NO168889B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan Download PDF

Info

Publication number
NO168889B
NO168889B NO892715A NO892715A NO168889B NO 168889 B NO168889 B NO 168889B NO 892715 A NO892715 A NO 892715A NO 892715 A NO892715 A NO 892715A NO 168889 B NO168889 B NO 168889B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
acid
diazabicyclo
dihydro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
NO892715A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892715L (no
NO892715D0 (no
NO168889C (no
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25870143&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO168889(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO892715D0 publication Critical patent/NO892715D0/no
Publication of NO892715L publication Critical patent/NO892715L/no
Publication of NO168889B publication Critical patent/NO168889B/no
Publication of NO168889C publication Critical patent/NO168889C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Amplifiers (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning.
Det er allerede en rekke bekjentgjorte 3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyrer som blir substituert i 7-posisjon med en pyrrolidinyl-ring. Tysk Patentsøknad 3.318.145, Europeisk Patentsøknad 106.489 og 153.826.
Det er funnet at 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og -naftyridonkarboksylsyre-derivat med formel I
der
X1 betyr F,
X<2> betyr hydrogen, amino, eller halogen,
R<1> betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cyklopropyl, eller
fenyl substituert med 1 eller 2 fluor-atomer,
R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R<3> betyr en rest med strukturen
der
R<4> betyr H eller C1-C4-alkyl,
r<6> betyr H, eventuelt ved hydroksy-substltuert C^-C^alkyl,
fenyl, eller C^-C^alkoksykarbonyl,
R' betyr H eller CE3,
R" betyr E eller CH3,
R"'betyr E eller CE3,
Y kan bety 0, CE2, CE2CE2 eller CE2-O, der forbindelsen av CE2~0-gruppen til nitrogen kan foregå over 0 såvel som over CE2,
Z kan bety 0 eller S,
A betyr N eller C-R<8>, metoksy, der
R<8> betyr, E eller halogen, eller også A sammen med R<1> kan
danne en bro med struktur
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syretilsetnings-salter såvel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter til den grunnleggende karboksylsyren.
Anvender man for eksempel 1-cyklopropyl,6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 1-metyl-oktahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin som utgangsstoffer, kan reaksjons-forløpet gjengis med følgende formelskjema:
Anvender man for eksempel 7-klor-6-fluor-l-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet angis med følgende formel- Anvender man for eksempel l-cyklopropyl-5,6,8-trlfluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og ammoniakk som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvender man for eksempel l-cyklopropyl-7-(2,7-diaza-bicyklo-[3,3,0]oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og etanol/hydrogenklorid som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
De forbindelsene som blir anvendt som utgangsforbindelser med formel III er tildels nye. De kan bli fremstilt etter følgende fremgangsmåte.
1. Med utgangspunkt i den N-beskyttede 3,4-epoksypyrrolidin (1) (Tysk Utlegningsskrift 1.929.237, TJS-PS 4.254.135), som eventuelt også kan inneholde en eller to metyl- eller fenylrester, blir utgangsforbindelsen med formel Illa-IIIe fremstilt.
R<9> = benzyl, acyl, alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl,
trialkylsilyl, sulfonyl (eksempel på beskyttelsesgrupper),
X<3> = avgangsgruppe som halogen, alkyl- eller arylsulfonyl-oksy
2. Utgangsforbindelse med formel Ulf oppnår man fra 2-(l,2-dikloretyl)-oksiran ved følgende reaksjonssekvens: 3. Ved addisjon av azider eventuelt med en eller to metyl-henholdsvis fenylrest substituert N-benzylmaleinimid kan utgangsforbindelser med formel Hig bli fremstilt:
R10 = H, alkyl, benzyl.
4. Fra 3,4-epoksypyrrolidin (l) oppnår man ved en cyklisering med tionylklorid utgangsforbindelsen med formel Illh; 5. Ved omsetning av 3,4-epoksypyrrolidin (1) med etanolamin oppnår man ved intramolekylær foretring av utgangsforbindelsen med formel Uli: 6. UtgangsforbindeIsen med formel III j oppnår man fra aminoacetaldehyddimetylacetal ved en intramolekylær 1,3-dipolar cykloaddisjon. 7. Ved å utgå fra pyridin-2,3-dlkarboksylsyre-N-benzylimid blir utgangsforbindelsen III k henholdsvis III 1 ved de angitte reaksjbnsskrittene fremstilt. 8. N-benzyl-maleinsyreimid addert 2-kloretylamin til 3-(2-kloretylamino)-succinimid, blir omsatt til utgangsforbindelsen med formel III m: 9. 2-metyl-2-propenal-dimetylhydrazon reagerer med N-benzyl-maleinsyreimid til et cykloaddukt, som kan bli overført til utgangsforbindelse III n etter den angitte reaksjons-rekkefølge. 10. Utgangsforbindelser med formel IIIo, IIIp eller Illq kan ut fra N-beskyttet 2,5-dihydropyrrolen (3-pyrrolin) ved tilsetning av sulfonsyreklorid bli oppnådd via følgende vei :
gil <_> eventuelt halogensubstituert C^-C^alkyl, eventuelt halogen, nitro, alkyl og alkoksy-substituert fenyl, såvel som acyl, alkoksykarbonyl.
Omsetningen av II med III ifølge metode Å, der forbindelsen III kan anvendes også i form av sitt hydroklorid, blir fortrinnsvis foretatt i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrplidon, heksa-metyl-fosforsyretrisamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Til og med kan blandinger av disse fortynningsmidler bli anvendt.
Som syrebinder kan alle mulige uorganiske og organiske syrebindingsmidler bli anvendt. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksid, alkalikarbonat, organiske aminer og amidiner. Som særlig egnede kan det enkeltvis nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DÅBCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller overskudd amin III.
Reaksjonstemperaturen kan bli variert innefor et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, men også ved et høyere trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol karboksylsyre (II) 1 til 15 mol, og fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelse (III).
Frie hydroksygrupper kan bli beskyttet under omsetningen med en egnet hydroksy-beskyttelsesgruppe, for eksempel med tetrahydropyranyl-resten, og blir etter avslutning av reaksjonen igjen frisatt (se J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), side 104).
Frie aminofunksjoner kan bli beskyttet under omsetningen med egnede amino-beskyttelsesgrupper, for eksempel med etoksy-karbonyl- eller tert.-butoksykarbonylresten, og etter avslutning av reaksjonen kan de igjen bli frisatt gjennom behandling med en egnet syre som hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre (se Houben-Weyl, Methoden der oganischen Chemie, Band E4, side 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), side 43).
Omsetningen av IV med V ifølge metode B blir fortrinnsvis foretatt i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksid, dioksan, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametyl-fosforsyre-trisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Til og med kan blandinger av disse fortynnings-midlene bli anvendt.
Som syrebinder kan alle mulige uorganiske og organiske syrebindemidler bli anvendt. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksid, alkalikarbonat, organiske aminer og amidiner. Som særlig egnede kan det enkeltvis nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 70 og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom 100 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man med trykk mellom ca. 1 bar og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge metode B anvender man fra 1 mol av forbindelse IV 1 til 50 mol, fortrinnsvis 1 til 30 mol av forbindelse V.
Til fremstilling av esteren ifølge oppfinnelsen blir den grunnleggende karbonsyren fortrinnsvis omsatt med overskudd av alkohol i nærvær av sterk syre, som svovelsyre, vannfri hydrogenklorid, metansulfonsyre, p-toluolsulfonsyre eller sure ionebyttere, ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 200°C, fortrinnsvis ca. 60 til 120°C. Det oppståtte reaksjonsvannet kan også fjernes gjennom azeotrop-destillasjon med kloroform, tetraklormetan, benzol eller toluol.
Fremstillingen av estere lykkes også fordelaktig ved oppvarming av den grunnleggende syren med dimetylformamid-dialkylacetal i et løsningsmiddel som dimetylformamid.
Som forløper anvender man (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-ester som oppnås gjennom omsetning av et alkalisalt fra den grunnleggende karboksylsyren med 4-brommetyl eller 4-klormetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on i et løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid eller tetrametylurinstoff ved temperaturer fra ca. 0° til 100°C, fortrinnsvis 0° til 50°C.
Fremstillingen av syretilsetningssalt ifølge forbindelsene i oppfinnelsen foregår på vanlig måte, for eksempel ved å løse betain i overskudd av vandig syre og utfelling av saltene med et organisk løsningsmiddel som kan blandes med vann som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og i den tilknytning inndampe til tørrhet eller suge av det utfelte salt. Som farmasøytisk anvendbare salter kan det for eksempel forstås saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, bernsteinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluolsulfonsyre, galacturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisalter fra karboksylsyre ifølge oppfinnelsen blir for eksempel oppnådd ved å løse betain i underskudd av alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uløst betain og inndamping av filtratet til tørrhet. Farma-søytisk egnede er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat blir de overensstemmende sølvsaltene oppnådd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved lavere toksi-sitet, et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kimer, særlig mot entero-bakterier; særdeles også mot slike som er resistente overfor forskjellig anti-biotika, som f.eks. penicillin, cefalosporin, aminoglykosid, sulfonamid, tetracyklin.
Særlig virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særlig godt egnet til profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og dyremedisin, som blir forårsaket av disse fremkallerne.
For eksempel kan lokale og/eller systemiske sykdommer bli behandlet og/eller forhindret, som kan bli forårsaket gjennom de følgende fremkallere eller gjennom blandinger av følgende fremkallere: Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) såvel som gram-negative staver som entero-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Eaemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), salmonella og shigella; ytterligere klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, såvel Gattung Acineto-bacter. Videre omfatter det antibakterielle spektrum Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) såvel som strengt anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis, representant for Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus såvel Gattung Clostridium; videre mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) såvel mykobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Oppramsingen ovenfor av fremkallere er utelukkende eksempler og oppfinnelsen er på ingen måte innskrenket til bare å omfatte disse. Sykdommer som kan bli forårsaket av kjente fremkallere eller blandingsinfeksjoner og som kan bli forhindret gjennom forbindelsene ifølge oppfinnelsen, forbedret eller leget, er for eksempel: Infeksjonssykdommer hos mennesker som for eksempel otitt, faryngitt, lungebetennelse, peritonitt, pyelonephritt, cystitt, endokarditt, systeminfeksjoner, bronkitt (akutt, kronisk) septiske infeksjoner, sykdommer i øvre luftveier, diffuse panbronkiolitt, pulmonær emfysem, dysenteri, enterititt, leberabszess, uretritt, prostatitt, epididymitt, gastrointestinale infeksjoner, knokkel- og leddinfeksjoner, cystisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfek-sjoner, absess, flegmone, hudinfeksjoner, infiserte forbren-ninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomyelitt, septisk artritt, kolecystitt, peritonitt med appendicitt, kolangitt, intra-abdominal abszess, pankreatitt, sinusitt, mastoidititt, mastititt, tonsillitt, tyfus, meningitt og infeksjoner i nervesystemet, salpingitt, endometritt, genital-infeksjoner, pelveoperitonitt og augenin-infeksjoner.
Foruten hos mennesker kan bakterielle infeksjoner også hos andre arter bli behandlet. For eksempel er kjent: Svin: Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, mastitt-metritt-agalaktie-syndrom, Mastitt; Drøvtyggere (okse, sau, geit): Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, genital infeksj on;
Hest: Bronchopneumoni, føll-lammelse, puerperale og post-puerperale infeksjoner, Salmonellose;
Hund og katt: Bronchopneumonie, Diarrhoe, dermatitt, otitt, urinveisinfeksjon, prostatitt;
Fugler (hunn, kalkun, vaktler, due, prydfugl og andre): Mykoplasmose, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissyk-dommer, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Til og med kan bakterielle sykdommer bli behandlet i oppdrett og oppbevaring av nytte- og akvariefisk, hvorved det antibakterielle spektrum over de forannevnte fremkallere blir utvidet med ytterligere fremkallere som for eksempel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysi-pelothrix, corynebakterier, Borrelia, Treponema, Nocardia, riketter, yersinia.
I de etterfølgende tabellene er MHK-verdier (Minimal Hemmings Konsentrasjon) av en forbindelse ifølge oppfinnelsen angitt sammenlignet med ciprofloksacin.
