CN1520295A

CN1520295A - 吲哚、氮杂吲哚和相关杂环酰氨基哌嗪衍生物

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Publication number: CN1520295A
Application number: CNA028126297A
Authority: CN
Inventors: 汪涛; ʿ; O·B·华莱士; ÷��ά��; N·A·梅恩维尔; 张钟兴; J·A·本德; J·F·卡多; 杨革新
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2004-08-11
Anticipated expiration: 2022-04-23
Also published as: EP1381366B1; US6825201B2; BR0209153A; JP2004527538A; DE60232065D1; CY1109219T1; HUP0401503A2; DK1381366T3; PT1381366E; EP1381366A2; WO2002085301A2; HU230215B1; ATE429229T1; CA2445190A1; HUP0401503A3; MXPA03009680A; US20030096825A1; EP1381366B9; CN1330307C; ES2323859T3

Abstract

本发明提供具有药物和生物影响性质的化合物、其药用组合物和使用方法。具体地说，本发明涉及酰氨基哌嗪衍生物。无论是单独使用或与其它的抗病毒药、抗感染药、免疫调节剂或HIV穿透抑制剂联合使用，这些化合物具有独特的抗病毒活性。更具体地说，本发明涉及HIV和AIDS的治疗。

Description

吲哚、氮杂吲哚和相关杂环酰氨基哌嗪衍生物

发明领域

本发明提供具有药物和生物影响性质的化合物、它们的药用组合物和使用方法。具体地说，本发明涉及具有独特抗病毒活性的新的杂环酰氨基哌嗪衍生物。更具体地说，本发明涉及用于治疗HIV和AIDS的化合物。

背景技术

HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是主要的医学难题，据估计全世界有3360万受感染的人群。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数字已迅速升高。在1999年，报道有560万新的感染者，并且260万人死于AIDS。现在使用的治疗HIV的药物包括6种核苷类逆转录酶(RT)抑制剂(齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨和阿巴卡韦)、3种非核苷类逆转录酶抑制剂(奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦伦)和6种拟肽类蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、英地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普奈韦和洛匹奈韦)。如果单独使用这些药物中每一个，则仅能够暂时限制病毒复制。然而，当联合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展具有意义深远的作用。事实上，作为全世界范围内联合疗法的使用结果，最近已证实AIDS患者当中的死亡率显著减少。然而，尽管这些结果令人难忘，但是仍有30-50％的患者最终在联合药物疗法中失败。药物效力不足、非顺应性、有限的组织渗透性和某些细胞类型中的药物特异性限制(例如大多数核苷类似物在休眠细胞中不能被磷酸化)是造成敏感病毒无法完全抑制的原因。另外，结合频繁出现的突变的HIV-1的高复制率和迅速复发，导致当呈现亚-最佳药物浓度时出现药物抗性变体和治疗失败(Larder和Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones等；Schinazi等；Vacca和Condra；Flexner；Berkhout和Ren等；(参考文献6-14))。因此，需要呈现性质不同的抗性模式和满意的药动学以及安全性的新的抗HIV药物，以提供更好的治疗选择方案。

目前已上市的HIV-1药物由核苷类逆转录酶抑制剂或者拟肽类蛋白酶抑制剂占据主导地位。最近，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在HIV感染疗法中起越来越重要的作用(Pedersen & Pedersen，参考文献15)。在文献中已描述了至少30种不同类型的NNRTI(De Clercq，参考文献16)，并且几种NNRTIs已在临床试验中得到评价。已批准二吡啶并二氮杂酮(奈韦拉平)、苯并噁嗪酮(依法韦伦)和双(杂芳基)哌嗪衍生物(地拉韦啶)进入临床使用。然而，NNRTIs的开发和应用的主要障碍是迅速出现药物抗性株的倾向，这些抗性株存在于组织细胞培养液中和受治疗个体中，特别是那些经历单一疗法的患者体内。因此，鉴定不倾向于发展抗性的NNRTIs存在重要意义(Pedersen &Pedersen，参考文献15)。非核苷类逆转录酶抑制剂的最新综述：关于治疗HIV感染的新治疗化合物和策略的展望(perspectives on noveltherapeutic compounds and strategies for the treatment of HIV infection.)已经发表(Buckheit，Robert W.，Jr.Expert Opinion on InvestigationalDrugs 2001，10(8)，1423-1442)。包括NRTI和NNRTIs的综述已经发表(Balzarini，J.；De Clercq，E.Antiretroviral Therapy 2001，31-62)。HIV药物目前状态的综述已被出版(E.De clercq Journal of Clinical Virology，2001，22，73-89)。

已报道作为HIV-1逆转录酶抑制剂的包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚、吡嗪并吲哚和5H-吲哚并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂衍生物在内的几种吲哚衍生物(Greenlee等，参考文献1；Williams等，参考文献2；Romero等，参考文献3；Font等，参考文献17；Romero等，参考文献18；Young等，参考文献19；Genin等，参考文献20；Silvestri等，参考文献21)。吲哚2-碳酰胺已被描述为细胞粘附和HIV感染抑制剂(Boschelli等，US5424329，参考文献4)。最后，3-取代吲哚天然产物(Semicochliodinol A和B，didemethylasterriquinone和isocochliodinol)作为HIV-1蛋白酶抑制剂被公开(Fredenhagen等，参考文献2)。

先前已公开结构相关的氮杂-吲哚酰胺衍生物(Kato等，参考文献23；Levacher等，参考文献24；Dompe Spa，WO-09504742，参考文献5(a)；Smithkline Beecham PLC，WO-09611929，参考文献5(b)；ScheringCorp.，US-05023265，参考文献5(c))。然而，这些结构区别于本发明权利要求的那些结构，区别在于它们是氮杂-吲哚单酰胺而不是不对称的氮杂-吲哚哌嗪二酰胺衍生物，并且在这些文献中没有提及这些化合物治疗病毒感染特别是HIV的用途。在这些参考文献中没有公开或者提及本发明的新化合物及其抑制HIV感染的用途。

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本发明概述

本发明包括式I的化合物、它们的药用制剂和它们在患有或者易感病毒(例如HIV)的患者上的用途。式I的化合物，包括它们的非毒性药学上可接受的盐和/或水合物，具有下面描述的结构式和含义。除非另外指明，本发明的具体一个方面的各实施方案依赖于先前的实施方案。

本发明的第一个方面的第一个实施方案为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，

其中：

Q为

--可以表示键；

A选自C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基和杂芳基；其中所述杂芳基可以是单环或者双环，可以由3-11个选自C、N、NR⁹、O和S的原子组成，其中所述苯基和杂芳基的各环可由1-5个选自R¹⁹-R²³的相同或者不同的取代基任选取代；

T为

或

U为NR⁷、O或者S；

V为C(H)_kR¹、O或者N(R^7’)_k；

W为CR³或者NR¹⁰；

X为CR⁴或者NR¹⁰；

Y为CR⁵或者NR¹⁰；

Z为CR⁶或者NR¹⁰；

k为0或者1；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立选自键、氢、卤素、氰基、硝基、X’R²⁴、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_4-7环烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C(O)NR²⁸R²⁹和CO₂R²⁵，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_4-7环烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基由1-9个选自相同或者不同的卤素或者1-5个选自F的相同或者不同的取代基任选取代；

R⁷和R^7’各自独立选自键和C(H₂)_rH，其中r为0-6；

m、n和p各自独立为0、1或者2，条件是m、n和p的总和必须等于1或者2；

F选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、苄基、N-酰氨基、NR³⁰R³¹、C_1-6烷基C(O)NR³⁰R³¹、C(O)NR³⁰R³¹、COOR³²和C_1-6烷基COOR³²：

R⁸和R^8’各自独立选自氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基和氟，或者R⁸和R^8’一起形成＝O、＝S、＝NOR⁹或者＝NH；

R⁹为氢或者C_1-6烷基；

R¹⁰为-(O)_q，其中q为0或者1；

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立选自氢或者C_1-3烷基；

X’选自NR⁹、O和S；

R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²和R²³各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、卤素、氰基、X’R²⁶、三氟甲基和三氟甲氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基各自由1-3个选自卤素和C_1-6烷基的相同或者不同的取代基任选取代；

R²⁴为氢或者C_1-6烷基；

R²⁵选自氢、C_1-6烷基和C_3-7环烷基；

R²⁶选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、三氟甲基和C(O)R²⁷；

R²⁷选自C_1-6烷基、NH₂和-NHC_1-3烷基；

R²⁸和R²⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基由1-9个相同或者不同的卤素或者C_1-6烷基任选取代；

R³⁰和R³¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基和芳基由1-9个相同或者不同的卤素任选取代；

R³²选自氢、C_1-6烷基和C_3-7环烷基；

条件是如果选自W、X、Y和Z的成员之一为NR¹⁰，那么选自W、X、Y和Z的其余的成员不为NR¹⁰；

条件是当U为O或者S时，那么V为C(H)kR¹或者N(R^7’)_k；

条件是当U为NR⁷，V为C(H)_kR¹，W为CR²，X为CR³，Y为CR⁴，

Z为CR⁵，m为1，n为0和p为1时，那么R²不为键；

条件是当U为NR⁷，V为C(H)_kR¹，选自W、X、Y和Z的变体之一为NR¹⁰，m为1，n为0和p为0或1时，那么R²不为键；

条件是当V为O时，那么--不表示键；

条件--表示键时，那么k为0；和

条件是在任何给出时候，选自R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R^7’的成员中只有一个为键，另外条件是所述键为连接式I化合物中的相邻碳原子的点。

本发明的第一个方面的第二个实施方案为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

T为

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立为氢、甲基或者乙基；和

--表示键；

A为苯基或者杂芳基；

本发明的第一个方面的第三个实施方案为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

U为NR⁷；和

R⁸和R^8’各自独立为氢、羟基或者氰基，条件是R⁸和R^8’中只有一个为氰基。

本发明的第一个方面的第四个实施方案为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

m为1，n为0和p为1。

本发明的第一个方面的第五个实施方案，其依赖于第一个方面的第二个实施方案，为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

U为O或者S；

V为CH或者N；和

本发明的第一个方面的第六个实施方案，其依赖于第一个方面的第五个实施方案，为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

m为1，n为0和p为1。

本发明的第一个方面的第七个实施方案，其依赖于第一个方面的第三个实施方案，为式I的化合物，包括它们的药学上可接受的盐，其中：

U为-NR⁷；和V为N。

第七个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中U为NH，n为0，R²为连接Q的点。

第四个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中W、X、Y和Z为C。

第三个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中m为1，n为0和p为0。

先前实施方案的另一个实施方案为化合物，其中R²为连接Q的点和V为CH。

先前实施方案的另一个实施方案为化合物，其中W、X、Y和Z为C。

第三个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中R²为连接Q的点，V为CH，m为0，且R⁸和R^8’其中之一为氢和另一个为羟基。

第三个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中R²为连接Q的点，V为^CH，m为0，且R⁸和R^8’各自为氢。

第二个实施方案的另一个实施方案为化合物，其中R²为连接Q的点，V为CH，m为0，且R⁸和R^8’中的一个为氢，另一个为氰基。

先前实施方案的另一个实施方案为化合物，其中U为NR⁷。

本发明的第二个方面的第一个实施方案为药用组合物，其包含抗病毒有效量的本发明第一方面的先前实施方案中任一项所定义的式I化合物，包括它们的药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。

本发明的第二个方面的第二个实施方案为用于治疗HIV感染的第二个方面的第一个实施方案的药用组合物，其另外包含选自AIDS抗病毒药、抗感染药、免疫调节剂和HIV穿透抑制剂的抗病毒有效量的AIDS治疗药。

本发明的第三个方面的第一个实施方案为治疗哺乳动物病毒感染的方法，该方法包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的本发明的第一个方面的先前实施方案中任一项所定义的式I化合物，包括它们的药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。

本发明的第三个方面的第二个实施方案为第三个方面的第一个实施方案的方法，该方法包括给予所述哺乳动物与抗病毒有效量的选自AIDS抗病毒药、抗感染药、免疫调节剂和HIV穿透抑制剂的AIDS治疗药组合使用的抗病毒有效量的式I化合物。

本发明的第三个方面的第三个实施方案为第三个方面的第一个或者第二个实施方案的方法，其中所述病毒为HIV。

本发明的详细描述

由于本发明的化合物可以具有不对称中心，因此可以作为非对映体和对映体的混合物存在，除它们的混合物以外，本发明包括式I的化合物各自的非对映体和对映体形式。

定义

“卤素”指氯、溴、碘或者氟。

“芳基”指具有完全共轭的π-电子系统的全碳的单环或稠合多环(即共享相邻的碳原子对的环)基团。芳基的实例(但不局限于)为苯基、萘基和蒽基。

在此使用的“杂芳基”基团指在环上具有一个或者多个选自氮、氧和硫的原子并且另外具有完全共轭的π-电子系统的单环或者稠合环(即共用相邻原子对的环)基团。杂芳基的实例(但不局限于)为呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基和吡嗪基。

在此所用的“杂脂环基”指在环上具有一个或者多个选自氮、氧和硫的原子的单环或者稠合环基团。这些环也可具有一个或者多个双键。然而，这些环不具有完全共轭的π-电子系统。杂脂环基的实例(但不局限于)为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。

“烷基”指包括直链和支链基团在内的饱和的脂肪烃。所述烷基优选具有1-20个碳原子(每当说明数字范围时，例如“1-20”，它意指基团，在这种情况下，所述烷基可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多可达包括20个碳原子)。更优选它是具有1-10个碳原子的中等体积的烷基。例如，在此和在权利要求(除非另外具体说明)中采用的术语“C_1-6烷基”意指直或支链的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“环烷基”指饱和的全碳单环或者稠合环(即共用相邻碳原子对的环)基团，其中一个或者多个环不具有完全共轭的π-电子系统。环烷基的实例(但不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和金刚烷。

“环烯基”指全碳单环或者稠合环(即共用相邻碳原子对的环)基团，其中一个或者多个环含一个或者多个碳-碳双键但不具有完全共轭的π-电子系统。环烯基的实例(但不局限于)为环戊烯、环己二烯和环庚三烯。

“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的在此定义的烷基。

“链炔基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的在此定义的烷基。

“羟基”指-OH基团。

“烷氧基”指在此定义的-O-烷基和-O-环烷基两者。

“O-羧基”指R”C(O)O-基团，其中R”按此处所定义。

“氨基”指-NH₂基团。

“N-酰氨基”指R^xC(＝O)NR^y-基团，其中R^x选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基，R^y选自氢或者烷基。

“氰基”指-CN基团。

本领域已知杂芳基系统中的氮原子可以“参与到杂芳基环双键中”，这是指在含五元环杂芳基的两个互变异构结构中的双键的形式。如本领域化学师很好理解的那样，这取决于氮是否被取代。本发明的公开和权利要求基于已知的化学键合的基本原理。应清楚权利要求不包括基于文献所知的不稳定的或者不能够存在的结构。

在此公开的化合物的生理学上可接受的盐和前药在本发明的范围内。在此和在权利要求中所用的术语“药学上可接受的盐”包括非毒性的碱加成盐。合适的盐包括那些衍生于有机和无机酸的盐，这些酸例如(但不局限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、枸橼酸、苹果酸、富马酸、山梨酸、阿康酸、水杨酸、苯二甲酸等。在此所用的术语“药学上可接受的盐”也包括酸性基团(例如羧酸盐)与相反离子形成的盐，相反离子如铵、碱金属盐，特别是钠或者钾盐、碱土金属盐，特别是钙或者镁盐，和与合适的有机碱例如低级烷基胺(甲基胺、乙基胺、环己基胺等)形成的盐或者与取代低级烷基胺(例如羟基取代的烷基胺，如二乙醇胺、三乙醇胺或者三(羟基甲基)-氨基甲烷)形成的盐、或者与碱(例如哌啶或者吗啉)形成的盐。

在本发明的方法中，术语“抗病毒有效量”意指足以显示有意义的患者效益，即治愈其特征为抑制HIV感染的急性症状的方法中各活性成分总量。当应用各活性成分，单独给予时，此术语指单独给予的成分的量。当联合给予时，这个术语指无论是否联合、连续或者同时给予时导致治疗作用的活性成分的合并的量。在此和在权利要求中使用的术语“治疗”意指预防或缓解与HIV感染有关的疾病。

本发明也涉及将本发明化合物与一种或者多种用于治疗AIDS的药物的组合。例如，无论是否在给药前和/或给药后的期间内，可将本发明的化合物与有效量的，例如下表中的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗组合进行有效给药。

抗病毒药

药物名称制造厂商适应症

097 Hoechst/Bayer HIV感染，

AIDS，ARC

(非核苷类逆转录酶

(RT)抑制剂)

氨普奈韦 Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，

141 W94 ARC(蛋白酶抑制剂)

GW141

阿巴卡韦(1592U89) Glaxo Wellcome HIV感染，

GW 1592 AIDS，ARC

(RT抑制剂)

醋孟南 Carrington Labs ARC

(Irving，TX)

阿昔洛韦 Burroughs Wellcome HIV感染，AIDS，

ARC，与AZT联合

AD-439 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，ARC

AD-519 Tanox Biosystems HIV感染，AIDS，

ARC，

阿德福韦二匹伏酯 Gilead Sciences Ethigen HIV感染

AL-721 (Los Angeles，CA) ARC，PGL

HIV阳性，AIDSα-干扰素 Glaxo Wellcome 卡波西肉瘤

HIV与利托洛韦联合

安莎霉素 Adria Laboratories ARC

LM427 (Dublin，OH)

Erbamont

(Stamford，CT)

使pH标记的α-干扰素 Advanced Biotherapy AIDS，ARC

中性的畸变抗体 Concepts

(Rockville，MD)

AR177 Aronex Pharm HIV感染，AIDS，

ARC

β-氟代-ddA Nat’l Cancer Institute 与AIDS有关的疾病

BMS-232623 Bristol-Myers HIV感染，AIDS，

(CGP-73547) Squibb/Novartis ARC(蛋白酶抑制剂)

BMS-234475 Bristol-Myers HIV感染，AIDS，

(CGP-61755) Squibb/Novartis ARC(蛋白酶抑制剂)

CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染

西多福韦 Gilead Science CMV视网膜炎，

疱疹，乳头瘤病毒

Curdlan sulfate AJI Pharma USA HIV感染

巨细胞病毒 Medlmmune CMV视网膜炎

免疫球蛋白

赛美维 Syntex 视力威胁症

更昔洛韦 CMV、外周CMV

视网膜炎

地拉韦啶 Pharmacia-Upjohn HIV感染，AIDS，

ARC(RT抑制剂)

硫酸右旋糖酐 Ueno Fine Chem.Ind.Ltd. AIDS，ARC，HIV阳性

(Osaka，Japan) 无症状

ddC Hoffman-La Roche HIV感染，AIDS，ARC

二脱氧胞苷

ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，

二脱氧肌苷 ARC，与AZT/d4T联

合

DMP-450 AVID HIV感染，AIDS，

(Camden，NJ) ARC(蛋白酶抑制剂)

依法韦仑 DuPont Merck HIV感染，AIDS，

(DMP 266) ARC(非核苷类逆转录

(-)6-氯-4-(S)-环丙基乙炔酶抑制剂)

基-4(S)-三氟-甲基-1，4-二

氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，

STOCRINE

EL10 Elan Corp.PLC HIV感染

(Gainesville，GA)

伐昔洛韦 Smith Kline 带状疱疹，

FTC Emory University 单纯疱疹

HIV感染，

AIDS，ARC(逆转录酶

抑制剂)

GS840 Gilead HIV感染，

AIDS，ARC(逆转录酶

抑制剂)

HBY097 Hoechst Marion HIV感染，

Roussel AIDS，ARC(非核苷类

逆转录酶抑制剂)

金丝桃素 VIMRx Pharm. HIV感染，

AIDS.ARC

重组人体干扰素β Triton Biosciences AIDS，卡波西肉瘤，

(Almeda，CA) ARC

干扰素α-n3 Intefferon Sciences ARC，AIDS

英地那韦 Merck HIV感染，

AIDS，ARC

无症状的HIV阳性，也

与AZT/ddI/ddC联合

ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals CMV视网膜炎

KNI-272 Nat’1 Cancer Institute 与AIDS有关的疾病

拉米夫定，3TC Glaxo Wellcome HIV感染，

AIDS，ARC(逆转录酶

抑制剂)；也与AZT合

用

洛布卡韦 Bristol-Myers Squibb CMV感染

奈非那韦 Agouron Pharmaceuticals HIV感染，

AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

奈韦拉平 Boeheringer HIV感染，

Ingleheim AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

Novapren Novaferon Labs，Inc. HIV抑制剂

(Akron，OH)

肽T Peninsula Labs AIDS

十肽序列 (Belmont，CA)

膦甲酸三钠盐 Astra Pharm. CMV视网膜炎，HIV

Products，Inc. 感染，其它的CMV感

染

PNU-140690 Pharmacia Upjohn HIV感染，

AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

普罗布考 Vyrex HIV感染，AIDS

RBC-CD4 Sheffield Med. HIV感染，

Tech(Houston，TX) AIDS，ARC

利托那韦 Abbott HIV感染，

AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

沙奎那韦 Hoffmann- HIV感染，

LaRoche AIDS，ARC

(蛋白酶抑制剂)

司他夫定；d4T Bristol-Myers Squibb HIV感染，AIDS，

二脱氢脱氧胸苷 ARC

伐昔洛韦 Glaxo Wellcome 生殖器HSV和CMV

感染

三氮唑核苷 Viratek/ICN 无症状HIV阳性，

利巴韦林 (Costa Mesa，CA) LAS，ARC

VX-478 Vertex HIV感染，AIDS，

ARC

扎西他滨 Hoffmann-LaRoche HIV感染，AIDS，

ARC，与AZT合用

齐多夫定，AZT Glaxo Wellcome HIV感染，AIDS，ARC，

卡波西肉瘤，与其它的

疗法合用

免疫调节剂

药物名称制造厂商适应症

AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS

溴匹立明 Pharmacia Upjohn 进展的AIDS

醋孟南 Carrington Labs，Inc. AIDS，ARC

(Irving，TX)

CL246,738 American Cyanamid AIDS，卡波西肉瘤

Lederle Labs

EL10 Elan Corp.PLC HIV感染

(Gainesville，GA)

FP-21399 FukiImmunoPharm 阻断HIV与CD4+细

胞融合

γ-干扰素 Genentech ARC，与w/TNF(肿瘤

坏死因子)联合

粒细胞巨噬细胞集落刺 Genetics Institute AIDS

激因子 Sandoz

粒细胞巨噬细胞集落刺 Hoechst-Roussel AIDS

激因子 Immunex

粒细胞巨噬细胞集落刺 Schering-Plough AIDS，

激因子与w/AZT联合

HIV核粒子免疫刺激剂 Rorer 血清反应阳性的HIV

IL-2 Cetus AIDS，

白细胞介素-2 与w/AZT联合

IL-2 Hoffman-LaRoche AIDS，ARC，HIV，与

白细胞介素-2 Immunex w/AZT联合

IL-2 Chiron AIDS，CD4细胞数目

白细胞介素-2 增加

(亚磺白细胞素)

静脉用免疫球蛋白 Cutter Biological 儿科AIDS，与w/AZT

(人) (Berkeley，CA) 联合

IMREG-1 Imreg AIDS，卡波西肉瘤，

(New Orleans，LA) ARC，PGL

IMREG-2 Imreg AIDS，卡波西肉瘤，

(New Orleans，LA) ARC，PGL

依木硫 Merieux Institute AIDS，ARC

二乙基二硫代氨基甲酸

酯

α-2干扰素 Schering Plough 卡波西肉瘤，w/AZT，

AIDS

蛋氨酸-脑啡肽 TNI Pharmaceutical AIDS.ARC

(Chicago，IL)

MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 卡波西肉瘤

胞壁酰三肽

粒细胞集落刺激因子 Amgen AIDS，与w/AZT联合

Remune Immune Response 免疫治疗药

Corp.

rCD4 Genentech AIDS，ARC

重组溶解性人CD4

rCD4-IgG AIDS，ARC

杂交体

重组溶解性人CD4 Biogen AIDS，ARC

干扰素α2a Hoffman-La Roche 卡波西肉瘤

AIDS，ARC，与w/AZT

联合

SK&F106528 Smith Kline HIV感染

溶解性T4

胸腺喷丁 Immunobiology HIV感染

Research Institute

(Annandale，NJ)

肿瘤坏死因子；TNF Genentech ARC，与w/γ-干扰素

联合

抗感染药

药物名称制造厂商适应症

克林霉素与伯氨喹 Pharmacia Upjohn PCP

氟康唑 Pfizer 脑膜炎隐球菌，

念珠菌病

软锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念珠菌病

制菌霉素软锭剂

盐酸依氟鸟氨酸注射剂 Merrell Dow PCP

依氟鸟氨酸

依西酸喷他脒(IM & IV) LyphoMed PCP治疗

(Rosemont，IL)

甲氨苄啶抗菌

甲氨苄啶/磺胺抗菌

吡曲克辛 Burroughs Wellcome PCP治疗

用于吸入的依西酸喷他 Fisons Corporation PCP预防

脒

螺旋霉素 Rhone-Poulenc 隐孢子虫病

diarrhea

伊曲康唑-R51211 Janssen-Pharm. 组织胞浆菌病；

脑膜炎隐球菌

三甲曲沙 Warner-Lambert PCP

柔红霉素 NeXstar，Sequus 卡波西肉瘤

重组人体红细胞生长素 Ortho Pharm.Corp. 与AZT疗法有关的严

重贫血

重组人体生长激素 Serono 与AIDS有关的萎缩、

恶病质

醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb 治疗与W/AIDS有关

的食欲缺乏

睾酮 Alza，Smith Kline 与AIDS有关的萎缩

全肠营养液 Norwich Eaton 与AIDS有关的腹泻和

Pharmaceuticals 营养吸收障碍

另外，在此可将本发明的化合物与另一种类型的称作HIV穿透抑制剂的治疗AIDS药物联合应用。在Drugs Of The Future 1999，24(12)，第1355-1362页；Cell，第9卷，第243-246页，1999年10月29日；和Drug Discovery Today，第5卷，第5册，2000年5月，第183-194页中公开了这种HIV穿透抑制剂的实例。

应清楚本发明化合物与AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药、HIV穿透抑制剂或者疫苗的组合范围不局限于以上表中列出的那些，但基本上包括与用于治疗AIDS的任何药用组合物的任何组合。

优选的组合是用本发明的化合物及HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷类HIV逆转录酶抑制剂同时或者交替治疗。在所述组合中的任选第四种成分为核苷类HIV逆转录酶抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或者ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂为英地那韦，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇合物的硫酸盐，其可按照U.S.5413999合成。英地那韦通常以每日三次800mg的剂量给药。其它的优选的蛋白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一种优选的HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，可将其以600或者1200mg tid的剂量给药。优选的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂包括依法韦伦。在EPO 0484071中也公开了ddC、ddI和AZT的制备。这些组合对限制HIV感染的传播和程度具有意想不到的作用。优选的组合包括与以下组合：(1)英地那韦与依法韦伦和任选AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)英地那韦与任一种AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC，特别是英地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89；(5)齐多夫定和拉米夫定。

在这些组合中，本发明的化合物和其它的活性药物可以分开给药或者联合给药。另外，可在给予其它的药物之前、同时或者之后给予一种药物。

下面概述了式I的新杂环酰氨基哌嗪衍生物的制备方法和抗HIV-1活性。

缩写

本发明的说明书和实施例中使用以下缩写，它们当中大多数是本领域技术人员所熟知的。所采用的某些缩写如下：

h ＝小时

rt ＝室温

mol ＝摩尔

mmol ＝毫摩尔

g ＝克

mg ＝毫克

mL ＝毫升

TFA ＝三氟乙酸

DCE ＝ 1，2-二氯乙烷

CH₂Cl₂ ＝二氯甲烷

TPAP ＝四丙基过镣酸铵

THF ＝四氢呋喃

DEPBT ＝ 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并

三嗪-4(3H)-酮

DMAP ＝ 4-二甲基氨基吡啶

P-EDC ＝聚合物支撑的1-(3-二甲基氨基丙

基)-3-乙基碳化二亚胺

EDC ＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化

二亚胺

DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺

Hunig氏碱＝ N，N-二异丙基乙胺

mCPBA ＝间-氯过氧苯甲酸

氮杂吲哚＝ 1H-吡咯并-吡啶

PMB ＝ 4-甲氧基苄基

DDQ ＝ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌

OTf ＝三氟甲基磺酰氧基

NMM ＝ 4-甲基吗啉

PIP-COPh ＝ 1-苯甲酰基哌嗪

NaHMDS ＝六甲基二硅叠氮化钠

EDAC ＝ 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化

二亚胺

TMS ＝三甲基甲硅烷基

DCM ＝二氯甲烷

DCC ＝ 1，3-二环己基-碳化二亚胺

化学

本发明包括式I的化合物、其药用制剂及其在患有或者易感HIV病毒的患者上的用途。式I的化合物包括其药学上可接受的盐。在下列的流程中说明式I的化合物和用于它们的合成的中间体的通用制备方法。

中间体的合成

应该提及的是在许多情况下，所述反应中间体或者仅对式I的化合物的一个位置(例如R⁶位)而言。应理解这样的反应可以用在其它的位置上，例如各种中间体或者式I的化合物的R¹-R⁴或者R⁷上。在具体实施例中给出的反应条件和方法广泛适用于本申请中具有其它取代基的化合物和其它的转化。

可以自商业来源购置或者合成通式QC(O)OR’或者QC(O)L’的杂环羧酸酯(例如在此在流程1A中的式IIa或者在流程1中的式II的那些)或者合适的代用品。R’通常为简单的烷基，优选甲基或者乙基。简单的C₁-C₆烷基酯或者苯基或者取代苯基醚也是合适的。L¹表示离去基团，并且在此可以表示OR’。采用多种文献方法或者本申请中的方法，通过两个基本策略可以制备式IIa或者II的杂环羧酸酯。第一个策略包括含羧酸酯基团的合适的杂环的合成，而第二个策略包括母体杂环的合成，随后在母体杂环上引入羧酸酯部分。下面的流程I-1至I-17表示各种杂环羧酸酯，后者可以用作制备式I化合物的有用的中间体。用于自所述杂环羧酸酯制备式I的化合物的方法为流程1、1A和2所描述的方法。

流程I-1至I-12描述了按照第一个策略合成氮杂吲哚和吲哚羧酸酯的方法和条件，其中合成含羧酸酯部分的吲哚或者氮杂吲哚。参考文献附于所描述的流程之后。

流程I-1

R’为烷基

按照本领域已知的方法，可以完成氮杂吲哚和吲哚羧酸酯的制备。例如，可以利用在以下参考文献中描述的方法，包括：Chikvaidze，I.；Megrelishvili，N.；Samsoniya，S.A.；Suvorov，N.N.；Khim GeterotsiklSoedin 1991，11，1508-1511；Murakami，Y.；Takahashi，H.；Nakazawa，Y.；Koshimizu，M.等；Tetrahedron Lett.1989，30，2099；Rydon，H.N.；Siddappa，S.；J.Chem.Soc.1951，2462；Justoni，R.；Pessina，R.；Farmaco，Ed.Sci.1955，10，356；Ishii，H.；Murakami，Y.；Hosoya，K.；Takeda，H.等；Chem.Pharm.Bull.1973，21，1481；和Speicher，A.；Eicher，T.；Tevzadze，L.M.；Khoshtariya，T.E.；J.Prakt Chem/Chem-Ztg 1997，339(7)，669-671，制备如在以上流程I-1中显示的吲哚或者氮杂吲哚(其中W、X、Y或者Z中其中之一为NR¹⁰)羧酸酯。

在下面的流程I-2中显示吲哚-2-羧酸酯或者氮杂吲哚-2-羧酸酯的另一种合成方法。按照在多种参考文献中描述的方法，可以进行吲哚-2-羧酸酯的制备，其中W、X、Y和Z分别为CR²、CR³、CR⁴和CR⁵。这些参考文献包括Martin，P.；Winkler，T.；Helv Chim Acta 1994，77(1)，111-120；Jones，G.B.；Moody，C.J.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11989，2455；Gairns，R.S.；Grant，R.D.；Moody，C.J.；Rees，C.W.；Tsoi，S.C.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1986，483；Mackenzie，A.R.；Moody，C.J.；Rees，C.W.；Tetrahedron 1986，42，3259；Hemetsberger，H.；Knittel，D.；Weidmann，H.；Monatsh Chem 1970，101，161；Kawase，M.；Sinhababu，A.K.；Borchardt，R.T.；Chem.Pharm.Bull.1990，38(11)，2939-2946；Watanabe，T；Takahashi，H.；Kamakura，H.；Sakaguchi，S.；Osaki，M.；Toyama，S.；Mizuma，Y.；Ueda，I.；Murakami，Y.；Chem.Pharm.Bull.1991，39(12)，3145-3152；Molina，P.；Tarraga，A.；Ferao，A.；Gaspar，C.；Heterocycles 1993，35(1)，427-432；Bolton，R.E.；Moody，C.J.；Rees，C.W.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1989，2136；Bolton，R.E.；Moody，C.J.；Rees，C.W.；Tojo，G.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1987，931；Samanta，S.S.；Ghosh，S.C.；De，A.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11997，24，3673-3677；Romero，A.G.；Leiby，J.A.；McCall，R.B.；Piercey，M.F.；Smith，M.W.；Han，F.；J.Med.Chem.1993，35(15)，2066-2074；和Boger，D.L.；Coleman，R.S.；Invergo，B.J.；J.Org.Chem.1987，52，1521。如在Molina，P.；Alajarin，M.；Sanchez-Andrada，P.；Synthesis 1993，2，225-228中所述，可以将类似的方法学扩展以合成氮杂吲哚-2-羧酸酯，其中W、X、Y或者Z其中之一为NR¹⁰。

流程I-2

在下面的流程I-3中显示了制备吲哚-2-羧酸酯或者氮杂吲哚-2-羧酸酯的另一种方法，其中将硝基用所示的链烯基酯部分还原性环合，以提供所示的吲哚-2-羧酸酯或者氮杂吲哚-2-羧酸酯。吲哚-2-羧酸酯的制备，其中W、X、Y和Z分别为CR³、CR⁴、CR⁵和CR⁶，可以按照所显示的条件和在下面参考文献中进一步描述的方法进行，例如Akazome，M.；Kondo，T.；Watanabe，Y.；J.Org.Chem.1994，59(12)，3375-3380；Kametani，T.；Nyu，K.；Yamanaka，T.；Yagi，H.；Ogasawara，K.；Tetrahedron Lett.1969，1027；Crotti，C.；Cenini，S.等；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1986，10，784；和Mali，R.S.；Yadav，V.J.；Synthesis 1984，10，862。可将该相同的方法扩展到合成氮杂吲哚-2-羧酸酯，其中W、X、Y和Z其中之一为NR¹⁰。

流程I-3

PdCl₂(PPh₃)₂/SnCl₂(催化的)

在以下流程I-4中显示吲哚-2-羧酸酯或者氮杂吲哚-2-羧酸酯的另一种类似的合成法，并可按照在下面参考文献中描述的方法进行，例如Yakhontov，L.N.；Azimov，V.A.；Lapan，E.I.；Tetrahedron Lett.1969，1909；Scott，A.I.；Townsend，C.A.；Okada，K.；Kajiwara，M.；J.Am.Chem.Soc.1974，96，8054；Frydman，B.；Baldain，G.；Repetto，J.C.；J.Org.Chem.1973，38，1824和Fisher，M.H.；Matzuk，A.R.；J.Heterocycl.Chem.1969.6，775。

流程I-4

流程I-5

以上流程I-5描述了吲哚-2-羧酸酯的形成，其中W、X、Y和Z分别为CR³、CR⁴、CR⁵和CR⁶，并且可以按照例如在Boes，M.；Jenck，F.；Martin，J.R.；Moreau，J.L.；Mutel，V.；Sleight，A.J.；Widmer，U.；Eur.J.Med.Chem.1997，32(3)，253-261；Robertson，A.；J.Chem.Soc.1927，1937中描述的那些方法，通过碱诱导的酯中间体的环合完成。按照在Willette，R.E.；Adv.Heterocyct.Chem.1968，9，27中描述的方法，可以制备相应的氮杂吲哚-2-羧酸酯。

通过在下面流程I-6中显示的钯介导的环合反应，以及按照如在Koerber-Ple，K.；Massiot，G.；Synlett.1994，9，759-760和Chen，C.；Lieberman，D.R.；Larsen，R.D.；Verhoeven，T.R.；Reider，P.J.；J.Org.Chem.1997，62(9)，2676-2677中描述的方法，也可以完成吲哚-2-羧酸酯的制备，其中W、X、Y和Z分别为CR³、CR⁴、CR⁵和CR⁶。

按照例如在Morris，J.J.；Hughes，L.R.；Glen，A.T.；Taylor，P.J.；J.Med Chem.1991，34(1)，447-455和Kutney，J.P.；Noda，M.；Lewis，N.G.；Monteiro，B.等；Heterocycles 1981，16，1469中描述的方法，可以完成氮杂吲哚-2-羧酸酯的制备，其中W、X、Y和Z其中之一为NR¹⁰。

流程I-6

下面的流程描述了通过采用将羧酸酯基团引入到杂环(例如吲哚或者氮杂吲哚)上的方法，制备杂环羧酸酯(例如吲哚羧酸酯或者氮杂吲哚羧酸酯)的第二种策略。起始原料吲哚中间体或者甲氧甲酰基化的前体为已知的化合物或者可按照文献方法容易地制备，例如在Gribble，G.W.，吲哚环合成方法学和应用的最新进展(Recentdevelopments in indole ring synthesis-methodology and applications)，Contemp.Org.Synth.1994，1，145-72和在Gribble，G.；J.Chem Soc.Perkin Trans 1，2000，1045-1075中描述的方法。

通过熟知的Bartoli反应，其中使乙烯基溴化镁与芳基或者杂芳基的硝基反应，形成含氮的五元环，可以制备吲哚或者氮杂吲哚。以上转化的某些参考文献包括：Bartoli等a)Tetrahedron Lett.1989，30，2129 b)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1991，2757 c)J.Chem.Soc.PerkinTrans.II 1991，657；和d)Synthesis(1999)，1594等。在Pindur，U.；Adam，R.；J.Heterocyclic Chem.1988，25，1中或者在Richard A.的SundbergThe Chemistry of Indoles 1970 Academic Press London书中描述了吲哚合成的其它方法。制备吲哚中间体的其它的方法包括Leimgruber-Batcho吲哚合成法(R.D.Clark等.Heterocycles，1984，22，195)；theFisher吲哚合成法(参考文献：D.Hughes；Organic Preparations andProcedures 1993，609；Guy，A.等Synthesis 1980，222)；或者由Gassman开发的2，3-重排方法(Gassman，P.G.；Van Bergen，T.J.；Gilbert，D.P.；Cue，B.W.，Jr；J.Am.Chem.Soc.1974，96(17)，5495-508；吡咯的增环反应(Muratake等.Heterocycles 1990，31，683)；锡介导的环合法(Fukuyama，T.等.J.Am.Chem.Soc.1994，116，3127)；和Larock钯介导的2-炔基苯胺的环合。在Hamel，P.；Zajac，N.；Atkinson，J.G.；Girard，Y.；J.Org.Chem.1994，59(21)，6372-6377中描述了制备2-取代吲哚的方法。

在两个PCT专利申请(Blair，Wade S.；Deshpande，Milind；Fang，Haiquan；Lin，Pin-fang；Spicer，Timothy P.；Wallace，Owen B.；Wang，Hui；Wang，Tao；Zhang，Zhongxing；Yeung，Kap-sun.抗病毒的吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物的制备(Preparation of antiviral indoleoxoacetylpiperazine derivatives).PCT Int.Appl.(2000)，第165页.WO 0076521Al和Wallace，Owen B.；Wang，Tao；Yeung，Kap-Sun；Pearce，Bradley C.；Meanwell，Nicholas A.；Qiu，Zhilei；Fang，Haiquan；Xue，Qiufen May；Yin，Zhiwei.取代吲哚氧代乙酰哌嗪衍生物的组合物和抗病毒活性(Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoaceticpiperazine derivatives).PCT Int.Appl.(2002)，WO 0204440A1)中已公开了吲哚合成和操作与制备含3-哌嗪的衍生物的方法。这些公开的申请描述了使吲哚官能化的方法，将其结合到本发明中供本领域某些技术人员进行可行性和指导性参考。1H-吲哚-4-羧酸甲酯是商业上可以得到的，在Scifinder上发现超过900种具有各种取代的吲哚的4-羧酸酯，其显示为制备权利要求1的化合物，本领域熟练的化学家能够制备这样的具有变化的取代基的衍生物。类似地，1H-吲哚-5-羧酸甲酯也是商业上可以得到的，并且在Scifinder上可以发现大于1600种具有各种取代的吲哚的5-羧酸酯，1H-吲哚-6-羧酸甲酯也是商业上可以得到的，并且通过搜索相同的资源，可以发现大于1000种具有各种取代的吲哚的6-羧酸酯。1H-吲哚-7-羧酸甲酯是商业上可以得到的，并且在Scifinder上发现大于400种带有各种取代的吲哚的7-羧酸酯。1H-吲哚-2-羧酸甲酯是商业上可以得到的，并且在Scifinder上发现大于8000种带有各种取代的吲哚的2-羧酸酯。

如上所提，通过Bartoli反应，其中使乙烯基溴化镁与含硝基的吡啶反应，形成氮杂吲哚的含氮五元环，可以制备氮杂吲哚。取代的氮杂吲哚可以通过文献中描述的方法来制备或者可以由商业上得到。氮杂吲哚的合成包括那些在下列参考文献(如下a-k)中描述的方法，包括：a)Prokopov，A.A.；Yakhontov，L.N.Khim.-Farm.Zh.1994，28(7)，30-51；b)Lablache-Combier，A.Heteroaromatics.PhotoinducedElectron Transfer 1988，Pt.C，134-312；c)Saify，Zafar Said.Pak.J.Pharmacol.1986，2(2)，43-6；d)Bisagni，E.Jerusalem Symp.QuantumChem.Biochem.1972，4，439-45；e)Yakhontov，L.N.Usp.Khim.1968，37(7)，1258-87；f)Willette，R.E.Advan.Heterocycl.Chem.1968，9，27-105；g)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.Tetrahedron 1993，49(33)，7337-52；h)Mahadevan，I.；Rasmussen，M.J.Heterocycl.Chem.1992，29(2)，359-67；i)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Spey，S.E.；Adams，H.J.Org.Chem.1999，64(26)，9430-9443；j)Spivey，A.C.；Fekner，T.；Adams，H.Tetrahedron Lett.1998，39(48)，8919-8922；k)Advances in HeterocyclicChemistry(Academic press)1991，第52卷，第235-236页和其中的参考文献。按照如下文献中所述的方法，包括：Kondo，Y.；Yoshida，A.；Sakamoto，T.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1996，19，2331-2332；[一氧化碳，MeOH，PdCl₂；，LiCl，CH₃C(O)ONa三水合物，三乙胺，R¹＝(CH₃)₂NCH₂]；Tollari，S.；等；J.Organomet.Chem.1997，527(1-2)，93；[钯催化剂，MeOH，CO气体，4当量三乙胺，R¹＝(CH₃)₂NCH₂；或者采用1)Li₂PdCl₄，CH₃C(O)ONa，乙醇；2)甲醇，CO，三乙胺和流程I-7中所述，可利用钯催化方法将羧酸酯部分引入到吲哚或者氮杂吲哚上。

流程I-7

在PCT专利申请(Wang，Tao；Wallace，Owen B.；Zhang，Zhongxing；Meanwell，Nicholas A.；Bender，John A.Preparation of antiviral azaindolederivatives.PCT Int Appl.(2001)，WO 0162255 A1)中公开了氮杂吲哚合成和制备含3位哌嗪的衍生物的方法。该公开的申请描述了使氮杂吲哚官能化的方法，将其结合到本发明中供本领域某些技术人员进行可行性和指导性参考。

在Davies等PCT专利申请(2002)，WO 0208224 A1的文献中，已描述了1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯的合成，并且在Scifinder上发现34种以上的带有各种取代的此类吲哚的2-羧酸酯。

在Allegretti等Synlett(2001)，(5)，609-612的文献中，已描述了1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯的合成。

在Biere等Liebigs Ann.Chem.(1987)，(6)，491-4的文献中，已描述了1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成。

在Dodd等PCT专利申请(1992)WO 9221680 A1的文献中，已描述了1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯，带有另外的取代基的类似的酯也在文献中描述，且可以在Scifinder中发现。

以下参考文献描述了通过形成阴离子，并随后用二氧化碳或者其它的酯前体(例如氯甲酸酯或烷基氰基甲酸酯)捕集，将吲哚转化为吲哚羧酸酯的方法。在Sundberg，R.J.；Broome，R.；Walters，C.P.；Schnur，D.；J.Heterocycl.Chem.1981，18，807中描述了一种这样的方法，并且可按以下对吲哚衍生物，其中W、X、Y和Z分别为CR³、CR⁴、CR⁵和CR⁶在流程I-8中所述进行。按照在Desarbre，E.；Coudret，S.；Meheust，C.；Merour，J.-Y.；Tetrahedron 1997，53(10)，3637-3648中描述的方法，也可以用该化学法制备氮杂吲哚-2-羧酸酯，其中W、X、Y和Z其中之一为NR¹⁰。

流程I-8

在下面流程I-9中显示一种采用格利雅试剂、二氧化碳和重氮甲烷引入甲氧甲酰基的方法，并且可以按照在J.Organomet.Chem.1997，527(1-2)，93-102中描述的方法进行。

流程I-9

在下面流程I-10中显示一种将甲氧甲酰基引入1-甲氧基吲哚或者1-甲氧基氮杂吲哚的2位的方法。通过在质子惰性溶剂(例如四氢呋喃)中用强碱(例如正丁基锂)处理1-甲氧基吲哚或者1-甲氧基氮杂吲哚，然后使由此生成的阴离子与碳酸甲酯反应，可以完成该反应。所使用的条件在Heterocycles 1991，32(2)，221-227中进一步说明。

流程I-10

在下面流程I-11中描述了2-羧基甲基-3-甲基(氮杂)吲哚衍生物的制备，并且可按照Synth.Commun.1988，18(10)，1151-65中所述的方法完成。采用阴离子形成和捕获以生成吲哚和氮杂吲哚羧酸酯的其它参考文献包括Kawasaki，T.；Kodama，A.；Nishida，T.；Shimizu，K.；Somei，M.；Heterocycles 1991，32(2)，221-227；和Katritzky，A.R.；Akutagawa，K.；Jones，R.A.；Synth.Commun.1988，18(10)，1151-65。

流程I-11

Fukuda，T.；Maeda，R.；Iwao，M.；Tetrahedron 1999，55(30)，9151-9162描述了用定向取代基保护吲哚或氮杂吲哚氮，再将7-位官能化，然后接着从吲哚或氮杂吲哚氮上除去保护基团的方法。按以下流程I-12中所述，可用该方法在7-位上引入羧酸酯或羧酸衍生物。这些C-7衍生物提供一种处理法，然后可将其转化为几乎任何官能团或者使用在流程1，1A和2中描述的方法，可使其与合适的氰基甲基哌嗪衍生物反应，得到式I的化合物。

流程I-12

流程I-13和I-14描述了苯并异噁唑或氮杂苯并异噁唑羧酸酯的制备，后者可用作使用在流程1，1A和2中描述的方法合成式I化合物的有用的中间体。流程I-13描述了将2-羟基苯甲酸衍生物或相应的吡啶衍生物(其中W、X、Y和Z之一为N)转化为相应的苯并异噁唑羧酸酯的通法。按Can.J.Chem.1988，66(6)，1405-1409中所述，通过在甲醇中用硫酸处理该酸，得到所述乙醛酸甲酯衍生物，可进行流程I-13的步骤e。另外，通过首先用亚硫酰氯处理该羟基酸衍生物，然后用氰化钠和溴化四丁基铵处理，然后用盐酸和水处理，得到乙醛酸，后者随后可在标准条件下被酯化，得到乙醛酸酯衍生物，而完成步骤e。通过在合适的溶剂(例如甲醇)中，用羟胺盐酸盐处理所述乙醛酸甲酯衍生物，可完成流程I-13的步骤f。然后，按步骤g中所示和Heterocycles 1987，26(11)，2921中进一步所述，用三氯乙酰基异氰酸酯或亚硫酰氯处理，将如此得到的肟衍生物转化为相应的(氮杂)苯并异噁唑。

流程I-13

流程I-14显示甲基-7-甲氧基-4-氮杂苯并异噁唑-3-羧酸酯的合成。根据Shimano，M.等在Tetrahedron 1998，54，12745-12774第12750页中所述完成流程I-14的步骤a-d。在作为碱的叔丁醇钾存在下，在四氢呋喃-二甲基甲酰胺中，通过用甲氧基甲基氯将3-羟基吡啶O-烷基化，进行流程I-14的步骤a。然后，按步骤b中所示，通过于-78℃下，在乙醚中用叔丁基锂和1，2-二溴四氟乙烷处理，将甲氧基甲基醚溴化。按步骤c中所示，通过用甲醇钠的甲醇液处理，可将该溴化物转变为相应的甲氧基衍生物。然后，按步骤d中所示，通过用叔丁基锂处理，随后通过于-78℃下，用四氢呋喃中的干冰(CO₂)处理，随后用盐酸水溶液终止反应，可制备羧酸。然后，按照流程I-13的步骤e、f和g描述的相同的方法，进行步骤e、f和g。

流程I-14

在流程I-14-2中显示另一个反应流程，可以用该流程制备用来制备式I的化合物的苯并异噁唑中间体。按照J.Med.Chem.1974，17，1065中所述，在步骤a中可以将该3-羟基吡啶碘化。然后按Heterocycles 1987，26(11)，2921所述的方法，按步骤b中所示，将碘代衍生物转变为氰基衍生物，随后按Chem.Pharm.Bull.1977，25，1150中所述的方法，如步骤c所示，将其转变为乙酰基衍生物。然后，用二氧化硒和吡啶处理，随后按照在Tetrahedron Lett.1994，35(48)，8955-6中所述的方法用重氮甲烷处理，将该乙酰基衍生物转变为相应的草酸甲酯衍生物。然后，如先前流程I-14所述，可以进行流程I-14-2的步骤f和g。

流程I-14-2

流程I-14-3描述了可以用于制备氮杂苯并异噁唑衍生物(例如7-甲氧基-4-氮杂苯并异噁唑)的另一种方法。按J.Med.Chem.1974，17，1065中所述的方法，如步骤a所示，将3-羟基-4-甲氧基吡啶碘化。然后使用J.Mol.Catal.1986，34(3)，317-319中描述的钯催化方法，按步骤b中所示，可引入所述草酸甲酯侧链。然后可使该草酸甲酯与羟胺反应，随后如流程所示和先前在流程I-14和流程I-14-2中的步骤f和g所述环合。

流程I-14-3

如流程I-15中所示，也可由含环外甲基的杂环制备杂环羧酸酯。流程I-15的步骤a描述环外甲基的溴代，其可按照在J.Med.Chem.1997，40，2706-2725中描述的方法，通过在合适的溶剂(例如四氯化碳)中，将式QCH₃的化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和苯甲酰基过氧化物的混合物加热进行。然后，按步骤b中所示，通过用过氧化钾处理，可以将式QCH₂Br的溴代甲基杂环转变为式QCH₂OH的羟甲基杂环。然后，按流程I-15步骤c中所述，通过羟甲基衍生物的Swem氧化，随后用甲醇中的硝酸银处理，之后在乙醚和四氢呋喃混合物中用重氮甲烷处理，可以自羟甲基衍生物制备式QCO₂CH₃的杂环羧酸酯。或者，通过用1.2当量的吡啶N-氧化物处理，随后在甲醇中用硝酸银处理，之后在乙醚和四氢呋喃的混合物中用叠氮甲烷处理，可以将该溴代甲基杂环直接转化为流程I-15的步骤d中所示的杂环羧酸酯。

流程I-15

流程I-16描述了(氮杂)苯并异噁唑-3-羧酸甲酯的制备，后者按照先前相应的流程I-15的步骤a-d描述的方法制备。按照本文中流程1、1A和2中所述的方法，通过流程I-15和I-16中所述的方法学制备的杂环羧酸酯可以用于制备式I的化合物。

流程I-16

流程I-16-2描述了3-甲基-4-氮杂苯并异噁唑衍生物的制备，该衍生物可以用作流程I-16的起始原料。按先前流程I-14-2所述可以进行反应式1的步骤a、b和c。然后，按步骤d中所述，用羟胺处理该乙酰基衍生物，得到肟，之后按步骤e(分别按流程I-14的步骤f和g所述)中所述环合，得到所示的3-甲基-4-氮杂苯并异噁唑。在流程I-16-2的反应式2中，首先将3-羟基-4-甲氧基吡啶乙酰化(步骤a)，然后用羟胺处理，再按先前所述进行环合，以提供3-甲基-7-甲氧基-4-氮杂苯并异噁唑。

流程I-16-2

(反应式)

流程I-17描述了4-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸甲酯的制备，该化合物可用于在随后采用流程1、1A和2所述的方法制备式I的化合物中。将1，3-环己烷二酮用氢氧化钾水溶液，随后用甲醇中的溴代丙酮酸处理，之后用盐酸处理，得到所示的呋喃羧酸衍生物。然后在回流的十氢化萘中，用10％披钯炭和1-十二烯处理呋喃羧酸衍生物，以提供3-羧基-4-羟基苯并呋喃。然后，于大约60℃下，通过在二甲基亚砜中用碘甲烷和碳酸钾处理，可以将该3-羧基-4-羟基苯并呋喃转变为相应的甲氧基甲酯衍生物。或者，在室温下，通过在四氢呋喃/乙醚中，用重氮甲烷处理，可以进行相同的转化。然后，按照以下流程1、1A和2所述的方法，可以用苯并呋喃衍生物制备式I的化合物。

流程I-17

流程I-18显示乙醛酸中间体的制备，该中间体可以用作制备式I的化合物的有用中间体。按步骤b中所示，用N-溴代琥珀酰亚胺可以将式QCH₃的含甲基杂环的甲基转变为溴化物。该溴化的合适的条件包括那些如在J.Med.Chem.1997，40，2706-2725中描述的条件，并且通过在四氯化碳中将式QCH₃与N-溴代琥珀酰亚胺和苯甲酰基过氧化物的混合物加热进行。如步骤c中所示，可通过在二甲基甲酰胺或者乙醇水溶液中将该溴化物与氰化铜或者氰化钾的混合物加热，得到腈，来进行用氰化物置换溴化物。如步骤d中所示，将该腈水解，随后酯化，得到甲基酯。可以采用腈的酸性或者碱性水解。在标准条件下或者采用试剂(例如重氮甲烷)，可以将得到的酸酯化。然后按步骤e中所示，将该甲基酯氧化为草酸酯。用二氧化硒可以进行一步氧化得到草酸酯。或者，在降低的温度下，在四氢呋喃中用强碱(例如双三甲基甲硅烷基氨化锂处理，随后用樟脑磺酰基氧杂氮丙啶处理，得到相应的α-羟基酯，为得到草酸酯，可将后者用Dess-Martin试剂氧化。然后，按步骤f中所述，在标准条件下可以将草酸酯水解，以提供草酸衍生物。然后将草酸衍生物与合适的哌嗪衍生物偶合，得到式I的化合物。应理解也可将由步骤d制备的式QCH₂CO₂CH₃的乙酸甲酯衍生物水解以得到式QCH₂CO₂H的乙酸衍生物，然后也可将后者与合适的哌嗪衍生物偶合，以提供式I的化合物。

流程I-18

流程I-19描述了可用于制备式I的化合物的异噻唑并苯或者异噻唑并吡啶乙醛酸衍生物的制备。按步骤a中所述，通过使用Taurins，A.；Khouw，V.T.Can.J.Chem.1973，51(11)，1741-1748中描述的方法，可制备3-甲基异噻唑并吡啶。例如，用2-氨基-3-氰基吡啶，以三个步骤合成异噻唑并[3，4-b]吡啶：通过与NH₃和H₂S反应生成2-氨基硫代烟酰胺；用H₂O₂氧化环合以得到3-氨基-异噻唑并[3，4-b]吡啶，随后重氮化并用次磷酸还原。以类似的方法，从3-氨基-2-氰基吡啶，借助3-氨基硫代吡啶酰胺，制备3-氨基异噻唑并[4，3-b]吡啶。从2-氯-3-氰基吡啶，以三个步骤：在兰尼镍存在下用HCO₂H还原以得到2-氯-3-吡啶甲醛；将后者转化为2-硫代氰基-3-吡啶甲醛；然后用NH₃环合以得到异噻唑并[5，4-b]吡啶，合成异噻唑并[5，4-b]吡啶。通过用NH₃将4-乙酰基-3-硫代氰基吡啶环合，制备3-甲基异噻唑并[5，4-c]吡啶。或者，按Chimichi，S.；Giomi，D.；Tedeschi，P.Synth.Commun.1993，23(1)，73-78中所述，以单一步骤方法，通过在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中用甲基锂处理氰基巯基吡啶而得到3-甲基异噻唑并吡啶衍生物，可制备3-甲基异噻唑并吡啶。按步骤b中所示，按先前流程I-18所述，用N-溴代琥珀酰亚胺将甲基转化为溴化物，如在步骤c中所示，用氰化物替代溴化物，如在步骤d中所示，随后水解并酯化，得到甲酯。然后按步骤e中所述，可将甲酯氧化为草酸酯。可用二氧化硒以一个步骤氧化进行，得到草酸酯。或者，在降低的温度下，在四氢呋喃中，用强碱例如双三甲基甲硅烷基氨化锂处理该甲酯，随后用樟脑磺酰基氧杂氮丙啶处理，得到相应的α-羟基酯，可将后者用Dess-Martin试剂氧化得到草酸酯。然后，按步骤f中所述，在标准条件下，可以将草酸酯水解，得到草酸衍生物。然后将该草酸衍生物与合适的哌嗪衍生物偶合，以提供式I的化合物。

流程I-19

流程I-20提供制备适合于制备式I化合物的乙醛酸中间体的另一个实施例。所使用的方法与先前流程I-18和I-19中的相应步骤所描述的方法相同。R表示低级烷基，优选为甲基或乙基。使用双三甲基甲硅烷基氨化锂和10-樟脑磺酰基氧杂氮丙啶或者通过用溴，随后在乙腈中用乙酸钾和18-冠醚-6处理，然后在硅胶上进行柱层析法纯化并且最后在约65℃下用5％碳酸钠、甲醇处理，可进行步骤d中所示的酯的羟基化。然后，按步骤e中所示，用Dess-Martin试剂或用吡啶鎓重铬酸盐或三氧化铬吡啶复合物可氧化α-羟基酯，得到乙醛酸，按步骤f中所示，然后可在标准条件下将该乙醛酸水解，得到乙醛酸衍生物。

流程I-20

流程I-21描述了用作用制备式I化合物的中间体的乙醛酸衍生物的另一种制备法。流程I-21的步骤a(反应式1)显示在式Q-H的杂环上引入乙醛酸酯侧链(其中R为甲基或乙基)。通过在Lewis酸催化剂(例如三氯化铝)存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷或乙醚)中，用甲基草酰氯或乙基草酰氯处理该杂环，得到乙醛酸酯，QC(O)CO₂R，可实施步骤a。然后按步骤b中所述，通过在合适的溶剂(例如乙醇或甲醇)中，用碱水溶液(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理该乙醛酸酯，随后酸化，得到乙醛酸衍生物，QC(O)CO₂H将该乙醛酸酯水解。通常的条件使用氢氧化钠的甲醇溶液或乙醇溶液，随后用不同摩尔浓度的盐酸水溶液酸化，但是1M HCl为优选。也可使用氢氧化锂或氢氧化钾，并且可向该醇中加入变化量的水。丙醇或丁醇也可用作溶剂。如果环境温度不是足够的，可使用高到溶剂的沸点的升高的温度。或者，在氢氧化四烃铵(Triton B)存在下，在非极性溶剂(例如CH₂Cl₂或THF)中，可进行水解。可使用-70℃至溶剂的沸点的温度，但是-10℃为优选。用于酯水解的其它的条件列于以下：Protective groups in organic Synthesis 3^rd ed./Theodora W.Greeneand Peter G.M.Wuts.New York：Wiley，1999，该参考文献和许多酯水解条件是本领域的一般化学工作者熟知的。流程I-21的反应式2描述了在该杂环的3-位上的乙醛酸化，按照反应式1描述的方法实施。然后，可将该乙醛酸衍生物与式H-TC(O)A的适宜取代的哌嗪衍生物偶合，得到式I的化合物。

流程I-21

方程式1

流程I-22显示了也是制备式I化合物的有用中间体的乙醛酰氯衍生物的制备法。通过在Lewis酸催化剂(例如三氯化铝)存在下，在合适的溶剂(例如乙醚)中，用草酰氯处理式Q-H的合适的杂环，可制备式QC(O)C(O)Cl的乙醛酰氯衍生物。反应式2描述使用反应式1描述的方法在杂环的3-位上引入乙醛酰氯侧链。然后，在合适的碱(例如二异丙基乙基胺或吡啶)存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)中，可使乙醛酰氯衍生物与式H-TC(O)A的适宜取代的哌嗪衍生物反应，提供式I化合物。将-C(O)C(O)TC(O)A部分连接到合适的杂环上的另外的方法描述于2000年12月10日由世界专利中心公开WO-0076521中。

