JP4326221B2 - インドール、アザインドールおよび関連する複素環式アミドピペラジン誘導体 - Google Patents
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(発明の概要)
Qは、
--は、結合を表しうる;
Aは、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記ヘテロアリールは単環式または二環式であってよく、C、N、NR9、OおよびSからなる群より選択される3〜11個の原子からなることができ、前記フェニルおよびヘテロアリールの各環は、所望であれば、R19〜R23からなる群より選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される;
Tは、
Uは、NR7、OまたはSである;
Vは、C(H)kR1、OまたはN(R7')kである;
Wは、CR3またはNR10である;
Xは、CR4またはNR10である;
Yは、CR5またはNR10である;
Zは、CR6またはNR10である;
kは、0または1である;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、結合、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、X'R24、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、C(O)NR28R29およびCO2R25からなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C4-7シクロアルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換されるか、または基Fを含む置換基から選択される1〜5個の同じまたは異なる置換基で置換される;
R7およびR7'は、結合および(CH2)rH(rは0〜6である)からなる群より、それぞれ独立して選択される;
m、nおよびpは、それぞれ独立して0、1または2であるが、m、nおよびpの和は1または2でなければならないものとする;
Fは、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ベンジル、N-アミド、NR30R31、C1-6アルキルC(O)NR30R31、C(O)NR30R31、COOR32およびC1-6アルキルCOOR32からなる群より選択される;
R8およびR8'は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノおよびフルオロからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはR8およびR8'は全体として=O、=S、=NOR9もしくは=NHを形成する;
R9は、水素またはC1-6アルキルである;
R10は-(O)q(qは0または1である)である;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素またはC1-3アルキルから、それぞれ独立して選択される;
X'は、NR9、OおよびSからなる群より選択される;
R19、R20、R21、R22およびR23は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、シアノ、X'R26、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より、それぞれ独立して選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニルおよびC2-6アルキニルのそれぞれは、所望であれば、ハロゲンおよびC1-6アルキルから選択される1〜3個の同じまたは異なる置換基で置換される;
R24は、水素またはC1-6アルキルである;
R25は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される;
R26は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびC(O)R27からなる群より選択される;
R27は、C1-6アルキル、NH2および-NHC1-3アルキルからなる群より選択される;
R28およびR29は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素脂環式基からなる群より独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基は、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンまたはC1-6アルキル基で置換される;
R30およびR31は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールからなる群より、独立して選択され、前記C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびアリールは、所望であれば、1〜9個の同じまたは異なるハロゲンで置換される;
R32は、水素、C1-6アルキル、およびC3-7シクロアルキルからなる群より選択される;
ただし、W、X、YおよびZからなる群より選択される要素の一つがNR10であるなら、W、X、YおよびZからなる群より選択される残りの要素はNR10ではないものとし、
UがOまたはSであるなら、VはC(H)kR1またはN(R7')kであるものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、WがCR2であり、XがCR3であり、YがCR4であり、ZがCR5であり、mが1であり、nが0であり、かつpが1であるなら、R2は結合ではないものとし、
UがNR7であり、VがC(H)kR1であり、W、X、YおよびZから選択される可変部分の1つがNR10であり、mが1であり、nが0であり、かつpが0または1であるなら、R2は結合ではないものとし、
VがOであるなら、--は結合を表さないものとし、
--が結合を表すなら、kは0であるものとし、
どんなときでも、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR7'からなる群より選択される要素のうち1つだけが結合であるものとし、さらに前記結合は、式Iの化合物中の隣接する炭素原子への結合点であるものとする]。
Tが、
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18が、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
--が結合を表し、
Aが、フェニルまたはヘテロアリールである、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
UがNR7であり、
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ(ただしR8とR8'のうち一方だけがシアノであるものとする)である、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
Uが、OまたはSであり、
Vが、CHまたはNであり、かつ
R8およびR8'が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはシアノ(ただしR8とR8'のうち一方だけがシアノであるものとする)である、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
mが1であり、nが0であり、かつpが1である、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
Uが-NR7であり、かつVがNである、
式Iの化合物(その薬学的に許容できる塩を含む)である。
(発明の詳細な説明)
「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を指す。
本発明の説明および実施例では以下の略号を使用する。これらの大半は当業者によく知られている通常の略号である。使用する略号の一部を以下に挙げる。
h=時間
rt=室温
mol=モル
mmol=ミリモル
g=グラム
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
TFA=トリフルオロ酢酸
DCE=1,2-ジクロロエタン
CH2Cl2=ジクロロメタン
TPAP=過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
THF=テトラヒドロフラン
DEPBT=3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DMAP=4-ジメチルアミノピリジン
P-EDC=ポリマー担持型1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
ヒューニッヒ(Hunig's)塩基=N,N-ジイソプロピルエチルアミン
mCPBA=メタクロロ過安息香酸
アザインドール=1H-ピロロピリジン
PMB=4-メトキシベンジル
DDQ=2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
OTf=トリフルオロメタンスルホンオキシ
NMM=4-メチルモルホリン
PIP-COPh=1-ベンゾイルピペラジン
NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド
EDAC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
TMS=トリメチルシリル
DCM=ジクロロメタン
DCC=1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
本発明は、式Iの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染を起こしているまたはHIV感染を起こしやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Iの化合物には、その薬学的に許容できる塩が包含される。式Iの化合物およびそれらの合成に役立つ中間体を構築するための一般的手順を以下の反応式で説明する。
多くの場合、反応は、中間体または式Iの化合物の一つの位置、例えばR6位などについてしか描かれていないことに注意されたい。いうまでもなく、そのような反応は他の位置、例えばさまざまな中間体または式Iの化合物のR1〜R4またはR7でも使用することができるだろう。具体例で示す反応条件および方法は、他の置換基を持つ化合物にも、また本願の他の変換にも、広く適用することができる。
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反応式1は、式Iの化合物の多くを合成するのに適した一般的方法を表している。反応式1に示すように、式VIの適切な保護ピペラジン誘導体PG-TH(式中、PGは適当なアミン保護基である)を適当なアシル化剤AC(O)L(式中、Lは適切な脱離基である)でアシル化して、式Vの保護アシル化ピペラジン誘導体を得る。次に、標準的な方法を使って、化合物Vを脱保護して、式IVのアシル化ピペラジンを得る。例えば、PGがt-ブトキシカルボニルを表す場合は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸で処理することにより、式Vの化合物を脱保護して式IVの化合物を得ることができる。また、PGがベンジルを表す場合は、水素化によって脱保護を達成することができる。次に、THFなどの適当な溶媒中、トリエチルアミン、4-メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、式IVのアシルピペラジン誘導体を2-クロロアセトニトリルでアルキル化して、式IIIのシアノメチルアシルピペラジン誘導体を得る。式IIの複素環式誘導体(式中、L1はOCH3などの適当な脱離基である)を式IIIのシアノメチルアシルピペリジンのアニオンと反応させると、式Iaのシアノメチルアミド誘導体が得られる。式Iaのシアノメチルアミド誘導体を酸化して式Ibのケトアミド誘導体にする反応は、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)などの過酸を使って選択的に行われる。安価で単純な酸化剤である次亜塩素酸ナトリウム溶液(一般的漂白剤)も役立つ。
mCPBA(1当量)
mCPBA(1.5当量)
mCPBA(2当量)
オキソン(Oxone)(2当量および水)
H2O2(2当量, 30%水溶液)
H2O2-尿素(2当量)
AcOOH(2当量, 32%AcOH溶液)
Clorox(商標)(2当量, 5.25%NaOCl)
式Iの化合物の一般的合成方法
下記の実施例は上に概説した式Iの化合物の典型的な合成を表す。これらの実施例は単なる例示であって、決して本発明を限定しようとするものではない。当業者は試薬および出発物質を容易に入手することができる。
典型的な手順および選択した実施例の特徴づけ
別段の表示がない限り、溶媒および試薬は購入したものをそのまま使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60(粒径0.040〜0.063;EM Science)で行った。1H NMRスペクトルにはBruker DRX-500fを使用して500MHz(または表示のとおりBruker DPX-300BもしくはVarian Gemini 300を使用して300MHz)で記録した。化学シフトはδTMS=0に対するδとしてppmの単位で記録した。以下の溶媒中の残留プロトンに関して次の内部標準を使用した:CDCl2(δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)およびDMSO-d6 (δH 2.50)。多重線パターンの説明には標準的な頭字語を使用した:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、b(幅広い)、app(見かけ上)。カップリング定数(J)の単位はヘルツである。液体クロマトグラフィー(LC)データはすべて島津LC-10AS液体クロマトグラフでSPD-10V UV-Vis検出器を使って記録し、質量分析(MS)データはMicromass Platform for LCをエレクトロスプレーモードで使って決定した。
カラムA:YMC ODS-A S7 3.0×50mmカラム
カラムB:PHX-LUNA C18 4.6×30mmカラム
カラムC:XTERRA ms C18 4.6×30mmカラム
カラムD:YMC ODS-A C18 4.6×30mmカラム
カラムE:YMC ODS-A C18 4.6×33mmカラム
カラムF:YMC C18 S5 4.6×50mmカラム
カラムG:XTERRA C18 S7 3.0×50mmカラム
カラムH:YMC C18 S5 4.6×33mmカラム
カラムI :YMC ODS-A C 18 S7 3.0×50mmカラム
勾配:100%溶媒A/0%溶媒B→0%溶媒A/100%溶媒B
勾配時間:2分
保持時間:1分
流速:5mL/分
検出器波長:220nm
溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸
精製法:初期勾配(40%B、60%A)から最終勾配(100%B、0%A)まで20分かけて増加し、3分間保持(100%B、0%A)。
溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B:10%H2O/90%MeOH/0.1%トリフルオロ酢酸
カラム:YMC C18 S5 20×100mmカラム
検出器波長:220nm
製造例1
実施例7〜14は、上記の一般的手順に従い、一般式QCO2R'の適当な複素環式カルボキシレートおよび適当なアミドシアノメチルピペラジン誘導体から出発して製造した。化合物は下記表4に示す特徴を持っていた。
1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステル、1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル、または1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用した点以外は、実施例22で生成物と中間体について説明した方法によって、以下の化合物を製造した。
インドールZ1(650mg, 3.78mmol)のTHF(6mL)溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸無水物(1.8ml, 12.7mmol)を加えた。反応フラスコを氷冷浴で冷却し、その混合物にピリジン(0.35ml, 4.33mmol)を加えた後、室温で約30時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させて粗製帯黄色固体とし、それをMeOHで摩砕し、固体を濾過して、トリフルオロメチルケトンZ2を得た。
1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステルを出発物質として使用した点以外は、実施例22で生成物と中間体について説明した方法によって、以下の化合物を製造した。
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミドの製造
工程A
3-[2-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-1-パラトルエンスルホン酸ヒドラゾノ-2-オキソ-エチル]-4-フルオロ-1H-インドール-7-カルボン酸メチルアミド
生物学
表6および以下の説明では、次の定義が適用される。
・「μM」はマイクロモル濃度を意味する。
・「ml」はミリリットルを意味する。
・「μl」はマイクロリットルを意味する。
・「mg」はミリグラムを意味する。
・ウイルス産生−10%ウシ胎仔血清(FBS, Sigma, ミズーリ州セントルイス)を含むダルベッコ変法イーグル培地(Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ)で増殖させたヒト胎児腎細胞株293。
・ウイルス感染−HIV-1受容体CD4およびCCR5を発現させるヒト上皮細胞株HeLaを、10%ウシ胎仔血清(FBS, Sigma, ミズーリ州セントルイス)を含むダルベッコ変法イーグル培地(Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ)に0.2mg/mlジェネティシン(Life Technologies, メリーランド州ゲイサーズバーグ)および0.4mg/mlゼオシン(Invitrongen, カリフォルニア州カールスバッド)を添加した培地で増殖させた。
1.96穴プレートに入れた10%ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地100μlに5×104細胞/ウェルの細胞密度で播種したHeLa CD4 CCR5細胞に、化合物を<20μMの濃度で添加した。
Claims (23)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩:
Qは、
--は、結合を表しうる;
Aは、フェニルである;
Tは、
Uは、NR7である;
Vは、C(H)k R 1 またはN(H)kである;
Wは、CR3である;
Xは、CR4である;
Yは、CR5である;
Zは、CR6である;
kは、0または1である;
R1、R3、R4、R5およびR6は、結合、水素、ハロゲン、シアノ、X'R24、C1-6アルキル、トリアゾリル、メチル置換トリアゾリル、C(O)NR28R29およびCO2R25からなる群より、それぞれ独立して選択される;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、X'R24、C1-6アルキル、トリアゾリル、メチル置換トリアゾリル、C(O)NR28R29およびCO2R25からなる群より選択される;
R7は、(CH2)rH(rは0〜6である)である;
mおよびnは、独立して0または1である;
R8は、水素、ヒドロキシおよびシアノからなる群より選択される;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18は、水素またはC1-3アルキルから、それぞれ独立して選択される;
X'は、NR9およびOからなる群より選択される;
R9は、水素またはC1-6アルキルである;
R24は、水素またはC1-6アルキルである;
R25は、C1-6アルキルである;
R28およびR29は、水素、C1-6アルキルからなる群より独立して選択される;
どんなときでも、R1、R3、R4、R5 およびR 6 からなる群より選択される要素のうち1つだけが式Iの構造への結合点である結合であり、それ以外は上記で定義された置換基であるものとする]。 - R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18が、それぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
--が結合を表す、
請求項1の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - mが1である、請求項2の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Vが、CHまたはNである、
請求項2の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - mが1である、請求項4の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- VがNである、請求項2の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- UがNHである、請求項6の化合物。
- W、X、YおよびZが、独立してCHまたはC-結合である、請求項3の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- mが0である、請求項2の化合物。
- VがCHである、請求項9の化合物。
- W、X、YおよびZが、独立してCHまたはC-結合である請求項10の化合物。
- W、X、YおよびZが、独立してCHまたはC-結合であり、かつR7がHである、請求項2の化合物。
- nが0である、請求項1〜12のいずれか一つの化合物。
- nが1であり、かつR8が水素である、請求項1〜12のいずれか一つの化合物。
- nが1であり、かつR8がヒドロキシである、請求項1〜12のいずれか一つの化合物。
- nが1であり、かつR8がシアノである、請求項1〜12のいずれか一つの化合物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載した式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩の抗ウイルス有効量と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
- (a)AIDS抗ウイルス剤、
(b)抗感染剤、
(c)免疫調節剤、および
(d)HIV進入阻害剤
からなる群より選択されるAIDS処置剤の抗ウイルス有効量をさらに含む、HIVによる感染の処置に有用な請求項18の医薬組成物。 - ウイルスに感染した哺乳動物を処置する薬剤であって、請求項1〜17のいずれかに記載した式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む薬剤。
- 式Iの化合物と、AIDS抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤およびHIV進入阻害剤からなる群より選択されるAIDS処置剤とを含む、請求項20の薬剤。
- 前記ウイルスがHIVである、請求項20の薬剤。
- 前記ウイルスがHIVである、請求項21の薬剤。
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