TW202333726A - 以ｓｓａｏ抑制劑治療肝病 - Google Patents

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Abstract

本文提供治療患者之肝病(包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))及其症狀及臨床表現的方法，其包含投與SSAO抑制劑：

Description

以SSAO抑制劑治療肝病
相關申請案之交叉參考
本申請案主張美國臨時申請案第63/263,934號(2021年11月11日提申)及第63/349,978號(2022年7月6日提申)的權益及優先權。前述專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於用於治療患者之肝病(包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))的方法及組成物。
脂肪肝病(FLD)涵蓋一系列疾病狀態，其特徵為脂肪在肝中過度積聚，通常伴有發炎。FLD可導致非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。若不加以治療，則NAFLD可能惡化成持續的發炎反應或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、漸進性肝纖維化，最終惡化為肝硬化。在歐洲及美國，NAFLD為肝臟移植的第二大最常見原因。因此，治療需求非常緊急，但由於患者缺乏明顯症狀，患者可能缺乏維持治療方案的動力，尤其是繁重的治療方案，例如注射藥物、每天投與多次的藥物，或任何產生危險或刺激性副作用的藥物。目前並無NASH的核准療法。
本文提供用於治療有需要患者之諸如NASH之肝病的方法及組成物。方法包含向患者投與半卡肼敏感性胺氧化酶(SSAO)/血管黏附蛋白-1 (VAP-1)抑制劑(在本文中稱為「化合物1」)，該抑制劑具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。具有化學名稱(E)-3-氟-2-(((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-胺的化合物1描述於美國公開申請案第2018/0297987號中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。於一種形式中，化合物1係以游離鹼形式提供。在其他形式中，化合物1作為酸加成鹽提供，諸如單或二HCl加成鹽或磺酸鹽，較佳為4-甲基苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
本發明人已發現，化合物1或其醫藥上可接受之形式可以出乎意料地低劑量投與患有肝病之患者，同時仍維持所需功效水準。此發現部分地基於以下觀測結果：化合物1由於其對血漿SSAO的親和力極強而展現可飽和標靶介導的清除。化合物1或其醫藥鹽可以達成血漿SSAO完全飽和或低於血漿SSAO完全飽和的劑量投與。血漿SSAO為可溶性活性形式的血漿SSAO，其藉由膜結合血漿SSAO而釋放至血漿中。如本文中所述，以低於血漿SSAO飽和的劑量投與化合物1或其醫藥學上之鹽仍有效。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約25%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約50%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約75%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約95%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達到約100%血漿SSAO目標飽和之劑量進行投與。
在本發明之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可每日經口投與患者一次，該投與的劑量低至1 mg或更小且仍足以降低胺氧化酶活性且減少淋巴球黏附及轉移。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約0.5 mg至約25 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約15 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約2 mg至約10 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約4 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約5 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約10 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約20 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。
此外，本發明人已驚人地發現化合物1具有延長的藥效學效應，支持甚至每日小於一次向患有肝病(例如NASH)之患者給藥。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可每隔一天給藥一次(例如，每週三或四次)。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可每週給藥一次。在其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽每日投與小於一次的實施例中，可經口或非經腸投與(例如肌肉內、皮下或靜脈內)。
在本發明的一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少25 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約50 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少100 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約100 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約200 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約300 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約300 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生約25 ng/mL至約400 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生約50 ng/mL至約350 ng/mL的甲胺濃度。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以一劑量投與患有肝病(例如NASH)的患者，該劑量使得當化合物1在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生約100 ng/mL至約300 ng/mL的甲胺濃度。
在一態樣中，本發明提供減少有需要患者之肝炎的方法，其包含向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以如本文所述之劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供減少有需要患者之肝纖維化的方法，其包含向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以如本文所述之劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供治療特徵為肝纖維化之疾病或病狀的方法，其包含向患者投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以如本文所述之劑量投與。
定義
除非另外指明，否則如本文所使用，下列定義應適用。此外，若本文所用之任何術語或符號的定義未列於下文，則其應具有本技藝中之一般含義。
「包含」意指組成物及方法包括所引述之成分，但不排除其他。「基本上由……組成」用於定義組成物及方法時，應意謂組合中排除具有任何實質意義的其他成分。舉例而言，基本上由如本文所定義之成分組成之組成物將不排除對所主張發明之基本及新穎特徵無實質影響的其他成分。「由……組成」應意謂排除超過痕量之例如其他成分及引述之實質方法步驟。由此等過渡術語中之每一者定義的實施例屬於本發明之範疇內。