流程I-22

方程式1

以下杂环为举例说明的化合物，其可以用作制备式I范围内的化合物的有用的中间体。采用本发明所述的或者本领域已知的方法，可以将这些化合物转化为式I范围内的化合物。

按L.Rene等在Bull.Chim.Fr.1975，(11-12 Pt.2)，2763-6中所示，已制备4位具有氧化官能团的化合物和苯并呋喃的7位上的醛，例如上面显示的苯并呋喃衍生物。用重氮甲烷或者碘甲烷和在DMSO中的KOH，可以将该酚羟基转化为甲基醚。可将7位上的醛转化为各种其他的官能团。然后通过本发明所述的方法，可将这些化合物转变为式I的化合物。

按Viaud和同事在1996年公开的欧洲专利申请EP 737685中描述的方法，可以制备7-氯-6-氮杂吲哚。在S.Shiotani和H.Morita J.Heterocyclic Chem.1982，19，1207中也描述了一种制备法。采用流程4C中的化学法，可以将其转化为式I的化合物。采用以下描述的方法学，可以将氯代基取代以引入烷氧基、杂环基、氰基、酰氨基或者芳基。

按A.Comparini和同事在Heterocycles，1982，19(8)，1511-15中描述的方法，可以制备上面显示的6-氮杂苯并异噁唑。采用流程4、4A和4B中描述的化学法，可以将其转化为本发明的化合物。在文献中也描述了上面显示的6-氮杂苯并异噻唑的制备。采用下面描述的方法学，可以将在六元环上含氯代基的相关的6-氮杂苯并异噁唑或者6-氮杂苯并异噁唑衍生物取代，以引入烷氧基、杂环、氰基、酰氨基或者芳基。

在文献中已描述了以上显示的三种草酸衍生物或者它们的相应的酰氯，并且Da Settimo，F.等在Eur J.Med.Chem.1996，31，951-956中描述了与胺偶合的方法。制备这些化合物的方法在这份论文中被作为参考，因此能应用于更多取代的苯并噻吩或者苯并呋喃。然后，按照本发明流程3描述的条件，可将这些苯并呋喃或者苯并噻吩衍生物与适当取代的哌嗪衍生物偶合，以提供式I中的化合物。

按Han-Cheng Zhang在J.Med.Chem.2001， 44，1021-1024中描述的方法，以单一步骤由吲哚或者氮杂吲哚可以制备吲唑。用PCC、碳酸银、缓冲的NaClO₂、在硫酸中的CrO₃或者Jones试剂可以氧化得到的醛。用重氮甲烷或者MeOH、HCl可以将该酸酯化，以得到酯。采用本专利中其它地方描述的α氰基哌嗪方法学，可以将该酯转化为本发明的化合物。或者，将该酸脱羧，按本专利中对吲唑的其它地方所述，将该吲唑类似物转变为所要求的二羰基衍生物。

在七篇不同的参考文献中的文献中已描述了1H-吲唑-6-羧酸甲酯的合成，其中一个实例为Batt等J.Med.Chem.(2000)，43(1)，41-58。

在三篇不同的参考文献中的文献中已描述了1H-吲唑-4-羧酸甲酯的合成，一个实例为Batt.J.Med.Chem.(2000)，43(1)，41-58。

在四篇不同的参考文献中的文献中已描述了1H-吲唑-5-羧酸乙酯的合成，一个实例为Batt.J.Med.Chem.(2000)，43(1)，41-58。

1H-吲唑-3-羧酸乙酯是市场上可以得到的。在文献中描述了类似的带有另外的取代基的酯。

式I化合物的制备

流程1描述了适于合成许多式I化合物的通法。如在流程1中所示，用合适的酰化剂AC(O)L(其中L为合适的离去基团)将适当保护的哌嗪衍生物，式VI的PG-TH(其中PG为适当的胺保护基团)酰化，得到式V的被保护的酰基化哌嗪衍生物。然后采用标准方法，将化合物V脱保护，得到式IV的酰基化哌嗪衍生物。例如，当PG表示叔丁氧基羰基时，通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中，用强酸(例如三氟乙酸或者盐酸)处理，可将式V的化合物脱保护，得到式IV的化合物。或者，当PG表示苄基时，通过氢化可进行脱保护。然后在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的碱(例如三乙胺、4-甲基吗啉或者二异丙基乙胺)存在下，用2-氯乙腈将式IV的酰基哌嗪衍生物烷基化，得到式III的氰基甲基酰基哌嗪衍生物。使式II的杂环衍生物(其中L¹为合适的离去基团，例如OCH₃)与式III的氰基甲基酰基哌嗪的阴离子反应，生成式Ia的氰基甲基酰胺衍生物。采用过氧酸例如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，优选将式Ia的氰基甲基酰胺衍生物氧化为式Ib的酮基酰胺衍生物。也可用便宜和简单的氧化剂次氯酸钠溶液(普通漂白剂)。

也可以用其它的过氧酸将式Ia的化合物氧化为式Ib的化合物，包括现场生成的过氧乙酸。在表A中显示其它的氧化方法，此表描述了通常是优选的一勺烩的缩合/氧化方法：

表A.氧化条件

氧化条件

mCPBA(1当量)

mCPBA(1.5当量)

mCPBA(2当量)

过硫酸氢钾制剂

(2当量与H₂O)

H₂O₂

(2当量，30％的H₂O溶液)

H₂O₂-脲

(2当量)

AcOOH

(2当量，32％的AcOH溶液)

Clorox^TM

(2当量，5.25％NaOCl)

式II的化合物可以是酯，优选为甲酯，然而其它的简单的烷基酯或者活化的酸衍生物例如酰氯、酸酐或者Weinreb酰胺也可以发现在制备所示的化合物中的用途。

流程1

式I化合物的合成通法

在流程1中描述的某些化学的通用参考文献为Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem Lett.1983，859。

流程1-9描述制备多种式I化合物的通用反应流程。虽然这些流程非常通用，但其它的变更，例如整个反应流程中将一种前体或多种前体加至取代基R¹-R⁷上，然后在最后的步骤中将其转化为式I化合物，也是本发明所设计方法。这种策略的非限制性实例在随后的流程中可见。流程1A描述适合于使用流程1所述的方法合成许多式I化合物的通法。如在流程1中所示，在合适的碱(例如三乙胺)存在下，在合适的质子惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，可用氯代乙腈将式IV的哌嗪衍生物烷基化，得到式III的氰基甲基哌嗪衍生物。在该步骤中，也可使用其它的叔胺碱，例如4-甲基吗啉。使式II的合适的杂环羧酸酯与氰基甲基哌嗪衍生物的阴离子反应，提供式Ia的氰基甲基酯。通过用合适的碱(例如六甲基二硅叠氮化钠(NaHMDS))处理所述氰基甲基哌嗪衍生物的溶液，可产生所述氰基甲基哌嗪衍生物的阴离子。式II的酯优选甲酯，但是其它简单的烷基酯或活化的酸衍生物(例如酰氯、酸酐或Weinreb酰胺)也能发现具有用途。使用过酸氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸，可优选将式Ia的α氰基酮氧化为式Ib的酮基酰胺。可用其它的过酸将Ia氧化成Ib，包括反应本身产生的过氧乙酸。流程1中描述的一些化学的通用参考文献为Takahashi，K.；Shibasaki，K.；Ogura，K.；Iida，H.；Chem Lett.1983，859。

流程1A

式I化合物的合成通法

流程2

式I化合物的更具体的合成法

流程2提供按照先前在流程1和1A中所述的途径合成式I化合物的另一实例。在三乙胺存在下，在四氢呋喃中，首先用2-氯代乙腈将式IVa的苯甲酰基哌嗪衍生物烷基化，得到式IIIa的氰基甲基衍生物。然后通过在质子惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，用六甲基二硅叠氮化钠(NaHMDS)处理式IIIa的中间体，产生该氰基甲基衍生物的阴离子。然后，使由此生成的阴离子与式IIa的杂环羧酸酯中间体反应，得到式Ic的(2-氧代-1-氰基乙基)苯甲酰基哌嗪衍生物。然后使用合适的氧化剂，例如3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)，可将式Ic的化合物氧化，提供式Id的化合物。

或者，如以下流程3中所示，通过在标准肽偶合条件下，使式VII的杂环乙醛酸衍生物(QC(O)CO₂H)与式IV的哌嗪衍生物(HTC(O)A)反应，得到式Ib的化合物，可制备式Ib化合物。标准肽偶合指在胺酸偶合试剂例如DCC、PyBop、EDC或DEPBT存在下，使胺与羧酸偶合。DEPBT的制备在Li，H.；Jiang，X-Ye，Y.-H.；Fan，C.；Romoff，T.；和Goodman，M.Organic Lett.，1999，1，91-93中说明。

此处提及的基团T为下列两者之一，

或

实施该反应的一个优选的方法为在含有叔胺(例如二异丙基乙基胺)的作为溶剂的DMF中，使用试剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和胺HTC(O)A。另一个优选的方法为在合适的溶剂中，在二异丙基乙基胺存在下，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。在具体的实施例中给出的量一般的化学计量，但是这些比率可被改变。使用在此描述的具体条件或者通过应用文献中描述的酰胺键构成的条件或偶合试剂，可实施流程3中所述的酰胺键构成反应。

流程3

制备式Ib化合物的乙醛酸方法

或HCl盐

用于合成式Ib化合物的另一种方法显示在以下流程4中。在流程4的步骤1中显示式VIII的杂环氧代乙酸酯中间体的水解，形成式VII的杂环氧代乙酸。这些通常的条件使用氢氧化钠的甲醇溶液或乙醇溶液，随后用不同摩尔浓度的盐酸水溶液酸化，但是优选1MHCl。也可使用氢氧化锂或氢氧化钾，可向醇中加入变化量的水。丙醇或丁醇也可用作溶剂。如果环境温度不足够，可使用升高至高至溶剂的沸点的温度。或者，可在氢氧化四烃铵(三通B)存在下，在非极性溶剂(例如CH₂Cl₂或THF)中，进行水解。可使用-70℃至溶剂的沸点的温度，但是-10℃为优选。用于酯水解的其它的条件是本领域的一般化学工作者熟知的。应该理解这些水解条件可应用于其它的区域异构体杂环氧代乙酸酯。然后按以上流程3中所述，将式VII的乙醛酸衍生物直接转化为式Ib化合物。或者，如流程4的步骤2所述，将式VII的乙醛酸衍生物转化为相应的式IX的乙醛酰氯。使用亚硫酰氯，与草酰氯反应或本领域熟知的其它方法，可实施该转化。或者，按先前流程I-22所述，也可得到式IX的中间体。在碱性溶剂(例如吡啶或三乙胺)中或在惰性溶剂中，在作为碱的吡啶或其它的叔胺碱存在下，可使哌嗪衍生物，H-T-C(O)A与式IX的中间体乙醛酰氯偶合，得到式Ib的化合物。Schotten-Baumann条件也可用于该偶合(碱水溶液)。

流程4

乙醛酰氯方法

流程4A提供了用于制备本发明化合物的途径的另一种描述。在方程式1中，在质子惰性溶剂(例如乙醚)中，在Lewis酸催化剂(例如三氯化铝)存在下，用草酰氯处理合适的杂环。然后，在合适的碱例如二异丙基乙基胺(Hunig氏碱)存在下，可将中间体杂环草酰氯衍生物与式THC(O)A的哌嗪衍生物偶合，得到式I范围内的化合物。或者，在合适的质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在Lewis酸催化剂(例如三氯化铝)存在下，用乙基草酰氯或甲基草酰氯处理所述杂环，得到相应的杂环草酸酯(方程式2的步骤a)。然后可将该草酸酯水解(方程式2的步骤b)，生成相应的草酸衍生物，然后使用所示的条件(方程式2的步骤c)或其它先前所述的标准肽偶合方法，将该草酸衍生物与式HTC(O)A的哌嗪衍生物偶合。

流程4A

方程式1

c)DEPBT，H-T-C(O)A，Hunigs碱，DMF 方程式2

(或DCC，DMAP，THF)

以下流程4B描述使用以上流程4和4A描述的方法制备式I范围内的苯并呋喃衍生物。按照Hertel，L.等在PCT Appl.WO 0000198中描述的方法，可制备起始物料苯并呋喃衍生物(例如其中R³为F且R⁶为CH₃)。

流程4B

以下流程4C，方程式1描述了按照先前流程4、4A和4B所述的方法，制备式I范围内的氮杂苯并呋喃衍生物。根据Shiotani，S.等在J.Heterocyclic Chem.1996，33，1051中描述的方法，制备起始物料7-氯-4-氮杂苯并呋喃。然后，按方程式2中所述，通过使用本领域熟知的方法例如Suzuki偶合或Stille偶合，可将氯代基转化为芳基或杂芳基取代基。可用于Suzuki或Stille型偶合的一般条件在随后的流程6的方程式4-6中说明。

流程4C

用于制备式I化合物的另一种方法(三步骤方法)显示在以下流程5中。在标准肽偶合条件下，使已知的或合成的式X的杂环乙酸衍生物与式IV的哌嗪衍生物反应，将提供所要求的式Ie的酰胺。优选的肽偶合条件包括在二异丙基乙基胺存在下使用EDC。用强碱(例如二异丙基氨化锂(LDA))处理所述酰胺衍生物，随后用(+，-)-Davis氏试剂猝灭，将得到相应的式If的α-羟基酰胺衍生物。最后，用氧化剂(例如Dess-Martin试剂)氧化式If的α-羟基酰胺，将提供所要求的式Ib的α-酮酰胺。

可用于得到式Ib的α-酮基酰胺的另一条途径包括直接氧化式Ie的乙酰胺衍生物。优选的方法是在极性溶剂(例如二噁烷)中用氧化剂(例如二氧化硒(SeO₂))处理式Ie的乙酰胺衍生物，得到所要求的式Ib的α-酮基酰胺。

流程5

本领域技术人员将意识到通过本领域已知的转化，可将存在于由式I化合物的变量Q代表的杂环部分上的某些官能团或其前体转化为其它的基团。流程6-9提供用于提供多种式I化合物的转化的非限制性实例。在流程6-9中，对于由通式中Q表示的杂环部分的R⁶位(连接点在R¹-R⁵位之一)，显示了多种官能团转化。应该理解对杂环部分的R¹-R⁶的任何一位(而不是为其连接点的R¹-R⁶位)，可使用相同的官能团转化。流程6-9中所描述的转化适合于随后将其转化为式I化合物的中间体和式I化合物。

流程6

方程式5

以上流程6描述将溴化物转化为多种其它的官能团。在方程式1中，在质子惰性溶剂(如THF)中，用强碱(例如正丁基锂)处理该溴化物，随后用二甲基甲酰胺处理，形成所显示的醛。

流程6的方程式2描述将所述溴化物转化为氰基衍生物。通过用试剂(例如氰化钠、氰化铜或氰化锌)在溶剂(如二甲基甲酰胺)中处理，可完成该转化。

流程6的方程式3和4显示合适的溴代衍生物可进行与多种锡烷或硼酸衍生物的金属介导的偶合。在方程式3中显示的用于Stille型偶合的条件是本领域熟知的，其包括在合适的钯催化剂存在下，在合适的溶剂中，用芳基、杂芳基或乙烯基锡烷处理该溴化物(或碘化物或三氟乙酸酯)。所使用的钯催化剂包括(但不限于)四三苯基膦钯和乙酸钯(II)。合适的溶剂包括(但不限于)极性溶剂，例如二噁烷和1-甲基-2-吡咯烷酮。用于实施Stille反应的条件的多种实例可在参考文献例如Farina，V.；Roth，G.P.；Adv.Met.-org.Chem.1996，5，1-53；Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.；Org.React.(N.Y.)1997，50，1-652；和Stille，J.K.；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524中发现。

流程6的方程式4描述了溴化物与合适的硼酸衍生物之间的Suzuki型偶合。合适的硼酸衍生物包括芳基和杂芳基硼酸衍生物。在合适的钯催化剂(例如四三苯基膦钯)和碱(例如碳酸钾)存在下，在溶剂或溶剂混合物(例如二甲基甲酰胺和水)中，可进行该转化。在Miyaura，N.；Suzuki，A.；Chem.Rev.1995，95，2457中可发现用于实施Suzuki型反应的一般反应条件。

对本领域技术人员来讲，可以得到进行类似于流程6的方程式3和4中所示转化的其它方法。例如，使含有氯、溴、碘、三氟乙酸酯或膦酸酯的通式Q的取代氮杂苯并噁唑或其它杂环与硼酸酯(Suzuki型反应)或锡烷进行偶合反应，提供相应的取代的杂环。通过标准文献方法，从相应的带羟基的杂环制备三氟乙酸酯和硼酸酯。取代的杂环可进行金属介导的偶合，以得到式I的化合物，例如其中R⁶为芳基、杂芳基或杂脂环基。溴代杂环中间体(或杂环三氟乙酸酯或碘化物)可与杂芳基锡烷进行Stille型偶合，如方程式3中所示。该反应的条件是本领域熟知的，以下为三种实例参考文献a)Farina，V.；Roth，G.P.Recent advances in the Stille reaction；Adv.Met.-Org.Chem.1996，5，1-53.b)Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.The Stillereaction；Org.React.(N.Y.)1997，50，1-652.和c)Stille，J.K.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508-524。通常偶合的其它参考文献也在Richard C.Larock Comprehensive Organic Transformations 2^nd Ed.1999，John Wiley and Sons New York的参考文献中。所有的这些参考文献提供多种条件，供本领域技术人员在进行例如在流程6的方程式3和4中所述的那些转化。应充分地认识到也可将杂环锡烷偶合到杂环或芳基卤化物或三氟乙酸酯上，以构成式I的化合物。也可使用在溴代杂环中间体和合适的硼酸酯之间的Suzuki偶合(Nirio Miyaura和Ariko Suzuki Chem Rev.1995，95，2457)。

如在流程6的方程式5中所述，在氯代杂环中间体之间的Suzuki偶合也是可行的。如果标准条件失败，可使用新的专一催化剂和条件。一些描述用于与芳基和杂芳基氯化物偶合的催化剂的参考文献(及其中的参考文献)为：Littke，A.F.；Dai，C.；Fu，G.C.J.Am.Chem.Soc.2000，122(17)，4020-4028；Varma，R.S.；Naicker，K.P.Tetrahedron Lett.1999，40(3)，439-442；Wallow，T.I.；Novak，B.M.J.Org.Chem.1994，59(17)，5034-7；Buchwald，S.；Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Palucki，M.；Kamikawa，K.；Chieffi，A-Sadighi，J.P.；Singer，R.A.；Ahman，J PCT Int.Appl.WO 0002887 2000；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(23)，3415；Wolfe，J.P.；Singer，R.A.；Yang，B.H.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1999，121(41)，9550-9561；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.Angew.Chem.，Int.Ed.1999，38(16)，2413-2416；Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1992，12，1315-1319；和Bracher，F.；Hildebrand，D.；Liebigs Ann.Chem.1993，8，837-839。

或者，借助本领域已知的方法，可在杂环部分形成硼酸酯或锡烷，并且以逆向方式与芳基或杂芳基的卤素或三氟乙酸酯进行偶合。

将芳基或杂芳基有机金属试剂直接加入到α氯代含氮杂环或含氮杂环的N-氧化物中的方法是已知的，并且可应用到在本发明所述的化合物中。一些实例为Shiotani等J.Heterocyclic Chem.1997，34(3)，901-907；Fourmigue等J.Org.Chem.1991，56(16)，4858-4864。

以下流程7描述在R⁶位的羧酸基团的各种转化。在方程式1中，通过使用标准肽偶合技术，将羧酸基团转变为酰胺。标准肽偶合指在氨基酸偶合试剂例如DCC、PyBop、EDC或者DEPBT存在下，使胺与羧酸的偶合。

流程7

羧酸的转变：

方程式1

方程式2

方程式3

方程式4

方程式5

流程7的方程式2显示通过在肽偶合试剂(例如EDC)和碱(例如DMAP)存在下，在合适的质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，用伯磺酰胺(例如甲磺酰胺或者苯磺酰胺)处理所述羧酸，使羧酸基团转变为酰基磺酰胺基团。

如在流程7的方程式3中所示，通过在惰性溶剂(例如苯、甲苯、THF或二氯甲烷)中，用亚硫酰氯(纯净的或在惰性溶剂中)或草酰氯处理，也可将所述羧酸基团转变为相应的酰氯。然后，可使该酰氯进一步与例如在惰性溶剂(例如苯、甲苯、THF或二氯甲烷)中的过量的氨、伯胺或仲胺反应，得到相应的酰胺。在碱例如三乙胺、4-甲基吗啉、2，6-二甲基吡啶或吡啶存在下，也可使该酰氯与化学计量的胺反应。或者，在碱性条件下(通常是氢氧化钠或氢氧化钾)，在含有水的溶剂混合物中和可混溶的共溶剂(例如二噁烷或THF)中，可使该酰氯与胺反应。

如在流程7的方程式4中所示，使用本领域熟知的标准条件，也可将所述羧酸基团酯化。例如，通过在甲醇/苯中，用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，可将该酸转变为甲酯。也可使用其它的标准酯化条件，例如由Richard C.Larock在ComprehensiveOrganic Transformations 2^nd Ed.1 999，John Wiley and Sons，New York或Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis 3^rd Ed.1999，Wiley，New York中描述的那些条件。

流程7的方程式5显示用作形成多种杂环的通用前体的酸。通过Shawali在J.Heterocyclic Chem.1976，13，989中所述的方法，可将所述酸转变为腙基溴化物，然后转变为吡唑。一种杂环合成通法是通过使用标准方法转变为酰氯，与重氮甲烷反应，并且最后与HBr反应，将该酸转变为α溴代酮。当可将其转变为多种杂环或其它的式I化合物时，该α溴代酮可用于制备多种不同的式I化合物。通过用胺替代溴，可制备α氨基酮。或者，α溴代酮可用于制备不能从醛或酸直接得到的杂环。例如，使用由Hulton等在Synth.Comm.1979，9，789中描述的条件，使α溴代酮反应而得到噁唑。通过由Pattanayak，B.K..等在Indian J.Chem.1978，16，1030中描述的方法，使α溴代酮与脲反应，将提供2-氨基噁唑。按Chemische Berichte 1902，35，1545和Chemische Bericte 1911，44，493中所述，应用β酮酯，该α溴代酮也可用于产生呋喃；按Indian J.Chem.1973，11，1260中所述由β二羰基产生吡咯；按Roomi等在Can.J.Chem.1970，48，1689中所述，通过Hantsch方法产生噻唑；或者按Sorrel，T.N.在J.Org.Chem.1994，59，1589中所述，产生异噁唑和咪唑。前述酰氯与N-甲基-O-甲基羟基胺偶合，将提供“Weinreb Amide”，后者可用于与烷基锂或格利雅试剂反应，产生酮。按Nitz，T.J.等J.Org.Chem.1994，59，5828-5832中所述，使Weinreb阴离子与羟胺的二价阴离子反应，将产生异噁唑。与炔锂或其它的碳负离子反应，将产生炔基吲哚酮。按Bowden，K.等J.Chem.Soc.1946，953中所述，可使该炔基中间体与重氮甲烷或其它的重氮化合物反应，得到吡唑。与叠氮化物或羟胺反应，在消除水后将得到杂环。按Chimichi，S.Synth.Comm.1992，22，2909中所述，使氧化腈与炔基酮反应得到异噁唑。使用例如草酰氯或亚硫酰氯或三苯基膦/四氯化碳，使最初的酸反应得到酰氯，而提供如上指出的有用的中间体。按Scholkopf等在Angew.Int.Ed.Engl.1971，10(5)，333中所述，使所述酰氯与o酯取代的异氰化物和碱反应，得到2-取代的噁唑。使用标准还原或Hoffman/Curtius型重排，可将这些化合物转变为胺、醇或卤化物。

流程8的方程式1描述将杂环醛氧化为相应的羧酸。多种方法适合于醛向酸的转变，并且其中许多方法是本领域熟知的，并在标准有机化学教科书例如Richard C.Larock in Comprehensive OrganicTransformation 2^nd Ed.1999，John Wiley and Sons，New York中说明。一个优选的方法是在含水或无水甲醇中，使用硝酸银或氧化银，在约25℃或高如回流的温度下，反应1-48小时。或者，使用其它的标准氧化剂例如KMnO₄或CrO₃/H₂SO₄，将醛氧化为酸。

流程8的方程式2说明在合适的溶剂(例如乙醇)中醛与羟胺(R＝H)或者羟胺衍生物(R＝烷基或者取代的烷基)反应，得到所示的肟。

流程8

醛的转变：

方程式1

方程式5

流程8的方程式3显示通过在甲醇中，在碳酸钾存在下，采用TOSMIC使醛基转化为噁唑。也可以使该醛与金属试剂(RM)或者格利雅试剂(RMgX，X＝卤化物)反应，生成仲醇，然后按流程8的方程式4中所示，将仲醇氧化为相应的酮。适合的格利雅试剂包括其中R为烷基、芳基或者杂芳基的试剂。采用氧化剂例如TPAP、MnO₂或者PCC，可以完成将仲醇氧化为酮，如方程式4中的第二步骤所示。

流程9

腈的转变：

方程式1

流程9的方程式1说明将腈基水解为相应的羧酸。进行该水解的合适的条件采用在水和乙醇的混合物中，将腈与氢氧化钾回流下加热1-100小时，得到酸。

流程9的方程式2说明通过使腈与氯化铵和叠氮化钠在DMF中反应，将腈转化为四唑。然后通过在碳酸钾存在下，用亲电试剂(例如烷基卤化物)处理或者通过用试剂(例如在甲醇/苯中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷)处理，将四唑烷基化。

流程9的方程式3显示了通过加入羟胺，随后用光气处理使环闭合，由腈制备噁二唑。然后，在甲醇和苯的混合物中，采用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(TMSCHN₂)，可以将该噁二唑甲基化。

流程10

流程10描述了一种制备式I的化合物的方法，其中m为0，n为1，p为1，且R⁸＝R⁹＝氢。所述酮基酰胺化合物与合适的酰肼(例如对-甲苯磺酰肼)在冰醋酸中反应提供所需要的肼基酰胺。为进行该反应，一般需要加热，有时在90℃下进行。然后在溶剂(例如THF)中，用硼氢化钠还原该肼基酰胺，得到所需的亚甲基酰胺。为得到最佳结果，也需要将该反应加热至回流。通过对-甲苯磺酰腙中间体把羰基还原为亚甲基的实施例10的后续方法选自：Guan，X.；Borchardt，R.T.Tetrahedron Lett.，1994，35，19，3013-3016。

流程11

流程11描述了制备式I化合物的方法，其中m为0，n为1，p为1，并且R⁸或R^8’其中之一为羟基，另一个为氢。用硼氢化钠(为得到最佳反应收率，需要1-10当量)还原该酮酰胺化合物。可在Dillard，R.D.；Bach，N.J.；Draheim，S.E.；Berry，D.R.；Carlson，D.G.；Chirgadze，N.Y.；Clawson，D.K.；Hartley，L.W.；Johnson，L.M.；Jones，N.D.；McKinney，E.R.；Mihelich，E.D.；Olkowski，J.L.；Schevitz，R.W.；Smith，A.C.；Snyder，D.W.；Sommers，C.D.；Werv，J.-P.J.Med.Chem.，1996，39，5119-5136(参考文献中的实施例21a)中发现在以上实施例11中描述的方法的实例。

实验方法

以下实施例代表如以上一般性描述的式I化合物的典型合成法。这些实施例仅供说明，并不以任何方式限制本发明。试剂和起始原料对本领域技术人员是可易于得到的。

化学

所选择的实施例的一般方法和性质

除非另外指明，溶剂和试剂如从市场来源得到的那样可直接使用，各反应在氮气氛下进行。在硅胶60(0.040-0.063颗粒大小；EMScience供应)上实施快速层析法。在Bruker DRX-500f上，于500MHz下(或者按说明在Bruker DPX-300B或者在Varian Gemini 300上，于300MHz下)记录¹H NMR光谱数据。以相对于δTMS＝0的δ比例的ppm报道化学位移。以下内标用于在以下溶剂中的残留的质子：CDCl₃(δ_H7.26)，CD₃OD(δ_H3.30)和DMSO-d₆(δ_H2.50)。用标准缩写描述多种模式：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，b(宽峰)，app(表观的)。偶合常数(J)以赫兹表示。在ShimadzuLC-10AS液相色谱仪上记录所有液相色谱(LC)数据，使用SPD-10VAUV-Vis检测器，以电雾化的方式，使用LC Micromass Platform测定质谱(MS)数据。

LC/MS方法(即化合物鉴定)

柱A：YMC ODS-A S7 3.0×50mm柱

柱B：PHX-LUNA C18 4.6×30mm柱

柱C：XTERRA ms C18 4.6×30mm柱

柱D：YMC ODS-A C18 4.6×30mm柱

柱E：YMC ODS-A C18 4.6×33mm柱

柱F：YMC C18 S5 4.6×50mm柱

柱G：XTERRA C18 S7 3.0×50mm柱

柱H：YMC C18 S5 4.6×33mm柱

柱I：YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱

梯度：100％溶剂A/0％溶剂B-0％溶剂A/100％溶剂B

梯度时间：2分钟

保留时间 1分钟

流速： 5mL/分钟

检测波长：220nm

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

将经制备型HPLC纯化的化合物用甲醇(1.2mL)稀释，然后使用以下方法在Shimadzu LC-10A自动制备型HPLC系统上纯化。

制备型HPLC方法(即化合物纯化)

纯化方法：经20分钟，使最初梯度(40％B，60％A)跃至最终梯度(100％B，0％A)，保持3分钟(100％B，0％A)。

溶剂A：10％MeOH/90％H₂O/0.1％三氟乙酸

溶剂B：10％H₂O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸

柱：YMC C18 S5 20×100mm柱

检测波长：220nm

中间体的制备

制备1

向1-哌嗪羧酸叔丁基酯(15.0g，80.5mmol)和苯甲酸(8.94g，73.2mmol)在CH₂Cl₂(500mL)中的溶液中，加入DMAP(9.84g，80.5mmol)和EDC(15.39g，80.5mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌17小时，然后用过量的盐酸(5×250mL，1N水溶液)和水(350mL)洗涤。经MgSO₄干燥有机层，过滤并真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的制备1(21g，99％)。¹H NMR：(300MHz，CD₃OD)δ7.46(m，5H)，3.80-3.30(b m，8H)，1.47(s，9H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝291，(2M+H)⁺＝581，HPLC R_t＝1.430。

制备2

向制备1中加入HCl在二噁烷中的溶液(80mL，4M)，在室温下将混合物搅拌5小时。真空浓缩反应混合物，得到为白色固体的制备2的盐酸盐(100％转化)。¹H NMR：(300MHz，CD₃OD)δ7.5(m，5H)，4.0-3.7(b，4H)，3.7-3.6(b m，4H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝191，(2M+H)⁺＝381，HPLC R_t＝0.210。

制备3

从1-(2-(R)-甲基哌嗪)羧酸叔丁基酯(15.0g，80.5mmol)和苯甲酸(8.94g，73.2mmol)开始，以与制备1和2相同的方式制备。¹H NMR：(300MHz，CD₃OD)δ7.47(m，5H)，4.50(app d，J＝10.6，1H)，3.59(b s，1H)，3.14-2.57(b m，5H)，1.15-0.97(b m，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝205，(2M+H)⁺＝409，HPLC R_t＝0.310。

制备4-5

按照以下通法和以下进一步描述的方法，制备制备4和5。

通法：

制备1-羰基-4-氰基甲基哌嗪衍生物的一般方法：将过量的氯代乙腈(7mL)加入到式HTC(O)A的哌嗪衍生物(10.5mmol)在THF(100mL)和Et₃N(10mL)中的溶液中。将反应物搅拌10小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭。用EtOAc(3×100mL)提取水相。经MgSO₄干燥合并的有机层，过滤，将滤液浓缩为残余物，其无须任何纯化即可用于进一步的反应。

制备4

将过量的氯代乙腈(7mL)加入到1-苯甲酰基哌嗪(2g，10.5mmol)在THF(100mL)和Et₃N(10mL)中的溶液中。将反应物搅拌10小时，之后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭。用EtOAc(3×100mL)提取水相。经MgSO₄干燥合并的有机层，然后浓缩为残余物，制备4，其无须任何纯化即可用于进一步的反应。

通过上述相同的方法制备的化合物的特征：

制备5

将过量的氯代乙腈(7mL)加入到1-苯甲酰基-3-(R)-哌嗪(2g，10.5mmol)在THF(100mL)和Et₃N(10mL)中的溶液中。将反应物搅拌10小时，之后用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)猝灭。用EtOAc(3×100mL)提取水相。经MgSO₄干燥合并的有机层，然后浓缩得到残余物，制备5，其无须任何纯化即可用于进一步的反应。

制备6

在密闭的试管中，将按照Kneen，G.；Maddocks，P.J.，Syn.Comm.1986，1635的方法制备的3-羧基-4-羟基苯并呋喃(250mg，1.40mmol)、K₂CO₃(500mg，3.62mmol)、丙酮(10mL)和碘甲烷(6mL)合并，并加热至60℃反应3天。将反应物冷却、浓缩、用Et₂O浆化并过滤。浓缩滤液，然后经制备型薄层层析法(SiO₂，9∶1己烷/EtOAc(洗脱两次))纯化，得到为白色固体的制备6(184mg，0.89mmol，64％)。¹HNMR：(500MHz，CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.92(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.90(s，3H)；¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)δ163.1，157.3，154.5，150.3，126.4，114.7，113.9，105.3，104.8，56.1，51.8。MS：C₁₁H₁₀O₄的m/z(M+H)⁺计算值：207.06；实测值207.09。HPLC保留时间：1.36分钟(柱B)。

式I化合物的制备

实施例

实施例1-4

按照以下通法并根据实施例1所述，制备实施例1-4。

氰基-酮衍生物的制备通法：

将NaHMDS(1.75mL，1.0M在THF中)加入到式AC(O)TCH₂CN的酰氨基氰基甲基哌嗪衍生物(0.44mmol)和式QC(O)OR的羧酸酯(R为甲基或乙基，0.44mmol)在THF中的溶液中。在室温下，将反应物搅拌10分钟，然后真空浓缩。使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化残余物，得到通式QC(O)CH(CN)TC(O)A的产物。

实施例1

按照以上通法，如下制备N-(苯甲酰基)-N’-[2-(吲哚-2-基)-2-氧代-1-氰基-乙基]-哌嗪：将NaHMDS(1.75mL，1.0M在THF中)加入到1-苯甲酰基-4-氰基甲基哌嗪(100mg，0.44mmol)和市场上可得到的甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯(83mg，0.44mmol)在THF中的溶液中。在室温下，将反应物搅拌10分钟，然后真空浓缩。使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化残余物，得到1-(苯甲酰基)-4-[2-(吲哚-2-基)-2-氧代-1-氰基乙基]哌嗪。

按照以上通法和类似于实施例1的制备法，从6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯和1-苯甲酰基-4-氰基甲基-3-甲基哌嗪制备实施例2。按照以上通法和类似于实施例1的制备法，分别从4-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(制备6)、和1-苯甲酰基-4-氰基甲基哌嗪(制备4)或1-苯甲酰基-4-氰基甲基-3-(R)-甲基哌嗪(制备5)，制备实施例3和4。

实施例 Q R¹¹ MS(M+H)⁺ MS(M+H)⁺ HPLC 所使用的

计算值实测值保留时间 HPLC柱

(分钟)

2

Me 417.19 417.07 1.69 A

3

H 404.15 404.18 1.48 A

4 (R)-Me 418.17 418.20 1.55 A

实施例5-14

按照以下通法或实施例5和6所述的方法，制备实施例5-14。

氧代乙酰基哌嗪衍生物的制备通法：

制备氧代乙酰基-哌嗪的通法：将NaHMDS(1.75mL，1.0M在THF中)加入到式AC(O)TCH₂CN的合适的氰基甲基哌嗪衍生物(0.44mmol)和式QCO₂R’的合适的杂环羧酸酯(0.44mmol)在合适的溶剂(例如THF)中的溶液中，其中R’为甲基或乙基。在室温下，将反应物搅拌10小时后，加入mCPBA(200mg，＞77％)，然后在室温下，将生成的混合物再搅拌10小时。然后真空浓缩反应混合物，使用Shimadzu自动制备型HPLC系统或经柱层析法或薄层层析法纯化残余物，得到式QC(O)C(O)TC(O)A的氧代乙酰基哌嗪衍生物。

实施例5

氧代乙酰基-哌嗪的一般制备方法：1-(苯甲酰基)-4-[(吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将NaHMDS(1.75mL，1.0M在THF中)加入到1-苯甲酰基-4-氰基甲基哌嗪(制备4)(100mg，0.44mmol)和市场上可得到的1H-吲哚-2-羧酸甲酯(83mg，0.44mmol)在THF中的溶液中。在室温下，将反应物搅拌10小时后，加入mCPBA(200mg，＞77％)，然后在室温下，将生成的混合物再搅拌10小时。然后真空浓缩反应混合物，使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化残余物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(吲哚-2-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪(3.9mg)。

实施例6

1-(苯甲酰基)-4-[(苯并呋喃-3-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪的制备：将六甲基二硅叠氮化钠(1.0M在THF中，1.90ml，1.90mmol)滴加入到4-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸甲酯(制备6)(128mg，0.62mmol)和1-苯甲酰基-4-氰基甲基哌嗪(制备4)(149mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的搅拌着的溶液中，并在室温下搅拌16小时。然后向反应混合物中加入间氯过氧苯甲酸(～75％纯的，290mg，1.25mmol)在THF(3mL)中的溶液，并继续搅拌30分钟。用THF(4mL)和CH₂Cl₂(4mL)稀释该粘稠的溶液，搅拌30分钟，然后在CH₂Cl₂(40mL)和饱和NaHCO₃水溶液(40mL)之间分配。用CH₂Cl₂(2×30mL)进一步提取水层，并用盐水(30mL)洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩滤液。经制备型薄层层析法(SiO₂，EtOAc)纯化残余物，得到为黄色固体的标题化合物(24mg，污染有～20％的未知杂质，0.050mmol，8％)。¹HNMR：(500MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，7.55-7.36(m，5H)，7.35(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.05-3.28(m，8H)。C₂₂H₂₀N₂O₅的MS m/z(M+H)⁺计算值：393.14；

实测值393.13。HPLC保留时间：1.38分钟(柱B)。

实施例7-14

按照以上描述的通法，以通式QCO₂R’的合适的杂环羧酸酯和合适的酰氨基氰基甲基哌嗪衍生物为原料，制备实施例7-14。化合物的特征见下表1中所示。

表1

实施例号 Q R¹¹ MS(M+H)⁺ MS(M+H)⁺ HPLC 所使用的

计算值实测值保留时间 HPLC柱

(分钟)

5 H 362.15 362.06 1.27 A

7

Me 428.16^* 427.99^* 1.44 A

8 Me 394.16 394.05 1.73 A

9

Me 410.13 409.99 1.60 A

10

H 422.18 422.16 1.20 A

11 Me 472.18^** 472.13^** 1.35 A

12 Me 436.20 436.22 1.29 A

13

Me

14 H

^**(M+甲醇+H)⁺替代(M+H)⁺。

^*(M+Na)⁺替代(M+H)⁺

实施例15-19

按照以下描述的通法，从相应的乙醛酸和苯甲酰基哌嗪制备实施例15-19。

向乙醛酸衍生物(QCOCOOH，1当量)在DMF中的溶液中加入3-(R)-甲基-1-苯甲酰基哌嗪盐酸盐(对于实施例15-17)(1.5当量)或1-苯甲酰基哌嗪盐酸盐，(对于实施例18-19)(1.5当量)，随后加入EDC(1.5当量)和二异丙基乙胺(3当量)。在室温下，将反应混合物搅拌16小时，然后经制备型HPLC纯化粗品产物。这些化合物的特征见表2或以下实施例中所示。

表2

实施例18

1-(苯甲酰基)-4-[(苯并噻吩-3-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.74(d，1H，J＝7.8Hz)，8.51(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27(m，7H)，3.65(m，8H)。MS m/z：C₂₁H₁₉N₂O₃S的(M+H)⁺计算值：379.11；实测值379.07。HPLC保留时间：1.64分钟(柱A)。

实施例19

1-(苯甲酰基)-4-[(苯并噻吩-2-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.00(m，2H)，7.76(s，1H)，7.68(m，7H)，4.0(m，8H)。

实施例20

1-(苯甲酰基)-4-[(吲唑-3-基)-2-氧代乙酰基]-哌嗪的制备：在室温下，向吲唑(1.0g)在THF(50mL)中的溶液中加入3.1mL的碘化甲基镁(3.0M在乙醚中)。在室温下，将生成的混合物搅拌1小时，然后加入ZnCl₂(1.0M在乙醚中)。然后将反应混合物搅拌1小时，之后缓慢加入过量的草酰氯(7.39mL)。在室温下，将反应混合物搅拌8小时，然后真空浓缩，以除去溶剂和过量的草酰氯，得到含有(1H-吲唑-3-基)-2-氧代-乙酰氯的残余物。

将含有(1H-吲唑-3-基)-2-氧代-乙酰氯的粗品残余物(50mg)溶于干燥的CH₃CN(7mL)中，然后向生成的溶液中加入3-(R)-甲基-1-苯甲酰基哌嗪(50mg)和吡啶(1mL)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化生成的残余物，得到1-(苯甲酰基)-4-[(1H-吲唑-3-基)-2-氧代乙酰基]哌嗪(2.5mg)。¹H NMR(500MHz，MeOD)δ8.42(m，2H)，7.90(m，1H)，7.69(m，1H)，7.46(m，5H)，5.00-3.00(m，8H)，1.30(m，3H)。MS m/z：C₂₁H₂₁N₄O₃的(M+H)⁺计算值：377.16；实测值377.28。HPLC保留时间：1.49分钟(柱A)。

实施例 Q R¹¹ MS(M+H)⁺ MS(M+H)⁺ HPLC 所使用的

计算值实测值保留时间 HPLC柱

(分钟)

20 (R)-Me 377.16 377.28 1.36 A

实施例21

N-(苯甲酰基)-N’-[(4-氟-二氢吲哚-3-基)-乙酰基]-哌嗪的制备：将N-(苯甲酰基)-N’-[(4-氟-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基]-哌嗪(500mg)溶于Et₃SiH(1mL)在TFA(10ml)中的溶液中。将反应物搅拌10小时。真空除去溶剂，然后使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化残余物，得到N-(苯甲酰基)-N’-[(4-氟-二氢吲哚-3-基)-乙酰基]-哌嗪(2.5mg)。

Q R¹¹ MS(M+H)⁺ MS(M+H)⁺ HPLC 所使用的

计算值实测值保留时间 HPLC柱

(分钟)

H 368.18 368.11 0.99 A

实施例22

1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1，2-二酮的制备：将NaHMDS(1.3mL的在THF中的1.0M溶液，1.3mmol)加入到1H-吲哚-4-羧酸甲酯(0.048g，0.27mmol)和(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-乙腈(63mmol，0.27mmol)在THF(3mL)中的搅拌着的溶液中，然后将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入mCPBA(0.01g的77％max.，0.43mmol)，搅拌1天，然后在盐水(15mL)和EtOAc(3×10mL)之间分配该溶液。干燥(MgSO₄)合并的有机层，过滤，浓缩，然后使用Shimadzu自动制备型HPLC系统纯化，得到为黄色固体的1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1，2-二酮(0.028mg，77mmol，29％)：MS m/z：C₂₁H₁₉N₃O₃的(M+H)⁺计算值：362.14；实测值362.09。HPLC保留时间：1.13分钟(柱A)。

实施例23-25

通过实施例22中的产物和中间体所述的方法，但用1H-吲哚-7-羧酸甲酯、1H-吲哚-5-羧酸甲酯或1H-吲哚-6-羧酸甲酯作为起始原料，制备以下化合物。

具有以下亚结构的中间体或终产物的特征

实施例26

于室温下，向4-甲氧基-7-氰基吲哚Z1(603mg，3.50mmol)在1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物中，滴加草酰氯(3.5ml，40mmol)，然后在100℃下，将生成的混合物回流16小时(参照Taber，D.F.；SethuramanM.R.J.Org.Chem.2000，65，254)。之后真空蒸发过量的试剂和挥发物，在高真空下进一步干燥残余物。在室温下，向粗品残余物在THF(20ml)中的混合物中，加入苯甲酰基哌嗪盐酸盐(965mg，4.26mmol)。将混合物搅拌大约10分钟，然后冷却至0℃，之后加入N，N-二异丙基乙基胺(3.0ml，17.2mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌3小时，真空蒸发，在1N盐酸和二氯甲烷之间分配得到的残余物。真空蒸发该有机混合物，经制备型TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物。在室温下，向可再次使用的封闭试管中的所述纯化物料(80mg)中加入HCl在1，4-二噁烷中的溶液(2.3ml，4N)，随后加入乙醇(0.46ml，200标准酒精度，无水)。把生成的反应混合物冷却至-5℃，然后将无水HCl气鼓泡通入50分钟。之后将混合物温热至室温并在紧密封闭的封管中搅拌过夜。将该混合物转移至圆底烧瓶中，然后蒸发得到粗品黄色的油状物。向在乙醇中的该粗品油状物(2.0ml，200标准酒精度，无水)中加入N，N-二异丙基乙胺(77mg，0.6mmol)和乙酰肼(69mg，0.93mmol，使用前在高真空下干燥)。在60℃下，将反应混合物搅拌17小时，然后加入乙酰肼(69mg，0.93mmol)。之后将混合物在80-95℃下再搅拌约30小时，并在105℃下搅拌2天，然后蒸发得到残余物，经制备型TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)从其中分离实施例26的产物。¹H NMR：(CDCl₃)□10.55(b s，1H)，7.80(b s，1H)，7.41(b s，5H)，7.34(b s，1H)，6.55(b d，1H)，4.00-3.30(b m，8H)，3.89(s，3H)，2.44(s，3H)；LC/MS：(ES+)m/z(M+H)⁺＝445；HPLC R_t＝1.047(HPLC条件：开始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5ml/分钟，波长＝220nm，溶剂A＝10％MeOH/90％H₂O/0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH/10％H₂O/0.1％TFA，柱YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm)。

实施例27-29的制备通法

代表性方法

在室温下，向吲哚Z1(650mg，3.78mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(1.8ml，12.7mmol)。将反应物烧瓶在冰水浴中冷却，并向该混合物中加入吡啶(0.35ml，4.33mmol)，然后将其在室温下搅拌约30小时，用水猝灭反应物，然后将混合物用乙酸乙酯提取两次。真空蒸发合并的有机提取液，得到粗品黄色固体，将其用MeOH研磨，过滤固体，得到三氟甲基酮Z2。

用对空气开口的反应瓶，在室温下，将三氟甲基酮Z2(302mg，1.15mmol)在DMF(4ml)中的混合物搅拌约10分钟。然后将混合物滴加入到NaH(318mg，13.3mmol)在DMF(4ml)中的悬浮液中，将生成的混合物在60℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，加入过量的1N盐酸。过滤沉淀，干燥得到酸Z3，用乙醚提取滤液(12次)。真空蒸发合并的有机提取液，然后用MeOH洗涤残余物，得到另一批酸Z3。(参照Delgado，A.；Clardy，J.；Tetrahedron Lett.1992，33，2789.)

通过使用EDC(1.8当量)、DMAP(2当量)和NMM(4.6当量)(或者在CH₂Cl₂中，使用聚合物结合的环己基碳化二亚胺(3当量，Novabiochem)和N，N-二异丙基乙胺(5当量))，于室温下使相应的胺(1.5当量)在DMF中偶合，制备酰胺Z4。将反应混合物搅拌过夜，加入过量的1N盐酸，用EtOAc提取(6次)。用1N盐酸回洗合并的有机提取液，真空蒸发，得到粗品残余物，经反相制备型HPLC纯化。类似地制备其它的吲哚类似物，例如4-氟吲哚和7-溴吲哚。

实施例27-29的HPLC条件：开始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间＝2分钟，流速＝5ml/分钟，波长＝220nm，溶剂A＝10％MeOH/90％H₂O/0.1％TFA，溶剂B＝90％MeOH/10％H₂O/0.1％TFA，柱XTERRA C18 S7 3.0×50mm。

实施例30

通过实施例22中产物和中间体所述的方法，但用1H-吲哚-7-羧酸甲酯作为起始原料，制备以下化合物。

具有以下亚结构的中间体或终产物的特征：

实施例31

3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺的制备

步骤A

3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-1-对-甲苯磺酰亚肼基-2-氧代-乙基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺

将3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺(A，0.400g，0.92mmol)在2，2，2-三氟乙醇(5mL)中的悬浮液用对-甲苯磺酰肼(0.256g，1.37mmol)和冰乙酸(0.5mL)处理，并在回流温度(油浴，90℃)下加热。温热下，该悬浮液变为溶液。在氮气氛下，将反应物于回流下搅拌36小时。经旋转蒸发器除去溶剂，然后经快速硅胶柱层析法纯化粗品残余物，用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0变为90∶10)洗脱。经旋转蒸发干燥顺式和反式加成产物的合并的混合物，得到为黄色固体的标题化合物(B)(0.335g，0.55mmol，Y59.8％)。¹H-NMR(500MHz，d-6 DMSO)：12.02和11.85(s，1H)；11.01和10.89(s，1H)；8.60(br，1H，CONH)；7.8-7.4(m，10H，芳族)；7.14(brs，1H，C2-H)；6.93(m，1H，C5-H)；3.9-3.4(2×br，8H，哌嗪)；3.17(s，3H，CH₃Ph)；2.85和2.83(d，3H，CH₃)。LRMS(ES+)m/z[M+H]⁺＝605.2，(ES-)m/z[M-H]^-＝603.3。

3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺(实施例31)

在氮气氛下，将B(0.270g，0.45mmol)在无水四氢呋喃(12mL)中的悬浮液用硼氢化钠(1.678g，9.0mmol)处理，然后将该悬浮液温热至回流温度(油浴，90℃)。在升高的温度下，用最小量的无水甲醇处理反应混合物(滴加直到出现溶解)，将反应物在回流下搅拌过夜。冷却后，加入冰乙酸(3mL)，将全部反应混合物快速通过短径硅胶柱，先用二氯甲烷，再用1∶10甲醇∶二氯甲烷洗脱。真空干燥含有产物的部分，经快速硅胶柱层析法纯化残余物，用二氯甲烷和1∶20甲醇∶二氯甲烷洗脱。回收产物，为浅黄色固体(0.018g，0.043mmol，Y.9.6％)。¹H-NMR(300MHz，d-4甲醇)：8.4(br，0.4H，NH)；7.53-7.42(m，7H，芳族)；7.17(s，1H，C2-H)；6.71(m，1H，C5-H)；4-3.4(2×br，8H，哌嗪)；3.35(m，2H，CH₂CO)；2.94(d，3H，CH₃)。LRMS(ES+)m/z[M+H]⁺＝423.14，(ES-)m/z[M-H]^-＝421.2。

注释：通过对-甲苯磺酰腙中间体将羰基还原为亚甲基的方法选自：Guan，X.；Borchardt，R.T.Tetrahedron Lett.，1994，35，19，3013-3016。

实施例32

3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-1-羟基-2-氧代-乙基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺(2)：在氮气氛下，将3-[2-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酰基]-4-氟-1H-吲哚-7-N-甲基-甲酰胺(A，0.260g，0.60mmol)在无水乙醇(5mL)中的悬浮液用硼氢化钠(0.031g，0.8mmol)处理。在几分钟内，该悬浮液变为溶液。将反应物搅拌过夜。真空除去溶剂，经硅胶柱层析法纯化残余物，用乙酸乙酯∶甲醇(100∶0变为90∶10)洗脱。合并产物部分，真空干燥，得到标题化合物(实施例32，0.106g，0.24mmol，Y 40％)。¹H-NMR(300MHz，d-6 DMSO)：11.33(s，1H吲哚NH)；8.51(d，1H，CONH)；7.7-7.1(m，7H，芳族)；6.85(m，1H，C5-H)；5.70(b，1H，OH)；5.27(d，1H，CHCO)；3.8-3.3(2×br，8H，哌嗪)；2.83(d，3H，CH₃)。LRMS(ES+)m/z[M+Na]⁺＝460.9，(ES-)[M-H]^-＝437.0。

所采用方法源于：Dillard，R.D.；Bach，N.J.；Draheim，S.E.；Berry，D.R.；Carlson，D.G.；Chirgadze，N.Y.；Clawson，D.K.；Hartley，L.W.；Johnson，L.M.；Jones，N.D.；McKinney，E.R.；Mihelich，E.D.；Olkowski，J.L.；Schevitz，R.W.；Smith，A.C.；Snyder，D.W.；Sommers，C.D.；Wery，J.-P.J.Med.Chem.，1996，39，5119-5136(实施例21a)。

生物活性化合物的特性：

生物学

在表3和下文中，应用以下定义。

·“μM”意指微摩尔；

·“ml”意指毫升；

·“μl”意指微升；

·“mg”意指毫克。

以下描述用于获得表3中所报道的结果的材料和实验方法。

细胞：

·病毒产生-将人胚胎肾细胞系293在含10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)的Dulbecco氏改良的Eagle培养基(Life Technologies，Gaithersburg，MD)中繁殖。

·病毒感染-将表达HIV-1受体CD4和CCR5的人上皮细胞系，HeLa，在含10％胎牛血清(FBS，Sigma，St.Louis，MO)并用0.2mg/ml遗传霉素(Life Technologies，Gaithersburg，MD)和0.4mg/ml Zeocin(Invitrogen，Carlsbad，CA)补充的Dulbecco氏改良的Eagle培养基(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)中繁殖。

病毒-通过使人胚胎肾293细胞与HIV-1包膜DNA表达载体及含包膜缺失突变体的前病毒cDNA和插入HIV-1nef序列位置的荧光素酶报道基因共转染(Chen等，参考文献41)，产生单循环感染报道病毒。按制造商(Life Technologies，Gaithersburg，MD)所述，用lipofectAMINE PLUS试剂，进行转染。

实验

1.以＜20μM的浓度，将化合物加入到以每孔5×10⁴细胞的细胞密度铺展在100μl含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良的Eagle培养基的96孔板上的HeLa CD4和CCR5中。

2.然后将100μl在Dulbecco氏改良的Eagle培养基的单循环感染报道病毒加入到已被铺展的细胞和在约0.01的感染复数(MOI)下的化合物中，使得每孔最后体积200μl，化合物最终浓度＜10μM。

3.感染72小时后收集样品。

4.采用荧光素酶报道基因试验试剂盒(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)，通过测量感染细胞中病毒DNA的荧光素酶表达，监测病毒感染。移去感染的细胞上清液，然后向每孔加入50μl的Dulbecco氏改良的Eagle培养基(不含酚红)和50μl按制造商(RocheMolecular Biochemicals，Indianapolis，IN)所述配制的荧光素酶试验试剂。然后，通过采用Wallac微生物闪烁计数器测量发光性，将荧光素酶活性定量。

5.EC₅₀提供比较本发明的化合物的抗病毒效力的方法。用MicrosoftExcel Xlfit曲线拟合软件计算对50％抑制率的有效浓度(EC₅₀)。对每一个化合物，通过采用四参数对数模型(模型205)，由在10个不同浓度下计算的抑制百分率生成曲线。在下面的表3中显示所得到的ED₅₀数据。在表3中，EC₅₀大于5μM的化合物被表示为组C；EC₅₀介于1μM-5μM的化合物被表示为组B；EC₅₀小于1μM的化合物被表示为组A；效力大于0.5μM的化合物，其在较高剂量下未被评价以确定EC₅₀值，被定义为组D。

表3

本发明的化合物可以以含有常规非毒性药学上可接受的载体、佐剂和稀释剂的单位剂型，经口服、非肠道(包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或者输注技术)、经吸入喷雾或直肠给予。

因此，本发明进一步提供用于治疗病毒感染例如HIV感染和AIDS的治疗方法和药用组合物。所述治疗包括给予需要这种治疗的患者包含药用载体和治疗有效量的本发明的化合物的药用组合物。

所述药用组合物可以以可口服给药的悬浮液或片剂、鼻喷雾剂、灭菌注射制剂(例如作为灭菌注射含水或含油悬浮液)或栓剂形式。

当作为悬浮液口服给药时，这些组合物可按照药用制剂领域熟知的技术制备，并且可含有本领域已知的用来传递大量物料的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/矫味剂。作为速释片剂，这些组合物可含有本领域已知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它的赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

根据已知技术，使用合适的非毒性、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液，或者合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂，例如灭菌的、温和的、固定油，包括合成的单-或二甘油酯和脂肪酸(包括油酸)，可配制所述注射溶液剂或悬浮液。

可将本发明的化合物以1-100mg/kg体重的剂量范围以分开的剂量口服给予人体。一个优选的剂量范围是1-10mg/kg体重，以分剂量口服。另一个优选的剂量范围是1-20mg/kg体重，以剂量给予。然而，应该理解任何具体患者的具体的剂量水平和给药次数是可以变化的，并且将依多种因素而定，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、全面健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、联合用药情况、具体疾病的严重性和宿主正接受治疗的情况。

Claims

1.一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

Q为

--可以表示键；

A选自C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、苯基和杂芳基；其中所述杂芳基可以是单环或者双环，并且可以包含3-11个选自C、N、NR⁹、O和S的原子，并且其中所述苯基和杂芳基各环可由1-5个选自R¹⁹-R²³的相同或者不同的取代基任选取代；

T为

或

U为NR⁷、O或者S；

V为C(H)_kR¹、O或者N(R^7’)_k；

W为CR³或者NR¹⁰；

X为CR⁴或者NR¹⁰；

Y为CR⁵或者NR¹⁰；

Z为CR⁶或者NR¹⁰；

k为0或者1；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立选自键、氢、卤素、氰基、硝基、X’R²⁴、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_4-7环烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、C(O)NR²⁸R²⁹和CO₂R²⁵，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_4-7环烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基由1-9个选自相同或者不同的卤素或者1-5个选自包括F组取代基的相同或者不同的取代基任选取代；

R⁷和R^7’各自独立选自键和C(H₂)_rH，其中r为0-6；

F选自C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、苄基、N-酰氨基、NR³⁰R³¹、C_1-6烷基C(O)NR³⁰R³¹、C(O)NR³⁰R³¹、COOR³²和C_1-6烷基COOR³²；

R⁹为氢或者C_1-6烷基；

R¹⁰为-(O)_q，其中q为0或者1；

X’选自NR⁹、O和S；

R²⁴为氢或者C_1-6烷基；

R²⁵选自氢、C_1-6烷基和C_3-7环烷基；

R²⁶选自氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、三氟甲基和C(O)R²⁷；

R²⁷选自C_1-6烷基、NH和-NHC_1-3烷基；

R³²选自氢、C_1-6烷基和C_3-7环烷基；

条件是当U为O或者S时，那么V为C(H)_kR¹或者N(R^7’)_k；

条件是当U为NR⁷，V为C(H)_kR¹，W为CR²，X为CR³，Y为CR⁴，Z为CR⁵，m为1，n为0且p为1时，那么R²不为键；

条件是当U为NR⁷，V为C(H)_kR¹，选自W、X、Y和Z的变量之一为NR¹⁰，m为1，n为0且p为0或1时，那么R²不为键；

条件是当V为O时，那么--不表示键；

条件是当--表示键时，那么k为0；和

条件是在任何给定的情况下，选自R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R^7’的成员中只有一个为键，另外的条件是所述键为式I化合物中连接相邻碳原子的点。

2.一种权利要求1的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

T为

R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立为氢、甲基或乙基；

和

--表示键；

A为苯基或杂芳基。

3.一种权利要求2的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

U为NR⁷；和

R⁸和R^8’各自独立为氢、羟基或氰基，条件是R⁸和R^8’中仅有一个为氰基。

4.一种权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

m为1；n为0和p为1。

5.一种权利要求2的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

U为O或S；

V为CH或N；和

6.一种权利要求5的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

m为1；n为0和p为1。

7.一种权利要求3的化合物，包括其药学上可接受的盐，

其中：

U为-NR⁷；和V为N。

8.一种权利要求7的化合物，其中U为NH，n为0和R²为连接Q的点。

9.一种权利要求4的化合物，包括其药学上可接受的盐，其中：W、X、Y和Z为C。

10.一种权利要求3的化合物，其中m为1；n为0和p为0。

11.一种权利要求10的化合物，其中R²为连接Q的点，且V为CH。

12.一种权利要求11的化合物，其中W、X、Y和Z为C。

13.一种权利要求3的化合物，其中R²为连接Q的点，V为CH，m为0，R⁸与R^8’其中之一为氢，而另一个为羟基。

14.一种权利要求13的化合物，其中W、X、Y和Z为C。

15.一种权利要求3的化合物，其中R²为连接Q的点，V为CH，m为0，R⁸与R^8’各自为氢。

16.一种权利要求15的化合物，其中W、X、Y和Z为C，且R⁷为H。

17.一种权利要求2的化合物，其中R²为连接Q的点，V为CH，m为0，R⁸与R^8’其中之一为氢，而另一个为氰基。

18.一种权利要求17的化合物，其中U为NR⁷。

19.一种药用组合物，其包含如在权利要求1-18中任一项所要求的抗病毒有效量的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

20.用于治疗HIV感染的权利要求19的药用组合物，其另外包含选自以下的抗病毒有效量的AIDS治疗药物：

(a)一种AIDS抗病毒药物；

(b)一种抗感染药物；

(c)一种免疫调节剂；和

(d)HIV穿透抑制剂。

21.一种用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予所述哺乳动物如在权利要求1-18中任一项所要求的抗病毒有效量的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

22.权利要求21的方法，其包括联合给予所述哺乳动物抗病毒有效量的式I化合物与选自：AIDS抗病毒药物、抗感染药物、免疫调节剂和HIV穿透抑制剂的AIDS治疗药物。

23.权利要求21的方法，其中所述病毒为HIV。

24.权利要求22的方法，其中所述病毒为HIV。