JP5746821B2 - ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する組成物及びこれらの使用 - Google Patents
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Description
本願は、2006年7月4日に出願された以前のフランス特許出願0606064(これは、参照により、本明細書に全体が組み込まれる。)の優先権を主張する。
別段の記載がなければ、本願では、以下の定義が使用される。
本発明の化合物は、下記の一般式(I)に対応する。
・R1及びR4は、H、Me、Et、CO2Rc、CH2ORc、ORc、F、Cl及びC(=O)NHRdを含む群から独立に選択され、Rcは、H、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、置換された(C3−C7)シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールから選択され、並びにRdは、H、(C1−C6)アルキル、置換された(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル;置換された(C3−C7)シクロアルキル及びN、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む場合によって置換された(C3−C7)ヘテロシクロアルキルから選択され、
・R2及びR3は、H、F、ORe及びNReRf(メトキシ及びエトキシを除く。)を含む群から選択され、
(i)Re及びRfは、H、(C1−C6)アルキル、ORg、NRhRj、(C3−C7)シクロアルキル及び置換された(C3−C7)シクロアルキルを含む群から選択される置換基で置換された(C1−C6)アルキルを含む群から独立に選択され、
(a)Rg、Rh及びRjは、H、(C1−C6)アルキル及び置換された(C1−C6)アルキルを含む群から独立に選択され、若しくは
(b)Rgは、H、(C1−C6)アルキル及び置換された(C1−C6)アルキルを含む群から選択され、並びにRh及びRjは、N、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する環を形成し、又は
(ii)Re及びRfは、N、O及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する場合によって置換された複素環を形成し、
・R5は、NMeEt、NH(iPr)、NEt2、N(iPr2)、NEt(iPr)、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、N−メチルピペラジニル、NHCy、NCy2、NMe(iPr)、NH(tBu)、NH(iBu)、N(nBu)2、ピペラジニル、NH(Et)、N(nPr)2及びNEt(iPr)を含む群から選択される。)
−R2がH若しくはFであり、及びR3がORe若しくはNReRfであり、
−又はR3がH若しくはFであり、及びR2がORe若しくはNReRfである、式(I)の化合物である。
−R2がFである場合、R3が、モルホリニル、ホモモルホリニル、n=2、3若しくは4であるO(CH2)nピペリジニル、n=2、3若しくは4であるO(CH2)nN(Me)2、N−メチルピペラジニル及びN−メチルホモピペラジニルから有利に選択され、並びにR5がNH(iPr)、NHEt、NEt2、N(iPr2)、NEt(iPr)、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
−R3がFである場合、R2が、モルホリニル、ホモモルホリニル、n=2、3若しくは4であるO(CH2)nピペリジニル、n=2、3若しくは4であるO(CH2)nN(Me)2、N−メチルピペラジニル及びN−メチルホモピペラジニルから有利に選択され、並びにR5がNH(iPr)、NHEt、NEt2、N(iPr2)、NEt(iPr)、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである、
式(I)の化合物である。
第三の態様によれば、本発明は、選択された投与の方法に従って、医薬として許容される賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。医薬組成物は、固体若しくは液体形態又はリポソームの形態であり得る。
第四の態様に従えば、本発明は、病的症状、好ましくは癌、又は乾癬、緑内障、白血病及び充実性腫瘍、炎症及びタンパク質キナーゼの破壊と関連する疾病から選択される病的症状を治療する際に使用するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。本発明は、従って、ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体の抗癌剤としての使用に関する。本発明は、ヒトの治療において使用するための医薬の調製のための前記誘導体の使用にも関する。
・特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンなどの白金誘導体;
・特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシンなどの抗生物質;
・特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド(パクリタキセル及びドセタキセル)などの抗微小管剤;
・特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロンなどのアントラサイクリン;
・エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックスなどの群1及びIIトポイソメラーゼ阻害剤;
・5−フルオロウラシル、UFT又はフロクスリジンなどのフルオロピリミジン;
・5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリン及び6−チオグアニンなどのシチジン類縁体;
・ペントスタチン、シタラビン又はフルダラビンホスファートなどのアデノシン類縁体;
・メトトレキサート及びフォリン酸;
・L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン並びにエストロゲン及び男性ホルモンなどの様々な酵素及び化合物;
・コンブレタスタチン誘導体又はコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグなどの抗血管剤。
一般式(Ia)又は(Ib)の化合物を調製するための方法は、以下の一般的な様式で図示され得る。
本発明の主題は、以下の実施例において調製される化合物でもある。
LC/MS分析は、HP1100装置に接続されたMicromass社のモデルLCT装置で実行した。200から600nmの波長域にわたり、HPG1315Aダイオードアレイ検出器及びSedex65の光散乱検出器を使用して、生成物の量を測定した。質量スペクトルは、180から800nmの範囲にわたって獲得した。Micromass社のMassLynxソフトウェアを使用して、前記データを分析した。分離はHypersilBDSC18の3μm(50×4.6mm)カラム上で行い、溶出は1ml/分の流速で、3.5分にわたって、ギ酸0.05%(v/v)を含有する水中のギ酸0.05%(v/v)を含むアセトニトリル5%から90%の直線勾配で溶出することによって行った。カラムの再平衡化時間を含む合計分析時間は7分である。
適宜、TFA−d1(CF3COOD−d1)の一滴及び酢酸−d4−(CD3OD−d4)の一滴の添加後、303Kの温度で、2.50ppmで基準化されたDMSO−d6中でケミカルシフト(ppmで表したδ)を有するBrukerAvanceDRX−400分光光度計上、400MHでの1HNMRスペクトル。
DMF500mL中の4,5−ジフルオロアニリン26gの溶液を22℃で攪拌する。モルホリン39mL及び重炭酸ナトリウム61.3gを添加する。油浴を使用し、反応媒体を80℃で1時間加熱する。黄色の固体を沈殿する。媒体を室温まで冷却し、次いで蒸留水800mLを添加する。氷浴を用い、媒体を冷却する。水酸化カリウムの存在下において、固体をろ別し、水で洗浄し、次いで重量が一定になるまで、真空下で乾燥させる。4−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロフェニルアミン35.1gを黄色の固体形態で得る。融点:190−192℃(koflerベンチ)。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO,ppmδ):3.15(m:4H);3.37(m:4H);6.43(d,J=8Hz:1H),7.37(幅広のs:2H);7.66(d,J=15Hz:1H)。
水素圧1バール下で、パラジウム炭素3.4gの存在下において、メタノール618mL中の4−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−2−ニトロフェニルアミン35gの溶液を22℃で16時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。茶色の固体形態の4−フルオロ−5−モルホリン−4イルベンゼン−1,2−ジアミン30gを単離する。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO,ppmδ):2.78(m:4H);3.68(m:4H);4.25(幅広のs:2H);4.35(幅広のs:2H);6.27(d,J=8Hz:1H);6.31(d,J=14Hz:2H)。
メタノール50mL中の4−フルオロ−5−モルホリン4イルベンゼン−1,2−ジアミン500mgの溶液へ、4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド530mg(その調製はWO03/035065、479ページの参照例6mに記載されている。)をゆっくりと添加し、次いで塩化第二鉄19.5mgを添加する。反応媒体を22℃で18時間攪拌する。蒸発後、AnalogixRS−90カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。以下のように溶出を実行する。100%シクロヘキサンで20分間、次いで80:20のシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物で20分間及び20:80のシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物で120分。6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール457mgを単離する。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO,ppmδ):1.42−1.80(m:3H);1.91−2.06(m:2H);2.18(m:1H);3.02(m:4H);3.70(m:1H);3.78(m:4H);4.00(幅広のd J=10Hz:1H);5.60(dd,J=10及び2Hz:1H);7.18(非常に幅広のs:1H);7.45(非常に幅広のs:1H);9.18(s:1H);12.85(非常に幅広のs:1H)。
水素圧1バール下で、メタノール200mL中の、6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール12g及びパラジウム炭素1gの懸濁液を、室温で18時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン10.6gを黒色の固体形態で得る。分析的LC/MS:Tr=4.79分、[M+H]+=387.12DAD=38%。
THF200mL中の3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン10gの溶液へ、ピペリジンカルボニルクロリド10mL及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン13.55mLを添加する。反応混合物を3時間還流し、次いで室温にて48時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、媒体を真空濃縮した後、90:10のジクロロメタン/アセトンの混合物で溶出を行い、40−63μMシリカ1200g上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。ピペリジン−1−カルボン酸[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド10.4gを単離する。1HNMR(300MHz,(CD3)2S,ppmδ):1.50−1.79(m:10H);1.91−2.04(m:2H);3.00(m:4H);3.50(m:4H);3.66(m:1H);3.77(m:4H);3.96(幅広のd J=11Hz:1H);5.46(dd,J=10及び2Hz:1H);7.10(非常に幅広のs:1H);7.40(非常に幅広のs:1H);8.13(s:1H);9.96(幅広のs:1H);13.00(非常に幅広のs:1H)。
ジオキサン中における塩酸の4N溶液50mL中のピペリジン−1−カルボン酸[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド4gの溶液を22℃で4時間攪拌する。反応を完了するために、反応媒体を濃縮し、ジオキサン中における塩酸の4N溶液50mL中で再度溶解して、室温で18時間攪拌する。懸濁液を焼結ガラス上でろ過し、固体をジオキサンで洗浄する。スピンフィルターの乾燥後、固体をイソプロピルエーテル中で粉砕する。得られた固体は吸湿性のため、この固体をメタノール中に取り出し、溶液を真空下で濃縮する。Analogix RS−120カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた油状物を精製する。100%にて、ジクロロメタンに次いで酢酸エチルを用い、続いて95/5のジクロメタン/メタノールの混合物を用いて溶出を行う。生成物を含有する画分の濃縮後、これをイソプロピルエーテル中で粉砕し、得られた固体をろ過して、重量が一定になるまで、真空下で乾燥させる。ピペリジン−1−カルボン酸[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド3.2gを塩酸塩形態で得る。1HNMR(300MHz,(CD3)2SO,ppmδ):1.48−1.67(m:6H);3.03(m:4H);3.48(m:4H);3.78(m:4H);7.18(d,J=8Hz:1H);7.46(d,J=12Hz:1H);8.01(s:1H);9.53(幅広のs:1H);12.50(非常に幅広のs:1H)。
ガンマ中間体100mgをテトラヒドロフラン10mL中に可溶化し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン214μL及びジエチルカルバモイルクロリド1.2mLを添加する。反応媒体を50℃で一晩攪拌する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液2×10mLで洗浄する。水相を酢酸エチル3×15mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤:1/1のAcOEt/シクロヘキサンで、10gシリカカートリッジ上にて、反応粗製物を精製する。1,1−ジエチル−3−[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素95mgを黄色の泡状物形態で単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.23(t,J=7.0Hz,6H);1.51から1.81(m,3H);1.98(m,2H);2.13(m,1H);3.00(m,4H);3.41(q,J=7.0Hz,4H);3.66(m,1H);3.77(m,4H);3.96(m,1H);5.46(dd,J=2.0及び10.0Hz,1H);6.96から7.47(幅広のm,2H);8.12(s,1H);9.88(幅広のm,1H);13.0(幅広のm,1H)。
氷浴を用いて、N,N−ジエチルホルムアミド(DMF)20mL中の2−ピペリジン−1−イルエタノール1.11gの溶液を0℃に冷却する。水素化ナトリウム689mg(油中における60%懸濁液)を少量ずつ添加する。DMF15mL中の4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニルアミン500mg及び重炭酸ナトリウム724mgを含有する懸濁液へ、得られた前記懸濁液を滴下する。反応媒体を室温(22℃)で2時間攪拌し、次いで90℃で1時間加熱する。溶媒を濃縮乾固し、次いで反応粗製物を酢酸エチル30mL中に取り出し、有機相を蒸留水2×30mL及び塩化ナトリウムの飽和水溶液1×30mLで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。粗製物をエチルエーテル中で粉砕し、焼結ガラスを通して固体をろ過して、エチルエーテルですすぐ。赤色の固体形態の4−フルオロ−2−ニトロ−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニルアミン443mgを単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.37(m,2H);1.48(m,4H);2.43(m,4H);2.69(t,J=6.5Hz,2H);4.13(t,J=6.5Hz,2H);6.65(d,J=8.0Hz,1H);7.48(幅広のs,2H);7.75(d,J=12.0Hz,1H)。
水素圧1バール下で、パラジウム炭素44mgの存在下において、メタノール20mL中の4−フルオロ−2−ニトロ−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニルアミン443mgを25℃で10時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。4−フルオロ−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン380mgを黒色のレーキ形態で得る。他の精製を一切行なわずに、化合物を使用する。
メタノール12mL中の4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド248mg及び4−フルオロ−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン278.9mgの溶液を室温で一晩攪拌する。反応を完了するため、還流下で更に半時間加熱を行い、次いで室温で一晩置く。回転式蒸発装置中において、真空下での濃縮後、5−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール515mgを暗色の固体形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):このバッチに対し、本発明者らは、以下のように60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.31から1.78(m,9H);1.87から2.30(m,3H);2.46(部分的に遮蔽されたm,4H);2.72(t,J=6.0Hz,2H);3.69(m,1H);4.00(m,1H);4.19(t,J=6.0Hz,2H);5.60(dd,J=2.0及び9.0Hz,1H);7.26(d,J=7.5Hz,0.6H);7.41(d,J=11.5Hz,0.4H);7.45(d,J=7.5Hz,0.4H);7.53(d,J=11.5Hz,0.6H);9.18(s,1H);12.85(幅広のm,1H)。
テトラヒドロフラン6mL中の、ピペリジン−1−カルボニルクロリド155μl、アルファ中間体60mg及びN,N−ジイソプロピルアミン200μlの溶液を50℃で18時間加熱する。反応媒体を濃縮乾固し、溶出剤:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノールで、シリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製する。ピペリジン−1−カルボン酸[3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド30mgを黄色がかった油状物形態で得る。分析的LC/MS:Tr=2.94分、[M+H]+=540.38DAD=95%。
ジオキサン中の塩酸の3N溶液3mL中のピペリジン−1−カルボン酸[3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド30mgの溶液を22℃で18時間攪拌する。反応媒体を濃縮乾固し、溶出剤:90/10から70/30のジクロロメタン/エタノールで、2gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製する。N−{3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−2−イル}ピペリジン−1−カルボキサミドヒドロクロリド20mgを黄土色の固体形態で得る。酢酸−d4−(CD3OD−d4)を一滴及びTFA−d1(トリフルオロ酢酸CF3COOD−d1)を一滴添加した後の1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.32から1.88(m,12H);3.05(m,2H);3.43(m,4H);3.57(m,4H);4.50(m,2H);7.44(d,J=8.0Hz,1H);7.61(d,J=11.0Hz,1H);8.00(s,1H)。分析的LC/MS:Tr=2.66分,[M+H]+=456.32 DAD=100%。
アルファ中間体140mgをテトラヒドロフラン10mL中に可溶化し、次いでジエチルカルバモイルクロリド414μL及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン542μLを添加する。反応媒体を56℃で48時間攪拌する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液2×15mLで洗浄する。水相を酢酸エチル3×15mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。溶出剤:100/0から85/15のジクロロメタン/メタノールで、40gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素38mgを単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ)、このバッチに対し、本発明者らは、60%から40%の互変異性体の分離を伴う塩の予想構造を観察する。1.23(m,6H);1.31から2.18(m,12H);2.99から3.75(幅広のm,6H);3.42(m,4H);3.66(m,1H);3.96(m,1H);4.12から4.58(幅広のm,2H);5.46(幅広のd,J=10.0Hz,1H);7.10から7.55(m,2H);8.14(s,1H);9.69(幅広のm,1H);9.79(s,0.4H);9.82(s,0.6H);13.1(幅広のm,1H)。
1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素38mgの溶液をジクロロメタン2mL中で可溶化し、次いでトリフルオロ酢酸500μlを添加する。反応媒体を室温で一晩攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発し、室温で1時間、粗製物をジクロロメタン500μL及びトリフルオロ酢酸500μL中と再度反応させる。回転式蒸発装置中において、溶媒の濃縮後、溶出剤:100/0から90/10のジクロロメタン/メタノールで、4gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。1,1−ジエチル−3−{3−[5−フルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素トリフルオロアセタート20mgを黄色の固体形態で単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ)、このバッチに対し、本発明者らは、次を伴う60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.24(m,6H);1.32から1.93(m,6H);3.06(幅広のm,2H);3.23から3.68(幅広のm,4H);3.41(m,4H);4.44(幅広のm,2H);7.21(d,J=8.0Hz,0.6H);7.32(d,J=11.0Hz,0.4H);7.38(d,J=8.0Hz,0.4H);7.49(d,J=11.0Hz,0.6H);8.01(s,1H);9.32(幅広のm,1H);9.74(s,0.4H);9.77(s,0.6H);13.0(s,1.6H);13.05(s,0.4H)。
氷浴を用い、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)16mL中の3−ピペリジン−1−イルプロパン−1−オール1.3mLの溶液を0℃に冷却する。水素化ナトリウム345mg(油中の60%懸濁液)を少量ずつ添加する。DMF15mL中の4,5−ジフルオロ−2−ニトロフェニルアミン500mg及び重炭酸ナトリウム724mgを含有する懸濁液へ、得られた懸濁液を滴下する。反応媒体を室温で1時間攪拌し、次いで90℃で1時間加熱する。冷却された反応媒体を酢酸エチル70mL及び蒸留水70mLで処理する。水相を酢酸エチル70mLで抽出する。合わせた有機相を蒸留水100mL及び塩化ナトリウムの飽和水溶液100mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。回転式蒸発装置中において、溶媒を濃縮乾固し、次いで溶出剤:100/0から80/20ジクロロメタン/メタノールで、50gシリカカートリッジ上におけるクロマトグラフィーにより、精製物を精製する。4−フルオロ−2−ニトロ−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニルアミン300mgを黄色の油状物形態で単離し、これを結晶化させる。分析的LC/MS:Tr=2.26分、[M+H]+=298.04DAD=87%。
水素圧1バール下で、パラジウム炭素20mgの存在下において、メタノール15mL中の4−フルオロ−2−ニトロ−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニルアミン200mgの溶液を25℃で10時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。4−フルオロ−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン180mgを黒色の油状物形態で得る。他の精製を一切行わず、生成物を使用する。
メタノール15mL中の4−フルオロ−5−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン200mg及び4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド181mgの溶液を室温で一晩攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮乾固する。溶出剤:100/0から80/20のジクロロメタン/メタノールで、20gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。5−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール280mgを赤色のレーキ形態で単離する。分析的LC/MS:Tr=2.51分、[M+H]+=472.97DAD=36%。
水素圧1バールにおいて、酢酸メチル22mL中の、5−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール280mg及びパラジウム炭素30mgの懸濁液を25℃で13時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。3−[5−フルオロ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン260mgを栗茶色の泡状物形態で得る。後の段階に対し、他の精製を一切行なわずに、化合物を使用する。分析的LC/MS:Tr=2.30分、[M+H]+=443.34 DAD=64%。
3−[5−フルオロ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン130mgをテトラヒドロフラン10mL中で可溶化し、次いでジエチルカルバモイルクロリド372μl及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン487μLを添加する。反応媒体を50℃で一晩加熱する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発し、溶出剤:100/0から80/20のジクロロメタン/メタノールで、4gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素70mgを栗茶色の油状物形態で単離する。分析的LC/MS:Tr=2.91分、[M+H]+=542.00 DAD=95%。
1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素70mgをジオキサン中のHClの3N溶液3mL中において懸濁する。媒体を室温で48時攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。溶出剤100/0から80/20のジクロロメタン/メタノールで、4gシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。目的生成物を含有する画分を濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテル中で粉砕する。ろ過し、固体をすすいだ後、1,1−ジエチル−3−{3−[5−フルオロ−6−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素ヒドロクロリド26.2mgを砂色の固体形態で単離する。TFA−d1(CF3COOD−d1)を一滴添加した後の1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.15(t,J=7.0Hz,6H);1.39(m,1H);1.57から1.76(m,3H);1.83(m,2H);2.22(m,2H);2.93(m,2H);3.25(m,2H);3.37(q,J=7.0Hz,4H);3.51(m,2H);4.21(t,J=6.0Hz,2H);7.34(d,J=7.5Hz,1H);7.56(d,J=11.0Hz,1H);8.00(s,1H)。
ジオキサン中における塩酸の4N溶液5mL中の3−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素600mgの溶液を22℃で4時間攪拌する。蒸発後、溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリルを加えた水の勾配で、分取HPLC、次いで分取LC/MSにより、反応粗製物を精製する。3−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素48mgを茶色の固体形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.35(d,J=7.0Hz,12H);1.98(m,2H);3.33(m,4H);3.78(m,4H);4.06(m,2H);7.08(幅広のd,J=8.0Hz,1H);7.28(幅広のd,J=12.0Hz,1H);8.01(s,1H);9.56(s,1H);12.85(幅広のm,2H)。
テトラヒドロフラン10mLに、エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液11.68mLを添加し、次いで4−ピペリジン−1−イル酪酸塩酸塩1g(文献に記載された方法に従って合成した。)を添加する。溶媒を約10分間沸騰させる。室温に戻し、0℃に冷却した後、蒸留水1mL−テトラヒドロフラン30mLの混合物を滴下する。大量の気体を発生し、強力な発熱を観察する。室温に戻した後、回転式蒸発装置中において、媒体を減圧下で蒸発乾固する。反応粗製物を酢酸エチル150mL中で粉砕し、ろ過して、ろ液を蒸留水2×20mLで洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、次いで回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。4−ピペリジン−1−イルブタン−1−オール646mgを無色の油状物形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.30から1.53(m,10H);2.20(t,J=6.5Hz,2H);2.28(m,4H);3.37(幅広のt,J=6.5Hz,2H);4.57(幅広のs,1H)。
氷浴を用い、0℃に冷却されたDMF10mL中の4−ピペリジン−1−イルブタン−1−オールの溶液へ、2時間にわたり、水素化ナトリウム382mg(油中における60%懸濁液)を少量ずつ添加する。次いでN,N−ジメチルホルムアミド5mL中の4,5−ジフルオロ−2−ニトロアニリンの溶液を滴下する。媒体を室温で24時間攪拌する。蒸留水60mLを添加し、反応媒体を酢酸エチル3×30mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。100%から85/15のジクロロメタン/メタノールの溶出勾配で、Analogix RS−12シリカカートリッジを用い、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。4−フルオロ−2−ニトロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)フェニルアミン700mgを赤色の油状物形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.29から1.62(m,8H);1.75(m,2H);2.28(m,6H);4.07(t,J=6.5Hz,2H);6.62(d,J=7.5Hz,1H);7.48(幅広のs,2H);7.74(d,J=12.0Hz,1H)。
水素圧1バール下で、パラジウム炭素75mgの存在下において、メタノール40mL中の4−フルオロ−2−ニトロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)フェニルアミン758mgの溶液を25℃で16時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。4−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン670mgを黒色の油状物形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.29から1.56(m,8H);1.62(m,2H);2.20から2.32(m,6H);3.82(t,J=6.5Hz,2H);4.27(幅広のm,4H);6.32(d,J=9.0Hz,1H);6.34(d,J=13.0Hz,1H)。
メタノール4mL中の4−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン74mg及び4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド50.7mgの溶液を室温で18時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を減圧下で蒸発した後、100%から82/18のジクロロメタン/メタノールの溶出剤を用い、Analogix RS−4カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。6−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール77mgを黄色の泡状物形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ)、このバッチに対し、本発明者らは、次を伴う60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.29から2.44(m,22H);3.70(m,1H);4.00(m,1H);4.10(t,J=6.0Hz,2H);5.60(dd,J=3.0及び10.0Hz,1H);7.21(d,J=8.5Hz,0.6H);7.36から7.46(m,0.8H);7.53(d,J=11.0Hz,0.6H);9.17(s,1H);12.8(幅広のs,0.6H);12.9(幅広のs,0.4H)。
水素圧1バール下にて、酢酸エチル30mL中の6−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール470mg及びパラジウム炭素40mgを25℃で16時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン380mgを得る。後の段階に対し、他の精製を一切行わずに、化合物を使用する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ)、このバッチに対し、本発明者らは、以下のように60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.31から2.40(m,16H);2.33(m,6H);3.63(m,1H);3.92(m,1H);4.07(m,2H);4.92(幅広のm,2H);5.32(dd,J=2.5及び10.0Hz,1H);7.06(d,J=6.0Hz,0.6H);7.19(d,J=11.0Hz,0.4H);7.32(s,1H);7.37(d,J=8.0Hz,0.4H);7.43(d,J=11.0Hz,0.6H);12.55(幅広のs,0.4H);12.6(幅広のs,0.6H)。
テトラヒドロフラン6mL中の、ベータ中間体110mg、ジエチルカルバモイルクロリド305μl及びトリエチルアミン400μLの溶液を52℃で72時間攪拌する。室温に戻した後、媒体を蒸留水20mLで処理し、水相を酢酸エチル3×10mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、溶媒を減圧下で蒸発する。100%から90/10のジクロロメタン/メタノール溶出剤を用い、Analogix RS−12カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。1,1−ジエチル−3−[3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素100mgを茶色の泡状物形態で単離する。TFA−d1(トリフルオロ酢酸CF3COOD−d1)一滴を添加した後の1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.14(t,J=7.0Hz,6H);1.35から2.28(m,16H);2.80から2.94(m,2H);3.12(m,2H);3.35(q,J=7.0Hz,4H);3.44(m,2H);3.65(m,1H);3.96(m,1H);4.15(m,2H);5.49(dd,J=2.5及び10.0Hz,1H);7.31(d,J=7.5Hz,1H);7.54(d,J=10.5Hz,1H);8.13(s,1H)。
トリフルオロ酢酸1mLを伴うジクロロメタン2mL中の1,1−ジエチル−3−[3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}尿素100mgの溶液を室温で18時間攪拌する。100%ジクロロメタンから85/15のジクロロメタン/メタノールの溶出剤を用い、Analogix RS−12カートリッジ上で、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒を真空下で蒸発する。トリフルオロ酢酸塩形態の1,1−ジエチル−3−{3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素72mgを黄色の固体形態で単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ)。このバッチに対し、本発明者らは、以下のように60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.23(m,6H);1.30から1.91(幅広のm,10H);2.70から3.53(非常に幅広のm,6H);3.41(m,4H);4.12(m,2H);7.11(d,J=8.0Hz,0.6H);7.24から7.30(m,0.8H);7.44(d,J=11.0Hz,0.6H);8.00(s,1H);8.94(幅広のm,1H);9.77(s,0.4H);9.79(s,0.6H);12.9(幅広のs,0.4H);12.95(幅広のs,0.6H);13.0(幅広のs,1H)。
ピペリジンカルボニルクロリド356μL及びN,N−ジイソプロピルアミン472μLを有するテトラヒドロフラン7mL中において、ベータ中間体130gを可溶化し、室温で18時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、真空下で溶媒を蒸発した後、100%ジクロロメタンから90/10のジクロロメタン/メタノールの溶出剤を用い、Analogix RS−12カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。ピペリジン−1−カルボン酸[3−[6−フルオロ−5(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド130mgを黄色の泡状物形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):このバッチに対し、本発明者らは、以下のように60%から40%の互変異性体の分離を観察する。1.33から2.21(幅広のm,22H);2.65から3.35(非常に幅広のm,6H);3.49(m,4H);3.65(m,1H);3.98(m,1H);4.12(m,2H);5.46(幅広のd,J=10.0Hz,1H);7.11(d,J=7.5Hz,0.6H);7.27(d,J=11.0Hz,0.4H);7.36(d,J=7.5Hz,0.4H);7.52(d,J=11.0Hz,0.6H);8.14(s,1H);9.86(s,0.4H);9.91(s,0.6H);13.0(幅広のs,0.4H);13.05(幅広のs,0.6H)。
ジクロロメタン2mL及びトリフルオロ酢酸500μL中のピペリジン−1−カルボン酸[3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド130mgの溶液を室温で72時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発した後、100%のジクロロメタンから90/10のジクロロメタン/メタノールの溶出剤を用い、AnalogixRS−12カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。トリフルオロ酢酸塩形態のN−{3−[6−フルオロ−5−(4−ピペリジン−1−イルブトキシ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド86mgを黄色の固体形態で得る。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ)。このバッチに対し、本発明者らは、以下のように60%から40%の互変異性体の分離を観察する:1.20から1.94(幅広のm,16H);2.70から3.43(部分的に遮蔽されたm,6H);3.50(m,4H);4.11(m,2H);7.11(d,J=7.5Hz,0.6H);7.27(d,J=11.0Hz,0.4H);7.37(d,J=7.5Hz,0.4H);7.51(d,J=11.0Hz,0.6H);8.01(幅広のs,1H);8.94(幅広のm,1H);9.83(s,0.4H);9.87(s,0.6H);12.95(s,0.4H);13.0(s,0.6H);13.05(s,1H)。
段階V:1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素
DMF10mL中の4,5−フルオロ−2−ニトロアニリンの溶液を室温で攪拌し、重炭酸ナトリウム2.53g及びN,N−ジメチレンジアミン1.67gを添加する。反応媒体を2時間還流する。水30mLを添加し、次いで水相を酢酸エチル4×15mLで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。反応粗製物をイソプロピルエーテル中で取り出し、固体を粉砕して、次いで焼結ガラスを通してろ過する。重量が一定になるまで、固体を40℃にて真空下で乾燥させる。N3−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン1.23gを黄色の固体形態で回収する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):2.19(s,6H);2.45(t,J=6.5Hz,2H);3.19(m,2H);6.03(d,J=8.0Hz,1H);6.58(幅広のt,J=5.5Hz,1H);7.37(幅広のs,2H);7.58(d,J=13.0Hz,1H)。
水素圧1バール下で、パラジウム炭素130mgの存在下において、メタノール30mL中のN3−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フルオロ−6−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン1.29gの溶液を25℃で16時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。N4−(2−ジメチルアミノエチル)−5−フルオロベンゼン−1,2,4−トリアミン1gを黒色の樹脂形態で回収する。後の段階に対し、生成物をそのまま使用する。
4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド1.06gを伴うメタノール30mL中のN4−(2−ジメチルアミノエチル)−5−フルオロベンゼン−1,2,4−トリアミン1gの溶液を室温で72時間攪拌する。回転式蒸発装置中にて、溶媒を真空下で蒸発した後、100%のジクロロメタンから85/15のジクロロメタン/メタノールの溶出剤を用い、AnalogixRS−90カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。N1−{6−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン350mgをオレンジ色の泡状物形態で単離する。ES質量スペクトル:418(+)=(M+H)(+);334(+)=(M+H)(+)−THP+H,209.6=(M+2H)(2+)
水素圧1バール下において、メタノール15mL中の、N1−{6−フルオロ−2−[4−ニトロ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン350mg及びパラジウム炭素40mgを22℃で16時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。N1−{2−[4−アミノ−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−6−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−N2,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン300mgを得る。後の段階に対して、化合物をそのまま使用する。
ジクロロメタン1mL中の3−[3−[6−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジエチル尿素18mgの溶液及びトリフルオロ酢酸500μLを室温で72時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発した後、100%ジクロロメタンから90/10ジクロロメタン/アンモニア性メタノールの溶出剤を用い、Analogix RS−4カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。トリフルオロ酢酸塩形態の3−{3−[6−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,1−ジエチル尿素10mgを単離する。TFA−d1(CF3COOD−d1)を一滴及び酢酸−d4−(CD3OD−d4)を一滴添加した後の1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.16(t,J=7.0Hz,6H);2.87(s,6H);3.38(m,6H);3.51(t,J=6.0Hz,2H);6.89(d,J=7.5Hz,1H);7.44(d,J=11.0Hz,1H);7.98(s,1H)。
テトラヒドロフラン33mL中のガンマ中間体300mgの溶液を室温で攪拌し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン676μL及びジイソプロピルカルバモイルクロリド127mgを添加する。溶液を還流する。反応が完了するまで、ジイソプロピルカルバモイルクロリドを添加する。反応媒体を塩化ナトリウムの飽和溶液20mLで処理し、次いで水相を酢酸エチル3×30mLで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。3−[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素550mgを茶色の固体形態で単離する。LC/MS:Tr=4.53分、[M+H]+=514.24、UV254nm=59%。
濃塩酸8.5mL中の3−[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素550mgの溶液を室温で12時間攪拌し、回転式蒸発装置中において、媒体を真空下で濃縮する。それぞれに0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水及びアセトニトリルの混合物で溶出を行ない、分取LC/MSにより、反応粗製物を精製する。3−[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素183mgをトリフルオロ酢酸塩の形態で単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.35(d,J=7.0Hz,12H);3.00(m,4H);3.78(m,4H);4.07(m,2H);7.08(幅広のd,J=7.5Hz,1H);7.32(幅広のd,J=12.0Hz,1H);8.03(s,1H);9.57(s,1H);12.95(幅広のm,2H)。
ジクロロメタン1mL中の1,1−ジエチル−3−[3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル}尿素39mgの溶液へ、トリフルオロ酢酸0.5mLを添加する。反応媒体を22℃で16時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。蒸発後、Analogix RE−4カートリッジ上にて、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタン、次いで5%アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタンを用いて、溶出を行う。1,1−ジエチル−3−{3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素トリフルオロ酢酸塩12gを黒色の樹脂形態で得る。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.10(t,J=7.0Hz,6H);2.20(幅広のm,2H);2.89(s,3H);3.07から3.68(m,8H);3.34(q,J=7.0Hz,4H);7.22(d,J=7.5Hz,1H);7.55(d,J=12.0Hz,1H);7.96(s,1H)。EI質量スペクトル:m/z=428M+.,m/z=355(M−C4H11N)+,m/z=69 CF3+(TFAに対し),m/z=58 C3H8N+(基準ピーク),m/z=45 CO2H+(TFAに対し)。
手順Aに従い、ジエチルカルバモイルクロリドの存在下において、1−ジエチル−3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素210mgを得る。
ジクロロメタン2.22mL中の1−ジエチル−3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素210mgの溶液へ、トリフルオロ酢酸742μL及び水100μLを添加する。反応媒体を22℃で18時間攪拌する。反応混合物を50℃で10分間加熱する。蒸発後、反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。15%メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。1,1−ジエチル−3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素80mgを単離する。1,1−ジエチル−3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素61mgを単離し、TFA2.2mL及び水550μLと再度反応させる。反応媒体を22℃で120時間攪拌する。蒸発後、Analogix RS−4カートリッジ上において、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。15%メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。1,1−ジメチル−3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素17mgを単離する。すなわち、1,1−ジエチル−3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素92mgを全部単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.16(t,J=7.0Hz,6H);2.93(s,3H);3.11(m,2H);3.26(m,2H);3.39(q,J=7.0Hz,4H);3.60(m,2H);3.89(m,2H);7.20(d,J=1.5Hz,1H);7.31(dd,J=1.5及び9.0Hz,1H);7.66(d,J=9.0Hz,1H);7.89(s,1H)。
手順Aに従い、ピペリジン−1−カルボニルクロリドの存在下において、N−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド290mgを得る。
ジクロロメタン3mL中のN−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド290mgの溶液へ、トリフルオロ酢酸1mL及び水100μLを添加する。反応媒体を22℃で24時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。ジクロロメタン0.5mL、トリフルオロ酢酸0.5mL及び水100μLを添加する。反応媒体を22℃で4時間攪拌する。蒸発後、Analogix RS−12カートリッジ上において、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。15%メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。N−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド40mgを単離する。N−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド123mgを単離し、TFA2.8mL及び水700μLと再度反応させる。反応媒体を22℃で72時間攪拌する。蒸発後、Analogix RS−12カートリッジ上において、Intelliflash装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。15%メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。N−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド37mgを単離する。すなわち、N−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペリジン−1−カルボキサミド77mgを全部単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.43から1.63(m,6H);2.90(s,3H);3.05(m,2H);3.22(m,2H);3.43(m,4H);3.58(m,2H);3.89(m,2H);7.17(幅広のs,1H);7.31(幅広のd,J=9.0Hz,1H);7.65(d,J=9.0Hz,1H);8.02(s,1H)。
DMF1mL中の中間体2を30mg又は50mgの溶液へ、置換されるアミン50当量を添加する。Personal Synthesizer上において、マイクロ波で200℃にて、反応混合物を40分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。
ジオキサン中における塩酸の4N溶液40当量中の濃縮物の溶液を22℃で約4時間攪拌する(出発生成物が消失するまで)。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取LC/MSにより、濃縮物を精製する。
一般的手順に従い、中間体2を30mg及びシクロプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.46分;[M+H]+=486.19;ELSD=60%;DAD=56%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。1−シクロプロピル−3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素13mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):0.32(m,2H);0.53(m,2H);0.78(m,1H);2.18(m,2H);2.85(s,6H);3.27(m,2H);4.17(t,J=6.0Hz,2H);7.27(d,J=7.5Hz,1H);7.48(d,J=10.5Hz,1H);8.05(s,1H)。
一般方法に従い、中間体2を30mg及びピロリジンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.53分;[M+H]+=500.58;ELSD=66%;DAD=71%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。N−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピロリジン−1−カルボキサミド22.5mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.89(m,4H);2.19(m,2H);2.85(s,6H);3.28(m,2H);3.41(m,4H);4.22(t,J=6.0Hz,2H);7.39(d,J=7.5Hz,1H);7.63(d,J=10.5Hz,1H);8.00(s,1H)。
一般方法に従い、中間体2を30mg及びジイソプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.53分;[M+H]+=488.35;ELSD=55%;DAD=41%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。1−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−3−イソプロピル尿素12.5mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.11(d,J=6.5Hz,6H);2.18(m,2H);2.85(s,6H);3.28(m,2H);3.78(m,1H);4.18(t,J=6.0Hz,2H);7.29(幅広のd,J=8.0Hz,1H);7.48(幅広のd,J=10.5Hz,1H);8.05(s,1H)。
一般方法に従って、中間体2を30mg及びモルホリンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.50分;[M+H]+=516.35;ELSD=90%;DAD=81%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般方法に従って得られた精製物を精製する。N−[3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}モルホリン−4−カルボキサミド25.1mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):2.18(m,2H);2.85(s,6H);3.27(m,2H);3.45(m,4H);3.65(m,4H);4.20(t,J=6.0Hz,2H);7.34(d,J=8.0Hz,1H);7.62(d,J=11.0Hz,1H);8.05(s,1H)。
一般方法に従い、中間体2を50mg及びN−メチル−N−イソプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.70分;[M+H]+=502.26;ELSD=73%;DAD=43%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1−イソプロピル−1−メチル尿素34.3mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.11(d,J=6.5Hz,6H);2.18(m,2H);2.85(s,6H);2.87(s,3H);3.27(m,2H);4.20(t,J=6.0Hz,2H);4.45(m,1H);7.34(d,J=8.0Hz,1H);7.57(d,J=11.0Hz,1H);8.01(s,1H)。
一般方法に従い、中間体2を50mg及びtert−ブチルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.85分;[M+H]+=502.52;ELSD=34%;DAD=31%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。1−tert−ブチル−3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素8.9mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.28(s,9H);2.19(m,2H);2.85(s,6H);3.28(m,2H);4.21(t,J=6.0Hz,2H);7.38(d,J=7.0Hz,1H);7.63(d,J=10.0Hz,1H);8.10(s,1H)。
一般的方法に従い、中間体2を50mg及びs−ブチルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=2.78分;[M+H]+=502.25;ELSD=58%;DAD=34%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。1−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−3−イソブチル尿素14.4mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):0.86(d,J=6.5Hz,6H);1.68(m,1H);2.19(m,2H);2.85(s,6H);2.93(d,J=7.0Hz,2H);3.28(m,2H);4.21(t,J=6.5Hz,2H);7.39(d,J=8.0Hz,1H);7.62(d,J=10.5Hz,1H);8.07(s,1H)。
中間体2を50mg及びN,N−ジイソプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=3.18分;[M+H]+=530.25;ELSD=21%;DAD=25%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,1−ジイソプロピル尿素2.4mgを茶色の粉末形態で得る。分析的LC/MS:Tr=2.8分;[M+H]+=446.42;ELSD=100%;DAD=94%。
一般方法に従い、中間体2を50mg及びN,N−ジプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=3.04分;[M+H]+=530.91;ELSD=92%;DAD=77%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,1−ジプロピル尿素35.4mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):0.95(t,J=7.0Hz,6H);1.64(m,4H);2.17(m,2H);2.85(s,6H);3.30(m,6H);4.16(t,J=6.5Hz,2H);7.22(d,J=7.5Hz,1H);7.39(d,J=11.0Hz,1H);8.02(s,1H)。
DMF1mL中の中間体2を50mgの溶液へ、1−Boc−ピペラジン10当量を添加する。Personal Synthesizer上にて、マイクロ波中で200℃にて、反応混合物を40分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的LC/MS:Tr=3.11分;[M+H]+=615.41;ELSD=18%;DAD=18%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。N−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}ピペラジン−1−カルボキサミド28.2mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):2.18(m,2H);2.85(s,6H);3.17から3.33(m,6H);3.70(m,4H);4.18(t,J=6.0Hz,2H);7.31(d,J=7.5Hz,1H);7.61(d,J=10.5Hz,1H);8.04(s,1H)。
中間体2の50mgへ、2Nにて、THF中のエチルアミン50当量を添加する。Personal Synthesizer上において、マイクロ波中で160℃にて、反応混合物を40分間照射する。エチルアミン10当量を添加する。マイクロ波中で80℃にて、反応混合物を20分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。エチルアミン50当量及びDMF0.5mLを添加する。マイクロ波中にて、160℃で10分間、次いで160℃で20分間、次いで160℃で60分間、次いで160℃で60分間、反応混合物を照射する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。エチルアミン50当量及びDMF0.5mLを添加する。反応混合物を160℃で60分間照射する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的LC/MS:Tr=2.34分;[M+H]+=474.34;ELSD=31%;DAD=22%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般方法に従って得られた粗生成物を精製する。1−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−3−エチル尿素14.2mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.07(t,J=7.5Hz,3H);2.19(m,2H);2.85(s,6H);3.13(q,J=7.5Hz,2H);3.28(m,2H);4.20(t,J=6.0Hz,2H);7.35(d,J=7.5Hz,1H);7.59(d,J=10.5Hz,1H);8.05(s,1H)。
一般的方法に従い、中間体2を47mg及びN−エチル−N−イソプロピルアミンから開始する。分析的LC/MS:Tr=3.08分;[M+H]+=516.30;ELSD=82%;DAD=67%。
標準勾配を用いた分取LC/MSにより、一般方法に従って得られた粗生成物を精製する。3−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1−エチル−1−イソプロピル尿素15.7mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.17(d,J=7.0Hz,6H);1.28(t,J=7.5Hz,3H);2.17(m,2H);2.85(s,6H);3.27(m,2H);3.33(q,J=7.5Hz,2H);4.18(t,J=6.0Hz,2H);4.41(m,1H);7.26(d,J=7.5Hz,1H);7.47(d,J=10.5Hz,1H);8.01(s,1H)。
THF22mL中の中間体3の200mgの溶液へ、ジイソプロピルカルバモイルクロリド5当量及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン1当量を添加する。反応混合物を52℃で4時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液20mLを添加する。水相をEtOAc3×20mLで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。1,1−ジイソプロピル−3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素230mgを得る。分析的LC/MS:Tr=3.04分;[M+H]+=509.32;ELSD=82%;DAD=100%。
ジオキサン中における塩酸の4N溶液40当量中の1,1−ジイソプロピル−3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]尿素230mgの溶液を22℃で約4時間攪拌し、沈殿を生じる。焼結ガラスを通して懸濁液をろ過し、固体をジオキサンで、及びイソプロピルエーテルですすぐ。沈殿物をオーブン中で乾燥させる。沈殿物を2NNaOH5mL中で溶解し、次いで酢酸エチル2×5mL、次いで酢酸エチル2×10mLで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、濃縮物を精製する。1,1−ジイソプロピル−3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素99mgを淡黄色の粉末形態で単離する。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.25(d,J=7.0Hz,12H);2.90(s,3H);3.03(m,2H);3.23(m,2H);3.58(m,2H);3.87(m,4H);7.12(d,J=2.0Hz,1H);7.24(dd,J=2.0及び9.0Hz,1H);7.58(d,J=9.0Hz,1H);7.98(s,1H)。
ジクロロメタン3.6mL中の中間体3を200mgの溶液へ、エチルクロロホルマート50μL及びトリエチルアミン73μLを添加する。反応混合物を22℃で72時間攪拌する。反応媒体を水4mLで洗浄する。水相をジクロロメタン3×4mLで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。[[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルバミン酸エチルエステル168mgを淡黄色の固体形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.24(m,3H);1.60から2.21(m,6H);2.90(s,3H);3.03(t,2H);3.23(t,2H);3.58(d,2H);3.70(m,1H);3.89(d,2H);3.98(m,1H);4.15(q,2H);5.55(m,1H);7.16(d,J=2.0Hz,1H);7.28(dd,J=2.0及び9.0Hz,1H);7.64(d,J=9.0Hz,1H);8.21(s,1H)。分析的LC/MS:Tr=2.38分;[M+H]+=454.32;ELSD=100%;DAD=91%。
DMF4.1mL中の[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルバミン酸エチルエステル118mgの溶液へ、ジプロピルアミン50当量を添加する。Personal Synthesizer上において、マイクロ波で200℃にて、反応混合物を40分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的LC/MS:Tr=3.23分;[M+H]+=509.92;ELSD=91%;DAD=70%。
ジオキサン中における塩酸の4N溶液3.5mL中の3−[3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジプロピル尿素190mgの溶液を22℃で4時間攪拌する。固体を沈殿する。固体をろ別し、ジオキサンで、及びイソプロピルエーテルで洗浄する。固体がペースト状になる。ろ液及び沈殿物をメタノールと一緒にし、混合物を濃縮する。反応粗製物をNaOHの2N水溶液中で溶解し、粘着性のペーストを形成して、これは溶解しない。それをメタノールと回収し、生成物を濃縮する。濃縮物を水10mL中で溶解し、酢酸エチル2×10mL及び酢酸エチル2×15mLで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、得られた沈殿物を精製する。3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,1−ジプロピル尿素65mgを黄色の固体形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):0.89(t,J=7.5Hz,6H);1.57(m,4H);2.89(s,3H);3.03(m,2H);3.23(部分的に遮蔽されたm,2H);3.29(m,4H);3.57(m,2H);3.87(m,2H);7.13(d,J=2.0Hz,1H);7.24(幅広のd,J=9.0Hz,1H);7.59(d,J=9.0Hz,1H);7.98(s,1H)。
一般的方法に従い、中間体2を47mg及びN−メチルピペラジンから開始する。分析的LC/MS:Tr=1.92分;[M+H]+=528.99;ELSD=93%;DAD=81%。
溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。N−{3−[6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド16.9mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(400MHz,DMSO−d6,ppmδ):2.19(m,2H);2.85(s,6H);2.87(s,3H);3.06(m,2H);3.27(m,4H);3.52(m,2H);4.20(m,4H);7.35(d,J=7.5Hz,1H);7.63(d,J=10.5Hz,1H);8.04(s,1H)。
0℃に冷却されたアセトニトリル4.5mL中のイミダゾール16mg及びN,N’−カルボニルジイミダゾール192mgの溶液へ、アセトニトリル1mL及びDMF2mL中の中間体3を300mgの溶液を添加する。反応混合物を22℃で2時間攪拌する。N−エチルイソプロピルアミン685μLを添加する。Personal Synthesizer上において、マイクロ波中で150℃にて、反応混合物を45分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的LC/MS:Tr=2.9分;[M+H]+=495.29;ELSD=90%;UV254nm=58%。
ジオキサン中の塩酸の4N溶液40当量中における濃縮物の溶液を22℃で約4時間攪拌する(出発生成物が消失するまで)。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取LC/MSにより、濃縮物を精製する。1−エチル−1−イソプロピル−3−{3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素160mgを茶色の粉末形態で得る。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.13(d,J=6,5Hz,6H);1.16(部分的に遮蔽されたt,J=7.0Hz,3H);2.90(s,3H);3.04(m,2H);3.23(m,2H);3.28(部分的に遮蔽されたq,J=7.0Hz,2H);3.57(m,2H);3.88(m,2H);4.34(m,1H);7.16(d,J=2.0Hz,1H);7.27(dd,J=2.0及び9.0Hz,1H);7.62(d,J=9.0Hz,1H);8.00(s,1H)。
段階V:N−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド
ジオキサン中における塩酸の4N溶液4mL中のN−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド80mgの溶液を22℃で1時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮し、次いで22℃にて16時間、ジオキサン中における塩酸の4N溶液4mLと再度反応させ、22℃で攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。生成物をイソプロピルエーテル中でペースト化するが、生成物は吸湿性である。シクロヘキサン/酢酸エチル、次いでジクロロメタン/メタノールの混合物で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。生成物を酢酸エチル中で希釈し、水酸化ナトリウムの2N水溶液2×5mLで洗浄する。水相を酢酸エチル3×10mLで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。N−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピペリジン−1−カルボキサミド65mgを灰色の固体形態で得る。
段階V:3−[3−[5−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素
ジオキサン中における塩酸の4N溶液5.1mL中の3−[3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1−(テトラヒドロピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,1−ジイソプロピル尿素278.5mgの溶液を22℃で4時間攪拌する。蒸発後、溶出剤として、それぞれ0.07%トリフルオロ酢酸を含有する、水/アセトニトリルの勾配を用いた分取HPLCにより、反応粗製物を精製する。3−{3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1,1−ジイソプロピル尿素15.2mgをトリフルオロ酢酸塩形態で単離する。1HNMR(300MHz,DMSO−d6,ppmδ):1.26(d,J=7.0Hz,12H);2.21(幅広のm,2H);2.90(s,3H);3.14から3.68(m,8H);3.90(m,2H);7.16(d,J=8.0Hz,1H);7.48(d,J=12.0Hz,1H);7.98(s,1H)。ES質量スペクトル:m/z=457:MH+(基準ピーク)−m/z=330(MH−C7H13NO)+。
同様の条件下で、腫瘍細胞の増殖及び静止状態の正常細胞に対する化合物の活性を比較するため、生存能力/増殖アッセイにおいて化合物を検査した。
HeLa細胞(腫瘍細胞株)及びPBL(静止細胞、末梢血リンパ球)は、それぞれ、ATCC及びCambrexから得た。
培地2mL中で、0.25×106細胞/ウェルで、HeLa細胞(腫瘍細胞株)を播種する。播種から24時間後に、生成物を添加する。生成物の存在下で48時間の温置後、全てのHeLa細胞(静止細胞及び接着細胞)を回収し、遠心分離し、フルオレセイン二酢酸(FDA)の0.25μg/mL、ヨウ化プロピジウム(PI)の10μg/mL及び10μmビーズの3μL/mLの最終濃度を含有するPBS中に取り出す。Facscaliburで分析を行う前に、細胞懸濁液を直ちにろ過する。培地2mL中に、106細胞/ウェルでPBLを播種する。播種から1ないし4時間に、生成物を添加する。生成物の存在下での48時間の温置後、細胞懸濁液の半分を回収し、フルオレセイン二酢酸(FDA)の0.25μg/mL、ヨウ化プロピジウム(PI)の10μg/mL及び10μmビーズの2μL/mLの最終濃度の存在下で温置する。
細胞内に入ったFDAは、生細胞中においてのみ、エステラーゼによって切断され、(一般に、UV照射によって)励起されたときに緑色域内で蛍光性放射を発するフルオレセインを放出する。PIは、細胞膜が透過性である死細胞内にのみ進入し、励起されると、赤色域の蛍光放射線を発する。ビーズは、読み取りの時点ですでに消失している死細胞に対するトレーサーとして使用される。
無処理対照に対する生細胞の%は、以下のようにして与えられる。
Claims (9)
- ・N−[3−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミド;
・N−{3−[5−フルオロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピペリジン−1−カルボキサミド;
・N−{3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピペリジン−1−カルボキサミド;
・1,1−ジエチル−3−{3−[5−フルオロ−6−(4−メチルペルヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}尿素;
・N−[3−(5−フルオロ−6−ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピペリジン−1−カルボキサミド
から選択される化合物。 - 非キラルである、又は
ラセミである、又は
1つの立体異性体が濃縮されている、又は
1つの鏡像異性体が濃縮されている、
これらの様々な互変異性体形態及び場合によって塩を形成している、
形態の請求項1及び2の何れか一項に記載の化合物。 - 塩の又は水和物の又は溶媒和物の形態の請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物を含む医薬。
- 医薬として許容される賦形剤と組み合わせた、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 病的症状を治療するのに使用するための医薬の製造における、請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 病的症状が癌であることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 病的状態が乾癬、緑内障、白血病及び充実性腫瘍、炎症及びタンパク質キナーゼの破壊と関連する疾病から選択されることを特徴とする請求項8に記載の使用。
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