如本文所用，術語「賦形劑」意謂可用於製備藥物或醫藥(諸如含有本發明化合物作為活性成分的錠劑)的惰性或無活性物質。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下的任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣劑、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、非經腸投與溶液、用於咀嚼錠、甜味劑或調味劑之材料、懸浮/膠凝劑或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomers)、聚維酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣劑包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、dc果糖(dc意謂「可直接壓縮」)、dc蜂蜜、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖、纖維素或微晶纖維素組合)、dc澱粉、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠之材料包括例如右旋糖、dc果糖、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等。懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、dc果糖、山梨糖醇、dc蔗糖等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。患者之實例包括但不限於小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、犬、山羊、綿羊、牛及人類。在一些實施例中，患者係指人類。
「醫藥學上可接受」係指安全且無毒的，較佳用於活體內投與，更佳用於人類投與。
「醫藥學上可接受之鹽」係指為醫藥學上可接受的鹽。本文所述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式進行投與。
「鹽」係指酸與鹼之間形成的離子化合物。當本文所提供之化合物含有酸性官能基時，此類鹽包括(但不限於)鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽。如本文所用，銨鹽包括含有質子化氮鹼及烷基化氮鹼之鹽。適用於醫藥學上可接受之鹽的例示性及非限制性陽離子包括基於天然存在之胺基酸的Na、K、Rb、Cs、NH 4、Ca、Ba、咪唑鎓及銨陽離子。當本文所用之化合物含有鹼官能基時，此類鹽包括但不限於有機酸之鹽，諸如羧酸及磺酸，及礦物酸，諸如鹵化氫、硫酸、磷酸及類似物。適用於醫藥學上可接受之鹽之例示性及非限制性陰離子包括草酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、丙酸根、丁二酸根、酒石酸根、氯離子、硫酸根、硫酸氫根、單磷酸根、二磷酸根及三磷酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根及其類似物。
化合物或組成物之「治療有效量」或劑量係指使得患者之症狀得以減輕或抑制或存活期得以延長的化合物或組成物的量。結果可能需要化合物或組成物之多次劑量。
「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指獲得包括臨床結果之有益或期望結果的方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者：減輕由疾病或病症引起之一或多種症狀；降低疾病或病症之程度；使疾病或病症穩定(例如預防或延遲疾病或病症惡化)；延遲疾病或病症發生或復發；延遲或減緩疾病或病症進展；改善疾病或病症狀態；使疾病或病症(不論部分或完全)緩解；將治療疾病或病症所需之一或多種其他藥物之劑量降低；增強用於治療疾病或病症之另一藥物之效果；延遲疾病或病症進展；提高患者生活品質；及/或延長患者存活期。「治療」亦涵蓋減少疾病或病症之病理後果。本發明方法涵蓋此等治療態樣中之任一或多者。
如本文所用，「延遲」疾病發展意謂推遲、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或延遲疾病發展及/或在其發展後減緩進展或改變潛在疾病過程及/或病程。此延遲可為不同時間長度，此視疾病病史及/或治療之個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現與疾病相關之臨床症狀。「延遲」疾病發展之方法為與不使用該方法相比，在給定時間範圍內降低疾病發展機率及/或在給定時間範圍內降低疾病程度(包括穩定由疾病產生之一或多種症狀)的方法。
處於發展疾病之「風險」之個體可或可不患有可偵測之疾病，且可在本文所述之治療方法之前可或可不呈現可偵測之疾病。「處於風險」表示個體有一或多個所謂的風險因素，此為與疾病發展相關的可量測參數。具有此等風險因素中之一或多者之個體出現疾病的機率高於不具有此等風險因素的個體。此等風險因素包括但不限於年齡、性別、人種、飲食、先前疾病之病史、前驅疾病之存在及基因(亦即遺傳)考慮因素。在一些實施例中，化合物可投與處於疾病或病狀之風險中或具有疾病或病狀之家族病史的個體(包括人類)。
如本文所述之化合物之劑量係基於化合物之游離鹼來確定。 醫藥學上可接受之組成物及調配物
本發明涵蓋本文中所詳述之任一種化合物的醫藥學上可接受之組成物或簡稱「醫藥組成物」。因此，本發明包括醫藥組成物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如由無機或有機酸形成之鹽。根據本發明的醫藥組成物可採取適於經口、口頰、非經腸、鼻、體表或直腸投與之形式或適合藉由吸入投與之形式。
如本文中所詳述之化合物在一個態樣中可呈純化形式，且包含呈純化形式之化合物的組成物詳述於本文中。提供包含如本文所述之化合物或其鹽之組成物，諸如實質上純化合物之組成物。在一些實施例中，含有如本文詳述之化合物或其鹽的組成物呈實質上純形式。在一種變化形式中，「實質上純」意指組成物含有不超過35%的雜質，其中該雜質表示除構成組成物之大部分之化合物或其鹽以外的化合物。舉例而言，實質上純化合物之組成物意欲含有不超過35%雜質之組成物，其中雜質表示除化合物或其鹽外之化合物。在一種變化形式中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有不超過25%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或含有不超過20%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過10%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過5%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過3%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過1%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過0.5%雜質。在又其他變型中，實質上純化合物之組成物意謂該組成物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%雜質，該雜質可為化合物的不同立體化學形式。
在一種變型中，本文中之化合物為針對投與個體(諸如人類)而製備的合成化合物。在另一變型中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組成物。在另一變型中，本發明涵蓋醫藥組成物，其包含本文詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在另一變型中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組成物及投與該等化合物之方法適用於本文所詳述之任何化合物或其形式。
化合物可調配用於任何可用的遞送途徑，包括經口、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、口頰或直腸)、非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、體表或經皮遞送形式。可用適合載劑調配化合物以提供遞送形式，包括(但不限於)錠劑、囊片、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖衣錠、口含錠、口香糖、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(cataplasms/poultices)、糊狀物、散劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所述之化合物可用於製備調配物，諸如醫藥調配物，其藉由將化合物作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑(諸如上文所提及之彼等物)合併來製備。視系統之治療形式(例如經皮貼片相對於口服錠劑)而定，載劑可以呈各種形式。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含該化合物之調配物亦可含有具有寶貴治療特性之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合的調配物可見於例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版  (2005)，該文獻以引用的方式併入本文中。
如本文所述的化合物可以普遍接受的口服組成物形式(諸如錠劑、包衣錠劑，及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液)投與個體(例如人類)。可用於製備此類組成物的載劑實施例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟殼凝膠膠囊的可接受載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
本文所述之任一種化合物可調配成錠劑，調配成本文所述之任何劑型。
本發明進一步涵蓋套組(例如醫藥包裝)。所提供的套組可包含本文所述之醫藥組成物或化合物及容器(例如藥瓶、安瓿、瓶、注射器及/或子包裝或其他適當容器)。在一些實施例中，套組包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之容器。
在一些實施例中，本文提供一種劑型，其包含治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。 使用方法與用途
本文所述之化合物及組成物在一些些態樣中可用於治療或預防肝病。在一些實施例中，治療或預防患者之肝病的方法為化合物1、其醫藥學上可接受之鹽。
肝病包括但不限於肝炎、纖維化及脂肪變性肝炎。在一些實施例中，肝病係選自肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病係選自：肝纖維化、酒精誘導之纖維化、NAFLD及NASH。在一個實施例中，肝病為NASH。在另一實施例中，肝病為肝炎。在另一實施例中，肝病為肝纖維化。在另一實施例中，肝病為酒精誘導之纖維化。在另一實施例中，肝病為NAFLD。在一個實施例中，本文提供之治療方法阻礙或減緩NAFLD惡化成NASH。在一個實施例中，本文提供之治療方法阻礙或減緩NASH惡化。NASH可惡化成諸如肝硬化、肝癌等中之一或多者。在一些實施例中，肝病為NASH。在一些實施例中，患者已經歷肝臟生檢。在一些實施例中，方法進一步包含獲得肝切片檢查之結果。
在一些實施例中，治療有需要患者之肝病的方法，其中肝病係選自由以下組成之群：肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
本文提供用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療或預防有需要患者(例如人類患者)之肝病的方法，其中肝病係選自肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
本文亦提供阻礙或減緩有需要患者(例如人類患者)之非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)惡化成非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含投與SSAO抑制劑(諸如化合物1或其醫藥上可接受之鹽)。  在一些實施例中，方法包含投與治療有效量之化合物1。  本文亦提供阻礙或減緩有需要患者(例如人類患者)之NASH惡化的方法，其包含投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供以化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療有需要患者之肝病的方法，其中SSAO抑制劑選擇性地抑制SSAO。因此，在一些實施例中，MAO-A (單胺氧化酶A)未受到抑制。在一些實施例中，MAO-B (單胺氧化酶B)未受到抑制。在一些實施例中，MAO-A及MAO-B未受到抑制。
在一些實施例中，患者為人類。肥胖與NAFLD及NASH高度相關，但瘦人亦可受NAFLD及NASH影響。因此，在一些實施例中，患者為肥胖型。在一些實施例中，患者不肥胖。肥胖亦可與其他疾病相關或引起其他疾病，諸如糖尿病或心血管病症。相應地，在一些實施例中，患者亦患有糖尿病及/或心血管病症。不受理論束縛，咸信諸如肥胖、糖尿病及心血管病症之共生病症可使得NAFLD及NASH更難以治療。相反，目前公認的用於解決NAFLD及NASH之唯一方法為體重減輕，對於瘦患者而言，體重減輕的作用可能極小直至沒有。
NAFLD及NASH風險隨年齡增長而增加，但兒童亦可能罹患NAFLD及NASH，文獻報導的兒童低至2歲(Schwimmer等人, Pediatrics, 2006, 118:1388-1393)。在一些實施例中，患者為2-17歲，諸如2-10、2-6、2-4、4-15、4-8、6-15、6-10、8-17、8-15、8-12、10-17或13-17歲。在一些實施例中，患者為18-64歲，諸如18-55、18-40、18-30、18-26、18-21、21-64、21-55、21-40、21-30、21-26、26-64、26-55、26-40、26-30、30-64、30-55、30-40、40-64、40-55或55-64歲。在一些實施例中，患者為65歲或更大，諸如70歲或更大、80歲或更大、或90歲或更大。
NAFLD及NASH為肝移植之常見病因，但已接受一次肝移植之患者通常再次發生NAFLD及/或NASH。相應地，在一些實施例中，患者已經歷肝移植。
在一些實施例中，患者在根據本文所提供之方法投與之前處於產生不良作用之風險中。在一些實施例中，不良作用為影響腎臟、肺、心臟及/或皮膚之不良作用。
在一些實施例中，患者已經歷一或多種先前療法。在一些實施例中，肝病在治療期間惡化。
在一些實施例中，方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇(諸如皮質類固醇)、利福平、類鴉片拮抗劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。
本文亦提供用於投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之給藥方案。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為達成血漿SSAO飽和之劑量。達成血漿SSAO飽和之劑量係相對於基線水準使血漿SSAO活性降低至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%的劑量。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之治療有效量為達成肝臟SSAO飽和之劑量。在低於血漿SSAO飽和的劑量下投與化合物1或其醫藥學上之鹽仍有效。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約25%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約50%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約75%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之至少約95%飽和的劑量進行投與。在其他實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以達成血漿SSAO目標之約100%飽和的劑量進行投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約10 ng*h /mL至約2,000 ng*h /mL之0時至無窮遠穩態血漿曲線下面積(AUC 0- ∞)的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約1,500 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約100 ng*h/mL至約1,500 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h /mL至約1.000 ng*h /mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約100 ng*h/mL至約1,000 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約500 ng*h/mL至約1,000 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約700 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約100 ng*h/mL至約700 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約500 ng*h/mL至約700 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約200 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約100 ng*h/mL至約200 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約100 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約50 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC的劑量每日投與個體。在一些實施例中，化合物係以獲得約10 ng*h/mL至約20 ng*h/mL之穩態血漿面積AUC 0- ∞的劑量每日投與個體。
在本發明之一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可每日經口投與患者一次，該投與的劑量低至1 mg或更小且仍足以降低胺氧化酶活性且減少淋巴球黏附及轉移。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約0.5 mg至約25 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg至約15 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約2 mg至約10 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約1 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約4 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病症(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約5 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可以約10 mg之劑量每日一次經口投與患有肝病(例如NASH)之患者。
在一些實施例中，向個體投與約0.5 mg至約50 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在特定實施例中，化合物每日一次經口投與患者。在其他實施例中，化合物每隔一天投與患者一次。在其他實施例中，化合物每週投與患者兩次。在其他實施例中，化合物每週投與患者一次。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg至約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg至約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg至約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg至約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg至約30 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約30 mg至約35 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約35 mg至約40 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約40 mg至約45 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約45 mg至約50 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約0.5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約2 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約4 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約6 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約7 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約8 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約9 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約30 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約35 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約40 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約45 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約50 mg化合物。
治療期一般可為一或多週。在一些實施例中，治療期為至少1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間。在一些實施例中，治療期為約一週至約一個月，約一個月至約一年，約一年至約幾年。在一些實施例中，治療期至少為約1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間中之任一者。在一些實施例中，治療期為患者之剩餘壽命。
在一些實施例中，治療期第1天投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量大於或等於治療期之所有後續日投與的量。在一些實施例中，治療期第1天投與之量可等於治療期之所有後續日投與之量。
根據本文所述之方法使用的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可在第一時段每日投與個體一次劑量，隨後在第二時段可中斷投與化合物，其中SSAO抑制活性在第一與第二時段期間得以維持。在一些實施例中，第一及第二時段各為一週時段。舉例而言，本文提供一種以14天為一週期來治療個體的方法，其包含前7天向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，每日一次劑量，隨後在接下來的7天中斷投與化合物，其中在整個14天週期期間，個體中的SSAO抑制活性得以維持。作為另一實例，本文提供一種以四週為一週期來治療個體的方法，其包含前兩週向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，每日一次劑量，隨後在接下來的兩週中斷投與化合物，其中在整個四週週期期間，個體中的SSAO抑制活性得以維持。在一些實施例中，日劑量為約1 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg或約40 mg。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體之肝炎。評估肝炎的方法為熟習此項技術者所知，且可包括組織學分析及小葉發炎之組織學分數的分配。因此，應瞭解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝病，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少小葉發炎或與小葉發炎相關之組織學標記物。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體之肝纖維化。評估肝纖維化之方法為熟習此項技術者所知且可包括組織學分析。因此，應瞭解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝病，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少纖維化或與纖維化相關之組織學標記物。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽減少個體之肝炎及纖維化中之至少一者。在一些實施例中，組合減少個體之肝炎及纖維化。因此，應瞭解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝病，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少小葉發炎、纖維化中之至少一者，或前述中之任一者的組織學標記物。
在一些實施例中，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽降低個體中的血清丙胺酸轉胺酶。因此，應瞭解，在一些實施例中，本文詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝病，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含降低血清丙胺酸轉胺酶。
本文亦提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體的肝病，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，該治療係利用如本文所述之方法進行。
本文亦提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療有需要之個體之肝病用的藥劑，諸如肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，該治療係利用如本文所述之方法進行。 組合
本發明進一步提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療肝病之其他治療劑之組合。詳言之，本發明提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與用於治療NASH之其他治療劑之組合。如本文所揭示，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽由於其臨床劑量低，因此為用於治療NASH之固定劑量組合中的有吸引力之候選物。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，FXR)促效劑組合投與。在一些實施例中，FXR促效劑為奧貝膽酸(obeticholic acid)。在一些實施例中，FXR促效劑為希勒氟索(cilofexor)。在一些實施例中，FXR促效劑為曲匹氟索(tropifexor)。在一些實施例中，FXR促效劑為EYP001 (沃那氟素(Vonafexor)，建議的INN)。在一些實施例中，FXR促效劑為MET409 (Metacrine)。在一些實施例中，FXR促效劑為EDP-305 (Enanta)。在一些實施例中，FXR促效劑為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係與過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑組合投與。在一些實施例中，PPAR促效劑為吡格列酮(pioglitazone)。在一些實施例中，PPAR促效劑為羅格列酮(rosiglitazone)。在一些實施例中，PPAR促效劑為艾拉菲諾(elafibranor)。在一些實施例中，PPAR促效劑為沙格列讓(saroglitazar)。在一些實施例中，PPAR促效劑為拉尼蘭諾(lanifibranor)。在一些實施例中，PPAR促效劑為塞拉德帕(seladelpar)。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與泛-凋亡蛋白酶抑制劑組合投與。在一些實施例中，泛-凋亡蛋白酶抑制劑為恩利卡生(emricasan)。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係與半乳糖凝集素-3抑制劑組合投與。在一些實施例中，半乳糖凝集素-3抑制劑為貝拉培汀(belapectin)。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係與硬脂醯輔酶A去飽和酶1抑制劑組合投與。在一些實施例中，硬脂醯輔酶A去飽和酶1抑制劑為阿瑪酚(armachol)。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係與趨化因子受體2型及5型(CCR2/CCR5趨化因子)拮抗劑組合投與。在一些實施例中，CCR2/CCR5趨化因子促效劑為森尼韋若(cenicriviroc)。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與抗氧化劑組合投與。在一些實施例中，抗氧化劑為維生素E。 製品與套組
本發明進一步提供製品，其包含本文所述之化合物或其鹽、本文所述之組成物，或存在於適合封裝中的本文所述之一或多個單位劑量。在某些實施例中，該製品係用於本文所述之任何方法。適合封裝(例如容器)為本技藝中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性封裝及其類似物。製品可進一步滅菌及/或密封。
本發明進一步提供用於執行本發明之方法的套組，其包含至少兩種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。套組可使用本文所揭示之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組係使用如本文所述的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。套組可用於本文所述之任一或多種用途，且因此可含有如本文所述之治療指示。
套組通常包含適當的封裝。套組可包含一或多個容器，其包含本文所述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。各組分可封裝於各別容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可將一些組分合併於一個容器中。在一些實施例中，套組包括包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的容器，
套組可為單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供的套組含有足夠劑量之如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或另一種醫藥活性化合物，該另一種醫藥活性化合物適用於本文詳述之疾病，以向個體提供延長時段的有效治療，諸如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更多個月中之任一者。套組亦可包括化合物之多個單位劑量及使用說明書，且足量封裝以供藥房(例如醫院藥房及混配藥房)儲存及使用。
關於本發明之方法中之各組分的使用，套組可視情況包括一組說明書，通常為書面說明書，但含有說明書的電子儲存媒體(例如磁片或光碟)亦可接受。套組所包括的說明書通常包括關於各組分及其投與個體的資訊。 實例
可藉由將一或多種藥劑投與熟知小鼠模型且評價結果來測試本文提供的療法。此類測試之方法可自已知之方法調適。參見例如美國專利 公開案 第2015/0342943號，該文獻以引用的方式併入本文中。 實例 1.背景
半卡肼敏感性胺氧化酶(SSAO)造成非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其經由使一級胺(例如甲胺，MMA)去胺基而變成醛、銨及H 2O 2來增強氧化應激且將發炎細胞募集至肝，加重肝炎及損傷。NASH中的SSAO含量升高且與纖維化階段相關。化合物1為選擇性的共價SSAO抑制劑，其在大鼠NASH模型中使肝炎及纖維化減少。對化合物1進行單一遞增劑量臨床試驗。 方法
四組8名健康參與者以3:1比率隨機分組接受化合物1膠囊或匹配安慰劑。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物1及PD生物標記物之血漿含量。藉由在添加外源受質(苯甲胺)之後量測血漿H 2O 2產生之相對減少來測定SSAO抑制。量測血漿中之內源甲胺(MMA)含量，預測其在SSAO抑制後增加。在給藥後7 (±3)天評估安全性。
在投與單次劑量之研究藥品(安慰劑或化合物)之後的第0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、48小時(僅SSAO活性)及168小時(僅SSAO活性)，收集血漿樣品用於測定化合物1濃度及SSAO活性。藉由非室性分析測定血漿PK參數。藉由量測安慰劑接受者及活性化合物1接受者之血漿樣品中之過氧化氫(H 2O 2)產生水平來評估SSAO活性。相對於對應給藥前(基線)樣品測定總胺氧化酶活性之變化百分比。
使用基本上如先前(Schilter等人)所述之基於動力學之分析來測定血漿中之SSAO特異性胺氧化酶含量。在量測安慰劑接受者及活性藥物接受者中之H 2O 2產生水平之前，藉由將巴吉林(pargyline)添加至血漿樣品中來抑制內源單胺氧化酶A及B。最大抑制由另外經高劑量之化合物1處理之給藥前(基線)樣品定義，且相對於基線樣品計算SSAO特異活性的變化百分比。 結果
招募32名健康人類參與者(100%男性、63%黑人、19%亞洲人、13%白人)且接受單次口服劑量之化合物1 (1、3、6及10 mg，各n=6)或安慰劑(n=2)。在3與10 mg劑量水平之間，化合物1血漿PK暴露以大於劑量比例的方式增加。化合物1之平均半衰期範圍為1-3小時。在給藥後4小時，在所有劑量群組中見到血漿SSAO活性幾乎完全被抑制，且在單次劑量之化合物1之後至多1週偵測到持續抑制。在化合物1存在下，最大血漿MMA含量增加。未報告臨床相關不良事件或實驗室異常。
如表1中所示，劑量1、3、6及10 mg化合物1皆具有良好耐受性。 表1：化合物1治療相關不良事件
1 mg 化合物 1 之甲苯磺酸鹽 或安慰劑 (n=8) 3 mg 化合物 1 之甲苯磺酸鹽 或安慰劑(n=8) 6 mg 化合物 1 之甲苯磺酸鹽或安慰劑(n=8) 10 mg 化合物 1 之甲苯磺酸鹽 或安慰劑(n=8) 全部(n=32)
任何TEAE之個體發生率 0 0 2 (25) 3 (37.5) 5 (15.6)
被認為可能與治療相關之TEAE的個體發生率 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
TEAE診斷與頻率
便秘 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
接觸性皮膚炎 0 0 2 (25) 0 2 (6.3)
味覺障礙 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
頭痛 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
口腔疱疹 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
喉嚨痛 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1)
上呼吸道感染 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
單次劑量之化合物1甲苯磺酸鹽自血漿快速清除且在3與10 mg之間展現大於劑量比例的血漿PK。
單次劑量之化合物1在所有個體中快速且有效地降低血漿胺氧化酶活性，如圖1A及圖1B中所示。如給藥後第4小時所觀測，SSAO特異活性幾乎完全被抑制(圖1A及圖1B)。在單次劑量之化合物1之後持續長達1週，血漿SSAO胺氧化酶活性受到抑制且血漿MMA出現劑量依賴性增加，表明共價標靶接合強且支持每日給藥一次，儘管血漿半衰期短(圖1A及圖1B)。
在所有劑量水平下，化合物1針對SSAO之濃度(C max)比MAO-A及MAO-B之IC 50濃度低大於800倍(圖1C，表2)。 表2：生物化學活性(IC 50µM)
SSAO 抑制劑 SSAO MAO-A MAO-B
化合物 1 0.0065 ＞50 ＞50
BI 1467335 (PXS-4728A) 0.005 ＞100 2.7
觀測到甲胺出現劑量依賴性增加，表明在整個劑量範圍內，血漿SSAO目標接合強。圖1D. 結論
化合物1在以1 mg至10 mg範圍內之單次口服劑量投與的健康個體中安全且具有良好耐受性。化合物1在單次劑量後長達七天抑制SSAO活性。此表明化合物1可藉由選擇性地抑制SSAO而有效治療肝病或病症。其亦可在僅單次劑量之後展現七天的SSAO活性，表明歷時一週的每日投與可發揮兩週時段的治療作用。 實例 2.
對化合物1進行多次遞增劑量臨床試驗。3組8名健康參與者以3:1比率隨機分配接受多次劑量每日一次(QD)之化合物1或匹配安慰劑，歷時7天(1 mg及4 mg)或14天(10 mg)。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物1及PD生物標記物之血漿含量(血漿胺氧化酶活性及甲胺含量)。最後一次劑量之後長達14天，評估安全，包括實驗室、生命徵象及ECG，所有個體均無顯著發現。除安慰劑治療組出現一個中度(2級)不良事件之外，所有不良事件均視為輕度(1級)。無個體因不良事件而中斷(參見表3)。
在第1天，化合物1血漿PK暴露增加大於劑量組之間的劑量比例，且在多次QD劑量之後，在各劑量水平下觀測到顯著累積。給藥第一天與最後一天之間的累積比率隨著劑量增加而減小。在7天後，最高劑量組(10 mg)達到穩定狀態。化合物1半衰期隨劑量增加，與飽和標靶介導之清除率一致(參見圖2A及圖2B，表4)。
發現所有劑量組在第1天的血漿SSAO活性幾乎完全被抑制(圖3A)，使得作為SSAO內源受質的甲胺增加(圖3B)。血漿甲胺含量以劑量比例方式增加(圖3B)。多次劑量之後，在化合物1投與之最後一天觀測到血漿甲胺進一步增加(圖3C)。由於存在未被化合物1抑制的血漿胺氧化酶(例如MAO-A、MAO-B)(圖3D、E)，因此總胺氧化酶未被完全抑制。
當以至多10 mg QD投與14天時，化合物1在健康個體中為安全的且具有良好耐受性。化合物1在給藥7天之後達成穩態含量，支持QD給藥方案。停止給藥之後持續長達2週，血漿SSAO胺氧化酶活性幾乎完全被抑制且血漿甲胺出現劑量依賴性增加，表明兩週每日投與化合物1可在停止給藥之後發揮兩週時段的治療作用。 表 3 ：化合物 1 治療相關不良事件
安慰劑 (n=6) 1 mg化合物1 (n=6) 4 mg化合物1 (n=6) 10 mg化合物1 (n=6) 整體化合物1 (n=18)
任何TEAE之個體發生率，n (%) 3 (50) 2 (33.3) 2 (33.3) 6 (100) 10 (55.6)
被認為可能與治療相關的TEAE之個體發生率 1，n (%) 1 (16.7) 1 (16.7) 0 0 1 (5.6)
TEAE診斷與頻率
背痛 1 (16.7) 0 0 0 0
導管位點發炎 1 (16.7) 0 0 0 0
挫傷 1 (16.7) 0 0 0 0
接觸皮膚炎 0 1 (16.7) 2 (33.3) 0 3 (16.7)
腹瀉 1 (16.7) 0 0 0 0
頭暈 0 1(16.7) 0 0 1 (5.6)
頭痛 0 1 (12.5) 0 0 1 (5.6)
醫學裝置位點反應 2 2 (33.3) 0 0 6 (100) 6 (33.3)
鼻炎 0 0 0 1 (16.7) 1 (5.6)
17天接受1 mg化合物1的一名個體出現被認為可能與治療有關的事件(頭痛)。 210 mg組中的所有8名個體(6名給予化合物1，2名給予安慰劑)在ECG導線位點出現輕度接觸性皮炎事件(「醫學裝置位點反應」)；根據方案，ECG至少每天進行一次。 表 4 ：化合物 1 藥物動力學資料
劑量 (mg) 天數 C max(ng/mL) T max(h) AUC 0-t(h*ng/mL) t 1/2(h) AR (C max) AR (AUC)
1 1 0.568 (64) 1.53 (0.82, 2.00) NC         
   最後 2.75 (36) 2.51 (1.02, 3.00) 13.3 (14) 2.27 (2.00, 2.48) 5.98 (49) NC
4 1 5.11 (64) 2.02 (1.02, 3.07) 17.1 (29)         
   最後 18.6 (20) 3.03 (1.03, 3.07) 198 (32) 6.71 (2.85, 8.13 4.32 (34) 11.7 (22)
10 1 17.7 (49) 1.90 (1.48, 4.00) 102 (53)         
   最後 47.5 (31) 3.98 (2.03, 4.02) 656 (29) 13.3 (9.97, 14.9) 3.35 (57) 8.2 (63)
T max及t 1/2呈現為：中值(min, max)。所有其他PK參數呈現為：平均值(CV%)。AR = 第1天與最後一天之間的累積比。NC = 無法計算。 實例 3.
執行多中心、隨機分組、雙盲、劑量範圍、安慰劑對照的臨床研究，以評價經口投與之化合物1在推定患有非肝硬化非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之患者中的安全、藥物動力學、藥效學及初步功效。研究參與之總持續時間為大約22週，其由6週篩選期、12週治療期及4週隨訪期組成。
招募滿足研究合格性準則、在臨床上或組織學上診斷為非肝硬化之推定NASH之大約80位成年患者且在研究的2個部分中以2:1之總體比率隨機分成3個劑量組及安慰劑組。合格性準則包括：超重或肥胖，臨床診斷或切片檢查為NASH，ALT≥43 U/L (男性)或≥28 U/L (女性)，MRI-cT1肝炎＞800 ms。
此研究的第1部分評估10 mg化合物1 (實例2中研究的最高劑量)。在實例2中，此劑量在健康參與者中引起血漿VAP-1/SSAO特異性胺氧化酶活性出現＞90%抑制。預期NASH患者具有較高的VAP-1基線含量，且因此，化合物1在NASH患者中的PD效應可不同於健康參與者。可基於在10 mg劑量下對安全及PK的評估來招募高達20 mg的較高劑量，且可基於觀測化合物1在10 mg組中對血漿VAP-1/SSAO活性之穩定PD效應來招募4 mg的降低劑量，從而最小化暴露的患者數目，直至可在研究之第1部分中證實化合物1的PK及PD效應。
在第1部分中，大約30位患者將經口接受10 mg化合物1 (n = 20)或匹配安慰劑(n = 10)，每日一次，歷時12週。大約12位隨機分組患者在第一次劑量(第0週/第1天)之後、在第6週及在最後一次劑量之研究藥物(第12週)之後參與密集的PK及PD收集。隨機分組將確保化合物1組中之大約8位患者及安慰劑組中之大約4位患者被指派至PK/PD子研究。不參與PK/PD子研究的患者僅接受谷值PK/PD取樣。
第1部分中的所有患者已完成第6週評估後，執行中期分析。評估中期PK及PD資料。亦評審盲態安全資料。若觀測到穩定的VAP-1/SSAO活性抑制且自第1部分可獲得的PK表明較低劑量亦可能引起穩定的VAP-1/SSAO活性抑制，則可起始第2部分中的招募(使用4 mg化合物1)。若安全資料表明10 mg化合物1總體安全且良好耐受，且自第1部分可獲得的PK預測高達20 mg劑量的靶向暴露就AUC 0-24hr而言將低於5400 ng•hr /mL的上限且就C max而言將低於768 ng/mL的上限，則可起始第2部分的招募(使用高達20 mg化合物1的劑量)。
在第2部分中，大約50位患者經口接受4 mg化合物1 (n = 20)及/或多達20 mg化合物1 (n = 20)或匹配安慰劑(n = 10)，每日一次，歷時12週。大約15位隨機分組患者在第一次劑量(第0週/第1天)之後、在第6週及在最後一次劑量之研究藥物(第12週)之後參與密集的PK及PD收集。隨機分組將確保各化合物1劑量水平之大約6位患者及安慰劑組中之大約3位患者被指派至PK/PD子研究。不參與PK/PD子研究的患者僅接受谷值PK/PD取樣。 PK/PD 子研究及 谷 值 PK/PD 取樣
收集血漿樣品用於量測研究藥物及代謝物的血漿濃度。收集尿液樣品用於量測研究藥物及代謝物的尿液濃度。不參與PK/PD子研究的患者僅經歷谷值PK取樣。亦執行血液收集用於量測NASH/纖維化標記物(CK-18 (M30及M65)、PIIINP、TIMP-1、HA、PRO-C3及C3M)及發炎標記物(hs-CRP、IL-6、ICAM-1及VCAM-1)。亦可計算以下探究纖維化分數：FIB-4、增強肝纖維化(ELF)及NAFLD。可計算PRO-C3/C3M比率。監測患者的不良事件。
在第1、2、15、29、43、57及85天給藥前收集所有患者的血漿及尿液樣品。對於PK/PD子研究內的患者而言：在第1天(第0週)、第43天(第6週)及第85天(第12週)，在給藥後的30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時及8小時收集血漿樣品，且在給藥後的0至8小時執行總尿液收集。在第2天(第0週)、第44天(第6週)及第96天(第12週)，收集樣品(給藥後第24小時)。在第87天及第88天(第12週給藥後的48小時及72小時)，收集樣品。監測標記物，包括ALT、AST、ALP及總膽紅素。 實例4. 方法
兩部分試驗之第1部分為對具有非肝硬化NASH表型之30個成人進行的雙盲、安慰劑對照研究，其評價歷時12週每日一次(QD)的10 mg化合物1，隨後在第16週時進行停止治療評價(圖4)。藉由不良事件(AE)及實驗室測試對第1部分中期分析主要終點進行安全評估；血漿VAP-1活性相對於基線(BL)的變化百分比為次要終點。亦評估肝炎及纖維化之探究成像及基於血液之生物標記物。相對於基線之變化(或變化百分比)的分析係使用變異數分析模型，其中相對於基線的變化(或變化百分比)作為因變數，包括治療組及隨機分層作為固定效應及基線作為共變數。 結果
安慰劑組與治療組患者的人口統計資料及基線特徵總體相似(圖5)。幾乎所有患者(28/30，95%的化合物1及90%的安慰劑)完成第1部分(圖6)。化合物1 (10 mg)良好耐受，其AE發生率與安慰劑相似(圖7)。所有AE為輕度或中度的，未報告嚴重AE或AE或實驗室異常的傾向。cT1自基線至治療結束時未發生顯著變化(圖9)。化合物1 (10 mg)使得大部分個體之血漿VAP-1活性在第2週出現＞98%抑制且持續抑制直至第12週(圖10)。在安慰劑與10 mg化合物1之間，BL cT1的變化、肝脂肪分率、肝酶或細胞角蛋白-18不存在統計顯著差異。在第12週，觀測到細胞黏附標記物VCAM-1與肝纖維發生標記物金屬蛋白酶-1組織抑制劑(TIMP-1)存在顯著差異(圖8A、8B、11及12)。細胞黏附標記物(包括VCAM-1及ICAM-1)：第12週，相對於BL，VCAM-1在化合物1組中減少24.327 (20.5850) µg/L之平均值(±SE)且在安慰劑組中增加63.450 (31.6861)之平均值(±SE)(p=0.0245)。第8週，相對於BL，ICAM-1在化合物1組中減少34.85 (56.03) µg/L之平均值(±SE)且在安慰劑組中增加7.46 (46.97)之平均值(±SE)(p=0.0313)。第12週，相對於BL，組織TIMP-1在化合物1組中減少29.58 (9.26) ng/mL之平均值(±SE)且在安慰劑組中增加13.56 (14.22) ng/mL之平均值(±SE)(p＜0.05)。 結論
化合物1在患者中良好耐受，安全概況類似於安慰劑，其中基線多參數MRI及LS值指示至少2期纖維化之NASH。與安慰劑相比，化合物1 (10 mg)引起血漿VAP-1活性幾乎完全被抑制，引起肝纖維發生標記物TIMP-1含量降低，且引起細胞黏附生物標記物ICAM-1 (第8週)及VCAM-1 (第12週)出現統計學上顯著之降低。治療12週之後，在化合物1與安慰劑之間未觀測到肝炎及損傷之其他標記物出現統計學上顯著之差異。總體而言，此等資料支持正在進行的研究第2部分進一步評估20 mg化合物1在NASH患者中的安全及活性。
本說明書中提及之所有出版物，包括專利、專利申請案及科學論文，皆以全文引用之方式併入本文中用於所有目的，其程度如同各個別公開案，包括專利、專利申請案或科學論文，特別地且個別地指示以引用的方式併入一般。
雖然本發明前述內容已藉由說明及實例較詳細地描述以用於清楚理解之目的，但是熟習此項技術者顯而易知可根據上述教示內容實施某些較小變更及潤飾。因此，說明及實例不應理解為限制本發明之範疇。
無
圖1A顯示投與單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg化合物1之健康自願者在給藥後第4小時及第168小時的相較於基線之血漿SSAO特異性胺氧化酶活性。圖1B投與單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg化合物1之健康自願者的相較於基線之血漿總胺氧化酶活性的時程。圖1C顯示在單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg之後，健康自願者中之化合物1含量的時程。圖1D顯示單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg化合物1之後，健康自願者之血漿甲胺濃度的時程。
圖2A顯示單次劑量之1、4或10 mg化合物1之後，健康自願者中之化合物1濃度的時程。圖2B顯示1 mg或4 mg化合物1之7日劑量之最後一天及10 mg化合物1之14日劑量之最後一天的化合物1濃度之時程。
圖3A顯示在1、4或10 mg化合物1之第一日劑量之後第24小時的SSAO特異性胺氧化酶活性。圖3B顯示在1、4或10 mg化合物1之第一日劑量之後之血漿甲胺濃度的時程。圖3C顯示1 mg或4 mg化合物1之7日劑量之最後一天之後與10 mg化合物1之14日劑量之最後一天之後，血漿甲胺濃度的時程。圖3D顯示1、4或10 mg化合物1之單次劑量之後，健康自願者中之總胺氧化酶活性的時程。圖3E顯示1 mg或4 mg化合物1之7日劑量之第6天之後，或10 mg化合物1之14日劑量之第13天之後，健康自願者之總胺氧化酶活性的14天時程。
圖4顯示化合物1的總體研究設計。
圖5顯示患者人口統計資料及基線特徵。
圖6顯示根據研究設計的患者配置。
圖7顯示不良事件的總體概述。
圖8A顯示自基線至第6週及第12週的TIMP-1變化。
圖8B顯示與NASH及炎症生物標記物自基線至第12週之平均(SE)變化有關的結果。
圖9顯示第12週的cT1變化。
圖10顯示第12週時相對於基線的VAP-1/SSAO活性%。
圖11顯示ELF組分(TIMP-1、P3NP、HA)自基線至第12週的變化。
圖12顯示ICAM-1及VCAM-1自基線至第12週的變化。

Claims (48)

  1. 一種治療有需要患者之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含向該患者經口投與下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，每日一次，劑量為約0.5 mg至約25 mg。
  2. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg至約15 mg之劑量每日投與一次。
  3. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約2 mg至約10 mg之劑量每日投與一次。
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4 mg至約10 mg之劑量每日投與一次。
  5. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg之劑量每日投與一次。
  6. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約4 mg之劑量每日投與一次。
  7. 如請求項1之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約10 mg之劑量每日投與一次。
  8. 一種治療有需要患者之NASH的方法，其包含以一劑量向該患者投與下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約25 ng/mL之甲胺濃度。
  9. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約50 ng/mL之甲胺濃度。
  10. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得該化合物在該血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約100 ng/mL之甲胺濃度。
  11. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約300 ng/mL之甲胺濃度。
  12. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約25 ng/mL至約400 ng/mL之甲胺濃度。
  13. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約50 ng/mL至約350 ng/mL之甲胺濃度。
  14. 如請求項8之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以一劑量投與，該劑量使得當該化合物在血漿中達到其穩態濃度時，在血漿中產生至少約100 ng/mL至約300 ng/mL之甲胺濃度。
  15. 如請求項8至14中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  16. 如請求項8至14中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽非經腸投與。
  17. 一種治療有需要患者之NASH的方法，其包含以一劑量向該患者投與下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，該劑量可獲得約100 ng*h/mL至約1,000 ng*h/mL之零至無窮遠穩態曲線下面積(AUC 0- ∞)。
  18. 如請求項17之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約100 ng*h/mL至約700 ng*h/mL之穩態AUC 0- ∞投與。
  19. 如請求項17之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約500 ng*h/mL至約1,000 ng*h/mL之穩態AUC 0- ∞的劑量投與。
  20. 如請求項17之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以獲得約500 ng*h/mL至約700 ng*h/mL之穩態AUC 0- ∞的劑量投與。
  21. 如請求項17至20中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  22. 如請求項17至20中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽非經腸投與。
  23. 一種治療有需要患者之NASH的方法，其包含向該患者投與下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽每隔一天投與一次。
  24. 一種治療有需要患者之NASH的方法，其包含向該患者投與下式之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽每週投與兩次。
  25. 一種治療有需要患者之NASH的方法，其包含向該患者投與下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽每週投與一次。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.5 mg至約25 mg之劑量投與。
  27. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 mg至約15 mg之劑量投與。
  28. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約2 mg至約10 mg之劑量投與。
  29. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 mg至約10 mg之劑量投與。
  30. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約1 mg之劑量投與。
  31. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約4 mg之劑量投與。
  32. 如請求項26之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽以約10 mg之劑量每日投與一次。
  33. 如請求項23至32中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  34. 如請求項23至32中任一項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽非經腸投與。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與法尼醇X受體(FXR)促效劑組合投與。
  36. 如請求項35之方法，其中該FXR促效劑為 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑組合投與。
  38. 如請求項37之方法，其中該PPAR促效劑為吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、艾拉菲諾(elafibranor)、沙格列讓(saroglitazar)、拉尼蘭諾(lanifibranor)或塞拉德帕(seladelpar)。
  39. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與泛凋亡蛋白酶抑制劑組合投與。
  40. 如請求項39之方法，其中該泛凋亡蛋白酶抑制劑為恩利卡生(emricasan)。
  41. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與半乳糖凝集素-3抑制劑組合投與。
  42. 如請求項41之方法，其中該半乳糖凝集素-3抑制劑為貝拉培汀(belapectin)。
  43. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與硬脂醯輔酶A去飽和酶1抑制劑組合投與。
  44. 如請求項43之方法，其中該硬脂醯輔酶A去飽和酶1抑制劑為阿瑪酚(armachol)。
  45. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與趨化因子受體2型及5型(CCR2/CCR5趨化因子)拮抗劑組合投與。
  46. 如請求項45之方法，其中該CCR2/CCR5趨化因子促效劑為森尼韋若(cenicriviroc)。
  47. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該化合物係與抗氧化劑組合投與。
  48. 如請求項47之方法，其中該抗氧化劑為維生素E。
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BR112022022952A2 (pt) * 2020-05-13 2023-01-10 Terns Pharmaceuticals Inc Tratamento combinado de distúrbios hepáticos
IL302099A (en) * 2020-10-15 2023-06-01 Lilly Co Eli FXR agonist polymorphs

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