JP5746821B2 - ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する組成物及びこれらの使用 - Google Patents

ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する組成物及びこれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体、これらを含有する組成物及び、医薬としての、特に、腫瘍細胞増殖の阻害を介した抗癌剤としてのこれらの使用に関する。本発明は、これらの誘導体を調製するための方法にも関し、及び反応中間体の幾つかにも関する。
これまでのところ、化学療法において使用される市販の製品の多くは、副作用及び患者による耐性という重大な問題を呈する細胞毒性化合物である。使用される医薬が、健康な細胞を除外して、癌細胞に対して選択的に作用すれば、これらの作用を制限することができる。従って、化学療法の有害な効果を制限するための解決策の１つは、主として癌細胞中で発現されており、健康な細胞中ではほとんど又は全く発現されていない代謝経路又はこれらの経路の構成要素に対して作用する医薬を使用することを含み得る。液体形態で投与された場合に、水性溶媒中で、特に７．４の標準的なｐＨで、化合物が十分な溶解度を有することも望ましい。
本発明が解決を企図する技術的問題は、従って、腫瘍細胞株に対する許容可能な抗癌活性を同時に維持しながら、化学的化合物の酵素及び細胞選択性を改善することである。
国際出願ＷＯ０３／０３５０６５及びＷＯ０３／０３５６４４は、ベンゾイミダゾール及びその類縁体を、キナーゼ阻害剤として極めて広く記載している。国際出願ＷＯ２００５／００２５５２は、１つの具体的な実施形態によれば、キナーゼ阻害剤として使用することができるベンゾイミダゾールであり得るピラゾール化合物を記載する。しかしながら、これらの文書中に開示されている化合物は、最適化された医薬候補の特性を有するように見受けられない。実際、これらの文書中に開示されている化合物を検査すると、化合物の幾つかは、この特性から生じ得る副作用の観点で好ましくない、ある種のキナーゼ及び／又はある種の細胞株に対する活性を呈する。あらゆる予想に反し、及びこれが本発明の主題を形成し、腫瘍細胞株に対する許容可能な抗癌活性を同時に維持しながら、ピラゾリルベンゾイミダゾールの酵素及び細胞選択性を改善することが可能である。
国際出願ＷＯ２００６／０７０２０２は、ベンゾイミダゾール環上の置換基の１つが−ＯＭｅ又は−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピペラジン又は−ＣＨ２−ピペラジン−Ｍｅである、キナーゼ阻害剤として作用するベンゾイミダゾール−ピラゾール化合物を記載している。これらの出願は何れも、本発明の化合物を記載していない。
発明の記述
本願は、２００６年７月４日に出願された以前のフランス特許出願０６０６０６４（これは、参照により、本明細書に全体が組み込まれる。）の優先権を主張する。
使用される定義
別段の記載がなければ、本願では、以下の定義が使用される。
・ハロゲン：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。
・アルキル：最大１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の飽和脂肪族炭化水素をベースとする基。アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル及びヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル基並びに直鎖又は分岐のこれらの位置異性体から選択される。好ましくは、これらは、最大６個の炭素原子を含有する。
・アルキルオキシ：アルキル基が上記意味を有する−Ｏ−アルキル基。アルキルオキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖の、二次又は三次ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基並びに直鎖又は分岐のこれらの位置異性体から選択される。
・シクロアルキル：３から１０の環要素を含有する単環式又は二環式の炭素環基。例えば、シクロアルキル基は、シクロプロピル（Ｃｙ）、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
・アリール：単環式であり、又は縮合された環を含む不飽和炭素環式基。例えば、フェニル又はナフチル基を挙げることができる。より具体的には、フェニル基が挙げられる。
・アリールオキシ：アリール基が上記意味を有する−Ｏ−アリール基。
・ヘテロシクロアルキル：酸素、窒素又は硫黄原子から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上のヘテロ原子によって分断される最大７つの環要素を含む飽和炭素環式基。ヘテロシクロアルキル基の例として、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、あるいはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はチオアゾリジニル基を挙げることができ、これらの基は全て、場合によって置換される。ヘテロシクロアルキル基のうち、より具体的には、場合によって置換されたピペラジニル、場合によって置換されたピペリジニル、場合によって置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル又はチオアゾリジニル基を挙げることができる。
・ヘテロアリール：酸素、窒素又は硫黄原子から選択される同一又は別異であり得る１つ又はそれ以上のヘテロ原子によって分断される最大７つの環要素を含む部分的に又は完全に不飽和の炭素環式基。５員のヘテロアリール基のうち、例えば、以下の基：２−フリルなどのフリル、２−チエニル及び３−チエニルなどのチエニル、ピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリルを挙げることができる。６員のヘテロアリール基として、特に、２−、３−及び４−ピリジルなどのピリジル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びテトラゾリル基を挙げることができる。硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、３−ベンゾチエニルなどのベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル及びナフチリジニルを挙げることができる。縮合ヘテロアリール基として、より具体的には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル又はキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル及びチエニル基及びトリアゾリル基を挙げることができ、これらの基は、ヘテロアリール基に関して述べたように、場合によって置換される。
アシル：Ｒ基がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基である、最大１２個の炭素原子を含有するＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基。これらの基は、上記の意味を有し、上記のように場合によって置換されている。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイル、あるいはバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトニル又はカルバモイル基が挙げられる。
・置換された：当業者に公知である有機化学の１つ又はそれ以上の慣用の置換基の存在を表す。置換基は、特に、以下の置換基である。ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル又はフェニル。
国際出願ＷＯ０３／０３５０６５ 国際出願ＷＯ０３／０３５６４４ 国際出願ＷＯ２００６／０７０２０２
本発明の化合物
本発明の化合物は、下記の一般式（Ｉ）に対応する。
Figure 0005746821
 （式中、
・Ｒ１及びＲ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨ２ＯＲｃ、ＯＲｃ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｄを含む群から独立に選択され、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール及び置換されたヘテロアリールから選択され、並びにＲｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクロアルキルから選択され、
・Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＲｅ及びＮＲｅＲｆ（メトキシ及びエトキシを除く。）を含む群から選択され、
（ｉ）Ｒｅ及びＲｆは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲｇ、ＮＲｈＲｊ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及び置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを含む群から選択される置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む群から独立に選択され、
（ａ）Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｊは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む群から独立に選択され、若しくは
（ｂ）Ｒｇは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む群から選択され、並びにＲｈ及びＲｊは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する環を形成し、又は
（ｉｉ）Ｒｅ及びＲｆは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換された複素環を形成し、
・Ｒ５は、ＮＭｅＥｔ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、Ｎ（ｉＰｒ２）、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＮＨＣｙ、ＮＣｙ２、ＮＭｅ（ｉＰｒ）、ＮＨ（ｔＢｕ）、ＮＨ（ｉＢｕ）、Ｎ（ｎＢｕ）２、ピペラジニル、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（ｎＰｒ）２及びＮＥｔ（ｉＰｒ）を含む群から選択される。）
式Ｉにおいて、Ｒ５は、従って、窒素原子を介してＣ＝Ｏ基に接続されている。より具体的には、Ｒ５は、ＮＭｅＥｔ、ＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＥｔ２、Ｎ（ｉＰｒ）２、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ＮＨＣｙ及びＮＣｙ２を含む群から選択される。
本発明の主題は、特に、
−Ｒ２がＨ若しくはＦであり、及びＲ３がＯＲｅ若しくはＮＲｅＲｆであり、
−又はＲ３がＨ若しくはＦであり、及びＲ２がＯＲｅ若しくはＮＲｅＲｆである、式（Ｉ）の化合物である。
形態ＯＲｅ又はＮＲｅＮｆ中のＲ２／Ｒ３は、表Ｉに記載されているものの１つであり得る。例えば、モルホリニル、ホモモルホリニル、ｎ＝２、３若しくは４である−Ｏ（ＣＨ２）ｎピペリジニル、ｎ＝２、３若しくは４である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｍｅ）２、−Ｎ−メチルピペラジニル、−Ｎ−メチルホモピペラジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２が挙げられる。Ｒ２及びＲ３の定義により、ＷＯ０３／０３５０６５に記載されている以下の化合物は、従って、本願から除外される。
Figure 0005746821
好ましくは、本発明の主題は、
−Ｒ２がＦである場合、Ｒ３が、モルホリニル、ホモモルホリニル、ｎ＝２、３若しくは４であるＯ（ＣＨ２）ｎピペリジニル、ｎ＝２、３若しくは４であるＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｍｅ）２、Ｎ−メチルピペラジニル及びＮ−メチルホモピペラジニルから有利に選択され、並びにＲ５がＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、Ｎ（ｉＰｒ２）、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、
−Ｒ３がＦである場合、Ｒ２が、モルホリニル、ホモモルホリニル、ｎ＝２、３若しくは４であるＯ（ＣＨ２）ｎピペリジニル、ｎ＝２、３若しくは４であるＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｍｅ）２、Ｎ−メチルピペラジニル及びＮ−メチルホモピペラジニルから有利に選択され、並びにＲ５がＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、Ｎ（ｉＰｒ２）、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである、
式（Ｉ）の化合物である。
より具体的には、Ｒ１及びＲ４はともにＨを表す。
本発明の主題は、式（Ｉａ）の化合物でもある。
Figure 0005746821
 （Ｒ３は上に定義されているとおりであり（ＯＭｅ及びＯＥｔを除く。）、及びＲ５はＮＨ（ｉＰｒ）、ＮＨＥｔ、ＮＥｔ２、Ｎ（ｉＰｒ）２、ＮＥｔ（ｉＰｒ）、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである。）
最も具体的には、Ｒ３はモルホリニル、ホモモルホリニル、ｎ＝２、３若しくは４である−Ｏ（ＣＨ２）ｎピペリジニル、ｎ＝２、３若しくは４である−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｍｅ）２、Ｎ−メチルピペラジニル又はＮ−メチルホモピペラジニルであり、並びにＲ５はＮＥｔ２又はピペリジニルである。
本発明の主題は、式（Ｉｂ）の化合物
Figure 0005746821
 でもあることが理解され、これは、ベンゾイミダゾールが１８０°回転した（及び二重結合が非局在化した）式（Ｉａ）の化合物に対応する。本発明の主題は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物のピラゾール環の互変異性体形態でもある。
最も具体的には、本発明の主題は、Ｒ２又はＲ３が、ｎ＝２、３若しくは４（好ましくは３）である−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルホモピペラジニル、モルホリン−４−イル及びホモモルホリニルから選択される、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。
最も具体的には、本発明の主題は、Ｒ５がピペリジン−１−イルである式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。
本発明の化合物は、非キラル又はラセミ又は１つの立体異性体が濃縮されている、又は１つの鏡像異性体が濃縮されている形態であり得、これらの全ての互変異性体形態であり得、及び場合によって塩の状態とされ得る。
本発明の化合物は、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化された溶媒などの有機溶媒中で、このような酸の作用により、無機酸又は有機酸との付加塩へ場合によって転化され得る。これらの塩も、本発明の一部である。医薬として許容される塩の例としては、以下の塩が挙げられる。ベンゼンスルホナート、臭化水素塩、塩化水素塩、シトラート、エタンスルホナート、フマラート、グルコナート、イオダート、マレアート、イセチオナート、メタンスルホナート、メチレンビス−ｂ−オキシナフトアート、ニトラート、オキサラート、パモアート、ホスファート、サリチラート、サクシナート、サルファート、タートラート、テオフィリンアセタート及びｐ−トルエンスルホナート。
第二の態様によれば、本発明は、本発明の化合物又は医薬として許容される酸との該化合物の付加塩、あるいは前記化合物の水和物又は溶媒和物を含む医薬に関する。
医薬組成物
第三の態様によれば、本発明は、選択された投与の方法に従って、医薬として許容される賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。医薬組成物は、固体若しくは液体形態又はリポソームの形態であり得る。
固体組成物として、粉末、ゲルカプセル及び錠剤を挙げることができる。経口形態として、胃の酸性溶媒に関して保護された固体形態も含まれ得る。固体形態に対して使用される担体は、特に、ホスファート若しくはカルボナートなどの無機質の担体、又は、ラクトース、セルロース、デンプン若しくはポリマーなどの有機質の担体を含む。液体形態は、溶液、懸濁液又は分散液を含む。液体形態は、分散性担体として、水若しくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）又は界面活性剤と溶媒の混合物若しくは錯化剤と溶媒の混合物の何れかを含有する。液体形態は、好ましくは、注射可能であり、その結果、このような用途のために許容される製剤を有する。注射によって許容される投与の経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下経路が含まれ、静脈内経路が好ましい。
本発明の化合物の投与される用量は、患者への投与の経路及び患者の症状に従って、医療従事者によって調整される。
本発明の化合物の使用
第四の態様に従えば、本発明は、病的症状、好ましくは癌、又は乾癬、緑内障、白血病及び充実性腫瘍、炎症及びタンパク質キナーゼの破壊と関連する疾病から選択される病的症状を治療する際に使用するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。本発明は、従って、ピラゾリルベンゾイミダゾール誘導体の抗癌剤としての使用に関する。本発明は、ヒトの治療において使用するための医薬の調製のための前記誘導体の使用にも関する。
従って、本発明の化合物は、白血病、原発性及び転移性の両方の充実性腫瘍、癌腫及び癌、特に、乳癌、肺癌、小腸の癌、結腸直腸癌、気道、中咽頭及び下咽頭の癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆嚢癌、膵臓癌、腎臓、尿路上皮及び膀胱などの尿管の癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌などの雌性生殖管の癌、絨毛癌及び栄養芽細胞腫、前立腺癌、精嚢癌及び精巣癌、生殖細胞癌など、雄性生殖管の癌、甲状腺癌、下垂体癌及び副腎の癌など、内分泌腺の癌；血管腫、悪性黒色腫、肉腫（カポジ肉腫を含む。）などの皮膚癌、脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍及び髄膜の腫瘍（星細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経線維腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫、髄膜腫を含む。）、造血系の悪性腫瘍、白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、Ｔ又はＢ細胞白血病、非ホジキン又はホジキンリンパ腫、骨髄腫、様々な悪性血液疾患の予防及び治療において有用である。
本発明の化合物は、単独で、又は他の抗癌剤との混合物として投与され得る。可能な組み合わせとして、以下のものを挙げることができる。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド、クロラムブシル、ブサルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン及びヘキサメチルメラミン；
・特に、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチンなどの白金誘導体；
・特に、ブレオマイシン、マイトマイシン又はダクチノマイシンなどの抗生物質；
・特に、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセル及びドセタキセル）などの抗微小管剤；
・特に、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロンなどのアントラサイクリン；
・エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン及びトムデックスなどの群１及びＩＩトポイソメラーゼ阻害剤；
・５−フルオロウラシル、ＵＦＴ又はフロクスリジンなどのフルオロピリミジン；
・５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン及び６−チオグアニンなどのシチジン類縁体；
・ペントスタチン、シタラビン又はフルダラビンホスファートなどのアデノシン類縁体；
・メトトレキサート及びフォリン酸；
・Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミフォスチン、ヘルセプチン並びにエストロゲン及び男性ホルモンなどの様々な酵素及び化合物；
・コンブレタスタチン誘導体又はコルヒチン誘導体及びこれらのプロドラッグなどの抗血管剤。
本発明の化合物と、放射線による治療を組み合わせることも可能である。これらの治療は、同時に、別個に又は順次に施し得る。治療は、治療されるべき患者に従って、医療従事者によって調整される。
本発明の産物は、腫瘍細胞（ＨｅＬａ）株の生存性／増殖阻害試験において強い細胞活性を呈し、及び静止細胞モデルとして使用される静止末梢血リンパ球（ＰＢＬ）に関して高い選択性を呈する。
本発明の化合物を得るための方法
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を調製するための方法は、以下の一般的な様式で図示され得る。
Figure 0005746821
段階Ｉに代わる段階Ｉ’は、アルコキシドＲｅＯ−とのフルオロ誘導体の反応によって、アルコキシ誘導体を同様に調製することを可能とする。アルコキシドＲｅＯ−は、スキーム２に従って、ＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基との反応によって、原位置で調製され得る。
Figure 0005746821
従って、本発明の主題は、以下のスキーム３に従って、式（Ｉ）の化合物を調製する方法でもある。
Figure 0005746821
スキーム１及び３において、ＰＧは保護基を表し、その機能は、反応段階の１つ又はそれ以上の間に、ピラゾール環に対する望ましくない反応を防ぐことである。保護基の例は、「Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」、あるいは「Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３」に見出される。好ましくは、保護基は、以下のものである。
Figure 0005746821
一般に、段階ＩＶは、ピラゾール環によって担持されるニトロ基の還元に対応する。段階ＩＶは、例えば、触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下での、酢酸エチルなどの溶媒中での触媒的水素添加によって実施され得る。段階Ｖの間のこのアミンの官能化は、単位Ｒ５ＣＯ−、例えば、塩化カルバモイルＲ５ＣＯＣｌを導入するためのアシル化剤の存在下で、及び場合によって塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、（ＴＨＦなどの）溶媒中で実施され得る。別の経路は、カルバマート中間体を形成した後、アミンＲ６ＮＨＲ７で置換することである。段階ＶＩは脱保護工程に対応し、その条件は保護基の性質に依存する。テトラヒドロピランの存在下で、この段階は濃縮された酸性溶媒中で実施され得る。
本発明の主題は、従って、式（ＩＩＩ）のアミノ化された誘導体を得るために式（ＩＩ）の化合物が還元反応に供せられる調製方法である。この誘導体は、次いで、式（ＩＶ）のピラゾールを得るために、塩化カルバモイルの存在下で、場合によって、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、あるいは、カルバマート中間体の形成に続く、アミンでの置換によってアシル化される。その後の脱保護段階は、式（Ｉ）の化合物を回収することを可能とし、当業者に公知である。従って、テトラヒドロピランの場合には、脱保護は濃い酸性溶媒中で実施され得る。次いで、式（Ｉ）の化合物は、適宜、塩の状態にされる。
式（ＩＩ）の化合物は、以下の方法に従って得られる。一般に、段階Ｉでは、ベンゾイミダゾール環の形成のために必要とされる芳香族ジアミンの前駆体は、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で、アミンＲｅＮＨＲｆでの、４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンのフッ素原子の選択的求核置換によって形成される。段階ＩＩでは、芳香族ニトロ基は還元される。この反応は、水素及びパラジウム触媒の存在下で実施され得る。ベンゾイミダゾール環を形成するための段階ＩＩＩは、場合によって、例えば、三塩化鉄などの触媒の存在下で、ＤＭＦ又はメタノールなどの溶媒中において、得られたジアミンを適切に官能化されたアルデヒドと縮合することによって実施される。
本発明の主題は、上に定義されている式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の中間体化合物（好ましくは、上記テトラヒドロピラン保護基を有し、式（Ｉ）の化合物に対して、Ｒ１からＲ５に関して記載されている全ての制約に従う。）でもある。
実施例
本発明の主題は、以下の実施例において調製される化合物でもある。
ＬＣ／ＭＳ分析
ＬＣ／ＭＳ分析は、ＨＰ１１００装置に接続されたＭｉｃｒｏｍａｓｓ社のモデルＬＣＴ装置で実行した。２００から６００ｎｍの波長域にわたり、ＨＰＧ１３１５Ａダイオードアレイ検出器及びＳｅｄｅｘ６５の光散乱検出器を使用して、生成物の量を測定した。質量スペクトルは、１８０から８００ｎｍの範囲にわたって獲得した。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社のＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを使用して、前記データを分析した。分離はＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ１８の３μｍ（５０×４．６ｍｍ）カラム上で行い、溶出は１ｍｌ／分の流速で、３．５分にわたって、ギ酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水中のギ酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含むアセトニトリル５％から９０％の直線勾配で溶出することによって行った。カラムの再平衡化時間を含む合計分析時間は７分である。
フラッシュクロマトグラフィーによる精製：未精製産物は、５０μｍの粒子サイズを有するシリカのカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。予想される産物に対応する画分を合わせ、回転式蒸発装置中、減圧下で濃縮する。
１ＨＮＭＲ分析
適宜、ＴＦＡ−ｄ１（ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）の一滴及び酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）の一滴の添加後、３０３Ｋの温度で、２．５０ｐｐｍで基準化されたＤＭＳＯ−ｄ６中でケミカルシフト（ｐｐｍで表したδ）を有するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ−４００分光光度計上、４００ＭＨでの１ＨＮＭＲスペクトル。
適宜、ＴＦＡ−ｄ１（トリフルオロ酢酸ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）の一滴の添加及び酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）の一滴の添加後、３０３Ｋの温度で、２．５０ｐｐｍで基準化されたＤＭＳＯ−ｄ６中でケミカルシフト（ｐｐｍで表したδ）を有するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ−３００分光光度計上、３００ＭＨでの１ＨＮＭＲスペクトル。
ＦｉｎｎｉｇａｎＳＳＱ７０００分光光度計上での電子衝撃によって及びＭｉｃｒｏＭａｓｓＰｌａｔｆｏｒｍＩＩ上での電子スプレーによって、質量分析を行った（最良の結果は、構造に従った正又は負のイオン化モードで得られる。）。
スキーム１に従い、下記の実施例の化合物を調製する。
Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン
ＤＭＦ５００ｍＬ中の４，５−ジフルオロアニリン２６ｇの溶液を２２℃で攪拌する。モルホリン３９ｍＬ及び重炭酸ナトリウム６１．３ｇを添加する。油浴を使用し、反応媒体を８０℃で１時間加熱する。黄色の固体を沈殿する。媒体を室温まで冷却し、次いで蒸留水８００ｍＬを添加する。氷浴を用い、媒体を冷却する。水酸化カリウムの存在下において、固体をろ別し、水で洗浄し、次いで重量が一定になるまで、真空下で乾燥させる。４−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン３５．１ｇを黄色の固体形態で得る。融点：１９０−１９２℃（ｋｏｆｌｅｒベンチ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍδ）：３．１５（ｍ：４Ｈ）；３．３７（ｍ：４Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ），７．３７（幅広のｓ：２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ：１Ｈ）。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−モルホリン−４イルベンゼン−１，２−ジアミン
水素圧１バール下で、パラジウム炭素３．４ｇの存在下において、メタノール６１８ｍＬ中の４−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロフェニルアミン３５ｇの溶液を２２℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。茶色の固体形態の４−フルオロ−５−モルホリン−４イルベンゼン−１，２−ジアミン３０ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍδ）：２．７８（ｍ：４Ｈ）；３．６８（ｍ：４Ｈ）；４．２５（幅広のｓ：２Ｈ）；４．３５（幅広のｓ：２Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ：２Ｈ）。
段階ＩＩＩ：６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
メタノール５０ｍＬ中の４−フルオロ−５−モルホリン４イルベンゼン−１，２−ジアミン５００ｍｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド５３０ｍｇ（その調製はＷＯ０３／０３５０６５、４７９ページの参照例６ｍに記載されている。）をゆっくりと添加し、次いで塩化第二鉄１９．５ｍｇを添加する。反応媒体を２２℃で１８時間攪拌する。蒸発後、ＡｎａｌｏｇｉｘＲＳ−９０カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。以下のように溶出を実行する。１００％シクロヘキサンで２０分間、次いで８０：２０のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で２０分間及び２０：８０のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で１２０分。６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４５７ｍｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍδ）：１．４２−１．８０（ｍ：３Ｈ）；１．９１−２．０６（ｍ：２Ｈ）；２．１８（ｍ：１Ｈ）；３．０２（ｍ：４Ｈ）；３．７０（ｍ：１Ｈ）；３．７８（ｍ：４Ｈ）；４．００（幅広のｄ Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ：１Ｈ）；７．１８（非常に幅広のｓ：１Ｈ）；７．４５（非常に幅広のｓ：１Ｈ）；９．１８（ｓ：１Ｈ）；１２．８５（非常に幅広のｓ：１Ｈ）。
段階ＩＶ：３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ガンマ中間体）
水素圧１バール下で、メタノール２００ｍＬ中の、６−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２ｇ及びパラジウム炭素１ｇの懸濁液を、室温で１８時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１０．６ｇを黒色の固体形態で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１２ＤＡＤ＝３８％。
段階Ｖ：ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド
ＴＨＦ２００ｍＬ中の３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１０ｇの溶液へ、ピペリジンカルボニルクロリド１０ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．５５ｍＬを添加する。反応混合物を３時間還流し、次いで室温にて４８時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、媒体を真空濃縮した後、９０：１０のジクロロメタン／アセトンの混合物で溶出を行い、４０−６３μＭシリカ１２００ｇ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド１０．４ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２Ｓ，ｐｐｍδ）：１．５０−１．７９（ｍ：１０Ｈ）；１．９１−２．０４（ｍ：２Ｈ）；３．００（ｍ：４Ｈ）；３．５０（ｍ：４Ｈ）；３．６６（ｍ：１Ｈ）；３．７７（ｍ：４Ｈ）；３．９６（幅広のｄ Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０及び２Ｈｚ：１Ｈ）；７．１０（非常に幅広のｓ：１Ｈ）；７．４０（非常に幅広のｓ：１Ｈ）；８．１３（ｓ：１Ｈ）；９．９６（幅広のｓ：１Ｈ）；１３．００（非常に幅広のｓ：１Ｈ）。
段階ＶＩ：塩酸塩形態のピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液５０ｍＬ中のピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド４ｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。反応を完了するために、反応媒体を濃縮し、ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液５０ｍＬ中で再度溶解して、室温で１８時間攪拌する。懸濁液を焼結ガラス上でろ過し、固体をジオキサンで洗浄する。スピンフィルターの乾燥後、固体をイソプロピルエーテル中で粉砕する。得られた固体は吸湿性のため、この固体をメタノール中に取り出し、溶液を真空下で濃縮する。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２０カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた油状物を精製する。１００％にて、ジクロロメタンに次いで酢酸エチルを用い、続いて９５／５のジクロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出を行う。生成物を含有する画分の濃縮後、これをイソプロピルエーテル中で粉砕し、得られた固体をろ過して、重量が一定になるまで、真空下で乾燥させる。ピペリジン−１−カルボン酸［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド３．２ｇを塩酸塩形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ，ｐｐｍδ）：１．４８−１．６７（ｍ：６Ｈ）；３．０３（ｍ：４Ｈ）；３．４８（ｍ：４Ｈ）；３．７８（ｍ：４Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ：１Ｈ）；８．０１（ｓ：１Ｈ）；９．５３（幅広のｓ：１Ｈ）；１２．５０（非常に幅広のｓ：１Ｈ）。
１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
ガンマ中間体１００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬ中に可溶化し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２１４μＬ及びジエチルカルバモイルクロリド１．２ｍＬを添加する。反応媒体を５０℃で一晩攪拌する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液２×１０ｍＬで洗浄する。水相を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤：１／１のＡｃＯＥｔ／シクロヘキサンで、１０ｇシリカカートリッジ上にて、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素９５ｍｇを黄色の泡状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．５１から１．８１（ｍ，３Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，４Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６から７．４７（幅広のｍ，２Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；９．８８（幅広のｍ，１Ｈ）；１３．０（幅広のｍ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
 ジクロロメタン３ｍＬ中の１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素９５ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸７５０μＬを添加し、室温で４８時間攪拌する。反応媒体を濃縮乾固し、次いで１２分間において、それぞれ０．０７％ＴＦＡを含有する、水中のアセトニトリル５％から９５％の勾配で溶出し、ＤＭＳＯ２．５ｍＬ中の生成物を注入し、分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素４９ｍｇをトリフルオロ酢酸塩形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）；３．４１（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；７．１１（幅広のｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（幅広のｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；９．７８（ｓ，１Ｈ）；１３．０（幅広のｍ，２Ｈ）。
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−２−ニトロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミン
氷浴を用いて、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬ中の２−ピペリジン−１−イルエタノール１．１１ｇの溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム６８９ｍｇ（油中における６０％懸濁液）を少量ずつ添加する。ＤＭＦ１５ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニルアミン５００ｍｇ及び重炭酸ナトリウム７２４ｍｇを含有する懸濁液へ、得られた前記懸濁液を滴下する。反応媒体を室温（２２℃）で２時間攪拌し、次いで９０℃で１時間加熱する。溶媒を濃縮乾固し、次いで反応粗製物を酢酸エチル３０ｍＬ中に取り出し、有機相を蒸留水２×３０ｍＬ及び塩化ナトリウムの飽和水溶液１×３０ｍＬで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。粗製物をエチルエーテル中で粉砕し、焼結ガラスを通して固体をろ過して、エチルエーテルですすぐ。赤色の固体形態の４−フルオロ−２−ニトロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミン４４３ｍｇを単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（幅広のｓ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
水素圧１バール下で、パラジウム炭素４４ｍｇの存在下において、メタノール２０ｍＬ中の４−フルオロ−２−ニトロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミン４４３ｍｇを２５℃で１０時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。４−フルオロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン３８０ｍｇを黒色のレーキ形態で得る。他の精製を一切行なわずに、化合物を使用する。
段階ＩＩＩ：５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
メタノール１２ｍＬ中の４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド２４８ｍｇ及び４−フルオロ−５−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン２７８．９ｍｇの溶液を室温で一晩攪拌する。反応を完了するため、還流下で更に半時間加熱を行い、次いで室温で一晩置く。回転式蒸発装置中において、真空下での濃縮後、５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５１５ｍｇを暗色の固体形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．３１から１．７８（ｍ，９Ｈ）；１．８７から２．３０（ｍ，３Ｈ）；２．４６（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）；１２．８５（幅広のｍ，１Ｈ）。
段階ＩＶ：３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（アルファ中間体）
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、酢酸エチル１０ｍＬ中の５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６０ｍｇ及びパラジウム炭素１６ｍｇの懸濁液を室温で１６時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１５０ｍｇを赤色の油状物形態で単離する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．０４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０５ ＤＡＤ＝７０％。
段階Ｖ：ピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド
テトラヒドロフラン６ｍＬ中の、ピペリジン−１−カルボニルクロリド１５５μｌ、アルファ中間体６０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２００μｌの溶液を５０℃で１８時間加熱する。反応媒体を濃縮乾固し、溶出剤：１００／０から９０／１０のジクロロメタン／メタノールで、シリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製する。ピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド３０ｍｇを黄色がかった油状物形態で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．９４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３８ＤＡＤ＝９５％。
段階ＶＩ：Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド
ジオキサン中の塩酸の３Ｎ溶液３ｍＬ中のピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド３０ｍｇの溶液を２２℃で１８時間攪拌する。反応媒体を濃縮乾固し、溶出剤：９０／１０から７０／３０のジクロロメタン／エタノールで、２ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製する。Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドヒドロクロリド２０ｍｇを黄土色の固体形態で得る。酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）を一滴及びＴＦＡ−ｄ１（トリフルオロ酢酸ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）を一滴添加した後の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３２から１．８８（ｍ，１２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．６６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３２ ＤＡＤ＝１００％。
１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
アルファ中間体１４０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬ中に可溶化し、次いでジエチルカルバモイルクロリド４１４μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５４２μＬを添加する。反応媒体を５６℃で４８時間攪拌する。有機相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液２×１５ｍＬで洗浄する。水相を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。溶出剤：１００／０から８５／１５のジクロロメタン／メタノールで、４０ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。生成物を含有する画分を合わせ、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素３８ｍｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、本発明者らは、６０％から４０％の互変異性体の分離を伴う塩の予想構造を観察する。１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．３１から２．１８（ｍ，１２Ｈ）；２．９９から３．７５（幅広のｍ，６Ｈ）；３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１２から４．５８（幅広のｍ，２Ｈ）；５．４６（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０から７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；９．６９（幅広のｍ，１Ｈ）；９．７９（ｓ，０．４Ｈ）；９．８２（ｓ，０．６Ｈ）；１３．１（幅広のｍ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート
１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素３８ｍｇの溶液をジクロロメタン２ｍＬ中で可溶化し、次いでトリフルオロ酢酸５００μｌを添加する。反応媒体を室温で一晩攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発し、室温で１時間、粗製物をジクロロメタン５００μＬ及びトリフルオロ酢酸５００μＬ中と再度反応させる。回転式蒸発装置中において、溶媒の濃縮後、溶出剤：１００／０から９０／１０のジクロロメタン／メタノールで、４ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート２０ｍｇを黄色の固体形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、本発明者らは、次を伴う６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．２４（ｍ，６Ｈ）；１．３２から１．９３（ｍ，６Ｈ）；３．０６（幅広のｍ，２Ｈ）；３．２３から３．６８（幅広のｍ，４Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．４４（幅広のｍ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；９．３２（幅広のｍ，１Ｈ）；９．７４（ｓ，０．４Ｈ）；９．７７（ｓ，０．６Ｈ）；１３．０（ｓ，１．６Ｈ）；１３．０５（ｓ，０．４Ｈ）。
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジエチル尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｉ：５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミンの調製：
Figure 0005746821
 氷浴を使用し、無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の３−ジメチルアミノ−１−プロパノール６．１ｍＬの溶液を冷却する。アルゴン下において、ＮａＨ１．１ｇを少量ずつ添加する（溶液Ａ）。反応媒体を０℃で１時間攪拌する。無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の４，５−ジフルオロアニリン３ｇの溶液を２２℃で攪拌する。重炭酸ナトリウム４．３ｇを添加する。アルコキシドを含有する溶液（溶液Ａ）を滴下する。油浴を使用し、反応媒体を８０℃で３０分間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、水１００ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×１００ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。オレンジがかった黄色の固体をペンタン中で取り出し、粉砕して、ろ過し、ペンタンですすぎ、乾燥させる。５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン３．５ｇを茶色の固体形態で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．１６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．２７；ＥＬＳＤ＝１００％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．９（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，６Ｈ）；２．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、パラジウム炭素４００ｍｇの存在下において、メタノール１００ｍＬ中の５−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン３．８ｍｇの溶液を２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン３．５ｇを黒色の油状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．７５（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；４．３（ｍ，４Ｈ）；６．３２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩＩ：（３−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝プロピル）ジメチルアミンの調製
Figure 0005746821
 メタノール１５０ｍＬ中の４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン３．５ｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド３．４ｇを添加する。反応媒体を２２℃で１８時間攪拌する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−３３０カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１０％メタノールを伴うジクロロメタン中で、溶出を行う。（３−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−プロピル）ジメチルアミン２．３ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．５０から２．２３（ｍ，８Ｈ）；２．８０（ｓ，６Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）。
段階ＩＶ：３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（中間体１）
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール４０ｍＬ中の（３−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝プロピル）ジメチルアミン２．３ｇ及びパラジウム炭素０．２ｇの懸濁液を室温で１８時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン２．０ｇを茶色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４６から２．２１（ｍ，８Ｈ）；２．１７（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．９２（幅広のｓ，２Ｈ）；５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１から７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；１２．５５（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｖ：３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素の調製
Figure 0005746821
 ＴＨＦ３０ｍＬ中の中間体１を０．９ｇの溶液へ、ジエチルカルボニルクロリド１．４ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８ｍＬを添加する。反応混合物を５２℃で２４時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液３０ｍＬで洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ３×３０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素１．４ｇを茶色の油状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２２（ｔ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，６Ｈ）；１．５０から２．２２（ｍ，８Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．３１から３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジエチル尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液３０ｍＬ中の３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素１．５ｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。固体を沈殿する。固体をろ別し、ジオキサンで洗浄して、次いで重量が一定になるまで、オーブン中で４０℃にて、真空下で乾燥させる。それぞれ０．０５％酢酸を含有する溶出剤を使用し、分取ＨＰＬＣにより、得られた沈殿物を精製する。生成物を含有する画分の濃縮後、重量が一定になるまで、これを真空下で乾燥させる。３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素４２０ｍｇを６０％酢酸塩及び４０％塩酸塩の混合塩形態で得る。
このバッチに対し、酢酸塩に関して部分的な塩化（すなわち、本発明者らが特定した限りにおいて、酢酸塩１モル当たりの目的生成物２モル）を有する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．９０（ｓ，１．５Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。
１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素ヒドロクロリド
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−２−ニトロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミンの調製
氷浴を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１６ｍＬ中の３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オール１．３ｍＬの溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム３４５ｍｇ（油中の６０％懸濁液）を少量ずつ添加する。ＤＭＦ１５ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニルアミン５００ｍｇ及び重炭酸ナトリウム７２４ｍｇを含有する懸濁液へ、得られた懸濁液を滴下する。反応媒体を室温で１時間攪拌し、次いで９０℃で１時間加熱する。冷却された反応媒体を酢酸エチル７０ｍＬ及び蒸留水７０ｍＬで処理する。水相を酢酸エチル７０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を蒸留水１００ｍＬ及び塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。回転式蒸発装置中において、溶媒を濃縮乾固し、次いで溶出剤：１００／０から８０／２０ジクロロメタン／メタノールで、５０ｇシリカカートリッジ上におけるクロマトグラフィーにより、精製物を精製する。４−フルオロ−２−ニトロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミン３００ｍｇを黄色の油状物形態で単離し、これを結晶化させる。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．２６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０４ＤＡＤ＝８７％。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
水素圧１バール下で、パラジウム炭素２０ｍｇの存在下において、メタノール１５ｍＬ中の４−フルオロ−２−ニトロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニルアミン２００ｍｇの溶液を２５℃で１０時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。４−フルオロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン１８０ｍｇを黒色の油状物形態で得る。他の精製を一切行わず、生成物を使用する。
段階ＩＩＩ：５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
メタノール１５ｍＬ中の４−フルオロ−５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン２００ｍｇ及び４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１８１ｍｇの溶液を室温で一晩攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮乾固する。溶出剤：１００／０から８０／２０のジクロロメタン／メタノールで、２０ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２８０ｍｇを赤色のレーキ形態で単離する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．５１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．９７ＤＡＤ＝３６％。
段階ＩＶ：３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの調製
水素圧１バールにおいて、酢酸メチル２２ｍＬ中の、５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２８０ｍｇ及びパラジウム炭素３０ｍｇの懸濁液を２５℃で１３時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン２６０ｍｇを栗茶色の泡状物形態で得る。後の段階に対し、他の精製を一切行なわずに、化合物を使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３４ ＤＡＤ＝６４％。
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素の調製
３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１３０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬ中で可溶化し、次いでジエチルカルバモイルクロリド３７２μｌ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４８７μＬを添加する。反応媒体を５０℃で一晩加熱する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発し、溶出剤：１００／０から８０／２０のジクロロメタン／メタノールで、４ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素７０ｍｇを栗茶色の油状物形態で単離する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．９１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．００ ＤＡＤ＝９５％。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素ヒドロクロリド
１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素７０ｍｇをジオキサン中のＨＣｌの３Ｎ溶液３ｍＬ中において懸濁する。媒体を室温で４８時攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発する。溶出剤１００／０から８０／２０のジクロロメタン／メタノールで、４ｇシリカカートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。目的生成物を含有する画分を濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテル中で粉砕する。ろ過し、固体をすすいだ後、１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素ヒドロクロリド２６．２ｍｇを砂色の固体形態で単離する。ＴＦＡ−ｄ１（ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）を一滴添加した後の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．５７から１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｖ：ピペリジン−１−カルボン酸［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミドの調製
Figure 0005746821
 ＴＨＦ１０ｍＬ中の中間体１を１００ｍｇの溶液へ、ピペリジルカルボニルクロリド１７１．３μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μＬを添加する。反応混合物を５２℃で４８時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液２０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４カートリッジ上で、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。ジクロロメタン／メタノール混合物を用い、溶出を行う。ピペリジン−１−カルボン酸［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド２８ｍｇを茶色の樹脂形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．５０から２．３６（ｍ，１４Ｈ）；２．２９（幅広のｓ，６Ｈ）；２．５５（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，２Ｈ）；５．４６（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８から７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．１４（幅広のｓ，１Ｈ）；９．６６から９．９３（ｍ，１Ｈ）；１３．０５（ｍ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 ジクロロメタン１．５ｍＬ中のピペリジン−１−カルボン酸［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド２８ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を減圧下で濃縮し、イソプロピルエーテルで数回取り出し、回転式蒸発装置中にて、減圧下で毎回濃縮する。Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド４０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩の形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４７から１．７２（ｍ，６Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。
３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼパン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｖ：３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ６６．６ｍＬ中の中間体６の６３０ｍｇの溶液へ、ジイソプロピルカルバモイルクロリド２５７．４ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４Ｌを添加する。反応混合物を６６℃で７．５時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌し、次いで６６℃で７．７５時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌する。反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ３×６０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製し、３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素６００ｍｇを得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝５７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．５１；ＥＬＳＤ＝５９％；ＤＡＤ＝５９％。
段階ＶＩ：３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液５ｍＬ中の３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素６００ｍｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。蒸発後、溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリルを加えた水の勾配で、分取ＨＰＬＣ、次いで分取ＬＣ／ＭＳにより、反応粗製物を精製する。３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素４８ｍｇを茶色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）；７．０８（幅広のｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（幅広のｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）；１２．８５（幅広のｍ，２Ｈ）。
１，１−ジエチル−３−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート：
Figure 0005746821
 ４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オールの調製：
テトラヒドロフラン１０ｍＬに、エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１１．６８ｍＬを添加し、次いで４−ピペリジン−１−イル酪酸塩酸塩１ｇ（文献に記載された方法に従って合成した。）を添加する。溶媒を約１０分間沸騰させる。室温に戻し、０℃に冷却した後、蒸留水１ｍＬ−テトラヒドロフラン３０ｍＬの混合物を滴下する。大量の気体を発生し、強力な発熱を観察する。室温に戻した後、回転式蒸発装置中において、媒体を減圧下で蒸発乾固する。反応粗製物を酢酸エチル１５０ｍＬ中で粉砕し、ろ過して、ろ液を蒸留水２×２０ｍＬで洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、次いで回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オール６４６ｍｇを無色の油状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３０から１．５３（ｍ，１０Ｈ）；２．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，４Ｈ）；３．３７（幅広のｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７（幅広のｓ，１Ｈ）。
段階Ｉ：４−フルオロ−２−ニトロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）フェニルアミン
氷浴を用い、０℃に冷却されたＤＭＦ１０ｍＬ中の４−ピペリジン−１−イルブタン−１−オールの溶液へ、２時間にわたり、水素化ナトリウム３８２ｍｇ（油中における６０％懸濁液）を少量ずつ添加する。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンの溶液を滴下する。媒体を室温で２４時間攪拌する。蒸留水６０ｍＬを添加し、反応媒体を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。１００％から８５／１５のジクロロメタン／メタノールの溶出勾配で、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２シリカカートリッジを用い、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。４−フルオロ−２−ニトロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）フェニルアミン７００ｍｇを赤色の油状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２９から１．６２（ｍ，８Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，６Ｈ）；４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（幅広のｓ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
水素圧１バール下で、パラジウム炭素７５ｍｇの存在下において、メタノール４０ｍＬ中の４−フルオロ−２−ニトロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）フェニルアミン７５８ｍｇの溶液を２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。４−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン６７０ｍｇを黒色の油状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２９から１．５６（ｍ，８Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；２．２０から２．３２（ｍ，６Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７（幅広のｍ，４Ｈ）；６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩＩ：６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
メタノール４ｍＬ中の４−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン７４ｍｇ及び４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド５０．７ｍｇの溶液を室温で１８時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を減圧下で蒸発した後、１００％から８２／１８のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７７ｍｇを黄色の泡状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、本発明者らは、次を伴う６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．２９から２．４４（ｍ，２２Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；５．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．３６から７．４６（ｍ，０．８Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）；１２．８（幅広のｓ，０．６Ｈ）；１２．９（幅広のｓ，０．４Ｈ）。
段階ＩＶ：３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（ベータ中間体）の調製
水素圧１バール下にて、酢酸エチル３０ｍＬ中の６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４７０ｍｇ及びパラジウム炭素４０ｍｇを２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン３８０ｍｇを得る。後の段階に対し、他の精製を一切行わずに、化合物を使用する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．３１から２．４０（ｍ，１６Ｈ）；２．３３（ｍ，６Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；４．９２（幅広のｍ，２Ｈ）；５．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；１２．５５（幅広のｓ，０．４Ｈ）；１２．６（幅広のｓ，０．６Ｈ）。
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
テトラヒドロフラン６ｍＬ中の、ベータ中間体１１０ｍｇ、ジエチルカルバモイルクロリド３０５μｌ及びトリエチルアミン４００μＬの溶液を５２℃で７２時間攪拌する。室温に戻した後、媒体を蒸留水２０ｍＬで処理し、水相を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、溶媒を減圧下で蒸発する。１００％から９０／１０のジクロロメタン／メタノール溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−［３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素１００ｍｇを茶色の泡状物形態で単離する。ＴＦＡ−ｄ１（トリフルオロ酢酸ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）一滴を添加した後の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．３５から２．２８（ｍ，１６Ｈ）；２．８０から２．９４（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸１ｍＬを伴うジクロロメタン２ｍＬ中の１，１−ジエチル−３−［３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素１００ｍｇの溶液を室温で１８時間攪拌する。１００％ジクロロメタンから８５／１５のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上で、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、溶媒を真空下で蒸発する。トリフルオロ酢酸塩形態の１，１−ジエチル−３−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素７２ｍｇを黄色の固体形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）。このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．２３（ｍ，６Ｈ）；１．３０から１．９１（幅広のｍ，１０Ｈ）；２．７０から３．５３（非常に幅広のｍ，６Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．２４から７．３０（ｍ，０．８Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；８．９４（幅広のｍ，１Ｈ）；９．７７（ｓ，０．４Ｈ）；９．７９（ｓ，０．６Ｈ）；１２．９（幅広のｓ，０．４Ｈ）；１２．９５（幅広のｓ，０．６Ｈ）；１３．０（幅広のｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｖ：Ｎ−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
ピペリジンカルボニルクロリド３５６μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン４７２μＬを有するテトラヒドロフラン７ｍＬ中において、ベータ中間体１３０ｇを可溶化し、室温で１８時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、真空下で溶媒を蒸発した後、１００％ジクロロメタンから９０／１０のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。ピペリジン−１−カルボン酸［３−［６−フルオロ−５（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド１３０ｍｇを黄色の泡状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する。１．３３から２．２１（幅広のｍ，２２Ｈ）；２．６５から３．３５（非常に幅広のｍ，６Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；５．４６（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）；９．８６（ｓ，０．４Ｈ）；９．９１（ｓ，０．６Ｈ）；１３．０（幅広のｓ，０．４Ｈ）；１３．０５（幅広のｓ，０．６Ｈ）。
段階ＶＩ：Ｎ−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
ジクロロメタン２ｍＬ及びトリフルオロ酢酸５００μＬ中のピペリジン−１−カルボン酸［３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド１３０ｍｇの溶液を室温で７２時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発した後、１００％のジクロロメタンから９０／１０のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、ＡｎａｌｏｇｉｘＲＳ−１２カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。トリフルオロ酢酸塩形態のＮ−｛３−［６−フルオロ−５−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド８６ｍｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）。このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する：１．２０から１．９４（幅広のｍ，１６Ｈ）；２．７０から３．４３（部分的に遮蔽されたｍ，６Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；４．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．０１（幅広のｓ，１Ｈ）；８．９４（幅広のｍ，１Ｈ）；９．８３（ｓ，０．４Ｈ）；９．８７（ｓ，０．６Ｈ）；１２．９５（ｓ，０．４Ｈ）；１３．０（ｓ，０．６Ｈ）；１３．０５（ｓ，１Ｈ）。
１，１−ジエチル−３［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−２−ニトロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルフェニルアミン
Figure 0005746821
 無水ＤＭＦ９８ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン５ｇの溶液へ、炭酸カリウム１９．４ｇ及びホモモルホリンヒドロクロリド１１．９ｇを添加する。油浴を使用し、反応媒体を８０℃で２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで水３００ｍＬをそこへ添加し、沈殿を生じる。焼結ガラスを通して沈殿物をろ過する。黄色の固体を水３×１００ｍＬですすぐ。オーブン中において、固体を７０℃で乾燥させる。４−フルオロ−２−ニトロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルフェニルアミン６．５ｇをオレンジ色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．９１（ｍ，２Ｈ）；３．５２から３．６１（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；６．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（幅広のｓ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、パラジウム炭素７００ｍｇの存在下において、メタノール１７０ｍＬ中の４−フルオロ−２−ニトロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルフェニルアミン７ｇの溶液を２２℃で１０時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの溶出剤）により、反応粗製物を精製する。４−フルオロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルベンゼン−１，２−ジアミン３ｇを単離する。１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．８８（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；３，６４から３，７４（ｍ，４Ｈ）；４．２０（幅広ｓ，２Ｈ）；４．２６（幅広ｓ，２Ｈ）；６．２５から６．３１（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩＩ：５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0005746821
 ＤＭＦ６０ｍＬ中の４−フルオロ−５−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イルベンゼン−１，２−ジアミン３ｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド３ｇ及び塩化第二鉄４３ｍｇを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。蒸発後、フラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１／１のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物中において、溶出を行う。５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３ｇを赤色の油状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４０から２．２５（ｍ，８Ｈ）；３．２５から３．３９（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；５．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（幅広のｍ，１Ｈ）；７．３９（幅広のｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）；１２．７５（幅広のｍ，１Ｈ）。
段階ＩＶ：３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（中間体６）
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール１００ｍＬ中の５−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２．９ｇ及びパラジウム炭素４９７ｍｇの懸濁液を室温で１６時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン２．２ｇを黒色の樹脂形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２６から２．２４（ｍ，８Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（幅広ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ３６ｍＬ中における中間体６を１．８ｇの溶液へ、ジエチルカルバモイルクロリド２．８ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４ｍＬを添加する。反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの溶出剤）により精製する。目的の生成物を含有する混合物を濃縮し、次いで圧力０．５バール下において、３０／４０、次いで８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出を行い、シリカ２００ｇ（０．２から０．０４５μｍ）上において再精製する。１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素３８０ｍｇをベージュ色の泡状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．４８から２．２２（ｍ，８Ｈ）；３．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
 ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液５ｍＬ中における１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素３８０ｍｇの溶液を２２℃で２時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮し、次いでジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液５ｍＬと２２℃で１６時間再度反応させ、２２℃で攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。生成物を酢酸エチル中で希釈し、水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液２×２０ｍＬで洗浄する。水相を酢酸エチル３×２０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。得られた黄色の泡状物をイソプロピルエーテル中でペースト化し、粉砕し、ろ過して、４０℃にて真空下で乾燥させる。１，１−ジエチル−３−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２３０ｍｇを淡黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；３．３５（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．３９（部分的に遮蔽されたｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．７９（ｍ，４Ｈ）；６．９８から７．３９（幅広ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；９．８７（幅広ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン
Figure 0005746821
 無水ＤＭＦ１２０ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン１５ｇの溶液へ、重炭酸ナトリウム３６．２ｇ及びＮ−メチルホモピペラジン２８．７ｍＬを添加する。油浴を使用し、反応媒体を８０℃に２時間３０分加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで水５００ｍＬ中に注ぐ。氷浴を使用して混合物を冷却し、攪拌して、沈殿を生じる。焼結ガラスを通して沈殿物をろ過する。黄色の固体を水ですすぐ。オーブン中において、４０℃で固体を乾燥させる。４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン２１．２ｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：２．２２（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；３．１７（ｍ，４Ｈ）；６．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（幅広ｓ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２５４：Ｍ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝２３９：（Ｍ−ＣＨ３）＋−ｍ／ｚ＝２３４：（Ｍ−ＨＦ）＋．−ｍ／ｚ＝１８３：（Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝７０：Ｃ４Ｈ８Ｎ＋−ｍ／ｚ＝４３：Ｃ２Ｈ５Ｎ＋。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、パラジウム炭素２．１ｇの存在下において、メタノール８００ｍＬ中の４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン２１．２ｇの溶液を２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、ロータリエバポレーター中において、ろ液を真空下で濃縮する。黒色の油状物形態の４−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン１８．７ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、全シグナルは、以下のように幅広い。２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）；２．７９（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；６．２４から６．３３（ｍ，２Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２２４：Ｍ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝２０９：（Ｍ−ＣＨ３）＋−ｍ／ｚ＝１５３：（Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝７０：Ｃ４Ｈ８Ｎ＋−ｍ／ｚ＝４３：Ｃ２Ｈ５Ｎ＋。
段階ＩＩＩ：５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0005746821
 メタノール３２０ｍＬ中の４−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン２５．３ｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド２５．４ｇを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。蒸発後、０．０６３から０．２ｍｍの多孔を有するシリカ３．５ｋｇを用い、直径８ｃｍのカラム上において、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタン２Ｌ、次いで５％メタノールを含有するジクロロメタン５Ｌ、次いで１０％メタノールを含有するジクロロメタンを用いて、溶出を行う。５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１８．１ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３６から２．２９（ｍ，６Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝８５７：（２Ｍ−Ｈ）基準ピーク−ｍ／ｚ＝４２８：（Ｍ−Ｈ）−
段階ＩＶ：３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（中間体５）
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール４２５ｍＬ中の５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１８．１ｇ及びパラジウム炭素１．８ｇの懸濁液を室温で１８時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、ロータリエバポレーター中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１５．９ｇを茶色の粉末形態で得る。後の段階に対し、化合物をそのまま使用する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４８から２．２４（ｍ，６Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３９９：Ｍ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝３１５：（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋−ｍ／ｚ＝８５：Ｃ５Ｈ９Ｏ＋−ｍ／ｚ＝４３：Ｃ２Ｈ５Ｎ＋。
段階Ｖ：Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
 ＴＨＦ２６８ｍＬ中の中間体５が８ｇの溶液へ、１−ピペリジンカルボニルクロリド１２．５ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７．４ｍＬを添加する。反応混合物を６６℃で５時間加熱し、次いで２２℃で１６時間攪拌する。反応媒体を水１１５ｍＬで洗浄する。水相をＥｔＯＡｃ３×２１５ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの溶出剤）により、反応粗製物を精製する：ピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド８．２２ｇを淡黄色の粉末形態で得る。本発明者らが観察する限り、これは予想される構造のＴＦＡ塩である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４０から２．２６（ｍ，１２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋）；ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１Ｎ）＋．；ｍ／ｚ＝３４１（ｍ／ｚ＝４２５−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋．ｍ／ｚ＝８５Ｃ５Ｈ９Ｏ＋．；ｍ／ｚ＝８４（Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋）；ｍ／ｚ＝４３（Ｃ２Ｈ５Ｎ）＋．；ｍ／ｚ＝４１Ｃ３Ｈ５＋基準ピーク。
段階ＶＩ：Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 ジクロロメタン１．５ｍＬ中のピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド２６０ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸０．６ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で４８時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置中におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタンで２０分間、次いで１０％アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド１２０ｍｇをベージュ色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４５から１．７０（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２６，Ｍ＋．，ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ−Ｃ５Ｈ１１Ｎ）＋．；ＴＦＡに対するｍ／ｚ＝１１４ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ＋．；ｍ／ｚ＝８４ Ｃ５Ｈ１０Ｎ＋；ＴＦＡに対するｍ／ｚ＝６９ ＣＦ３＋；ＴＦＡの基準ピークに対するｍ／ｚ＝４５ ＣＯ２Ｈ＋，ｍ／ｚ＝４３ Ｃ２Ｈ５Ｎ＋．；ｍ／ｚ＝４１ Ｃ３Ｈ５＋
１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ１０ｍＬ中の中間体５が１６６ｍｇの溶液へ、ジエチルカルバモイルクロリド５０６μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６２μＬを添加する。反応混合物を５５℃で４０時間加熱し、次いで８０℃で２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの溶出剤）により、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２５０ｍｇを黄色の油状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．５０から２．２１（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ−Ｈ）−（基準ピーク）。
段階ＶＩ：１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 ジクロロメタン２ｍＬ中の１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２５０ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸０．７ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で７２時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。蒸発後、ＡｎａｌｏｇｉｘＲＳ−１２カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタンで１５分間、次いで１０％アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素１００ｍｇをベージュ色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．５４（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ）＋．；ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ）＋．；ＴＦＡに対するｍ／ｚ＝１１４ ＣＦ３ＣＯ２Ｈ＋．；ｍ／ｚ＝７２ Ｃ４Ｈ１０Ｎ＋；ＴＦＡに対するＭ／ｚ＝６９ ＣＦ３＋；ＴＦＡの基準ピークに対するｍ／ｚ＝４５ ＣＯ２Ｈ＋；ｍ／４３ Ｃ２Ｈ５Ｎ＋。
１−｛２−［４−（３，３−ジエチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３，３−ジエチル尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 実施例１５の段階ＶＩと同様の方法で（下記を参照する。）、１−｛２−［４−（３，３−ジエチルウレイド）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３，３−ジエチル尿素１００ｍｇ（段階５、実施例１５）を脱保護化し、１−｛２−［４−（３，３−ジエチルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３，３−ジエチル尿素５４ｍｇをトリフルオロ酢酸塩形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）、このバッチに対し、本発明者らは、以下のように６０％から４０％の互変異性体の分離を観察する：０．７５（ｍ，６Ｈ）；１．２２（ｍ，６Ｈ）；２．３０から２．８６（部分的に遮蔽された幅広のｍ，８Ｈ）；３．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．６４（幅広のｍ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；９．３５（幅広のｍ，１Ｈ）；９．７１（ｓ，０．４Ｈ）；９．７４（ｓ，０．６Ｈ）；１３．１（幅広のｓ，１Ｈ）；１３．１５（幅広のｓ，０．４Ｈ）；１３．２（幅広のｓ，０．６Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：５０２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
３−｛３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジエチル尿素トリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｉ：Ｎ３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フルオロ−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン
ＤＭＦ１０ｍＬ中の４，５−フルオロ−２−ニトロアニリンの溶液を室温で攪拌し、重炭酸ナトリウム２．５３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチレンジアミン１．６７ｇを添加する。反応媒体を２時間還流する。水３０ｍＬを添加し、次いで水相を酢酸エチル４×１５ｍＬで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。反応粗製物をイソプロピルエーテル中で取り出し、固体を粉砕して、次いで焼結ガラスを通してろ過する。重量が一定になるまで、固体を４０℃にて真空下で乾燥させる。Ｎ３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フルオロ−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン１．２３ｇを黄色の固体形態で回収する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：２．１９（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；６．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８（幅広のｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（幅広のｓ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フルオロベンゼン−１，２，４−トリアミン
水素圧１バール下で、パラジウム炭素１３０ｍｇの存在下において、メタノール３０ｍＬ中のＮ３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−フルオロ−６−ニトロベンゼン−１，３−ジアミン１．２９ｇの溶液を２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。Ｎ４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フルオロベンゼン−１，２，４−トリアミン１ｇを黒色の樹脂形態で回収する。後の段階に対し、生成物をそのまま使用する。
段階ＩＩＩ：Ｎ１−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１．０６ｇを伴うメタノール３０ｍＬ中のＮ４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フルオロベンゼン−１，２，４−トリアミン１ｇの溶液を室温で７２時間攪拌する。回転式蒸発装置中にて、溶媒を真空下で蒸発した後、１００％のジクロロメタンから８５／１５のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、ＡｎａｌｏｇｉｘＲＳ−９０カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。Ｎ１−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３５０ｍｇをオレンジ色の泡状物形態で単離する。ＥＳ質量スペクトル：４１８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；３３４（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−ＴＨＰ＋Ｈ，２０９．６＝（Ｍ＋２Ｈ）（２＋）
段階ＩＶ：Ｎ１−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
水素圧１バール下において、メタノール１５ｍＬ中の、Ｎ１−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３５０ｍｇ及びパラジウム炭素４０ｍｇを２２℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。Ｎ１−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３００ｍｇを得る。後の段階に対して、化合物をそのまま使用する。
段階Ｖ：３−［３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素
Figure 0005746821
 ジエチルカルバモイルクロリド４２８μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６０μＬを伴うテトラヒドロフラン８ｍＬ中のＮ１−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１３２ｍｇの溶液を５５℃で４８時間加熱する。水１５ｍＬを添加し、次いで水相を酢酸エチル３×１５ｍＬで抽出する。有機相を蒸留水２×１５ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。９５／５のジクロロメタン／メタノールの溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。３−［３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素１８ｍｇを黄色の樹脂形態で単離する。ＴＦＡ−ｄ１（トリフルオロ酢酸ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）を一滴及び酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）を一滴添加した後の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｓ，６Ｈ）；３．３７（ｍ，６Ｈ）；３．５０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．４８（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）。
１−｛２−［４−（３，３−ジエチルウレイド）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３，３−ジエチル尿素１００ｍｇ
Figure 0005746821
 も回収し、この化合物を実施例１４に対して使用する。ＴＦＡ−ｄ１（ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）を一滴及び酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）を一滴添加した後の１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：０．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，６Ｈ）；３．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：３−｛３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジエチル尿素
ジクロロメタン１ｍＬ中の３−［３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジエチル尿素１８ｍｇの溶液及びトリフルオロ酢酸５００μＬを室温で７２時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、溶媒を真空下で蒸発した後、１００％ジクロロメタンから９０／１０ジクロロメタン／アンモニア性メタノールの溶出剤を用い、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４カートリッジ上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。トリフルオロ酢酸塩形態の３−｛３−［６−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジエチル尿素１０ｍｇを単離する。ＴＦＡ−ｄ１（ＣＦ３ＣＯＯＤ−ｄ１）を一滴及び酢酸−ｄ４−（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）を一滴添加した後の１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；２．８７（ｓ，６Ｈ）；３．３８（ｍ，６Ｈ）；３．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）。
トリフルオロ酢酸塩形態の３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｖ：３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
テトラヒドロフラン３３ｍＬ中のガンマ中間体３００ｍｇの溶液を室温で攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６７６μＬ及びジイソプロピルカルバモイルクロリド１２７ｍｇを添加する。溶液を還流する。反応が完了するまで、ジイソプロピルカルバモイルクロリドを添加する。反応媒体を塩化ナトリウムの飽和溶液２０ｍＬで処理し、次いで水相を酢酸エチル３×３０ｍＬで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素５５０ｍｇを茶色の固体形態で単離する。ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝４．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２４、ＵＶ２５４ｎｍ＝５９％。
段階ＶＩ：トリフルオロ酢酸塩形態の３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
濃塩酸８．５ｍＬ中の３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素５５０ｍｇの溶液を室温で１２時間攪拌し、回転式蒸発装置中において、媒体を真空下で濃縮する。それぞれに０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水及びアセトニトリルの混合物で溶出を行ない、分取ＬＣ／ＭＳにより、反応粗製物を精製する。３−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素１８３ｍｇをトリフルオロ酢酸塩の形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；７．０８（幅広のｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（幅広のｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；９．５７（ｓ，１Ｈ）；１２．９５（幅広のｍ，２Ｈ）。
Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン
Figure 0005746821
 無水ＤＭＦ１２０ｍＬ中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン１５ｇの溶液へ、重炭酸ナトリウム３６．２ｇ及びＮ−メチルホモピペラジン２９．５ｇを添加する。油浴を使用し、反応媒体を８０℃で２時間３０分加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで水４００ｍＬ中に注ぐ。氷浴を使用し、混合物を冷却して、攪拌し、沈殿を生じる。沈殿物は焼結ガラスを通してろ別する。黄色の固体を水ですすぐ。オーブン内において、固体を４０℃で乾燥させる。４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン２１ｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；２．５０（遮蔽されたｍ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（幅広のｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝２６８：Ｍ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝２５３：（Ｍ−ＣＨ３）＋−ｍ／ｚ＝１９８：（Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝７０：Ｃ４Ｈ８Ｎ＋−ｍ／ｚ＝５７；Ｃ３Ｈ７Ｎ＋。
段階ＩＩ：４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、パラジウム炭素２ｇの存在下において、メタノール７５０ｍＬ中の４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−ニトロフェニルアミン２０．９ｇの溶液を２５℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。黒色の油状物形態の４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン１９．１ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．８２（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｍ，４Ｈ）；３．１１（ｍ，４Ｈ）；４．１９（幅広のｍ，４Ｈ）；６．２２から６．３１（ｍ，２Ｈ）。ＥＩ ｍ／ｚ＝２３８：Ｍ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝２２３：（Ｍ−ＣＨ３）＋−ｍ／ｚ＝１６８：（Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝７０：Ｃ４Ｈ８Ｎ＋−ｍ／ｚ＝５７：Ｃ３Ｈ７Ｎ＋。
段階ＩＩＩ：５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0005746821
 ＤＭＦ４０６ｍＬ中の４−フルオロ−５−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン１９．１ｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド１８ｇ及び塩化第二鉄６６４ｍｇを添加する。反応媒体を２２℃で４時間攪拌する。０．０６３から０．２ｍｍの多孔を有するシリカ３．０ｋｇを用い、直径８ｃｍのカラム上において、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタン２Ｌ、次いで１０％メタノールを含有するジクロロメタン４Ｌ、次いで１５％メタノールを含有するジクロロメタンを用い、溶出を行う。５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１２ｇを単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４１から２．３１（ｍ，８Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．２２から３．６７（ｍ，８Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９，５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４４３：Ｍ＋．−ｍ／ｚ＝３７３：（Ｍ−Ｃ４Ｈ８Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝２８９：（ｍ／ｚ＝３７３−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋−ｍ／ｚ＝８４：Ｃ５Ｈ８Ｏ＋．（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝５７：Ｃ３Ｈ７Ｎ＋。
段階ＩＶ：３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（中間体４）
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール２６０ｍＬ中の、５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１１．９ｇ及びパラジウム炭素１．２ｇの懸濁液を室温で１８時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン１０．９ｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４３から２．１７（ｍ，８Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；３．２０から３．４０（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．９２（幅広のｓ，２Ｈ）；５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１から７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；１２．４（幅広のｍ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１４：ＭＨ＋（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝３３０：（ＭＨ−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋
段階Ｖ：Ｎ−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
 ＴＨＦ２６０ｍＬ中の中間体４を８ｇの溶液へ、１−ピペリジンカルボニルクロリド１２．１ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６．８ｍＬを添加する。反応混合物を６６℃で５時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、水１００ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×２５０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する：ピペリジン−１−カルボン酸［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド５．６ｇを黄色の樹脂形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４３から２．１７（ｍ，１４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２から７．４２（幅広のｍ，２Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；９．９６（ｓ，１Ｈ）；１２．８５（幅広のｍ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２５：ＭＨ＋−ｍ／ｚ＝４４１：（ＭＨ−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋−ｍ／ｚ＝８５：Ｃ５Ｈ９Ｏ＋（基準ピーク）。
段階ＶＩ：Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミドトリフルオロアセタート
Figure 0005746821
 ジクロロメタン１ｍＬ中のＮ−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド６０ｍｇの溶液ヘ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。蒸発後、反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なジクロロメタン、次いで５％アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタンの混合物を用いて、溶出を行う。Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド２９ｍｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４２から２．２７（ｍ，８Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．１８から３．６５（ｍ，１２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ−Ｈ）−基準ピーク。
１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素（中間体４から開始する２段階）
Figure 0005746821
段階Ｖ：１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ７ｍＬ中の中間体４が１１８ｍｇの溶液へ、ジエチルカルバモイルクロリド３６２μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５００μＬを添加する。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、次いで８０℃で２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、蒸留水２０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素３９ｍｇを黄色の樹脂形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．５０から２．２６（ｍ，８Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．１８から３．６３（ｍ，８Ｈ）；３．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１３：ＭＨ＋−ｍ／ｚ＝４２９（ＭＨ−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝３５６：（ｍ／ｚ＝４２９−Ｃ４Ｈ１１Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝８５：Ｃ５Ｈ９Ｏ＋。
段階ＶＩ：トリフルオロ酢酸塩形態の１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
ジクロロメタン１ｍＬ中の１，１−ジエチル−３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素３９ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＥ−４カートリッジ上にて、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタン、次いで５％アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタンを用いて、溶出を行う。１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素トリフルオロ酢酸塩１２ｇを黒色の樹脂形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；２．２０（幅広のｍ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．０７から３．６８（ｍ，８Ｈ）；３．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４２８Ｍ＋．，ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ−Ｃ４Ｈ１１Ｎ）＋，ｍ／ｚ＝６９ ＣＦ３＋（ＴＦＡに対し），ｍ／ｚ＝５８ Ｃ３Ｈ８Ｎ＋（基準ピーク），ｍ／ｚ＝４５ ＣＯ２Ｈ＋（ＴＦＡに対し）。
１，１−ジエチル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
Figure 0005746821
段階Ｉ：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0005746821
 メタノール３０ｍＬ中の４−（４−メチルピペラジノ）−１，２−ベンゼンジアミン６８０ｍｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド７４２ｍｇを添加する。反応媒体を２２℃で３時間攪拌する。油浴を使用し、反応媒体を６０℃で１時間３０分加熱し、次いで２２℃で６４時間攪拌する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１０％メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３７０ｍｇを単離する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝１．８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３２；ＥＬＳＤ＝９７％；ＤＡＤ＝９３％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．５０から２．２３（ｍ，６Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．５０（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；５．５９（幅広のｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０から７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．３９から７．５４（ｍ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）；１２．５から１２．７（ｍ，１Ｈ）。
段階ＩＩ：３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（中間体３）の調製
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール１０ｍＬ中の６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３７０ｍｇ及びパラジウム炭素３７ｍｇの懸濁液を室温で１８時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン３６０ｍｇを黒色の油状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．５０から２．２１（ｍ，６Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．５０（遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．０８（ｍ，４Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．８９から４．９８（ｍ，２Ｈ）；５．３０（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５から７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．２５から７．４６（ｍ，２Ｈ）；１２．２から１２．３５（ｍ，１Ｈ）。
下記に記載された種類の尿素誘導体を調製するための手順Ａ
Figure 0005746821
 ＴＨＦ１０ｍＬ中の中間体３の１８０ｍｇの溶液へ、カルバモイルクロリド５当量及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５当量を添加する。Ｒａｄｌｅｙ管中において、反応混合物を５２℃で４８時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液１０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。
段階ＩＩＩ：１，１−ジエチル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素の調製
手順Ａに従い、ジエチルカルバモイルクロリドの存在下において、１−ジエチル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２１０ｍｇを得る。
段階ＩＶ：１，１−ジエチル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素の調製
ジクロロメタン２．２２ｍＬ中の１−ジエチル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２１０ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸７４２μＬ及び水１００μＬを添加する。反応媒体を２２℃で１８時間攪拌する。反応混合物を５０℃で１０分間加熱する。蒸発後、反応粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１５％メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。１，１−ジエチル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素８０ｍｇを単離する。１，１−ジエチル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素６１ｍｇを単離し、ＴＦＡ２．２ｍＬ及び水５５０μＬと再度反応させる。反応媒体を２２℃で１２０時間攪拌する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１５％メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。１，１−ジメチル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素１７ｍｇを単離する。すなわち、１，１−ジエチル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素９２ｍｇを全部単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（中間体３から開始する二段階において）
Figure 0005746821
段階ＩＩＩ：Ｎ−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
手順Ａに従い、ピペリジン−１−カルボニルクロリドの存在下において、Ｎ−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド２９０ｍｇを得る。
段階ＩＶ：Ｎ−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミドの調製
ジクロロメタン３ｍＬ中のＮ−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド２９０ｍｇの溶液へ、トリフルオロ酢酸１ｍＬ及び水１００μＬを添加する。反応媒体を２２℃で２４時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。ジクロロメタン０．５ｍＬ、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ及び水１００μＬを添加する。反応媒体を２２℃で４時間攪拌する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１５％メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。Ｎ−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド４０ｍｇを単離する。Ｎ−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド１２３ｍｇを単離し、ＴＦＡ２．８ｍＬ及び水７００μＬと再度反応させる。反応媒体を２２℃で７２時間攪拌する。蒸発後、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−１２カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。１５％メタノールを含有するジクロロメタン中において、溶出を行う。Ｎ−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド３７ｍｇを単離する。すなわち、Ｎ−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド７７ｍｇを全部単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４３から１．６３（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１７（幅広のｓ，１Ｈ）；７．３１（幅広のｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
段階Ｉ：４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005746821
 無水ＤＭＦ３０ｍＬ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３ｇの溶液へ、重炭酸カリウム２．４ｇ及び４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン１ｇを添加する。油浴を使用し、反応媒体を６０℃で３０分間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、次いで水１５０ｍＬをそこへ添加して、沈殿を生じる。焼結ガラスを通して沈殿物をろ別する。オーブン中において、固体を５０℃で乾燥させる。４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）；３．１４（ｍ，４Ｈ）；３．４６（ｍ，４Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（幅広のｓ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３４０Ｍ＋．，ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋．，ｍ／ｚ＝２６４（ｍ／ｚ＝２８４−ＨＦ）＋．，ｍ／ｚ＝５７ Ｃ４Ｈ９＋（基準ピーク）。
段階ＩＩ：４−（４，５−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005746821
 水素圧１バール下で、パラジウム炭素１３９ｍｇの存在下において、メタノール２０ｍＬ中の４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇの溶液を２２℃で１６時間水素化する。セライトを通して反応粗製物をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を真空下で濃縮する。４−（４，５−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４ｇを茶色の樹脂形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．７３（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；４．２３（幅広のｓ，２Ｈ）；４．３７（幅広のｓ，２Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＩ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝３１０Ｍ＋（基準ピーク），ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋．，ｍ／ｚ＝５７Ｃ４Ｈ９＋。
段階ＩＩＩ：４−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005746821
 メタノール３０ｍＬ中の４−（４，５−ジアミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇの溶液へ、４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−２−カルバルデヒド０．９ｇを添加する。反応媒体を２２℃で１６時間攪拌する。蒸発後、ジクロロメタン／アセトンの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。４−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３０ｍｇを赤色の泡状物形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３５から２．２５（ｍ，６Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）；３．０３（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５１６ＭＨ＋（基準ピーク）。
段階ＩＶ：４−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005746821
 水素圧１バール下において、メタノール１５ｍＬ中の４−｛６−フルオロ−２−［４−ニトロ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４０ｍｇ及びパラジウム炭素５４ｍｇの懸濁液を室温で１６時間水素化する。セライトを通して反応媒体をろ過し、回転式蒸発装置中において、ろ液を減圧下で濃縮する。４−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９００ｍｇを黒色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３０から２．２０（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．５５（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４８６ＭＨ＋（基準ピーク）。
段階Ｖ：４−｛６−フルオロ−２−［４−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005746821
 ＴＨＦ１０ｍＬ中の４−｛２−［４−アミノ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４８０ｍｇの溶液へ、１−ピペリジンカルボニルクロリド１．２ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７ｍＬを添加する。反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液２０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。４−｛６−フルオロ−２−［４−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５０ｍｇを茶色の泡状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３７から２．２２（ｍ，１２Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；３．０４（ｍ，４Ｈ）；３．４４（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５９７ＭＨ＋（基準ピーク）。
段階ＶＩ：Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
 トリフルオロ酢酸２ｍＬ中の４−｛６−フルオロ−２−［４−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３８０ｍｇの溶液へ、水０．５ｍＬを添加する。反応媒体を２２℃で４８時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。Ａｎａｌｏｇｉｘ ＲＳ−４０カートリッジ上において、Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ装置上におけるフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。純粋なジクロロメタン、次いで５％アンモニア性メタノールを含有するジクロロメタンを用いて、溶出を行う。Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド１９５ｍｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．４８から１．６８（ｍ，６Ｈ）；３．２３（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｍ，４Ｈ）；３．４７（ｍ，４Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４１３ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ１１Ｎ）＋，ｍ／ｚ＝２２７．９（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋２Ｈ）２＋／２（基準ピーク）。注意：ｍ／ｚ２２７．９ピークを説明するアセトニトリルは、移動相においてである。
スキーム４に従い、実施例２２から３０、３３及び３６を実行する。
Figure 0005746821
好ましくは、使用される保護基は次のとおりである。
Figure 0005746821
段階Ａ：［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸エチルエステル（中間体２）
Figure 0005746821
 ジクロロメタン５ｍＬ中の中間体１が０．３ｇの溶液へ、エチルクロロホルマート７１μＬ及びトリエチルアミン１０３．８μＬを添加する。反応混合物を２２℃で２．５時間攪拌する。反応媒体を水５ｍＬで洗浄する。水相をジクロロメタン３×５ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸エチルエステル３０７ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２５（ｍ，３Ｈ）；１．６０から２．１８（ｍ，６Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｓ，６Ｈ）；３．３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；４．２（ｍ，４Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）。
段階Ｂ 一般的方法：
ＤＭＦ１ｍＬ中の中間体２を３０ｍｇ又は５０ｍｇの溶液へ、置換されるアミン５０当量を添加する。Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上において、マイクロ波で２００℃にて、反応混合物を４０分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。
段階Ｃ 一般的方法：
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液４０当量中の濃縮物の溶液を２２℃で約４時間攪拌する（出発生成物が消失するまで）。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、濃縮物を精製する。
シクロプロピル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：１−シクロプロピル−３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素の調製
一般的手順に従い、中間体２を３０ｍｇ及びシクロプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１９；ＥＬＳＤ＝６０％；ＤＡＤ＝５６％。
段階Ｃ：１−シクロプロピル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。１−シクロプロピル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素１３ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：０．３２（ｍ，２Ｈ）；０．５３（ｍ，２Ｈ）；０．７８（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
段階Ｂ：Ｎ−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド
一般方法に従い、中間体２を３０ｍｇ及びピロリジンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．５８；ＥＬＳＤ＝６６％；ＤＡＤ＝７１％。
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピロリジン−１−カルボキサミド２２．５ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。
１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：１−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソプロピル尿素の調製
一般方法に従い、中間体２を３０ｍｇ及びジイソプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．５３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．３５；ＥＬＳＤ＝５５％；ＤＡＤ＝４１％。
段階Ｃ：１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソプロピル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗製物を精製する。１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソプロピル尿素１２．５ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（幅広のｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（幅広のｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド
Figure 0005746821
段階Ｂ：Ｎ−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］モルホリン−４−カルボキサミドの調製
一般方法に従って、中間体２を３０ｍｇ及びモルホリンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３５；ＥＬＳＤ＝９０％；ＤＡＤ＝８１％。
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝モルホリン−４−カルボキサミドの調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般方法に従って得られた精製物を精製する。Ｎ−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝モルホリン−４−カルボキサミド２５．１ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−イソプロピル−１−メチル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−イソプロピル−１−メチル尿素の調製
一般方法に従い、中間体２を５０ｍｇ及びＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２６；ＥＬＳＤ＝７３％；ＤＡＤ＝４３％。
段階Ｃ：３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−イソプロピル−１−メチル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−イソプロピル−１−メチル尿素３４．３ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素の調製
一般方法に従い、中間体２を５０ｍｇ及びｔｅｒｔ−ブチルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．８５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．５２；ＥＬＳＤ＝３４％；ＤＡＤ＝３１％。
段階Ｃ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素８．９ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２８（ｓ，９Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。
１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソブチル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：１−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−イソブチル尿素の調製
一般的方法に従い、中間体２を５０ｍｇ及びｓ−ブチルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．７８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２５；ＥＬＳＤ＝５８％；ＤＡＤ＝３４％。
段階Ｃ：１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソブチル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−イソブチル尿素１４．４ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；２．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素の調製
中間体２を５０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．１８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２５；ＥＬＳＤ＝２１％；ＤＡＤ＝２５％。
段階Ｃ：３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素２．４ｍｇを茶色の粉末形態で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４２；ＥＬＳＤ＝１００％；ＤＡＤ＝９４％。
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジプロピル尿素
一般方法に従い、中間体２を５０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．９１；ＥＬＳＤ＝９２％；ＤＡＤ＝７７％。
段階Ｃ：３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素３５．４ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．３０（ｍ，６Ｈ）；４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
段階Ｂ：４−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ１ｍＬ中の中間体２を５０ｍｇの溶液へ、１−Ｂｏｃ−ピペラジン１０当量を添加する。Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上にて、マイクロ波中で２００℃にて、反応混合物を４０分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４１；ＥＬＳＤ＝１８％；ＤＡＤ＝１８％。
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキサミド２８．２ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：２．１８（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．１７から３．３３（ｍ，６Ｈ）；３．７０（ｍ，４Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）。
１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−エチル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：１−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−エチル尿素
中間体２の５０ｍｇへ、２Ｎにて、ＴＨＦ中のエチルアミン５０当量を添加する。Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上において、マイクロ波中で１６０℃にて、反応混合物を４０分間照射する。エチルアミン１０当量を添加する。マイクロ波中で８０℃にて、反応混合物を２０分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。エチルアミン５０当量及びＤＭＦ０．５ｍＬを添加する。マイクロ波中にて、１６０℃で１０分間、次いで１６０℃で２０分間、次いで１６０℃で６０分間、次いで１６０℃で６０分間、反応混合物を照射する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。エチルアミン５０当量及びＤＭＦ０．５ｍＬを添加する。反応混合物を１６０℃で６０分間照射する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．３４；ＥＬＳＤ＝３１％；ＤＡＤ＝２２％。
段階Ｃ：１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−エチル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般方法に従って得られた粗生成物を精製する。１−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−エチル尿素１４．２ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．１３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）。
３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−エチル−１−イソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｂ：３−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−エチル−１−イソプロピル尿素
一般的方法に従い、中間体２を４７ｍｇ及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．３０；ＥＬＳＤ＝８２％；ＤＡＤ＝６７％。
段階Ｃ：３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−エチル−１−イソプロピル尿素の調製
標準勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、一般方法に従って得られた粗生成物を精製する。３−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−エチル−１−イソプロピル尿素１５．７ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；３．２７（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）。
１，１−ジイソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
Figure 0005746821
段階ＩＩＩ：１，１−ジイソプロピル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
ＴＨＦ２２ｍＬ中の中間体３の２００ｍｇの溶液へ、ジイソプロピルカルバモイルクロリド５当量及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１当量を添加する。反応混合物を５２℃で４時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液２０ｍＬを添加する。水相をＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。１，１−ジイソプロピル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２３０ｍｇを得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．０４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３２；ＥＬＳＤ＝８２％；ＤＡＤ＝１００％。
段階ＩＶ：１，１−ジイソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素の調製
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液４０当量中の１，１−ジイソプロピル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素２３０ｍｇの溶液を２２℃で約４時間攪拌し、沈殿を生じる。焼結ガラスを通して懸濁液をろ過し、固体をジオキサンで、及びイソプロピルエーテルですすぐ。沈殿物をオーブン中で乾燥させる。沈殿物を２ＮＮａＯＨ５ｍＬ中で溶解し、次いで酢酸エチル２×５ｍＬ、次いで酢酸エチル２×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、濃縮物を精製する。１，１−ジイソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素９９ｍｇを淡黄色の粉末形態で単離する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，４Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）。
３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素
Figure 0005746821
段階ＩＩＩ：［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸エチルエステル
ジクロロメタン３．６ｍＬ中の中間体３を２００ｍｇの溶液へ、エチルクロロホルマート５０μＬ及びトリエチルアミン７３μＬを添加する。反応混合物を２２℃で７２時間攪拌する。反応媒体を水４ｍＬで洗浄する。水相をジクロロメタン３×４ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。［［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸エチルエステル１６８ｍｇを淡黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．６０から２．２１（ｍ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｔ，２Ｈ）；３．５８（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；５．５５（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．３２；ＥＬＳＤ＝１００％；ＤＡＤ＝９１％。
段階ＩＶ：３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジプロピル尿素
ＤＭＦ４．１ｍＬ中の［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバミン酸エチルエステル１１８ｍｇの溶液へ、ジプロピルアミン５０当量を添加する。Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上において、マイクロ波で２００℃にて、反応混合物を４０分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．９２；ＥＬＳＤ＝９１％；ＤＡＤ＝７０％。
段階Ｖ：３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液３．５ｍＬ中の３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジプロピル尿素１９０ｍｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。固体を沈殿する。固体をろ別し、ジオキサンで、及びイソプロピルエーテルで洗浄する。固体がペースト状になる。ろ液及び沈殿物をメタノールと一緒にし、混合物を濃縮する。反応粗製物をＮａＯＨの２Ｎ水溶液中で溶解し、粘着性のペーストを形成して、これは溶解しない。それをメタノールと回収し、生成物を濃縮する。濃縮物を水１０ｍＬ中で溶解し、酢酸エチル２×１０ｍＬ及び酢酸エチル２×１５ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、得られた沈殿物を精製する。３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジプロピル尿素６５ｍｇを黄色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．５７（ｍ，４Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．２３（部分的に遮蔽されたｍ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（幅広のｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
段階Ｂ：Ｎ−［３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
一般的方法に従い、中間体２を４７ｍｇ及びＮ−メチルピペラジンから開始する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝１．９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．９９；ＥＬＳＤ＝９３％；ＤＡＤ＝８１％。
段階Ｃ：Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、一般的方法に従って得られた粗生成物を精製する。Ｎ−｛３−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド１６．９ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，６Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｍ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）。
１−エチル−１−イソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素
Figure 0005746821
段階ＩＩＩ：１−エチル−１−イソプロピル−３−［３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］尿素
０℃に冷却されたアセトニトリル４．５ｍＬ中のイミダゾール１６ｍｇ及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１９２ｍｇの溶液へ、アセトニトリル１ｍＬ及びＤＭＦ２ｍＬ中の中間体３を３００ｍｇの溶液を添加する。反応混合物を２２℃で２時間攪拌する。Ｎ−エチルイソプロピルアミン６８５μＬを添加する。Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ上において、マイクロ波中で１５０℃にて、反応混合物を４５分間照射する。回転式蒸発装置中にて、反応媒体を真空下で濃縮する。後の段階において、濃縮物を直ちに使用する。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝２．９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２９；ＥＬＳＤ＝９０％；ＵＶ２５４ｎｍ＝５８％。
段階ＩＶ：１−エチル−１−イソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素の調製
ジオキサン中の塩酸の４Ｎ溶液４０当量中における濃縮物の溶液を２２℃で約４時間攪拌する（出発生成物が消失するまで）。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＬＣ／ＭＳにより、濃縮物を精製する。１−エチル−１−イソプロピル−３−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素１６０ｍｇを茶色の粉末形態で得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１６（部分的に遮蔽されたｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；３．２８（部分的に遮蔽されたｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−（１，４−オキサゼパン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ｖ：Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0005746821
 ＴＨＦ５ｍＬ中の中間体６を３６７ｍｇの溶液へ、１−ピペリジンンカルボニルクロリド５７０μＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８００μＬを添加する。反応混合物を８０℃で５時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。目的の生成物を含有する混合物を濃縮し、次いでシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド８０ｍｇをベージュ色の泡状物形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３０から２．２４（ｍ，１４Ｈ）；３．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，２Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．５１（幅広のｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）。
段階ＶＩ：Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液４ｍＬ中のＮ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド８０ｍｇの溶液を２２℃で１時間攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮し、次いで２２℃にて１６時間、ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液４ｍＬと再度反応させ、２２℃で攪拌する。回転式蒸発装置中において、反応媒体を真空下で濃縮する。生成物をイソプロピルエーテル中でペースト化するが、生成物は吸湿性である。シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノールの混合物で溶出を行うフラッシュクロマトグラフィーにより、反応粗製物を精製する。生成物を酢酸エチル中で希釈し、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液２×５ｍＬで洗浄する。水相を酢酸エチル３×１０ｍＬで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド６５ｍｇを灰色の固体形態で得る。
Figure 0005746821
 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．５８（ｍ，６Ｈ）；１．９９（ｍ，２Ｈ）；３．３０（部分的に遮蔽されたｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．７８（ｍ，４Ｈ）；７．０３から７．４０（幅広のｍ，２Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，１Ｈ）；１２．９（幅広のｍ，２Ｈ）。
３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素トリフルオロアセタート
段階Ｖ：３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ２１．２ｍＬ中の中間体５を２００ｇの溶液へ、ジイソプロピルカルバモイルクロリド８２ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４３６μＬを添加する。反応混合物を６６℃で１．７時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌し、次いで６６℃で７．７５時間加熱して、次いで室温で１６時間攪拌し、次いで６６℃で８時間加熱し、次いで１６時間攪拌する。反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで洗浄する。ＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで水相を抽出する。ＭｇＳＯ４上で有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素３６４ｍｇをオレンジ色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；１．５１から２．２０（ｍ，６Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０及び１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８，０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝５２７：ＭＨ＋（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝４２６：（Ｍ＋Ｈ−Ｃ６Ｈ１５Ｎ）＋−ｍ／ｚ＝３４２：（ｍ／ｚ＝４２６−Ｃ５Ｈ８Ｏ）＋。
段階ＶＩ：トリフルオロ酢酸塩形態の３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
 ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液６．９ｍＬ中の３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素３６４ｍｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。蒸発後、溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、反応粗製物を精製する。トリフルオロ酢酸塩形態の３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素１２３ｍｇをピンク色の固体形態で得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．３２（ｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，１２Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，４Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳｍ／ｚ＝４４３：ＭＨ＋（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝３４２：（Ｍ＋Ｈ−Ｃ６Ｈ１５Ｎ）＋。
３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
段階Ｖ：３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素
Figure 0005746821
 ＴＨＦ２０ｍＬ中の中間体４の１７７ｍｇの溶液へ、ジイソプロピルカルバモイルクロリド７０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７３μＬを添加する。反応混合物を６６℃で３時間加熱し、次いで室温で６５時間攪拌し、次いで６６℃で７．７５時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌し、次いで６６℃で７．７５時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌し、次いで６６℃で３．５時間加熱し、次いで室温で１６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液２０ｍＬを添加する。ＥｔＯＡｃ３×２０ｍＬで水相を抽出する。ＭＧＳＯ４上で有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式蒸発装置中において、真空下で濃縮する。３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素１５９ｍｇをオレンジ色の固体形態で得る。分析的ＬＣ／ＭＳ：Ｔｒ＝３．２４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．６７；ＥＬＳＤ＝８７％；ＤＡＤ＝３７％。
段階ＶＩ：３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素
ジオキサン中における塩酸の４Ｎ溶液５．１ｍＬ中の３−［３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，１−ジイソプロピル尿素２７８．５ｍｇの溶液を２２℃で４時間攪拌する。蒸発後、溶出剤として、それぞれ０．０７％トリフルオロ酢酸を含有する、水／アセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、反応粗製物を精製する。３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，１−ジイソプロピル尿素１５．２ｍｇをトリフルオロ酢酸塩形態で単離する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍδ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；２．２１（幅広のｍ，２Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．１４から３．６８（ｍ，８Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ質量スペクトル：ｍ／ｚ＝４５７：ＭＨ＋（基準ピーク）−ｍ／ｚ＝３３０（ＭＨ−Ｃ７Ｈ１３ＮＯ）＋。
Figure 0005746821
Figure 0005746821
Figure 0005746821
細胞アッセイの実験プロトコル
同様の条件下で、腫瘍細胞の増殖及び静止状態の正常細胞に対する化合物の活性を比較するため、生存能力／増殖アッセイにおいて化合物を検査した。
細胞の起源：
ＨｅＬａ細胞（腫瘍細胞株）及びＰＢＬ（静止細胞、末梢血リンパ球）は、それぞれ、ＡＴＣＣ及びＣａｍｂｒｅｘから得た。
ＦＤＡ−ＰＩ生存能力／増殖アッセイの原理：
培地２ｍＬ中で、０．２５×１０６細胞／ウェルで、ＨｅＬａ細胞（腫瘍細胞株）を播種する。播種から２４時間後に、生成物を添加する。生成物の存在下で４８時間の温置後、全てのＨｅＬａ細胞（静止細胞及び接着細胞）を回収し、遠心分離し、フルオレセイン二酢酸（ＦＤＡ）の０．２５μｇ／ｍＬ、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）の１０μｇ／ｍＬ及び１０μｍビーズの３μＬ／ｍＬの最終濃度を含有するＰＢＳ中に取り出す。Ｆａｃｓｃａｌｉｂｕｒで分析を行う前に、細胞懸濁液を直ちにろ過する。培地２ｍＬ中に、１０６細胞／ウェルでＰＢＬを播種する。播種から１ないし４時間に、生成物を添加する。生成物の存在下での４８時間の温置後、細胞懸濁液の半分を回収し、フルオレセイン二酢酸（ＦＤＡ）の０．２５μｇ／ｍＬ、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）の１０μｇ／ｍＬ及び１０μｍビーズの２μＬ／ｍＬの最終濃度の存在下で温置する。
判断の原理：
細胞内に入ったＦＤＡは、生細胞中においてのみ、エステラーゼによって切断され、（一般に、ＵＶ照射によって）励起されたときに緑色域内で蛍光性放射を発するフルオレセインを放出する。ＰＩは、細胞膜が透過性である死細胞内にのみ進入し、励起されると、赤色域の蛍光放射線を発する。ビーズは、読み取りの時点ですでに消失している死細胞に対するトレーサーとして使用される。
計算：
無処理対照に対する生細胞の％は、以下のようにして与えられる。
ＨｅＬａ細胞については（生細胞の数／対照中の生細胞の数）／（ビーズの数／対照中のビーズの数）×１００、及び静止ＰＢＬについては（生細胞の数／対照中の生細胞の数）×１００。本発明の生成物を幾つかの濃度で検査し、最大阻害の５０％を引き起こす濃度に対応するＩＣ５０を計算する。
本発明の生成物は、腫瘍細胞（ＨｅＬａ株）の生存能力／増殖の阻害アッセイにおいて細胞活性を示し、及び静止細胞モデルなどの、静止末梢血リンパ球（ＰＢＬ）に関して、大きな選択性を示す。本発明の生成物に対するＰＢＬの生存能力阻害ＩＣ５０／ＨｅＬａ細胞の生存能力阻害ＩＣ５０比は、１０より大きく、一般的に５０を超え、ＨｅＬａ細胞の生存能力阻害ＩＣ５０は、１μＭ未満である。
腫瘍細胞に対する本発明の化合物のＩＣ５０値は、５から５０μＭの範囲である。特に、実施例２、４、５、６、８、９、１１、１３、１５、１６、１９、２０、３３、３４、３７、３９及び４０の化合物に対するＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満である。特に、実施例３１の化合物に対するＩＣ５０値は、５と３０μＭの間である。
Figure 0005746821

Claims (9)

  1. ・Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ・Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ・Ｎ−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド；
    ・１，１−ジエチル−３−｛３−［５−フルオロ−６−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝尿素；
    ・Ｎ−［３−（５−フルオロ−６−ペルヒドロ−１，４−オキサゼピン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミド
    から選択される化合物。
  2. 式
    Figure 0005746821
     の請求項１に記載の化合物。
  3. 非キラルである、又は
    ラセミである、又は
    １つの立体異性体が濃縮されている、又は
    １つの鏡像異性体が濃縮されている、
    これらの様々な互変異性体形態及び場合によって塩を形成している、
    形態の請求項１及び２の何れか一項に記載の化合物。
  4. 塩の又は水和物の又は溶媒和物の形態の請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
  5. 請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物を含む医薬。
  6. 医薬として許容される賦形剤と組み合わせた、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  7. 病的症状を治療するのに使用するための医薬の製造における、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物の使用。
  8. 病的症状が癌であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
  9. 病的状態が乾癬、緑内障、白血病及び充実性腫瘍、炎症及びタンパク質キナーゼの破壊と関連する疾病から選択されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
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