24 MHK-verdien (mg/l) bestemt ved agar-fortynningstest (Denley-Multlpoint-Inoculator; Iso-Sensitest-Agar, Oxoid) Eksempel 1 Eksempel 2 Eksempel 5 «1 • Eksempel 5. 3
Eksempel 5. 2
Eksempel 5.4
26 MHK-verdier (mg/l) bestemt ved agar-fortynningstest (Denley Multipoint Inoculator; Iso-Sensitest-Agar, Oxoid) Eksempel 6B Eksempel 8 Eksempel 15
Eksempel 22
Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen:
Fremstilling av mellomproduktene:
Eksempel A
N - ( c i s-4-metoksy-pyrrol idin-3-yl )-karbamidsyre-tert. -butyl-ester
a) trans- l- benzvl- 3- hvdroksv- 4- metoksyp. yrrolidin
Man oppvarmer 34,9 g (0,2 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,l,0]heksan (US-patent 4.254.135) med 3,6 g (20 mmol) natriummetylatløsning (30$) i 200 ml absolutt metanol i autoklav i 10 timer ved 120°C. Etter avkjøling nøytraliserer man med 1,2 g (20 mmol) eddiksyre og fjerner løsningsmiddelet ved rotasjonsinndamping. Resten blir tatt opp i tetrahydrofuran og natriumacetat blir filtrert vekk. Filtratet blir inndampet og resten blir destillert.
Utbytte: 40,9 g (91$ av teoretisk)
Kokepunkt: 112-116°C/0,1 mbar
Innhold: 92#
b) cis- 3- amino- l- benzyl- 4- metoksy- pyrrolidin
Man tilsetter 5,6 g (25 mmol) trans-l-benzyl-3-hydroksy-4-metoksy-pyrrolidin og 8,6 g (33 mmol) trifenylfosfin i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsetter dråpevis ved 0°C en løsning av 6 g (34 mmol) azodikarboksylsyredietylester i 40 ml absolutt tetrahydrofuran. I tilknytning til dette tilsetter man ved 0°C 3,9 g (27 mmol) ftalimid i mindre porsjoner innenfor en time. Man rører over natten ved romtemperatur og inndamper. Resten løser man i 80 ml eddikester og tilsetter 80 ml petroleter. Man lar dette utkrystal-liseres over natten og filtrerer krystallene fra (trifenyl-fosf inoksid og hydrazindikarboksylsyredietylester). Filtratet blir inndampet og resten blir oppvarmet med 60 ml konsentrert saltsyre over natten ved tilbakestrømming. Man dekanterer fra uløst rest og inndamper løsningen. Resten blir opptatt i litt vann, løsningen gjøres alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstraheres fem ganger med 50 ml kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 3,4 g (65,9$ av teoretisk)
Kokepunkt: 95°C/0,2 mbar
c) N-( cis-l-benzyl-4-metoksypyrrol idin-3-yl )-carbamidsyre-tert.- butvlester
Til en løsning med 0,65 g NaOH i 8 ml vann tilsetter man 3 g (14,5 mmol) cis-3-amino-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin og 11 ml tert.-butanol. Til dette bruker man 3,5 g (16 mmol) dikarbonsyredi-tert.-butylester. Man omrører over natten ved romtemperatur, suger uorganiske salter fra og ekstraherer filtratet med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 3,8 g (85,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 130-140°C/0,05 mbar
d) N-(cis-4-metoksypyrrolidin-3-yl )-karbamidsyre-tert. - butvlester
Man hydrerer 3,5 g (11,4 mmol) N-(cis-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butylester i 100 ml metanol ved 100°C og 100 bar med 2 g palladium-aktiv kull ( 10% Pd). Man filtrerer katalysatoren vekk, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 1,9 g (81,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 84°C/0,1 mbar
Eksempel B
N-(trans-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl )-kar"b amid syre- tert. - butylester
a) trans- 3- amino- l- benzyl- 4- metoksy- pyrrolldin
Man løser 27 g (0,41 mol) natriumazid i 50 ml vann og
tilsetter 17,5 g (0,1 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan i 300 ml dioksan. Man varmer i 72 timer under tilbakestrømming, inndamper, løser uorganiske salter i vann og ekstraherer med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat og inndamper. Resten blir løst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og dråpevis tilsettes 4 g natriumhydrid (80$ i parafinolje) i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Man oppvarmer en time under tilbakestrømming og drypper deretter 15 g (0,1 mol) metyliodid til. I den tilknytning varmer man over natten under tilbakestrømming, inndamper, tar opp i vann og ekstraherer med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer. Man oppnår 13,1 g 73$ materiale etter gasskromatogram. Herfra drypper man 12,7 g i 40 ml absolutt tetrahydrofuran til en suspensjon av 4 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og oppvarmer 2 timer under tilbakestrømming. Man spalter overskudd av litiumaluminiumhydrid gjennom forsiktig dråpevis tilsetning av 4 ml vann, 15$ kalilut og igjen 4 ml vann. De uorganiske saltene blir suget vekk og vasket flere ganger med kloroform. Den organiske fasen blir tørket over kaliumkarbonat, dampet inn og resten blir destillert.
Utbytte: 9 g (32,8$ av teoretisk)
Kokepunkt: 91°C/0,07 mbar
Produktet har på bakgrunn av gasskromatografi (flateinnholds-metode) et innhold på 75$.
b) N-( trans-l-benzyl-4-metoksypyrrolidin-3-yl )karbamidsyre-tert.- butvlester
Til en løsning av 1,3 g NaOE i 15 ml vann tilsetter man 8,2 g (30 mmol) trans-3-amino-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin og 21 ml tert.-butanol. Til dette drypper man 7,1 g (31 mmol) dikarbonsyredi-tert.-butylester og omrører i den forbindelse over natten ved romtemperatur. Man suger vekk uorganiske salter, ekstraherer filtratet med kloroform, tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 7,7 g (84,4# av teoretisk)
Kokepunkt: 148°C/0,1 mbar
Smeltepunkt: 88-90"C
c) N-(trans-4-metoksypyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butvlester
Man hydrerer 6,7 g (22 mmol) N-(trans-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butylester i 150 ml metanol ved 100 bar og 100° C med 2 g palladium-aktiv kull ( 10% Pd). Man suger vekk katalysatoren, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 2,2 g (46$ av teoretisk)
Kokepunkt: 94°C/0,05 mbar
Eksempel C
trans-3-amino-4-hydroksy-pyrrolidin
a) trans- 3- amino- l- benzyl- 4- hydroksy- pyrrolidin
Man oppvarmer 8,9 g (50 mmol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan i 75 ml ammoniakkløsning ( 25%) i 8 timer i autoklav ved 120°C. Løsningen blir inndampet og resten destillert.
Utbytte: 6 g (62,4$ av teoretisk)
Kokepunkt: 130-140°C/0,1 mbar
Smeltepunkt: 82-84°C
b) trans- 3- amino- 4- hvdroksv- pyrrolidin
Man hydrerer 5,2 g (27 mmol) trans-3-amino-l-benzyl-4-hydroksy-pyrrolidin i 40 ml metanol ved 100°C og 100 bar med 1 g palladium-aktiv kull (10$ Pd). Man suger vekk katalysatoren, Inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 1 g (36,3$ av teoretisk)
Kokepunkt: 110°C/0,3 mbar
Eksempel D
trans-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin
a) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin
Man oppvarmer 40 g (0,22 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan med 42 g (0,68 mol) 2-aminoetanol i 450 ml vann over natten med tilbakestrømming. Man ekstraherer løsningen en gang med tert.-butylmetyleter og inndamper den vandige fasen. Resten blir destillert.
Utbytte: 34,1 g (65,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 190°C/0,1 mbar
b) trans- 4- hvdroksv- 3-( 2- hvdroksyetylamino)- pyrrolidin
Man hydrerer analog til eksempel C b) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin og oppnår reaksjonsproduktet som olje.
Eksempel E
trans-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin
a) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin
Man omsetter 17,5 g (0,1 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-
[3,1,0]heksan med 17 g (0,1 mol) metylaminoetanol analog til eksempel D a) i 300 ml vann.
Utbytte: 18,2 g ( 73% av teoretisk)
Kokepunkt: 180-190°C/0,1 mbar
b) trans- 4- hydroksy- 3-( 2- hvdroksvetvl- metyl- amino)- pyrrolidin
Analog til eksempel C b) hydrerer man trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin og oppnår reaksjonsproduktet som oljeformig forbindelse.
Eksempel F
2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid
a) 8- benzyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Man oppvarmer 15,6 g (66 mmol) l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin i en blanding av 60 ml konsentrert svovelsyre og 20 ml vann i 6 timer med tilbakestrøm-ming. Man innstiller til alkali med konsentrert natronlut, suger vekk overskudd natriumsulfat og ekstraherer filtratet med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 4,1 g (28,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 122-128°C (0,08 mbar)
b) 2- oksa- 5, 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan- dihydroklorid
Man hydrerer en løsning av 4 g (18,2 mmol) 8-benzyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 100 ml metanol og 3,5 ml konsentrert saltsyre med 2 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 80° C og 100 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk og vasket med vann. Filtratet blir inndampet og krystallisert med litt metanol. Man suger vekk, vasker krystallene med aceton og tørker i luften.
Utbytte: 1,85 g ( 51% av teoretisk)
Smeltepunkt: 280°C under spalting
c) 2- oksa- 5. 8- diazapicyklor4. 3. Olnonan
Man hydrerer 7,2 g (33 mmol) 8-benzyl-2-oksa-5,8-diaza-hicyklo[4,3,0]nonan i 400 ml metanol med 2,5 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 50 bar og 100 "C. Man suger vekk katalysatoren, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 3,1 g (73,45^ av teoretisk); cis-trans isomeri-blanding 1:7
Kokepunkt: 58"C/0,1 mbar
d) trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Analog til eksempel D a) blir 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan omsatt med 2-(benzylamino)-etanol til trans-1-benzyl-3-[N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)-amino]-4-hydroksy-pyrrolidin og i tilknytning til analogieksempel F a) omsettes 5,8 dibenzyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og kromatografisk renses (kieselgel, cykloheksan/tert.-butylmetyleter/- eddiksyreetylester 1:1:1).
Den hydrogenolytiske debenzylering følger analogt eksempel F
c) til trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan.
Kokepunkt: 60°C/0,1 mbar.
Eksempel G
5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid
a) 8- benzyl- 5- metyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Som i eksempel F a) omsetter man 18 g (71,9 mmol) l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-mety-amino)-pyrrolidin i 60 ml konsentrert svovelsyre og 30 ml vann.
Utbytte: 10 g (60$ av teoretisk)
Kokepunkt: 122°C/0,08 mbar
b) 5- metyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4, 3. Olnonan- di- hydroklorid
Man hydrerer en løsning av 9,4 g (40 mmol) 8-benzyl-5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 150 ml metanol og 7,4 ml konsentrert saltsyre med 3 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 80° C og 100 bar. Katalysatoren blir suget av og filtratet inndampet. Resten blir triturert med butanol/aceton 1:1, krystallene blir suget vekk og tørket i eksikator over P4O1Q. Produktet er meget hygroskopisk.
Utbytte: 8,2 g (95$ av teoretisk)
Massespekter: <m>/3 142 (M<+>), 112 (M<+->CH20), 100 (M<+->CH2-N=CH2), 82 (C4H4N0<+>), 68 (C4H6N<+>)
Eksempel H
2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( 2. 2- dimetoksyetyl)- karbamidsyreetylester
Til 214 g (2 mol) aminoacetaldehyddimetylacetal ill toluol
og 90 g NaOH i 500 ml vann drypper man 214 g (2 mol) klormaursyreetylester ved 10°C. Man omrører videre 2 timer ved romtemperatur, heller den vandige fasen av, metter den med koksalt og ekstraherer med toluol. Toluolløsningen blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet og destillert.
Utbytte: 338 g (95,4$ av teoretisk)
Kokepunkt: 60°C/0,03 mbar
b) N- allyl- N-( 2. 2- dimetoksvetvl)- karbamidsyreetylester
Man tilsetter 20 g natriumhydrid (80$ i parafinolje) til
500 ml toluol og dråpetilsetter ved 80°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester. Man omrører en time ved 80° C og dråpetilsetter deretter 73 g (0,6 mol) allylbromid innenfor tre timer. Man omrører over natten ved 80°C, bringer saltet med vann i løsning og fraskiller den organiske fasen. Den vandige fasen blir ekstrahert med
toluol, den organiske fasen blir tørket over kaliumkarbonat, inndampet og resten destillert.
Utbytte: 68 g (62,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,09 mbar
c) N- allvl- N ( 2- oksoetvl)- karbamidsyreetylester
Man oppvarmer 68 g (0,313 mol) N-allyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester med 150 ml maursyre en time ved 100°C. Man heller i is, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper og destillerer .
Utbytte: 46,7 g (87,2# av teoretisk)
Kokepunkt: 58"C/0,09 mbar
d) 2-metyl -3-oksa-2 , 7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksyl-svreetvlester
Man løser 10 g (0,12 mol) metylhydroksylamin-hydroklorid i 50 ml metanol, avkjøler i isbad og tilsetter dråpevis 22 g (0,12 mol) 30$ natriummetylatløsning i metanol. Man suger av koksalt og vasker saltet med 80 ml toluol. Løsningen av metylhydroksylamin tilsettes dråpevis innenfor en time til 20 g (0,117 mol) N-allyl-N-(2-(oksoetyl)-karbamidsyreetylester, som blir oppvarmet i 160 ml toluol under tilbake-strømming. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming og ekstraherer produktet to ganger med hver gang 80 ml 10% saltsyre. Saltsyreløsningen blir mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert seks ganger med 200 ml kloroform hver gang. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 18,6 g (79,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 93°C/0,09 mbar
e) 2- metyl- 3- oksa- 2. 7- diazabicyklor3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 13 g (65 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester 1 300 ml vann med 41 g Ba(0H)2*8H20 over natten med tilbakestrømming. Man tilsetter kaliumkarbonat, suger av utfelt bariumkarbonat og ekstraherer filtratet ti ganger med 100 ml kloroform hver gang. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 5,4 g (6556 av teoretisk)
Kokepunkt: 80°C/10 mbar
Eksempel I
l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan)
a) 1- benzyl- 3-( 2- kloretyl- metyl- amino)- pyrrolidin- 2. 5- dion
74,8 g (0,4 mol) N-benzylmaleinimid (Arch. Pharm. 308. 489
(1975)] og 52,0 g (0,4 mol) 2-kloretyl-metyl-amin-hydroklorid blir tilsatt i 400 ml dioksan og 40,4 g (0,4 mol) trietylamin ved 20°C blir tilsatt dråpevis. I den tilknytning blir det kokt 5 timer under tilbakestrømming. Deretter blir tilsatsen på 2 1 isvann helt i, ekstrahert 3 ganger med 400 ml kloroform, vasket ekstraktet med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsinndamper. Ved kromatografi av resten (101,1 g) på kieselgel med eddikester: petroleter (1:2) blir det oppnådd 56,8 g (51$ av teoretisk) av en olje.
Rp-verdi: 0,33 (kiselgel, eddikester/petroleter = 1:2)
b) 5- benzyl- 4. 6- diokso- l- metyl- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
7,2 g (0,24 mol) av en 80$ natriumhydrid-suspensjon i
mineralolje blir suspendert i 150 ml absolutt dimetylformamid (tørket over kalsiumhydrid) og 62 g (0,22 mol) l-benzyl-3-(2-kloretyl-metylamino)-pyrrolidin-2,5-dion som løsning i 50 ml absolutt dimetylformamid ved romtemperatur blir tilsatt
dråpevis. Med den følger en eksoterm reaksjon under opp-skumming. Den blir videre fortynnet med 50 ml absolutt dimetylformamid, etter omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter helt i isvann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet med rotasjonsinndamper. Resten blir kromatografert på kiselgel med eddikester:petroleter (1:2) og senere (1:1). Med det blir deretter 16,4 g addisjonsprodukt gjenvunnet og deretter blir 17,2 g av et oljeaktig produkt isolert (44$ av teoretisk, av omsatt addisjonsprodukt).
Rf-verdi = 0,26
(kiselgel, eddikester:petroleter = 1:1).
c) 5- benzyl- l- metvl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyrroi
1,52 g (40 mmol) 1 itiumaluminiumhydrid blir tilsatt i 30 ml
vannfri tetrahydrofuran og 4,9 g (20 mmol) 5-benzyl-4,6-diokso-l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol som løsning i 15 ml vannfri tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt. Deretter blir det omrørt i 3 timer ved kokepunkt-temperatur. Etter hverandre blir det dråpevis tilsatt 1,5 ml vann, 1,5 ml 15$ kalilut og 4,5 ml vann, deretter blir bunnfallet suget av og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet blir inndampet med rotasjonsinndamper og resten destillert. Det ble oppnådd 3,1 g (72$ av teoretisk) av et fargeløst destillat med kokepunkt 80°C/0,07 mbar.
d) l- metyl- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
6,49 g (30 mmol) 5-benzyl-l-metyl-oktahydropyrrolo-[3,4-b]-pyrrol blir løst i 100 ml absolutt eter og satt i gang med fosforpentoksid tørket med hydrogenklorid. Den dannede hydroklorid-suspensjonen blir inndampet i vakuum og resten blir løst i 100 ml metanol. Deretter blir den hydrert med 2 g Pd-C (5$) 4 timer ved 80°C og 50 bar. Katalysator blir deretter filtrert vekk, filtratet blir inndampet og resten
blir blandet med 30 ml 40$ natronlut og 50 ml eter. Den eteriske fasen blir helt vekk og den vandige fasen ekstrahert med 2 x 50 ml eter. De forenede organiske fasene blir tørket over natriumsulfat, inndampet og destillert. Det blir oppnådd 1,3 g (34$ av teoretisk) av en fargeløs olje med kokepunkt 65-66°C/12 mbar.
Renhet: >99#
Eksempel J
0ktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan
a) l- benzyl- 3-( 2- kloretylamino)- pyrrolidin- 2, 5- dion
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ia blir 74,8 g
(0,4 mol) N-benzylmaleinimid omsatt med 58 g (0,5 mol) 2-kloretylamin-hydroklorid og 50,5 g (0,5 mol) trietylamin. Etter den kromatografiske utarbeidingen ble det oppnådd 81,6 g (77$ av teoretisk) av en olje med en Rp-verdi på 0,24 (på kiselgel med eddikester:petroleter = 1:1).
b) 5- benzvl- 4. 6- diokso- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ib ble 17,4 g (0,58
mol) natriumhydridsuspensjon omsatt med 119 g (0,45 mol) 1-benzyl-3-(2-kloretylamino)-pyrrolidin-2,5-dion i 550 ml absolutt dimetylformamid. Etter å ha stått over natten blir den vandige utarbeidet. Ved kromatografisk rensing blir forurensninger eluert deretter med eddikester og produktet med eddikester:metanol (3:1) (Rp-verdi 0,55). Det blir isolert 57,7 g produkt (56$ av teoretisk).
c) 5- benzyl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyrrol
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic blir 57,7 g (0,25
mol) av ubehandlet 5-benzyl-4,6-diokso-oktahydro-pyrrolo-[3,4-b]pyrrol redusert med 21,4 g (0,56 mol) litiumaluminium-
hydrid ved 10 timers koking i 700 ml absolutt tetrahydrofuran. Med destillasjonsutarbeiding blir det oppnådd 21,0 g (41,1$ av teoretisk) av en olje med kokepunkt 95°C/0,1 mbar.
d) oktahydropyrrolofS. 4- blpyrrol
21,0 g (0,104 mol) 5-benzyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol
blir tilsatt i 180 ml isavkjølt metanol og blandet med 17.3 ml (0,208 mol) konsentrert saltsyre. Deretter blir det hydrert med 2 g Pd-C (5$) i 4 timer ved 90 °C og 100 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk, filtratet blandet med 37.4 g (0,208 mol) 30$ natriummetylat-løsning, på nytt filtrert og filtratet ble inndampet. Resten blir destillert med en liten Vigreux-kolonne. Det ble oppnådd 5,6 g av en fargeløs olje (48$ av teoretisk) med kokepunkt 93-95°C/- 30 mbar som ryker i luft og stivner langsomt (smeltepunkt 40°C).
Eksempel K
oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin (2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 6- benzvl- 5. 7- diokso- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
47,6 g (0,2 mol) pyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid
(Brit. Pat. 1.086.637; Chem. Åbstr. 68, 95695w) blir hydrert i 400 ml glykolmonometyleter over 15 g rutenium på aktiv kull (5$) ved 90°C og 100 bar, til den regnede hydrogenmengden er blitt uttatt. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk og filtratet inndampet med rotasjonsinndamper. Det ble oppnådd 44 g av et oljeformig råprodukt.
Den tilsvarende hydrering med palladium/aktiv kull (5$) ga i kvantitativt utbytte et renprodukt med smeltepunkt 67-69°C.
b) 6- benzvl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic ble 44 g (ca.
0,18 mol) ubehandlet eller rent 6-benzyl-5,7-diokso-okta-hydropyrrolo[3,4-b]pyridin redusert med 15,2 g (0,40 mol) litiumaluminiumhydrid i 390 ml absolutt tetrahydrofuran innenfor 10 timer. Ved destillasjon ble det oppnådd 24,4 g av en fargeløs olje med et kokepunkt på 93-95°C/0,06 mbar.
c) oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
69 g (0,32 mol) 6-benzyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin blir
hydrert i 450 ml metanol ved 90°C/90 bar over 7 g palladium av aktiv kull (5$) innenfor 3 timer. Katalysatoren blir deretter filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert. Det blir oppnådd 33,8 g (84$ av teoretisk) av et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 65-67°C og et kokepunkt på 78°C/9 mbar.
Eksempel L
l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin (2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan)
a) l- metvl- pyridinium- 2. 3- dikarboksylsyre- N- benzyl- imid- iodid
190,5 g (0,8 mol) pyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzyl-imid
blir løst under oppvarming i 800 ml nitrometan og dråpevis tilsatt 136 g (0,96 mol) metyliodid. Deretter blir det kokt i 8 timer under tilbakestrømmingsavkjøling (kjølevann 0°C). Etter avkjølingen blir det faste stoffet suget av og vasket med diklormetan. Det blir oppnådd 123 g med mørkerøde krystaller med et smeltepunkt på 162-165°C (spaltning).
b) 6~ benzyl- l- metyl- 5. 7- diokso- oktahydropyrrolor3. 4- blpyridin
38 g (0,1 mol) l-metyl-pyridinium-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid-iodid blir hydrert ved 30°C og 70 bar over 1 g platinoksid i 450 ml glykolmonometyleter inntil avslutning av hydrogenopptaket (51 timer). Katalysatoren blir deretter filtrert av, filtratet inndampet og resten løst i 300 ml kloroform og løsningen blir vasket 2 x 300 ml hver gang med 10% sodaløsning såvel som 300 ml vann. Etter tørking over natriumsulf at blir den inndampet. Det blir 27 g av en oljeformig rest igjen.
c ) 6- benzy1- 1- metyl- oktahvdropyrroiof3. 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic blir 19,2 g (0,08 mol) rå 6-benzyl-l-metyl-5,7-diokso-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin redusert med 6,1 g (0,16 mol) litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran.
Utbytte: 9,5 g ( 52% av teoretisk)
Kokepunkt: 93-96°C/0,1 mbar.
d) l- metvl- oktahydropyrrolor3, 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Id blir 11,7 g
(54 mmol) 6-benzyl-l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin som dihydroklorid i 100 ml metanol hydrert over palladium av aktiv kull. Ved destillasjonsutarbeiding blir det oppnådd 2,6 g (34$ av teoretisk) av en fargeløs olje med kokepunkt på 83-85°/12 mbar.
Eksempel M
trans-4-metoksy-3-metylamino-pyrrolidin-dihydroklorid
a) trans- l- benzyl- 3- benzylmetylamino- 4- hydroksy- pyrrolidin
Man oppvarmer 19,4 g (0,1 mol) av 90% 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo[3,1,0]heksan med 14,5 g (0,12 mol) benzylmetylamin 1 100 ml dioksan og 200 ml vann over natten ved tilbake-strømming. Man ekstraherer med CHCI3, tørker ekstraktet med K2CO3, inndamper og destillerer til 160°C (oljebadtem-peratur).
Råutbytte: 18,3 g
Innhold: 10056 (gasskromatografisk bestemt)
b) trans- l- benzyl- 3- benzylmetylamino- 4- metoksv- pyrrolidin
Man setter dråpevis 17,3 g (58 mmol) rå trans-l-benzyl-3-benzylmetylamino-4-hydroksy-pyrrolidin i 80 ml absolutt tetrahydrofuran til 2,8 g (93,3 mmol) 80$ natriumhydrid i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og oppvarmer straks under tilbakestrømming. Etter avslutning av hydrogenutviklingen setter man 8,7 g (61 mmol) metyliodid til og oppvarmer deretter over natten under tilbakestrømming. Man heller opp isvann, ekstraherer med toluol, tørker ekstraktet med K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 9,7 g (5256 av teoretisk)
Kokepunkt: 140-150"C/0,1 mbar
c) trans- 4- metoksv- 3- metvlamino- pvrrolidin- dihydroklorid
Man løser 9,3 g (29 mmol) trans-l-benzyl-3-benzyl-metylamino-4-metoksy-pyrrolidin i 100 ml metanol, fører sammen 4,8 ml konsentrert saltsyre og hydrerer med 4 g 10% Pd-aktiv kull ved 90°C og 100 bar. Man suger katalysatoren av, inndamper filtratet og omkrystalliserer resten fra isopropanol/metanol.
Utbytte: 3,7 g (62,856 av teoretisk)
Smeltepunkt: 157-162"C
Eksempel N
2 ,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( 2- metvlprop- 2- envl)- N-( 2, 2- dimetoksvetvl)- uretan
Til 20 g natriumhydrid (8056) i 500 ml absolutt toluol drypper
man ved 90°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-uretan. Når det ikke oppstår mer hydrogen drypper man 54 g (0,6 mol) metallylklorid til og omrører over natten ved 90°C. Det
utfelte koksalt blir løst med litt vann, den organiske fasen blir helt av, tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 71,3 g (61,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 60°C/0,08 mbar
b) N-( 2- metylprop- 2- enyl)- N-( 2- oksoetvl)- uretan
Man oppvarmer 11,5 g (50 mmol) N-(2-metylprop-2-enyl)-N-(2,2-dimetoksyetyl)-uretan og 1,25 g (5 mmol) pyridinium-p-toluolsulfonat i 100 ml aceton og 10 ml vann to dager med tilbakestrømming. Man inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 5,3 g (61,2$ av teoretisk)
Kokepunkt: 73"C/0,1 mbar
c) 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Til 10 g (0,12 mol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid i 26 ml metanol tilsetter man dråpevis 21,7 g 3056 natriummetylat-løsning. Man suger koksaltet av og vasker med 8 ml metanol og 80 ml toluol. Denne løsning tilsetter man dråpevis til 19,2 g (0,11 mol) N-(2-metyl-prop-2-enyl)-N-(2-oksoetyl)-uretan, og oppvarmer dette i 160 ml toluol med vannutskiller og tilbake-strømming. Man oppvarmer over natten med tilbakestrømming, ekstraherer produktet med 160 ml 10% saltsyre, innstiller saltsyreløsningen til alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraherer med seks ganger 200 ml CHCI3. Man tørker ekstraktet over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 13 g ( 5556 av teoretisk)
Kokepunkt: 88-950 C/0,08 mbar
d) 2. 5- dimetyl- 3- oksa- 2. 7- diazabicyklor3, 3. Ol oktan
Man oppvarmer 13 g (60,6 mmol) 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 33 g Ba(0H)2'8H20 i 330 ml vann over natten med tilbakestrømming. Man suger av BaCC^, setter K2CO3 til filtratet, suger på nytt av og ekstraherer filtratet ti ganger med 100 ml CHCI3 hver gang. Man tørker ekstraktet over K2CO3, inndamper og destillerer .
Utbytte: 5,9 g ( 63, 7% av teoretisk)
Kokepunkt: 640 C/5 mbar
Eksempel 0
2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( l. l- dlmetoksvprop- 2- vl)- uretan
Til 86,2 g (0,72 mol) 2-aminopropionaldehyddimetylacetal i
350 ml toluol og 32 g (0,8 mol) NaOH i 300 ml tilsetter man dråpevis under isavkjøling 80 g (0,73 mol) klormaursyreetylester. Man omrører ytterligere to timer ved romtemperatur, heller den organiske fasen av, ekstraherer den vandige fasen med toluol og tørker toluol-løsningen over K2CO3. Man inndamper og destillerer.
Utbytte: 132 g (9556 av teoretisk)
Kokepunkt: 55°C/0,06 mbar
b) N- allyl- N-( l. l- dimetoksvprop- 2- vl)- uretan
Til 25 g natriumhydrid (8056) i 700 ml absolutt toluol
tilsetter man dråpevis ved 90°C 131 g (0,686 mol) N-(l,l-dimetoksyprop-2-yl)-uretan. Etter avslutning av hydrogenutviklingen tilsetter man dråpevis ved 90°C 61,2 g (0,8 mol) allylklorid til dette og omrører over natten ved 90"C. Utskilt koksalt blir løst med vann, den organiske fasen helt av, tørket over K2C03, inndampet og destillert.
Utbytte: 78 g (31 ,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 62-69°C/0,06 mbar
Innhold: 64 ,556 (gasskromatografisk bestemt)
c) N- allyl- N-( l- oksoprop- 2- yl)- uretan
Man oppvarmer 76,5 g (0,213 mol) 64,5$ N-allyl-N-(1,1-dimetoksyprop-2-yl )-uretan i 180 ml maursyre i en time ved 100°C. Man heller i isvann, ekstraherer med CH2CI2, vasker ekstraktet med NaHC03-løsning til nøytral, tørker over MgS04, inndamper og destillerer.
Utbytte: 36 g (80,956 av teoretisk)
Kokepunkt: 97-102°C/8 mbar
Innhold: 88 , 856 (gasskromatografisk bestemt)
d) 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Man fremstiller fra 16,4 g (0,2 mol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid i 33 ml absolutt metanol og 36 g (0,2 mol) 3056 natriummetylatløsning en metanolisk metylhydroksylamin-løsning, fortynner denne med 130 ml toluol og tilsetter dråpevis denne til 354 g (0,17 mol) N-allyl-N-(l-oksoprop-2-yl)-uretan i 250 ml toluol, som blir oppvarmet med vannutskiller ved tilbakestrømming. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, ekstraherer produktet med fortynnet saltsyre, stiller saltsyreløsningen inn alkalisk med K2CO3 og ekstraherer med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 18,5 g (50 ,856 av teoretisk)
Kokepunkt: 95-105°C/0,1 mbar
e) 2. 8- dimetyl- 3- oksa- 2, 7- diazabicyklor3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 9,2 g (42,9 mmol) 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 23,5 g Ba(0H)2*8H20 i 235 ml vann over natten under tilbakestrøm-ming. Man suger av BaC03, blander filtratet med K2CO3 og suger på nytt av. Filtratet blir ti ganger ekstrahert med 50 ml CHCI3 hver gang, ekstraktet blir tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 1,7 g
Kokepunkt: 87-92°C/10 mbar
Det handler om en blanding med den sannsynligste stereo-isomerien i forhold 3:1 (%-NMR).
Etterpå kan 4 g av utgangsmateriale bli tilbakevunnet.
Eksempel P
2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 4-hydroksymetyl- 3-metylaminopyrrolidin-1-karboksylsyre-etylester
Man hydrerer 10 g (50 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester (eksempel H d) i 200 ml etanol med 3 g Pd-aktiv kull (1056 Pd) ved 50°C og 50 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 8,1 g (8056 av teoretisk)
Kokepunkt: 135-140°C/0,1 mbar
b) 2-metyl-4-oksa-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]nonan-8-karboksyl-svreetvlester
Man løser 10,1 g (50 mmol) 4-hydroksymetyl-3-metylaminopyrrolidin-l-karboksylsyreetylester og 8 g (0,1 mol) 3756 formaldehydløsning i 100 ml butanol og omrører over natten ved romtemperatur. Deretter inndamper man og destillerer resten.
Utbytte: 9,5 g (88,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 110°C/0,1 mbar
c) 2- metyl- 4- oksa- 2. 8- diazabicyklof 4. 3. Olnonan
Man oppvarmer 9 g (42 mmol) 2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo-[4,3 ,0]nonan-8-karboksylsyreetylester med 28 g Ba(0H)2*8H20 1 280 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man suger av BaCOs, inndamper og koker ut resten med dioksan. Dioksan-løsningen blir inndampet og resten destillert.
Utbytte: 1,3 g (21,8$ av teoretisk)
Kokepunkt: 115"C/8 mbar
d) 4- hydroksymetyl- 3- metylaminopyrrolidin
Man oppvarmer 34 g (0,168 mol) 4-hydroksymetyl-3-metylaminopyrrolidin-l-karboksylsyreetylester med 100 g Ba(0H)2"8H20 i 400 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man suger av BaC03, inndamper filtratet og koker resten ut ti ganger med 100 ml dioksan hver gang. Man filtrerer dioksanløsningen, inndamper og destillerer.
Utbytte: 13 g (60,3$ av teoretisk)
Kokepunkt: 85-88°C/0,08 mbar
e) 2- metyl- 4- oksa- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Til 13 g (0,101 mol) 4-hydroksymetyl-3-metylamino-pyrrolidin
i 100 ml n-butanol tilsetter man dråpevis ved romtemperatur 8,1 g (0,1 mol) 37% formaldehydløsning i 20 ml n-butanol. Man omrører over natten ved romtemperatur, inndamper og destillerer .
Utbytte: 8,7 g (61,2$ av teoretisk)
Kokepunkt: 84°C/6 mbar
Eksempel Q
3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) 2-( tetrahydropyran-2-yl )-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0] - oktan- 7- karboksylsyreetylester
Man oppvarmer 18,1 g (0,106 mol) N-allyl-N-(2-okso-etyl)-karbamidsyreetylester (eksempel Mc) i 220 ml toluol under tilbakestrømming og tilsetter dråpevis 14,2 g (0,12 mol) 5-hydroksypentanaloksim (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. , 14., 333
(1958)) i 55 ml varm oppløst toluol. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,5 g (54$ av teoretisk)
Kokepunkt: 160°C/ 0,01 mbar
b) 3-oksa-2 , 7-diazab i cyklo [3 , 3 , 0] oktan-7-karboksylsyre-etvlester
Man oppvarmer 15 g (55,5 mmol) 2-(tetrahydropyran-2-yl)-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3, 0] ok tan-7-karboksyl syree ty les ter med 8,25 g (56 mmol) 70% perklorsyre i 100 ml etanol i 30 min. under tilbakestrømming. Man tilsetter 10,5 g (58 mmol) 30$ natriummetylatløsning, inndamper, tilsetter i vann, metter med K2CO3 og ekstraherer med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 7,6 g (73,556 av teoretisk)
Kokepunkt: 125-130°C/0,1 mbar
c) 3-oksa-2 , 7-di azab i cyklo [3 , 3 , 0] oktan-7-karboksyl syre-etvlester
Man oppvarmer 8,5 g (50 mmol) N-(2-oksoetyl)-N-allyl-karbamidsyreetylester med 5,5 g (50 mmol) o-trimetylsilyl-hydroksylamin i 100 ml xylol over natten under tilbakestrøm-ming. Man inndamper og destillerer.
Utbytte: 6,8 g (7356 av teoretisk)
Kokepunkt: 120-122°C/0,05 mbar
d) 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. Oloktan
Man oppnår denne substansen analog til eksempel N d) gjennom forsåpning av 3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med Ba(0H)2*8H20.
Kokepunkt: 75°C/10 mbar
Eksempel R
3-metyl-2,7-diazablcyklo[3,3,0]oktan
Analog til eksempel I oppnår man 3-metyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan.
Kokepunkt: 68-70°C/6 mbar.
Eksempel S
2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
Analog til eksempel I oppnår man 2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan.
Kokepunkt: 72-74°C/10 mbar.
Eksempel T
1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N- allvl- N-( 2. 2- dimetoksvpropvl)- acetamid
Til 29,6 g (0,987 mol) natriumhydrid (80% i parafinolje) i
750 ml absolutt toluol tilsetter man dråpevis ved 80°C 119 g (74 mol) 2,2-dimetoksypropylacetamid. Deretter rører man en time og tilsetter så dråpevis 100 g (0,83 mol) allylbromid ved 80°C. Man omrører over natten ved 80°C, avkjøler og løser saltet med vann. Man heller av den vandige fase og ekstraherer to ganger med 100 ml toluol hver gang. Man tørker toluolløsningen over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 112 g (75,6% av teoretisk)
Kokepunkt: 70°C/0,08 mbar.
b) N- allvl- N- f2- oksopropyl)- acetamid
Man oppvarmer 85,5 g (0,425 mol) N-allyl-N-(2,2-dimetoksy-propyl)-acetamld med 212 ml maursyre en time under tilbake-strømming. Man heller i 500 g is, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natrium-hydrogenkarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og destillerer.
Utbytte: 50 g (75,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 79°C/0,25 mbar.
c) 7- acetvl- l. 2- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. 01 oktan
Man løser 15,5 g (0,1 mol) N-allyl-N-(2-oksopropyl)-acetamid
i 100 ml dioksan og tilsetter 9 g vannfri natriumacetat såvel som 9 g (0,108 mol) N-metyl-hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, avkjøler, suger av salt og vasker det med dioksan. Filtratet blir inndampet, resten tilsatt i 100 ml vann og blandet med K2CO3. Man ekstraherer med CHCI3, tørker over K2C03, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,9 g (86,3% av teoretisk)
Kokepunkt: 75°C/0,1 mbar.
d) 1, 2- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklo f 3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 11,8 g (64 mmol) 7-acetyl-l,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan med 12 g NaOH i 36 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man metter med K2CO3, ekstraherer flere ganger med CHCI3, tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 4,7 g (51,6% av teoretisk)
Kokepunkt: 40°C/0,2 mbar.
Eksempel U
2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( but- 2- enylI-N-(2. 2- dlmetoksvetvl)- karbamidsyreetylester
Til 17,5 g (0,58 mol) NaH (80% i parafinolje) i 500 ml
absolutt toluol tilsetter man dråpevis ved 80°C 89g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester. Deretter omrører man en time og tilsetter dråpevis deretter ved 80° C 80 g (0,59 mol) l-brom-2-buten. Man omrører over natten ved 80°C, avkjøler, bringer saltet i løsning med vann, heller av den vandige fasen og ekstraherer dette med toluol. Toluolløs-ningen blir tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 90 g (77,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,1 mbar.
b) N-( but- 2- enyl )- N-( 2- oksoetyl)- karbamidsyreetylester
Man oppvarmer 90 g (0,39 mol) N-(but-2-enyl)-N-(2,2-di-metoksyetyl )-karbamidsyreetylester med 200 ml maursyre en time under tilbakestrømming. Man heller på 500 g is, ekstraherer med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natriumhydrogenkarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og destillerer.
Utbytte: 33,6 g (46,5% av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,1 mbar.
c) 2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Man løser 18,4 g (0,1 mol) N-(but-2-enyl)-N-(2-okso-etyl)-karbamidsyreetylester i 100 ml dioksan og tilsetter 9 g vannfri natriumacetat såvel som 9 g (0,108 mol) N-metyl-hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, avkjøler, suger saltet av og vasker det med dioksan. Filtratet blir inndampet, resten blir hatt i 100 ml vann og blandet med K2CO3. Man ekstraherer med CHCI3, tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,0 g (70% av teoretisk)
Kokepunkt: 74-87°C/0,1 mbar.
d) 2, 4- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. Oloktan
Man oppvarmer 13,2 g (61,6 mmol) 2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 39 g Ba(0H)2*8H20 i 200 ml vann over natten under tilbakestrøm-ming. Man blander med K2CO3, suger av BaC03 og ekstraherer filtratet flere ganger med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 4,8 g (54,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 74°C/8 mbar.
Eksempel V
2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2-karboksylsyreetylester
Analog til eksempel Oa) blir 7-benzyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan (eksempel Jc) omsatt med klormaursyreetylester til 7-benzyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2-karboksylsyre-etylester og denne blir deretter hydrogenolytisk debenzylert analogt til eksempel Jd. Man får en fargeløs olje med kokepunkt 90°C/0,1 mbar.
Eksempel W
2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
Fremstillingen følger analogt til eksempel I);
Kokepunkt: 103°C/0,08 mbar.
Eksempel X
4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 3-amino-4-hydroksymetyl-pyrrol idin-l-karboksylsyre-etvlester
Analog til eksempel Pa) blir 3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan-7-karboksylsyreetylester hydrert (eksempel Qc). Kokepunkt: 163-168°C/0,8 mbar
b) 3- amino- 4- hvdroksvmetvl- pyrrolidin
Analog til eksempel Pd) blir 3-amino-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-karboksylsyreetylester forsåpet.
Kokepunkt: 78°C/0,06 mbar.
c) 4- oksa- 2. 8- diazabicvklor4. 3. Olnonan
Analog til eksempel Pe) blir 3-amino-4-hydroksymetylpyrro-lidin omsatt med formaldehydløsning.
Kokepunkt: 50-60°C/0,07 mbar.
Eksempel Y
trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrroiidin
a) l- benzovl- trans- 3- etylamino- 4- metyltio- pyrrolidin
8,65 g (50 mmol) l-benzoyl-2,5-dihydropyrrol (Chem. Ber. 22,
2521 (1889)) blir tilsatt i 30 ml diklormetan og dråpevis tilsatt ved 0°C 4,94 g (60 mmol) metansulfonsyreklorid i 20 ml diklormetan. Den blir etterrørt i 16 timer ved 20-25°C,
inndampet ved 8 mbar og resten blir løst i 50 ml tetrahydrofuran. Deretter blir 18 g (0,2 mol) 50% vandig etylamin-løsning tilsatt. Tilsetningen blir kokt i 18 timer ved tilbakestrømmingsavkjøling, helt på vann og ekstrahert med diklormetan. Ved inndamping får man 11,1 g råprodukt som blir kromatografert med eddiksyreetylester/etanol 5:1 på kiselgel (RF-verdi 0,34).
Utbytte: 7,4 g (56% av teoretisk).
b) trans- 3- etylamino- 4- metyltio- pyrrolidin
6,0 g (22 mmol) l-benzoyl-trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin blir kraftig omrørt med 22 ml 5 n NaOH i 24 timer ved 100°C, til tilsetningen er homogen. Deretter blir den ekstrahert med 3 x 80 ml eter, ekstraktet blir tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsinndamper. Råproduktet blir destillert med en mikro-innstikkingskolonne.
Utbytte: 1,56 g (44% av teoretisk) fargeløs flyktighet Kokepunkt: 52"C/0,1 mbar
Eksempel Z
trans-3-amino-4-metyltio-pyrrolidin
I analogi til eksempel Y lar man l-benzoyl-2,5-dihydropyrrol reagere med metylsulfenylklorid til l-benzoyl-3-klor-4-metyltio-pyrrolidin, omsetter dette som råprodukt med ammoniakk til 3-amino-l-benzoyl-4-metyltio-pyrrolidin og fjerner benzoylresten med natronlut.
Utbytte over 3 trinn: 47% av teoretisk
Kokepunkt: 108-110°C/11 mbar.
Eksempel ZA
4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 5-metyl-l, 4-dihydropyridin-2,3-dikarboksyl syre-N-benzylimid
33 g (0,29 mol) 2-metyl-2-propenal-dimetylhydrazon og 55 g (0,29 mol) N-benzylmaleinimid blir omrørt i 225 ml acetonitril i 3 timer ved 60°C. Deretter blir løsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsinndamping, resten blir tatt opp i 600 ml toluol og kokt under tilsats av 150 g kieselgel i 1 time under tilbakestrømmings-avkjøling. Deretter blir det varme filtratet og kiselgelet avkokt flere ganger med etanol. De samlede organiske fasene blir inndampet med rotasjonsinndamper. Man får 17,5 g (24% av teoretisk) røde krystaller med smeltepunkt 184-186°C.
b) 5- metyl- heksahydropyridin- 2. 3- dikarboksylsyre- N- benzylimid
17,5 g (70 mmol) 5-metyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid blir hydrert i 150 ml tetrahydrofuran ved 70°C og 100 bar over palladium med aktiv kull. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk og filtratet inndampet. Den oljeformige faste resten (13,0 g) blir innsatt som råprodukt i det neste trinnet.
c) 8- benzyl- 4- metvl- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
13,0 g av råproduktet 5-metyl-heksahydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid som løsning i 50 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt dråpevis 4,6 g (0,12 mol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter blir det kokt i 17 timer under tilbakestrømmingsavkjøling. Etter hverandre blir 4,6 g vann i 14 ml tetrahydrofuran, 4,6 g 10% natronlut såvel som 13,8 g vann tilsatt dråpevis. Saltet blir avsuget, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 8,7 g (54% på basis av 5-metyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid)
Kokepunkt: 95-98°C/0,1 mbar.
d) 4- metyl- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
8,0 g (35 mmol) 8-benzyl-4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
blir løst i 60 ml metanol og hydrert ved 100°C og 100 bar over palladium med aktiv kull. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 3,3 g (67% av teoretisk)
Kokepunkt: 88-89°C/11 mbar.
-NMR-spektret viser forbindelsen som blanding av to stereoisomere i forhold 7:2.
Eksempel AA
5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) 2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl )-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylsyreetylester
Til en løsning med 115 g 3-etoksy-2-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzoyl)-akrylsyreetylester i 380 ml etanol gir man under isavkjøling og omrøring dråpevis 44,3 g 2,4-difluoranilin. Man omrører 1 time ved romtemperatur, blander under is-avkjøling med 380 ml vann, suger av bunnfallet, vasker med etanol/EtøO (1:1) og tørker. Man får 135,4 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 97-99°C.
b) 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboksylsyreetylester
En blanding av 135,4 g 2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylsyreetylester, 20,6 g natrium-fluorid og 300 ml vannfri dimetylformamid blir oppvarmet i 3 timer ved 140-150°C. Suspensjonen blir helt varm i 2 kg is, bunnfallet blir avsuget, vasket med vann og tørket. Man får 122 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 160-162°C.
c) 5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboksylsyre
Til en blanding av 28,5 ml kons. svovelsyre, 250 ml iseddik og 200 ml vann tilsetter man 40,1 g 5,6,7,8-tetraf luor-1-( 2 , 4-dif luorf enyl )-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl-syreetylester og oppvarmer 2 timer under tilbakestrømming. Man heller den varme løsningen i 2 kg is, suger vekk bunnfallet, vasker med vann og tørker. Det blir 34,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 250-252°C.
Eksempel AB
5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4 -okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) ( 2 . 4- diklor- 3. 6- difluorbenzoyl- eddiksvreetviester
2,1 g magnesiumspon blir suspendert i 5 ml vannfri etanol.
Man blander med 0,5 ml tetraklorkarbon og tilsetter når reaksjonen er kommet i gang, en blanding av 14 g malonsyre-etylester, 10 ml abs. etanol og 41 ml toluol. Deretter blir det ytterligere oppvarmet i 1,5 time i 70°C, avkjølt med aceton/tørris ved -5°C til -10°C og ved denne temperatur blir en løsning av 21,5 g 2,4-diklor-3,6-difluorbenzoylklorid i 30 ml toluol langsomt tilsatt dråpevis. Man omrører 1 time ved 0°C, lar den kommer til romtemperatur over natt og tilsetter under isavkjøling en blanding med 35 ml isvann og 5 ml konsentrert svovelsyre. Fasen blir helt av og etterekstrahert to ganger med toluol. Den samlede toluolløsningen blir vasket en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket med NagSC^ og løsningsmiddelet blir avsuget i vakuum. Man får 34,7 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-malonsyredietylester som råprodukt .
En emulsjon av 34,7 g med råproduktet (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-malonsyredietylester i 40 ml vann blir blandet med 0,04 g p-toluolsulfonsyre. Man oppvarmer under god røring i 3 timer til koking, ekstraherer den avkjølte emulsjonen flere ganger med metylenklorid, vasker den samlede CH2Cl£-løsningen en gang med mettet koksaltløsning, tørker med Na2SC>4 og avdestillerer løsningsmiddelet i vakuum. Fraksjoneringen av resten (33,9 g) i vakuum ga 13,9 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-eddiksyreetylester med kokepunkt 110-115°C/0,05 mbar; n<25>: 1,5241.
b) 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester
13,7 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-eddiksyreetylester blir oppvarmet med 10,25 g ortomaursyretrietylester og 11,8 g eddiksyreanhydrid i 2 timer under tilbakestrømming. Deretter blir det inndampet i vakuum i inntil 140°C badtemperatur og man får 15,7 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester som olje; n<25>: 1,5302.
c) 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrvlsvreetylester
15,6 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyre-etylester blir løst i 50 ml etanol og dråpevis tilsatt 2,75 g cyklopropylamin under avkjøling. Man omrører 1 time ved romtemperatur, blander med 50 ml vann under isavkjøling, suger av, ettervasker med etanol/H2O (1:1) og tørker. Man får 14,1 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester med smeltepunkt 106-107°C.
d) 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboks<y>ls<y>reet<y>lester 6 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester blir oppvarmet i 100 ml dimetylformamid med 2,75 g kaliumkarbonat i 2,5 timer ved 150°C. Blandingen blir helt opp i 600 ml isvann, bunnfall blir suget av, vasket med vann og tørket. Man får 5,2 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester med smeltepunkt 227-229°C.
e) 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
5,2 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester blir oppvarmet i en blanding
av 38 ml eddiksyre, 30 ml vann og 4,3 ml konsentrert svovelsyre i 2,5 time under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir 250 ml isvann helt i, bunnfallet suget av, vasket med vann og tørket. Man får 4,8 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 277-278°C.
Eksempel AC
5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) 2-(2 ,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)- akrylsyreetylester
35,3 g (2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester blir løst i 120 ml etanol og tilsatt dråpevis under isavkjøling 12,9 g 2,4-difluoranilin. Man~ omrører 1,5 time ved romtemperatur, blander under avkjøling med 120 ml vann, suger av, ettervasker med etanol/H2O (1:1) og tørker. Man får 40.5 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)-akrylsyreetylester. Smeltepunkt: 84-86°C.
b) 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihyd^o-4-okso- 3- chinolinka^ boksylsyreetylester
43.6 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)-akrylsyreetylester blir oppvarmet i 260 ml dimetylformamid med 15,2 g kaliumkarbonat i 2,5 timer ved 150°C. Blandingen blir helt i 1 liter isvann, bunnfallet suges av, vaskes med vann og tørkes. Man får 38,6 g 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl-syreetylester.
c) 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboks<y>ls<y>re
41,6 g 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester blir oppvarmet med 250 ml eddiksyre, 200 ml vann og 28,5 ml konsentrert svovelsyre i 3 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir den helt i 2 liter isvann, bunnfallet suget av, vasket med vann og tørket. Man får 35,5 g 5,7-diklor-6-f luor-1-(2,4-dif luorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl syre. Smeltepunkt: 244-246°C.
Eksempel 1
A. 855 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i en blanding av 9 ml acetonitril og 4,5 ml dimetylformamid i nærvær av 330 mg (3,3 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 750 mg trans-3-tert.-butoksy-karbonyl-amino-4-metoksy-pyrrolidin i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann og tørket.
Utbytte: 1,3 g (90,5% av teoretisk) 7-(trans-3-tert.-butoksy-karbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklo-propyl-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 222-224°C (under spalting) (av glykolmonometyleter).
B. 1,2 g (3,5 mmol) av produktene fra trinn A blir ført inn i 10 ml 3n-saltsyre, inntil løsningen blir omrørt og inndampet. Resten blir triturert med etanol, suget av og tørket ved 60"C i høyvakuum.
Utbytte: 0,73 g (70% av teoretisk) 7-(trans-3-amino-4-metoksy-l-pyrrol i di ny 1) -l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 279°C (under spalting).
Eksempel 2
Analog til eksempel 1 omsetter man l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får: A. 7-(trans-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 247-249°C (under spalting).
B. 7-(trans-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt: fra 293°C (under spalting).
Eksempel 3
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonyl-amino-4-metoksy-pyrrolidin omsatt til: A. 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 230-231°C (under spalting).
B. 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6 , 8-dl fluor -4 - ok so - 3-chinol inkarboksyl syre-hy dr oklor id , smeltepunkt 201-203°C (under spalting).
Eksempel 4
A. 1,5 g (5 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i en blanding av 10 ml acetonitril og 5 ml dimetylformamid med 550 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo [2 ,2 ,2] oktan og 1,2 g (5,6 mmol) cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin i 2 timer under tilbakestrømming. Man lar det avkjøle, suger det utfelte bunnfallet vekk, ettervasker godt med vann og tørker ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 2,0 g (80,7%) 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonyl-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 222-225°C (under spalting).
B. 1,9 g (3,8 mmol) av produktene fra trinn A blir omrørt i 10 ml trifluoreddiksyre i 20 minutter ved romtemperatur, løsningen inndampes, den gjenværende oljen blir avdampet med diklormetan og resten blir rørt sammen med eter. Det utfelte bunnfall blir suget av, vasket med eter og tørket ved 60°C i vakuum.
Utbytte: 1,9 g (97% av teoretisk) 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidiny1)-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-trifluoracetat, smeltepunkt: 235-239°C (under spalting).
Eksempel 5
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin omsatt med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre til: A. 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl- 6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 232-233° C (under spalting)".
B. 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt 252-256°C (under spalting) (tidligere størknet).
Eksempel 6
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksypyrrolidin omsatt med 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre til: A. 7-(cis-tert. -butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf tyridin-3-karboksylsyre , smeltepunkt 214-216°C (under spalting).
B. 7-(cls-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklo-propyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-l,8-naf tyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt 205-210"C (under spalting). Massespekter: <m>/e 362 (M<+>), 330 (M<+->32), 318 (M<+->C02), 286, 260, 41 (C3H5), 36 (EC1).
Eksempel 7
1,33 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 30 ml acetonitril og 5 ml dimetylformamid blandet med 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,55 g (5,4 mmol) trans-3-amino-4-hydroksy-pyrrolidin og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming. Suspensjonen blir inndampet, resten blir blandet med vann, det uløste produkt blir suget av og dimetylformamid blir omskrystallisert.
Utbytte: 1,2 g (73% av teoretisk) 7-(trans-3-amino-4-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 274-278°C (under spalting).
Eksempel 8
850 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i 9 ml pyridin med 630 mg (3,1 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid og 500 mg (4,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten blir rørt sammen med vann, bunnfallet blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystall i sert ut av glykolmonometyleter.
Utbytte: 840 mg (72% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1, 4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo [4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 289-291"C (under spalting); Massespekter: <m>/e 391 (M<+>), 347 (M<+->C02), 331, 306, 294, 262, 234, 98, 41 (C3H5).
Eksempel 9
Analog til eksempel 8 omsetter man med 5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,Ojnonan-dihydroklorid og får: l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dlhydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: fra 270°C (under spalting);
Massespekter: <m>/e 405 (M<+>), 361 (M<+->C02), 331, 112, (100%).
Eksempel 10
795 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 9 ml acetonitril og 4,5 ml dimetylformamid oppvarmet med 890 mg (4,1 mmol) 5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid og 860 mg (7,8 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 2 timer under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann, det uløste produkt blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 0,8 g (69% av teoretisk) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 340°C (under spalting) (substansen blir raskt mørk ved oppvarming til ca. 300°C).
Massespekter: <m>/e (M<+>), 343 (M<+->C02), 313, 244, 112, (110%).
Eksempel 11
Analog til eksempel 10 omsetter man med 8-klor-l-cyklopropyl-6.7- difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5.8- diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 258-262°C (under spalting) (omkrystallisert fra dimetylformamid).
Eksempel 12
Analog til eksempel 10 omsetter man med l-etyl-6,7,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 1-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl ) -4-okso -3 -chinol inkarboksyl syre , smeltepunkt 279-281°C (under spalting).
Eksempel 13
0,84 g (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 6 ml acetonitril og 3 ml dimetylformamid oppvarmet med 0,66 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,49 g (3,5 mmol) 2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 2 timer under tilbake-strømming. Suspensjonen blir inndampet, blandet sammen med 200 ml vann, innstilt til pH 7 med 2n-saltsyre, bunnfallet blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,7 g (58% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 204-207°C.
Eksempel 14
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre l-cyklopropyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 234-236°C.
Eksempel 15
A. Man omsetter analog til eksempel 13 l-cyklopropyl-6",7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og får l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 265-267°C (under spalting)
(omkrystallisert fra dimetylformamid).
B. Gjennomfører man omsetningen fra eksempel 15 A) i en blanding av acetonitril/l-metyl-2-pyrrolidinon og omkrystalliserer råproduktet fra dimetylformamid, oppnår man 1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 269-271°C (under spalting). Produktet er etter kromatografisk og spektroskopisk sammenligning identisk med de produktene som er fremstilt etter fremgangsmåte A). C. 65 g (167 mmol) av betain (trinn A) blir løst i 330 ml halvkonsentrert saltsyre ved oppvarming, løsningen blir inndampet og resten blir blandet sammen med 300 ml etanol. Det uløste bunnfall blir suget av, vasket med etanol og tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 66,3 g (93% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 303-305°C (under spalting).
Eksempel 16
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oct-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 260-282<*> (under spalting).
Massespekter: <m>/e 357 (M<+>), 313 (100%, M<+->C02), 269, 257, 244, 82, 28.
Eksempel 17
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl -2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolin-karboksyl syre.
Smeltepunkt: 206-208°C (under spalting).
Eksempel 18
Analog til eksempel 13 får man med 2-metyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinol inkarboksyl syre.
Smeltepunkt 198-200°C (under spalting).
Eksempel 19
En blanding av 2,83 g (10 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,4 g (11 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan blir oppvarmet i 20 ml acetonitril og 10 ml l-metyl-2-pyrrolidinon i 1 time under tilbakestrømming. Man inndamper i vakuum, rører sammen resten med vann (pH 7), suger bunnfallet av, vasker med vann og tørker ved 60°C i vakuum. Råproduktet (3,7 g) blir omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 1,9 g (49% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3 ,3 ,0]oct-7-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 221-223°C (under spalting).
Eksempel 20
Analog til eksempel 19 blir 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan omsatt til l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2 , 5-dimetyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 237-238°C (under spalting).
Eksempel 21
Analog til eksempel 19 blir 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan omsatt med l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-( 2 ,8-dimetyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3 ,3 , 0]oct-7-yl]-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 197-199"C.
Eksempel 22
A. 3 g (10 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 30 ml acetonitril og 15 ml l-metyl-2-pyrrolidinon oppvarmet med 1,4 g (11 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 1,65 g (15 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 1 time under tilbakestrømming. Suspensjonen blir etter avkjøling rørt sammen med ca. 150 ml vann, det uløste bunnfall blir suget av, vasket med vann og etanol og tørket ved 80°C/12 mbar. Råproduktet blir omkrystallisert fra 40 ml glykolmonometyleter.
Utbytte: 2,3 g (57% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 224-226°C (under spalting).
B. Man fremstiller analog til eksempel 22 Å råproduktet betain, suspenderer dette i 50 ml vann og frembringer det ved tilsats av 17 ml ln-saltsyre og oppvarmer i løsning. Etter avkjøling i isbad blir det utfelte bunnfall suget av, vasket med etanol og tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 2,7 (61% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 , 3 , 0]non-8-yl )-6-fluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 225°C spalting.
Eksempel 23
Analog til eksempel 22 blir omsetningen gjennomført med 9,10-dif luor-2 ,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksacin-6-karboksylsyre og det oppnådde reaksjonsproduktet blir renset ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol/17% vandig ammoniakkløsning (30:8:1) som løpemiddel. Man får 10-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-9-f luor-2 ,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l ,2 ,3-de] [1,4]-benzoksacin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 291-292°C (under spalting).
Eksempel 24
6 g (20 mmol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon og 60 ml acetonitril med 2,2 g (20 mmol)'1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 2,7 g (21,4 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir videre inndampet i vakuum, resten blir rørt sammen med 200 ml vann, det uløste krystallisat blir suget av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 6,3 (77,4% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4 ,3 , 0]non-8-yl] - 5,6 ,8-tr i f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 266-269°C (under spalting); etter omkrystal-lisering fra dimetylformamid: Smeltepunkt: 272-273°C (under spalting).
Eksempel 25
4,1 g (10 mmol) av produktene fra eksempel 24 i 40 ml pyridin blir blandet med 20 ml mettet etanolisk ammoniakk-løsning og blandingen blir oppvarmet i autoklav i 12 timer ved 120°C. Suspensjonen blir inndampet, resten blir rørt sammen med vann
og innstilt til pH 7 med 2n-saltsyre. Det utfelte bunnfall blir suget av og omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 0,7 g (17% av teoretisk) 5-amino-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 275-277°C (under spalting).
Massespekter: <m>/e 404 (M<+>), 384 (M<+->HF), 290, 249, 96 (100%).-Eksempel 26
Å. Analog til eksempel 13 får man med 2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 277-280°C (under spalting).
B. 370 mg av betain blir løst i 13 ml halvkonsentrert saltsyre, løsningen blir inndampet og resten blir behandlet med 10 ml etanol. Det uløste produktet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 290 mg l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 269-271°C (under spalting).
Eksempel 27
Analog til eksempel 8 blir omsatt med trans-4-metoksy-3-metylamino-pyrrolidin-dihydroklorid. Man får 1-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-7-( trans-4-metoksy-3-metylamino-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 268-270°C (under spalting).
Eksempel 28
A. 1,4 g (2,9 mmol) av produktet fra eksempel 3 A) og 1,98 ml (1,7 g, 12 mmol) dimetylformamid-dietylacetal blir oppvarmet i 15 ml absolutt dimetylformamid i 2 timer ved 120°C. Deretter inndamper man i vakuum. Resten blir rørt sammen med acetonitril. Bunnfallet blir suget vekk, vasket med litt acetonitril og tørket.
Utbytte: 0,8 g (54,4% av teoretisk) 7-(cis-3-tert.-butoksy-karbonylamino-4-metoksy-l-pyrrol idinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester. Smeltepunkt: 151-152°C.
B. 0,3 g (0,6 mmol) av produktet fra eksempel 28 A) blir omrørt i 10 ml trifluoreddiksyre i 10 min. ved 20°C. Deretter blir trifluoreddiksyre fjernet i vakuum. Resten blir fast ved tilsats av dietyleter. Det faste stoffet blir isolert, vasket med dietyleter og tørket.
Utbytte: 0,25 g (80,6% av teoretisk) 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester-trifluor-acetat.
Smeltepunkt: 124-126°C.
Eksempel 29
Analog til eksempel 13 får man 2-metyl-4-okso-2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]nonan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-oksa-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 258-260°C (under spalting).
Eksempel 30
Analog til eksempel 19 får man 3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 31
A. 2,53 (10 mmol) l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chlnolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml acetonitril og 15 ml dimetylformamid blir blandet med 1,1 g (10 mmol) 1,4-diaza-blcyklo[2,2,2]oktan og 1,4 g (11 mmol) 2,8-diazabicyklo-[4,3,0]nonan og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming.-Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann og bunnfallet blir suget vekk, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 3,1 g (86% av teoretisk) 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-l-etyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 259-261°C (under spalting).
B. 2,9 g (8 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 20 ml halvkonsentrert saltsyre i varme, løsningen blir filtrert varm og hydroklorid blir utfelt fra filtratet ved tilsats av etanol. Dette blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar.
Utbytte: 1,8 g (57% av teoretisk) 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-l-etyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt under spalting: 299°C (begynnende mørkfarging allerede fra ca. 215°C).
Eksempel 32
Analog til eksempel 31 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre: A. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 249-257°C (under spalting).
B. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt under spalting: 320°C (begynnende mørkfarging allerede fra ca. 288°C).
Eksempel 33
1,1 g (3 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i 10 ml dimetylformamid og 1 ml maursyre i 4 timer under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten rørt sammen med 4 ml vann, bunnfallet blir suget vekk, tørket (råutbytte: 1 g, innhold: 99,5%) og omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 0,8 g (64% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-( 2-f ormyl-2 ,8-di azab i cyklo [4 ,3,0]non-8-yl )-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 276-278°C.
Eksempel 34
1,1 g (3 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir løst i en blanding av 8 ml dioksan og en løsning av 120 mg natriumhydroksid i 1 ml vann og blandet under is-avkjøling samtidig med 3 ml ln-natronlut og 260 mg acetyl-klorid. Man lar det etterrøre i 2 timer ved romtemperatur, fortynner med 30 ml vann og suger det utfelte bunnfall vekk. Råproduktet blir omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 0,6 g (46% av teoretisk) 7-(2-acetyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 261-263°C (under spalting).
Eksempel 35
A. Analog til eksempel 13 får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 222-227°C (under spalting).
B. 2,3 g (5,8 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 15 ml varm ln-saltsyre, løsningen blir inndampet og resten behandlet med etanol. Bunnfallet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 2,2 g (87,7% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 303-305°C (under spalting).
Eksempel 36
Analog til eksempel 13 får man med 3-metyl-2,7-diazabicyklo-[3 ,3,0] oktan l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro'-7-(3-metyl-2,7-diazabi cyklo[3,3,0]oet-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og analog til eksempel 15 C får man med halvkonsentrert saltsyre i l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid overført.
Smeltepunkt 216-221°C (under spalting).
Eksempel 37
A. En blanding av 1,45 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 0,85 g (7,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,77 g (5,5 mmol) 2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan i 15 ml acetonitril og 7,5 ml dimetylformamid blir oppvarmet 1 time under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir bunnfallet suget vekk, vasket med vann og omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 1 g (47% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,3-dimetyl-2 , 7-diazabicyklo[2 , 2 ,2]oct-7-yl )-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 208-209°C (under spalting).
B. 0,7 g (1,7 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 6 ml halvkonsentrert saltsyre, løsningen filtrert og konsentrert videre i vakuum. Man blander med ca. 15 ml etanol, avkjøler i isbad, suger saltet vekk, vasker med etanol og tørker ved 100°C/1 mbar.
Utbytte: 0,64 g (84% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,3-dimety1-2,7-diazabicyklo[2,2,2]oet-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 233-236°C (under spalting).
Eksempel 38
Analog til eksempel 37 A og B får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[2,2,2]-oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 240-241°C (under spalting).
Eksempel 39
Analog til eksempel 19 får man med å omsette 1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan til l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-7-( 1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 269-271°C (under spalting).
Eksempel 40
2,6 g (8,7 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i en blanding av 25 ml acetonitril og 12,5 ml dimetylformamid blandet med 1,45 g (13 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,23 g (9,6 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten rørt sammen med vann og uløst bunnfall blir suget vekk og vasket med vann. Dette råprodukt av l-cyklopropyl-8-klor-6-fluor-1, 4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir tilsatt i 85 ml ln-saltsyre og blandet med 6 ml konsentrert saltsyre. Det utfelte hydroklorid blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 3,0 g (77,7% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 290°C spalting.
Eksempel 41
Analog til eksempel 13 får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-cninolinkarboksylsyre og 2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 202-203°C (under spalting)
FAB-massespekter: m/ e 422 ([M+H]<+>), 404 (422-H20).
Eksempel 42
A. Analog til eksempel 13 blir 2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2- karboksylsyreetylester omsatt til l-cyklopropyl-7-(2-etoksykarbonyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 191-192°C.
B. 1,8 g (4 mmol) av produktet fra eksemel 42 A blir oppvarmet i 30 ml konsentrert saltsyre under lett tilbake-strøm i løpet av 15 timer. Løsningen blir inndampet, resten blir rørt sammen med etanol, bunnfallet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar. Utbytte: 1,1 g (67% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo [3 ,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3- chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 273-275°C (under spalting). Produktet er identisk med den oppnådde forbindelsen etter eksempel 26 B.
Eksempel 43
A. 7,8 g (20 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]-non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir tilsatt i 175 ml etanol og blandet ved ca. 70°C med-2,4 g (25 mmol) metansulfonsyre. Betainet løser seg og ved avkjøling faller saltet ut, det blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar. Det er lett løselig i vann.
Utbytte: 8,6 g (88,6% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-bkso-3-chinolinkarboksylsyre-mesylat.
Smeltepunkt: 262-265°C (under spalting).
Analogt får man:
B. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-tosylat. Smeltepunkt: 248-250°C (under spalting). C. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-lactat. Smeltepunkt: 205-215°C etter forutgående størkning.
Eksempel 44
3,9 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir suspendert i 50 ml vann og blandet med 10 ml 1 n-natronlut ved romtemperatur, hvorved produktet vidtgående løste seg opp. Fra en svak mørkfarge blir det skilt fra gjennom filtrering over et membranfilter, filtratet blir inndampet i høyvakuum og resten blir rørt sammen med etanol, suget vekk og tørket.
Utbytte: 3,4 g (82,7% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl )-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-natriumsalt; saltet spalter seg langtsomt over 210"C uten å smelte.
Eksempel 45
En blanding av 3,9 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3 , 0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i 100 ml dimetylformamid med 4,2 g trietylamin og 2,8 g 2-brometanol blir oppvarmet 20 timer ved 80-100°C. Deretter blir løsningen inndampet i vakuum og den oppnådde resten blir renset kromatografisk på 200 g kiselgel (løpemiddel: CH2C12/CH30H/17% -NH3 = 30:8:1). Eluatet blir inndampet, rørt sammen med etanol, suget av og tørket. Utbytte: 1,8 g (41,6% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7- [2-(2-hydroksyetyl )-2 ,8-diazabicyklo-[4,3,0]non-8-yl]-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 200-206°C (under spalting).
Massespekter: <m>/e 433 (M<+>), 402 (M<+> -CH20H), 140, 110 (100%), 96.
Eksempel 46
Analog til eksempel 13 blir trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin omsatt til l-cyklopropyl-7-(trans-3-etylamino-4-metyltio)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 215-216°C (under spalting).
Eksempel 47
Analog til eksempel 13 blir 2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan omsatt til l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-7- (2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-3-chinolin-karboksyl syre .
Smeltepunkt: 259-260°C (under spalting).
Eksempel 48
Analog til eksempel 13 får man med 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-dif luorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinoiinkarboksylsyre 5 ,6 ,8-trlf luor-1-(2 ,4-dif luorfenyl )-l ,4-dihydro-7-(2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 49
Analog til eksempel 24 får man med 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-dif luorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 7-( 2 , 8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 50
Analog til eksempel 25 får man med 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]non-8-yl )-5,6,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 5-amino-7-(2,8-diazabicyklo^ ,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1-(2,4-difluor-fenyl )-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 51
Analog til eksempel 15 A får man med 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro—4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl )-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chino-1inkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 270°C (spalting).
Eksempel 52
Analog til eksempel 8 får man med 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 53
Analog til eksempel 15 A får man med 5,7-diklor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-7-(2,8-diazabicyklo-
[4,3, 0]non-8-yl )-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 54
Analog til eksempel 8 får man med 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 55
Analog til eksempel 13 blir trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin og 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre omsatt til 8-klor-l-cyklopropyl-7-( trans-3-etylamino-4-metyltio-l-pyrrolidinyl )-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 217-218°C (under spalting).
Eksempel 56
Analog til eksempel 13 og 15 får man med trans-3-amino-4-metyltiopyrrolidin 7-(trans-3-amino-4-metyltio-l-pyrro-lidlnyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 208-211°C (under spalting) og 7-(trans-3-amino-4-metyltio-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 255-257°C (under spalting).
Eksempel 57
Analog til eksempel 13 og 15 får man med 4-metyl-2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]-nonan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 213-215°C (under spalting) (omkrystallisert fra glykolmonometyleter) og l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 204-212'C (under spalting).
Produktet består av en blanding av to stereoisomere.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og -naftyridon-karboksylsyre- derivater med formel (I) der X<1> betyr F, X<2> betyr hydrogen, amino eller halogen, R<1> betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cyklopropyl, eller
    fenyl substituert med 1 eller 2 fluor-atomer, R<2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R<3> betyr en rest med strukturen derR<4> betyr H eller C1-C4-alkyl, R<6> betyr E, eventuelt ved hydroksy-substituert Ci-C4-alkyl,
    fenyl, eller Ci-C4-alkoksykarbonyl, R' betyr H eller CH3,
    R" betyr H eller CH3,
    R"'betyr H eller CH3, Y kan bety 0, CH2, CH2CH2 eller CH2-O, der forbindelsen av CB^-O-gruppen til nitrogen kan foregå over 0 såvel som over CH2»
    Z kan bety 0 eller S,
    A betyr N eller C-R<8>, metoksy, der
    R<8> betyr, H eller halogen, eller også A sammen med R<1> kan danne en bro med struktur
    og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syretilsetnings-salter såvel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter til den grunnleggende karboksylsyren, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelsen med formel (II)
    der R<*>, R<2>, X<*> og X<2> har betydning som angitt som over og
    X<3> betyr halogen, særlig fluor eller klor, med forbindelser med formel (III) der R<3> har betydning som angitt over, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel, og avspalter eventuelle R<3->inneholdende beskyttelsesgrupper, eller b) omsetter en forbindelse med formel (IV) der X<1>, R<1>, R<2>, R<3> og A har betydning som angitt over, med forbindelser med formel (V) der X<2>' betyr amino, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel,
    eller c) omsetter en forbindelse med formel (VI) der X<1>, X<2>, R<1>, R<2> og Å har betydning som angitt over og R<3a> betyr en rest med struktur
    der R<4>, R<5>, R', R", R'", Y og Z har betydning som angitt over,
    med forbindelser med formel (VII)
    der
    r<6> har betydning som angitt over og
    X<a> betyr klor, brom, iod, hydroksy eller acyloksy, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel.
NO892715A 1988-07-15 1989-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan NO168889C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3824072 1988-07-15
DE3906365A DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1989-03-01 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892715D0 NO892715D0 (no) 1989-06-29
NO892715L NO892715L (no) 1990-01-16
NO168889B true NO168889B (no) 1992-01-06
NO168889C NO168889C (no) 1992-04-15

Family

ID=25870143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892715A NO168889C (no) 1988-07-15 1989-06-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan

Country Status (24)

Country Link
US (4) US4990517A (no)
EP (2) EP0350733B1 (no)
JP (2) JP2771853B2 (no)
KR (1) KR0156238B1 (no)
CN (3) CN1027165C (no)
AT (2) ATE292127T1 (no)
AU (5) AU616277B2 (no)
CA (1) CA1340114C (no)
CY (1) CY2111B1 (no)
DE (4) DE3906365A1 (no)
DK (1) DK170404B1 (no)
ES (2) ES2240984T4 (no)
FI (1) FI94251C (no)
GR (1) GR3024841T3 (no)
HK (1) HK1000938A1 (no)
HU (3) HU213099B (no)
IE (1) IE81144B1 (no)
IL (1) IL90940A (no)
LU (1) LU90645I2 (no)
NL (1) NL300111I2 (no)
NO (1) NO168889C (no)
NZ (1) NZ229914A (no)
PT (1) PT91165B (no)
TW (1) TW270119B (no)

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190955A (en) * 1987-01-28 1993-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
ES2079391T3 (es) * 1989-04-17 1996-01-16 Bayer Ag Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos.
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5266569A (en) * 1989-08-16 1993-11-30 Pfizer Inc. Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
KR950005301B1 (ko) * 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
HUT64058A (en) * 1990-12-05 1993-11-29 Synphar Lab Inc Process for producing 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-cqrboxylic acid compounds having antibacterial effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5468742A (en) * 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
DE4200415A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
US6004956A (en) * 1992-01-10 1999-12-21 Bayer Aktiengesellschaft Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation
TW209865B (no) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
KR960003616B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
DE4232172A1 (de) * 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
CN1053668C (zh) * 1994-06-14 2000-06-21 大日本制药株式会社 新型化合物及其制法和抗肿瘤剂
DE19500792A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
CN1183778A (zh) * 1995-01-24 1998-06-03 北陆制药株式会社 喹啉羧酸衍生物
US6024979A (en) * 1995-06-06 2000-02-15 Solvay Animal Health, Inc. Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant
ES2184060T3 (es) * 1996-02-23 2003-04-01 Bayer Ag Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados.
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
US5874554A (en) * 1996-12-13 1999-02-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices
DE19652239A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
KR100219327B1 (ko) * 1997-08-09 1999-09-01 이서봉 퀴놀론 카르복실산 유도체
EP1015445B1 (en) 1997-09-15 2009-02-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
SI1017392T1 (en) * 1997-09-25 2002-12-31 Bayer Aktiengesellschaft Medicament formulation with a controlled release of an active agent
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US6423843B1 (en) 1998-06-17 2002-07-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
SI1128831T1 (en) * 1998-11-10 2005-04-30 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical moxifloxacin preparation
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
DE19937115A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
EP1262477B1 (en) * 2000-02-09 2008-09-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
KR20020075447A (ko) * 2000-02-25 2002-10-04 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10022369A1 (de) * 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Piperidinen
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6579904B1 (en) 2000-09-22 2003-06-17 K.E.R. Associates, Inc. Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof
WO2002070523A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
US20040073045A1 (en) * 2001-04-06 2004-04-15 Manabu Sasyou Pyrrolidine derivative and process for producing the same
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003099815A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
US20060252789A1 (en) * 2002-10-31 2006-11-09 Sujay Biswas Amorphous moxifloxacin hydrochloride
BRPI0407368A (pt) 2003-02-10 2006-02-14 Bayer Healthcare Ag tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas.
JP4608922B2 (ja) * 2003-06-27 2011-01-12 東レ・ファインケミカル株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法
EP1663226A1 (en) * 2003-09-03 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation
DE60314920T2 (de) * 2003-09-04 2008-03-13 Wockhardt Ltd. Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
JP4573223B2 (ja) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
JP2005220081A (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Toray Fine Chemicals Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP4770516B2 (ja) * 2006-02-28 2011-09-14 パナソニック株式会社 プラズマディスプレイパネル
SMP200800058B (it) * 2006-03-28 2009-09-07 Procter & Gamble Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico
US7456279B2 (en) * 2006-03-28 2008-11-25 The Procter & Gamble Company Coupling process for preparing quinolone intermediates
GB0612422D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Generics Uk Ltd Novel hydrate form
AU2007320997B2 (en) 2006-11-13 2012-11-08 Cipla Limited Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
EP2188288A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
AU2008329876A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
CA2714580A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Alcon Research, Ltd. Fluoroquinolone derivatives for ophthalmic applications
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
DE602008001795D1 (de) 2008-04-30 2010-08-26 Univ Duisburg Essen IndolÄ2,3-bÜ-, IndenÄ1,2-bÜ- und IndenÄ2,1-bÜpyridoÄ2,3-fÜ Quinoxalin-3-Carboxylsäuren und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antivirus- und Antitumormittel
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
CN101429199B (zh) * 2008-09-08 2010-12-15 华东师范大学 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
JP5461565B2 (ja) 2008-10-09 2014-04-02 アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ 有機溶媒を使用したモキシフロキサシンの湿式造粒法
WO2010066385A1 (de) 2008-12-08 2010-06-17 Ratiopharm Gmbh Kompaktiertes moxifloxacin
WO2010093341A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
EP2423211B1 (en) * 2009-04-20 2014-04-16 Kaneka Corporation Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof
WO2010131054A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Bradford Pharma Limited Redox drug derivatives
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
CN105130967B (zh) * 2011-05-13 2018-04-17 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
CN103874514B (zh) 2011-10-12 2017-04-12 优瑟夫·雅阿科比 隐形眼镜清洁系统
CN102399219A (zh) * 2011-11-18 2012-04-04 太仓市运通化工厂 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
WO2014087292A1 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Mankind Research Centre An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN105143219A (zh) 2012-12-21 2015-12-09 曼康德研究中心 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
JP6056036B2 (ja) 2013-01-31 2017-01-11 高砂香料工業株式会社 光学活性２−アリールピペリジニウム塩の製造方法
RU2561037C2 (ru) * 2013-02-07 2015-08-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
MX2015011760A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Melinta Therapeutics Inc Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos.
MX2016001912A (es) 2013-08-12 2016-06-02 Novartis Ag Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia.
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CR20170566A (es) 2015-06-09 2018-03-20 Bayer Pharma AG Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico m2
US10130639B1 (en) 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US10519154B2 (en) 2016-07-11 2019-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
CN107602465A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 重庆大学 一种喹诺酮类衍生物及其应用
JOP20190045A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) * 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
PT3512849T (pt) * 2016-12-06 2021-09-08 Bayer Pharma AG 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização
CN113527288A (zh) * 2020-04-16 2021-10-22 沈阳药科大学 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法
WO2021257461A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Mylan Laboratories Limited Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE438819B (sv) * 1978-06-19 1985-05-13 Sun Chemical Corp Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal
JPS5880989A (ja) * 1981-11-06 1983-05-16 Mitsubishi Electric Corp 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPH0618781B2 (ja) * 1986-10-18 1994-03-16 中外製薬株式会社 感染症治療剤
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
JPS63297366A (ja) * 1987-05-29 1988-12-05 Sankyo Co Ltd ８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH0784423B2 (ja) * 1987-06-18 1995-09-13 宇部興産株式会社 ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
JPS649992A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
JPH0259388A (ja) * 1988-08-25 1990-02-28 Canon Inc 中間調画像記録方法
HU208005B (en) * 1990-02-19 1993-07-28 Kyorin Seiyaku Kk Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
NL300111I1 (nl) 2003-04-01
TW270119B (no) 1996-02-11
HU9301002D0 (en) 1993-06-28
JP2771853B2 (ja) 1998-07-02
HK1000938A1 (en) 1998-05-08
AU1028392A (en) 1992-02-27
EP0350733B1 (de) 1997-08-20
DE19975060I2 (de) 2004-10-14
DE58909894D1 (de) 2005-05-04
NZ229914A (en) 1992-03-26
JP3001848B2 (ja) 2000-01-24
AU2528692A (en) 1992-11-26
CN1143080A (zh) 1997-02-19
AU3659489A (en) 1990-03-15
ES2240984T4 (es) 2012-10-08
ES2109219T3 (es) 1998-01-16
PT91165A (pt) 1990-02-08
IE892293L (en) 1990-01-15
CA1340114C (en) 1998-11-03
AU668287B2 (en) 1996-04-26
US5607942A (en) 1997-03-04
AU6055794A (en) 1994-06-09
US5059597A (en) 1991-10-22
GR3024841T3 (en) 1998-01-30
CN1027165C (zh) 1994-12-28
FI893403A (fi) 1990-01-16
IL90940A (en) 1994-04-12
AU671386B2 (en) 1996-08-22
JPH0269474A (ja) 1990-03-08
DE58909622D1 (de) 1997-09-25
ATE292127T1 (de) 2005-04-15
IL90940A0 (en) 1990-02-09
DK350089A (da) 1990-01-16
AU650316B2 (en) 1994-06-16
IE970856A1 (en) 2000-02-23
ATE135354T1 (de) 1996-03-15
AU658667B2 (en) 1995-04-27
NO892715L (no) 1990-01-16
AU616277B2 (en) 1991-10-24
KR900001699A (ko) 1990-02-27
CY2111B1 (en) 2002-04-26
FI893403A0 (fi) 1989-07-13
DK350089D0 (da) 1989-07-14
DK170404B1 (da) 1995-08-21
HUT65936A (en) 1994-08-29
EP0757990B1 (de) 2005-03-30
AU7299194A (en) 1994-12-08
US4990517A (en) 1991-02-05
HU208130B (en) 1993-08-30
NL300111I2 (nl) 2003-07-01
PT91165B (pt) 1995-03-01
HUT52087A (en) 1990-06-28
HU213099B (en) 1997-02-28
EP0350733A2 (de) 1990-01-17
EP0350733A3 (en) 1990-12-27
CN1097759A (zh) 1995-01-25
FI94251B (fi) 1995-04-28
FI94251C (fi) 1995-08-10
US5416096A (en) 1995-05-16
EP0757990A1 (de) 1997-02-12
LU90645I2 (fr) 2000-12-27
CN1036005C (zh) 1997-10-01
NO892715D0 (no) 1989-06-29
CN1039589A (zh) 1990-02-14
KR0156238B1 (ko) 1998-11-16
ES2240984T3 (es) 2005-10-16
DE3906365A1 (de) 1990-01-18
NO168889C (no) 1992-04-15
HU211472A9 (en) 1995-11-28
JPH10182600A (ja) 1998-07-07
IE81144B1 (en) 2000-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168889B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan
US4665079A (en) Antibacterial agents
JPH04210961A (ja) 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体
NO162560B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridin-, kinolin- og benzoksazin-karboksylsyrer.
JP2003048890A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
US4777175A (en) Antibacterial agents
JP3199930B2 (ja) ７−イソインドリニル−キノロン誘導体および７−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体
IL102261A (en) History of 7-Isoindolinyl-Quinolenic and Naphthyridonecarboxylic Acids, Preparation and Preparation of Pharmaceuticals Containing Them
NO168475B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyre-forbindelser.
JPH04282384A (ja) ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体
BG62965B1 (bg) Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
IE84193B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
DD285601A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired