,
Figure 00000047
,
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R4 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и С1-С4-алкокси;
R5 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила, незамещенного С3-С6 гетероарила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила.
3. Промежуточное соединение Маравирока, имеющее структурную формулы VI
Figure 00000048
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R4 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и С1-С4-алкокси;
R5 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила, незамещенного С3-С6 гетероарила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила.
4. Хиральный лиганд, имеющий структуру формулы IV
Figure 00000049
где n - целое число от 1 до 4;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила.
5. Способ синтеза промежуточного соединения Маравирока, в котором промежуточное соединение Маравирока представляет собой соединение формулы VI
Figure 00000050
,
способ включает взаимодействие соединения формулы IV с неприродной аминокислотой формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI,
Figure 00000051
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R5 представляет собой фенил;
R4 представляет Н.
6. Способ синтеза неприродной аминокислоты, содержащий следующие стадии:
Figure 00000052
(i) взаимодействие (R)-2-замещенного пролина с ди-трет-бутилдикарбонатом с образованием (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпролина;
(ii) конденсация (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-замещенного пролина с соединением формулы I с получением соединения формулы II;
(iii) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы II с получением соединения формулы III;
(iv) восстановительное аминирование соединения формулы III с R3CHO или R3CH2Cl с получением соединения формулы IV;
(v) взаимодействие соединения формулы IV с различными неприродными аминокислотами формулы V под действием соли никеля с образованием соединения формулы VI;
(vi) гидролиз соединения VI с образованием соединения VII,
где n - целое число от 1 до 4, m - целое число от 0 до 1;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R4 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена и С1-С4-алкокси;
R5 выбирается из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного С6-С10 арила, незамещенного С3-С6 гетероарила и незамещенного С3-С6 циклоалкила, где «замещенный» означает, что имеется 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкила.
7. Способ синтеза основного промежуточного соединения Маравирока, представляющего собой
Figure 00000053
,
способ синтеза включает следующие этапы:
Figure 00000054
(i) взаимодействие соединения IV с 3-амино-3-фенилпропионовой кислотой под действием соли никеля с получением соединения формулы VI';
(ii) гидролиз соединения формулы VI' с получением соединения формулы VII,
где n - целое число от 1 до 4;
R выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила;
R1 выбирается из группы, состоящей из С1-C4-алкила, С1-С4-галогеналкила и незамещенного или замещенною фенила, где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена;
R2 выбирается из группы, состоящей из H, галогена и С1-С4-алкила;
R3 выбирается из группы, состоящей из С1-С4-алкила, незамещенного или замещенного фенила и -(С1-С4 алкилен)-(незамещенного или замещенного фенила), где замещенный фенил означает, что фенил имеет 1-5 заместителей, и каждый заместитель независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила и С1-С4-галогеналкила.
8. Способ синтеза Маравирока, содержащий стадию синтеза основного промежуточного соединения Маравирока по п.7, в котором промежуточное соединение Маравирока представляет собой
Figure 00000055
.
9. Способ синтеза Маравирока по п.8, в котором способ включает, следующие этапы:
Figure 00000056
(i) взаимодействие (S)-β3-фенилаланина с ди-трет-бутилдикарбонатом с получением соединения формулы VIII;
(ii) реакция восстановления соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX;
(iii) реакция окисления соединения формулы IX с получением соединения формулы X;
(iv) реакция восстановительного аминирования соединения формулы X с соединением формулы XI с получением соединения формулы XII;
(v) удаление трет-бутоксикарбонила из соединения формулы XII с получением соединения формулы XIII;
(vi) реакция конденсации соединения формулы XIII с соединением формулы XIV с получением соединения Маравирок формулы XV.
RU2019112277A 2016-09-29 2017-09-19 Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений RU2727723C9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016108710436 2016-09-29
CN201610871043.6A CN107879963A (zh) 2016-09-29 2016-09-29 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
PCT/CN2017/102327 WO2018059279A1 (zh) 2016-09-29 2017-09-19 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2727723C1 true RU2727723C1 (ru) 2020-07-23
RU2727723C9 RU2727723C9 (ru) 2021-08-18

Family

ID=61763680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019112277A RU2727723C9 (ru) 2016-09-29 2017-09-19 Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10875883B2 (ru)
EP (1) EP3521274A4 (ru)
JP (1) JP6894972B2 (ru)
KR (1) KR20190053958A (ru)
CN (2) CN107879963A (ru)
AU (1) AU2017333548C1 (ru)
CA (1) CA3038836C (ru)
RU (1) RU2727723C9 (ru)
WO (1) WO2018059279A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2705985C1 (ru) 2016-12-08 2019-11-14 Телефонактиеболагет Лм Эрикссон (Пабл) Получение и указание сочетания компонентов, используемых для csi-rs
CN113549070B (zh) * 2020-04-24 2022-12-06 中国科学院福建物质结构研究所 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法
JP7282969B1 (ja) 2022-09-13 2023-05-29 株式会社エフ・シー・シー クラッチ装置および自動二輪車
EP4339473A1 (en) 2022-09-13 2024-03-20 Kabushiki Kaisha F.C.C. Clutch device and motorcycle
JP7252405B1 (ja) 2022-09-28 2023-04-04 株式会社エフ・シー・シー クラッチ装置および自動二輪車

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1437599A (zh) * 2000-05-26 2003-08-20 辉瑞大药厂 用于治疗的莨菪烷衍生物
RU2225859C2 (ru) * 1999-03-22 2004-03-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
WO2012029067A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Hetero Research Foundation Crystalline forms of maraviroc phosphate and process for maraviroc amorphous form

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2225859C2 (ru) * 1999-03-22 2004-03-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
CN1437599A (zh) * 2000-05-26 2003-08-20 辉瑞大药厂 用于治疗的莨菪烷衍生物
WO2012029067A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Hetero Research Foundation Crystalline forms of maraviroc phosphate and process for maraviroc amorphous form

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAYCOCK-LEWANDOWSKI S.J. et al, Development of a Bulk Enabling Route to Maraviroc (UK-427,857), a CCR-5 Receptor Antagonist, Organic Process Research & Development, 2008, v. 12, no. 6, p. 1094-1103. *
ZHAO G. et al, Asymmetric Synthesis of Maraviroc (UK-427,857), Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, v. 352, no. 13, p. 2291-2298. *
ZHAO G. et al, Asymmetric Synthesis of Maraviroc (UK-427,857), Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, v. 352, no. 13, p. 2291-2298. HAYCOCK-LEWANDOWSKI S.J. et al, Development of a Bulk Enabling Route to Maraviroc (UK-427,857), a CCR-5 Receptor Antagonist, Organic Process Research & Development, 2008, v. 12, no. 6, p. 1094-1103. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019530691A (ja) 2019-10-24
CA3038836C (en) 2021-10-19
CN107879963A (zh) 2018-04-06
US10875883B2 (en) 2020-12-29
AU2017333548A1 (en) 2019-05-16
EP3521274A1 (en) 2019-08-07
AU2017333548B2 (en) 2020-02-06
EP3521274A4 (en) 2020-03-11
CN109790114A (zh) 2019-05-21
WO2018059279A1 (zh) 2018-04-05
KR20190053958A (ko) 2019-05-20
US20190233456A1 (en) 2019-08-01
AU2017333548C1 (en) 2021-08-26
JP6894972B2 (ja) 2021-06-30
CA3038836A1 (en) 2018-04-05
RU2727723C9 (ru) 2021-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2727723C1 (ru) Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений
US20210070709A1 (en) Process for Preparing 2-[[5-(3-Chlorophenyl)-3-Hydroxypyridine-2-Carbonyl]Amino]Acetic Acid
Couty et al. Synthesis of enantiopure 2-acyl azetidines and the application of amino alcohols derived therefrom in enantioselective catalysis
KR101430116B1 (ko) 스트레커 반응용 촉매를 사용하는 키랄성 α-아미노나이트릴의 제조방법
US8742162B2 (en) Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester
Tymtsunik et al. Intramolecular functional group differentiation as a strategy for the synthesis of bridged bicyclic β-amino acids
Rabasa-Alcañiz et al. Asymmetric synthesis of polycyclic 3-fluoroalkylproline derivatives by intramolecular azomethine ylide cycloaddition
US6018050A (en) Method of preparing optically active α-amino acids and α-amino acid derivatives
KR101122558B1 (ko) 다포세틴 제조용 중간체의 광학활성 화합물의 제조방법
Yue et al. Metal‐mediated gem‐Difluoroallylation of N‐Acylhydrazones: Highly Efficient Synthesis of α, α‐Difluorohomoallylic Amines
BR112021008783A2 (pt) processo enantiosseletivo
JP3596041B2 (ja) Ｏ−アルキル−Ｎ−（β−ニトロエチル）ヒドロキシルアミン誘導体およびその製造方法
ES2322763T3 (es) Procedimiento para producir un compuesto nitro opticamente activo.
Anbaznagan et al. A Facile Synthesis of the Prodrug 2, 5-Bis (4-0-Methoxyamidinophenyl) Furan and Analogs
Sasaki et al. SUBSTITUENT EFFECTS IN REGIO-AND STEREOSELECTIVE RING-OPENING REACTION OF AZIRIDINES WITH Et3N· 3HF FOR β-FLUOROAMINE SYNTHESIS
Nie et al. Asymmetric Synthesis of All Four Isomers of an Unusual Heterocycle‐Containing Amino Acid: 2‐Amino‐3‐furan‐2‐yl‐pentanoic Acid
JP3456269B2 (ja) β−ニトロエナミンの製造法
Wu Development of new reactions and reagents in carbene-catalyzed addition of carbon and nitrogen nucleophiles to unsaturated acyl azolium intermediates
CN110669021A (zh) 一种3-芳基-4,5-二氢异噁唑-5-基甲基磺酸酯以及类似物的合成方法
JP5344287B2 (ja) α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法
JPS59128378A (ja) ３−アミノイソオキサゾ−ルの製法
Hynes Enantioselective, Organocatalytic Michael Additions to Nitro Olefins Using Bifunctional Cinchonine Derivative
Liao Development of 1, 2, 3-triazole-borane complex as effective reagent for aldehyde/ketone reductive amination
Okumuş Cinchona alkaloid based bifunctional urea catalyzed enantioselective aldol reactions between alpha azido ketones and alpha oxo esters
Sasaki Synthetic Studies on Nitro Compounds and Aziridines

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification