NO168889B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan Download PDFInfo
- Publication number
- NO168889B NO168889B NO892715A NO892715A NO168889B NO 168889 B NO168889 B NO 168889B NO 892715 A NO892715 A NO 892715A NO 892715 A NO892715 A NO 892715A NO 168889 B NO168889 B NO 168889B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- acid
- diazabicyclo
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- OBNVVQVZIMRUGW-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrolidin-1-yl-2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CN=C2C=C1N1CCCC1 OBNVVQVZIMRUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 alkaline earth Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract 1
- PRTGRGNTWVKOOU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=NC=1N1CCCC1 PRTGRGNTWVKOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QDSAVVIWBZMGJS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-7-pyrrolidin-1-yl-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC=1N1CCCC1 QDSAVVIWBZMGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 87
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 87
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 57
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KIWWEIOFOPULSX-UHFFFAOYSA-N 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1NCC2OC12 KIWWEIOFOPULSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- WEXQOLCYKFJAJZ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WEXQOLCYKFJAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SOOHWZBGWRAMJJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1C2OC2CN1CC1=CC=CC=C1 SOOHWZBGWRAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZBOYCMIFGLZKM-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CZBOYCMIFGLZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YPEOPLAJHKMAGD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F YPEOPLAJHKMAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- DAOLGNGRMCBNGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-3,6-difluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1Cl DAOLGNGRMCBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBLQPBVEGKLIEU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,2-dimethoxyethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC(OC)OC LBLQPBVEGKLIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 4
- JZYNGGIQRVFZRQ-BNTLRKBRSA-N (3r,4r)-4-methoxy-n-methylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN[C@@H]1CNC[C@H]1OC JZYNGGIQRVFZRQ-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 3
- YYKNVQTUDLJKGI-RNFRBKRXSA-N (3r,4r)-n-ethyl-4-methylsulfanylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN[C@@H]1CNC[C@H]1SC YYKNVQTUDLJKGI-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 3
- MIIAFOPRAQVZDS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2N(C)C(C)CC21 MIIAFOPRAQVZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLUQSXXTAPPBIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F CLUQSXXTAPPBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBYNZOITNRBWCP-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylcarbamoyl)-5-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)=CNC(C(O)=NCC=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O CBYNZOITNRBWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZGYXNNKDMSTA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylcarbamoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QHZGYXNNKDMSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSZHVFDKBROTBA-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1C2CCNC2CN1CC1=CC=CC=C1 HSZHVFDKBROTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- JTVNPXJGAXLVGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-3,6-difluorobenzoyl)-3-(2,4-difluoroanilino)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C=C1F JTVNPXJGAXLVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBSHZUHLJPPPLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-3,6-difluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 WBSHZUHLJPPPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOGBELYIUBNWIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(hydroxymethyl)-4-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC(CO)C(NC)C1 FOGBELYIUBNWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYPPVPXLZGMIHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dichloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WYPPVPXLZGMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRBRFRXSEJLMOD-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-(2-hydroxyethylamino)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](NCCO)CN1CC1=CC=CC=C1 CRBRFRXSEJLMOD-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- NTDVGNKSLJJIMU-RTBURBONSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-(2-phenylethylamino)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)NCCC=2C=CC=CC=2)O)N1CC1=CC=CC=C1 NTDVGNKSLJJIMU-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- RPLRCWSCCNBTLD-ZIAGYGMSSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](N(CCO)C)CN1CC1=CC=CC=C1 RPLRCWSCCNBTLD-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- XATWULWMGNIFCJ-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 XATWULWMGNIFCJ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- ZANDUPWJZBUGCQ-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-4-amino-1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](N)CN1CC1=CC=CC=C1 ZANDUPWJZBUGCQ-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- ZCZJKVCIYONNJR-QWWZWVQMSA-N (3r,4r)-4-aminopyrrolidin-3-ol Chemical compound N[C@@H]1CNC[C@H]1O ZCZJKVCIYONNJR-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- LLXSCSIQSWFARG-UHFFFAOYSA-N (4-aminopyrrolidin-3-yl)methanol Chemical compound NC1CNCC1CO LLXSCSIQSWFARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2NCCC21 YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWPYVOINYTXCAG-UHFFFAOYSA-N 1,3a-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound C1NCC2N(C)OCC21C RWPYVOINYTXCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUHLEOKMYKCVGV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound C1ON(C)C2C(C)NCC21 DUHLEOKMYKCVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAHBPVHIEWFSAS-UHFFFAOYSA-N 1,6a-dimethyl-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound C1NCC2(C)N(C)OCC21 PAHBPVHIEWFSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABTPOTUWHMQVEX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(2-chloroethylamino)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(NCCCl)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ABTPOTUWHMQVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCCC2CNCC12 QVLUVOZDWSAEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFZIWBWEHFZIMT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2N(C)CCC21 PFZIWBWEHFZIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXELZVUESBBPAK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound C1NCC2N(C)OCC21 MXELZVUESBBPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCNJZWFCHJIHFG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C12CNCC2CCN1C1=CC=CC=C1 LCNJZWFCHJIHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXFOELXPYXZMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1CCNC2CNCC21 KXFOELXPYXZMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNRUCWIWKONNBR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2NC(C)CC21 MNRUCWIWKONNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASPSLWJQSFRBW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCOC2CNCC12 DASPSLWJQSFRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGDIMXVCNJZTTN-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-5,6,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F PGDIMXVCNJZTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLIRFNGKTJIZNS-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(F)C(N3CC4NCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RLIRFNGKTJIZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- YUOJGKYIRSHGMF-CHWSQXEVSA-N [(3r,4r)-3-(ethylamino)-4-methylsulfanylpyrrolidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1[C@@H](SC)[C@H](NCC)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YUOJGKYIRSHGMF-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- WXYKJIYEJCIDIX-UHFFFAOYSA-N [4-(methylamino)pyrrolidin-3-yl]methanol Chemical compound CNC1CNCC1CO WXYKJIYEJCIDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUNMJSYNIBPJHW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-3,6-difluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1Cl DUNMJSYNIBPJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WVMSAVCBJVBMGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound C1ONC2CN(C(=O)OCC)CC21 WVMSAVCBJVBMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUOAQYQTWRJIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound CC1ON(C)C2CN(C(=O)OCC)CC21 SHUOAQYQTWRJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXCIJSKBKOBLJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3a-dimethyl-3,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound CN1OCC2(C)CN(C(=O)OCC)CC21 FXCIJSKBKOBLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPGIBPPYMKLCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,6-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound C1ON(C)C2C(C)N(C(=O)OCC)CC21 NIPGIBPPYMKLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMZLCHBVQNZKKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F QMZLCHBVQNZKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQLCNNPYHFLKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound C1ON(C)C2CN(C(=O)OCC)CC21 RWQLCNNPYHFLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRJHQOXWONBAJC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OCC HRJHQOXWONBAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJOZTSGWBFMMTO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole-1-carboxylate Chemical compound C1NCC2N(C(=O)OCC)CCC21 FJOZTSGWBFMMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDWPSNOGKPKRDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-3,6-difluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C=C(Cl)C(F)=C1Cl UDWPSNOGKPKRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRTUTTOMYMZSTB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-difluoroanilino)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound FC=1C(F)=C(F)C(F)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C=C1F WRTUTTOMYMZSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKLUSFPRRYDGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC(N)C(CO)C1 ZWKLUSFPRRYDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYHXSQTTUNHBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dichloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 GSYHXSQTTUNHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHEKZASXZPTORJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-methylprop-2-enyl)-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC=O)CC(C)=C LHEKZASXZPTORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMWBBANWORCCIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-but-2-enyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC=O)CC=CC BMWBBANWORCCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QNIXILGOUVOCEP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-methylprop-2-enylideneamino)methanamine Chemical compound CN(C)N=CC(C)=C QNIXILGOUVOCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- VUQPEHSHNVCBIB-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-methylsulfanylpyrrolidin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1C(N)C(SC)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 VUQPEHSHNVCBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGODTSKDQZNAO-WOJBJXKFSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCCN([C@H]1[C@@H](CN(CC=2C=CC=CC=2)C1)O)CC1=CC=CC=C1 HCGODTSKDQZNAO-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- PGNLKAXQNFPPDL-WOJBJXKFSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-methoxy-n-(2-phenylethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)NCCC=2C=CC=CC=2)OC)N1CC1=CC=CC=C1 PGNLKAXQNFPPDL-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- ZZBLMCUYQQVQEW-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 ZZBLMCUYQQVQEW-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- MLPMDQRKVXXUIX-PHDIDXHHSA-N (3r,4r)-4-(2-hydroxyethylamino)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCCN[C@@H]1CNC[C@H]1O MLPMDQRKVXXUIX-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- FHYJATJJBVWMHX-RNFRBKRXSA-N (3r,4r)-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]pyrrolidin-3-ol Chemical compound OCCN(C)[C@@H]1CNC[C@H]1O FHYJATJJBVWMHX-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- WCFVFCRNHOCMTJ-RFZPGFLSSA-N (3r,4r)-4-methylsulfanylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CS[C@@H]1CNC[C@H]1N WCFVFCRNHOCMTJ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N (4ar,7ar)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCN[C@@H]2CNC[C@H]21 UMIZTIYZNFUATK-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOKAVHTSXSLNB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-amine Chemical compound COC(OC)C(C)N GZOKAVHTSXSLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWHDOBVXFNCRI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-d][1,3]oxazine Chemical compound N1COCC2CNCC21 QGWHDOBVXFNCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEFHZNTWKHCPU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound C1NCC2C(C)ON(C)C21 QMEFHZNTWKHCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIPNFYNEXZXBN-UHFFFAOYSA-N 1-(1,6a-dimethyl-3,3a,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CC2(C)N(C)OCC21 RRIPNFYNEXZXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCPPGVZVZLIRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-5,6,8-trifluoro-7-(1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C)CCCC2CN1C(C=1F)=C(F)C(F)=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WHCPPGVZVZLIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTULCIIXRNHLN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[2-chloroethyl(methyl)amino]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(N(CCCl)C)CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 DJTULCIIXRNHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBRFRXSEJLMOD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(2-hydroxyethylamino)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)C(NCCO)CN1CC1=CC=CC=C1 CRBRFRXSEJLMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLRCWSCCNBTLD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)C(N(CCO)C)CN1CC1=CC=CC=C1 RPLRCWSCCNBTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 RFZHFIFSQNIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRUFXACCOEHAL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-7-(1-methyl-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2H-pyrrolo[2,3-c]pyrrol-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=C(C(=C(C(=C12)F)C1N(C2CNCC2C1)C)F)F)=O)C(=O)O OBRUFXACCOEHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAORKXDHKMJOJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-(1-phenyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC4N(CCC4C3)C=3C=CC=CC=3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 URAORKXDHKMJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDOAKAMMSWJFB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(1-methyl-2,4,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-d][1,3]oxazin-6-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;1-methyl-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-3-one Chemical compound CN1CC(=O)CC2CNCC12.C1C2N(C)COCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 JVDOAKAMMSWJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYFQZJPFWHFSPY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C)CCCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 ZYFQZJPFWHFSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHUMEQGUBLRAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(1-methyl-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C)OCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 YBHUMEQGUBLRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIMPXASVVGDKM-ZIAGYGMSSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[(3r,4r)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](NC)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F XZIMPXASVVGDKM-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- LKWIPXGVZFGJIO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[1-(2-hydroxyethyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(CCO)CCCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 LKWIPXGVZFGJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOZRSSCYHQORX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(1-ethoxycarbonyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C(=O)OCC)CCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 YIOZRSSCYHQORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWRKTBUPMRAAY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(2,3-dimethyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-5-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C)C(C2)CCC1N2C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 UNWRKTBUPMRAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVQQBZMMNKPJI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CN1CCCC2CNCC12.CN1CCCC2CNCC12 AUVQQBZMMNKPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTNOBLOBBOURT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-d][1,3]oxazine Chemical compound CN1COCC2CNCC12 VBTNOBLOBBOURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCNC2CNCC21 UMIZTIYZNFUATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCUKUKQXRYOMF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(F)C(Cl)=C1C(Cl)=O WOCUKUKQXRYOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGDOHYKOXCGOR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydropyrrol-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CC=CC1 KUGDOHYKOXCGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXROSORAUTSSH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dichloroethyl)oxirane Chemical compound ClCC(Cl)C1CO1 UKXROSORAUTSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBNKRLQKQTOKW-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylcarbamoyl)-1-methylpyridin-1-ium-3-carboxylic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=NCC1=CC=CC=C1 DOBNKRLQKQTOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGXKOOAYHCURU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylcarbamoyl)-5-methylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(C)CNC1C(O)=NCC1=CC=CC=C1 IFGXKOOAYHCURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CCCl FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEOBXADJCUZTN-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole Chemical compound N1OCC2CNCC21 PCEOBXADJCUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPDOWOIKAZVMC-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole;7-(1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1OCC2CNCC21.C12=C(F)C(N3CC4NOCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VAPDOWOIKAZVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXUOJJUEQMUKY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethylamino)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound ClCCNC1CC(=O)NC1=O BWXUOJJUEQMUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCTVHVCNKXEJK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C(C)CNC2CNCC21 RZCTVHVCNKXEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMICXFICCDRNJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxypentanamide Chemical compound COC(C)(OC)CCC(N)=O FGMICXFICCDRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFQMMKRUKFUIR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibenzyl-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC12)CC1OCCN2CC1=CC=CC=C1 CGFQMMKRUKFUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical group CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRONSNDWZETGC-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1C2N(C)CCC2CN1CC1=CC=CC=C1 JIRONSNDWZETGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNDFHRQLSFDJP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-methyl-2,3,3a,6a-tetrahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound CN1CCC(C2=O)C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 CZNDFHRQLSFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTLZBZDAOBSZBH-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2,3,3a,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound O=C1C2CCNC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ZTLZBZDAOBSZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEKQYZNCOGVBB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyiminopentan-1-ol Chemical compound OCCCCC=NO YWEKQYZNCOGVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZJCSXJGWUWFD-UHFFFAOYSA-N 6-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C(C)CO3)=O)=C2C3=C1N1CC2NCCCC2C1 SIZJCSXJGWUWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2CCCNC2CN1CC1=CC=CC=C1 AFYZAHZKOFBVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBLNPCNHNHAFW-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1,2,3,4,4a,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound O=C1C2CCCNC2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RRBLNPCNHNHAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPOBONEBFRSPF-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-methyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2N(C)CCCC2CN1CC1=CC=CC=C1 OUPOBONEBFRSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETGGYXSPIHPCG-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-1-methyl-3,4,4a,7a-tetrahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound CN1CCCC(C2=O)C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 UETGGYXSPIHPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXZJDHYABUGSH-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound C1C2NCCOC2CN1CC1=CC=CC=C1 YZXZJDHYABUGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVDBDWTGDYYGX-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-methyl-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1C2CC(C)CNC2CN1CC1=CC=CC=C1 XGVDBDWTGDYYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGUNVZZHWSGQP-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4-methyl-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine Chemical compound C1C2N(C)CCOC2CN1CC1=CC=CC=C1 UTGUNVZZHWSGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGXALNYKNRTEN-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PHGXALNYKNRTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNVMWPPSMTQDW-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VCNVMWPPSMTQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYPVKHVMMUVNK-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SMYPVKHVMMUVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELMGRKSWGQSPG-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 HELMGRKSWGQSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCCPCZNYKEOIN-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCCNC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 BRCCPCZNYKEOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONESRPNQDGQZAE-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2CCCNC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 ONESRPNQDGQZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKSPZGXGVFYFQ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=2N1C1CC1 YEKSPZGXGVFYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXORHRXNRJZCQ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VRXORHRXNRJZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCUHOXUSMHTOK-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(Cl)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IDCUHOXUSMHTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCQWYIZHBCYOX-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3a-dimethyl-3,4,6,6a-tetrahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C)OCC2(C)CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 DNCQWYIZHBCYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEYDNLTOXHCMQ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,6a-dimethyl-3,3a,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c][1,2]oxazol-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2(C)N(C)OCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 VKEYDNLTOXHCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEXVGQHSPRCPD-UHFFFAOYSA-N 7-(1-acetyl-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C(=O)C)CCCC2CN1C(C=1F)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 XAEXVGQHSPRCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRGYQRQHBNTMW-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyrrol-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2NCCC21.C12=C(F)C(N3CC4NCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DMRGYQRQHBNTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMDWKUAJVIUFV-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KJMDWKUAJVIUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFYQIZIRZWHDF-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-5-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F XOFYQIZIRZWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUCQQICTSAUGM-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-5-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C(Cl)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZZUCQQICTSAUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYTRGKYBBBFASY-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 GYTRGKYBBBFASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWRPXWWZXGUORX-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=C(Cl)C(N3CC4OCCNC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 TWRPXWWZXGUORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYMINUEZQYMBP-IUODEOHRSA-N 7-[(3r,4r)-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](O)[C@H](N)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 DDYMINUEZQYMBP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- MUOOICAYXSOLBG-OALZAMAHSA-N 7-[(3r,4r)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@H](OC)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 MUOOICAYXSOLBG-OALZAMAHSA-N 0.000 description 1
- MQLGWAOFTQBDKP-OJERSXHUSA-N 7-[(3r,4r)-3-amino-4-methylsulfanylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@H](SC)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F MQLGWAOFTQBDKP-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- HKGJECSZYCJDPM-KZCZEQIWSA-N 7-[(3r,4s)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@@H](OC)CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HKGJECSZYCJDPM-KZCZEQIWSA-N 0.000 description 1
- MUOOICAYXSOLBG-CACIRBSMSA-N 7-[(3r,4s)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](N)[C@@H](OC)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 MUOOICAYXSOLBG-CACIRBSMSA-N 0.000 description 1
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHYEQPKGREGMS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 MSHYEQPKGREGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOJKYZCQVFFWCU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-methyl-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2N(C)CCOC2CN1C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 QOJKYZCQVFFWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYNCBMKUHDFEY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-7-(2,3-dimethyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-5-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(C)C(C2)CCC1N2C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 KIYNCBMKUHDFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZOAJCBAWDUIK-HUUCEWRRSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-7-[(3r,4r)-3-(ethylamino)-4-methylsulfanylpyrrolidin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](SC)[C@H](NCC)CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl SDZOAJCBAWDUIK-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- XCGISHVNACLFRP-UHFFFAOYSA-N C1NCC2N(C)CCC21.C1NCC2N(C)CCC21 Chemical compound C1NCC2N(C)CCC21.C1NCC2N(C)CCC21 XCGISHVNACLFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMORQBNGSKSCU-UHFFFAOYSA-N CN1C2CN(CC2COC1)C(=O)O Chemical compound CN1C2CN(CC2COC1)C(=O)O AIMORQBNGSKSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020264 Puerperal Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- MAAYJKZYWPYGJV-VXGBXAGGSA-N [(3R,4R)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1[C@@H](NC(O)=O)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 MAAYJKZYWPYGJV-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N [Li].[AlH3] Chemical compound [Li].[AlH3] FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VZNYPKMGUKGORF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(oxan-2-yl)-3a,4,6,6a-tetrahydro-3h-pyrrolo[3,4-c][1,2]oxazole-5-carboxylate Chemical compound C12CN(C(=O)OCC)CC2CON1C1CCCCO1 VZNYPKMGUKGORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJHPOPZDPDHKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-2,4,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-d][1,3]oxazine-6-carboxylate Chemical compound C1OCN(C)C2CN(C(=O)OCC)CC21 AIJHPOPZDPDHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFLSJHTBZDAEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F JFFLSJHTBZDAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXLOPKBRBGPPDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-benzyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole-1-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OCC)CCC2CN1CC1=CC=CC=C1 DXLOPKBRBGPPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYOPPQGNVNJII-LIOBNPLQSA-N ethyl 7-[(3r,4s)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=C(F)C(N3C[C@@H]([C@H](N)C3)OC)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ZHYOPPQGNVNJII-LIOBNPLQSA-N 0.000 description 1
- IBEFOHVJHZDMSX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1,1-dimethoxypropan-2-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(C)C(OC)OC IBEFOHVJHZDMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNQINIRVJCBTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2,2-dimethoxyethyl)-n-(2-methylprop-2-enyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC(C)=C)CC(OC)OC MVNQINIRVJCBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKNPDRDIKERRP-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCC=O HBKNPDRDIKERRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUDYOWHSJNSGH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-amino-n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(N)C(=O)OCC BVUDYOWHSJNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQPCOVSACYBOX-UHFFFAOYSA-N ethyl n-but-2-enyl-n-(2,2-dimethoxyethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N(CC=CC)CC(OC)OC PSQPCOVSACYBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- HRZCPVKJIBTKMX-UHFFFAOYSA-M sodium;7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C12=C(F)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)[O-])=CN1C1CC1 HRZCPVKJIBTKMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RVUGUSZSDYIZMS-HUUCEWRRSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 RVUGUSZSDYIZMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- PIGDOXPNNMFBNA-HTQZYQBOSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CO[C@@H]1CNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C PIGDOXPNNMFBNA-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- RVUGUSZSDYIZMS-CABCVRRESA-N tert-butyl n-[(3r,4s)-1-benzyl-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](OC)CN1CC1=CC=CC=C1 RVUGUSZSDYIZMS-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Amplifiers (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater med anti-bakteriell virkning.
Det er allerede en rekke bekjentgjorte 3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyrer som blir substituert i 7-posisjon med en pyrrolidinyl-ring. Tysk Patentsøknad 3.318.145, Europeisk Patentsøknad 106.489 og 153.826.
Det er funnet at 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og -naftyridonkarboksylsyre-derivat med formel I
der
X1 betyr F,
X<2> betyr hydrogen, amino, eller halogen,
R<1> betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cyklopropyl, eller
fenyl substituert med 1 eller 2 fluor-atomer,
R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R<3> betyr en rest med strukturen
der
R<4> betyr H eller C1-C4-alkyl,
r<6> betyr H, eventuelt ved hydroksy-substltuert C^-C^alkyl,
fenyl, eller C^-C^alkoksykarbonyl,
R' betyr H eller CE3,
R" betyr E eller CH3,
R"'betyr E eller CE3,
Y kan bety 0, CE2, CE2CE2 eller CE2-O, der forbindelsen av CE2~0-gruppen til nitrogen kan foregå over 0 såvel som over CE2,
Z kan bety 0 eller S,
A betyr N eller C-R<8>, metoksy, der
R<8> betyr, E eller halogen, eller også A sammen med R<1> kan
danne en bro med struktur
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syretilsetnings-salter såvel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter til den grunnleggende karboksylsyren.
Anvender man for eksempel 1-cyklopropyl,6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 1-metyl-oktahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin som utgangsstoffer, kan reaksjons-forløpet gjengis med følgende formelskjema:
Anvender man for eksempel 7-klor-6-fluor-l-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet angis med følgende formel- Anvender man for eksempel l-cyklopropyl-5,6,8-trlfluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og ammoniakk som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvender man for eksempel l-cyklopropyl-7-(2,7-diaza-bicyklo-[3,3,0]oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og etanol/hydrogenklorid som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
De forbindelsene som blir anvendt som utgangsforbindelser med formel III er tildels nye. De kan bli fremstilt etter følgende fremgangsmåte.
1. Med utgangspunkt i den N-beskyttede 3,4-epoksypyrrolidin (1) (Tysk Utlegningsskrift 1.929.237, TJS-PS 4.254.135), som eventuelt også kan inneholde en eller to metyl- eller fenylrester, blir utgangsforbindelsen med formel Illa-IIIe fremstilt.
R<9> = benzyl, acyl, alkoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl,
trialkylsilyl, sulfonyl (eksempel på beskyttelsesgrupper),
X<3> = avgangsgruppe som halogen, alkyl- eller arylsulfonyl-oksy
2. Utgangsforbindelse med formel Ulf oppnår man fra 2-(l,2-dikloretyl)-oksiran ved følgende reaksjonssekvens: 3. Ved addisjon av azider eventuelt med en eller to metyl-henholdsvis fenylrest substituert N-benzylmaleinimid kan utgangsforbindelser med formel Hig bli fremstilt:
R10 = H, alkyl, benzyl.
4. Fra 3,4-epoksypyrrolidin (l) oppnår man ved en cyklisering
med tionylklorid utgangsforbindelsen med formel Illh; 5. Ved omsetning av 3,4-epoksypyrrolidin (1) med etanolamin oppnår man ved intramolekylær foretring av utgangsforbindelsen med formel Uli: 6. UtgangsforbindeIsen med formel III j oppnår man fra aminoacetaldehyddimetylacetal ved en intramolekylær 1,3-dipolar cykloaddisjon. 7. Ved å utgå fra pyridin-2,3-dlkarboksylsyre-N-benzylimid blir utgangsforbindelsen III k henholdsvis III 1 ved de
angitte reaksjbnsskrittene fremstilt. 8. N-benzyl-maleinsyreimid addert 2-kloretylamin til 3-(2-kloretylamino)-succinimid, blir omsatt til utgangsforbindelsen med formel III m: 9. 2-metyl-2-propenal-dimetylhydrazon reagerer med N-benzyl-maleinsyreimid til et cykloaddukt, som kan bli overført til utgangsforbindelse III n etter den angitte reaksjons-rekkefølge. 10. Utgangsforbindelser med formel IIIo, IIIp eller Illq kan ut fra N-beskyttet 2,5-dihydropyrrolen (3-pyrrolin) ved tilsetning av sulfonsyreklorid bli oppnådd via følgende vei :
gil <_> eventuelt halogensubstituert C^-C^alkyl, eventuelt halogen, nitro, alkyl og alkoksy-substituert fenyl, såvel som acyl, alkoksykarbonyl.
Omsetningen av II med III ifølge metode Å, der forbindelsen III kan anvendes også i form av sitt hydroklorid, blir fortrinnsvis foretatt i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrplidon, heksa-metyl-fosforsyretrisamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Til og med kan blandinger av disse fortynningsmidler bli anvendt.
Som syrebinder kan alle mulige uorganiske og organiske syrebindingsmidler bli anvendt. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksid, alkalikarbonat, organiske aminer og amidiner. Som særlig egnede kan det enkeltvis nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DÅBCO), 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller overskudd amin III.
Reaksjonstemperaturen kan bli variert innefor et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80 og 180°C.
Omsetningen kan bli gjennomført ved normaltrykk, men også ved et høyere trykk. Generelt arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man til 1 mol karboksylsyre (II) 1 til 15 mol, og fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelse (III).
Frie hydroksygrupper kan bli beskyttet under omsetningen med en egnet hydroksy-beskyttelsesgruppe, for eksempel med tetrahydropyranyl-resten, og blir etter avslutning av reaksjonen igjen frisatt (se J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), side 104).
Frie aminofunksjoner kan bli beskyttet under omsetningen med egnede amino-beskyttelsesgrupper, for eksempel med etoksy-karbonyl- eller tert.-butoksykarbonylresten, og etter avslutning av reaksjonen kan de igjen bli frisatt gjennom behandling med en egnet syre som hydrogenklorid eller trifluoreddiksyre (se Houben-Weyl, Methoden der oganischen Chemie, Band E4, side 144 (1983); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), side 43).
Omsetningen av IV med V ifølge metode B blir fortrinnsvis foretatt i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksid, dioksan, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, heksametyl-fosforsyre-trisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Til og med kan blandinger av disse fortynnings-midlene bli anvendt.
Som syrebinder kan alle mulige uorganiske og organiske syrebindemidler bli anvendt. Til disse hører fortrinnsvis alkalihydroksid, alkalikarbonat, organiske aminer og amidiner. Som særlig egnede kan det enkeltvis nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor et større område. Generelt arbeider man mellom ca. 70 og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom 100 og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Generelt arbeider man med trykk mellom ca. 1 bar og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge metode B anvender man fra 1 mol av forbindelse IV 1 til 50 mol, fortrinnsvis 1 til 30 mol av forbindelse V.
Til fremstilling av esteren ifølge oppfinnelsen blir den grunnleggende karbonsyren fortrinnsvis omsatt med overskudd av alkohol i nærvær av sterk syre, som svovelsyre, vannfri hydrogenklorid, metansulfonsyre, p-toluolsulfonsyre eller sure ionebyttere, ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 200°C, fortrinnsvis ca. 60 til 120°C. Det oppståtte reaksjonsvannet kan også fjernes gjennom azeotrop-destillasjon med kloroform, tetraklormetan, benzol eller toluol.
Fremstillingen av estere lykkes også fordelaktig ved oppvarming av den grunnleggende syren med dimetylformamid-dialkylacetal i et løsningsmiddel som dimetylformamid.
Som forløper anvender man (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-ester som oppnås gjennom omsetning av et alkalisalt fra den grunnleggende karboksylsyren med 4-brommetyl eller 4-klormetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on i et løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid eller tetrametylurinstoff ved temperaturer fra ca. 0° til 100°C, fortrinnsvis 0° til 50°C.
Fremstillingen av syretilsetningssalt ifølge forbindelsene i oppfinnelsen foregår på vanlig måte, for eksempel ved å løse betain i overskudd av vandig syre og utfelling av saltene med et organisk løsningsmiddel som kan blandes med vann som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og i den tilknytning inndampe til tørrhet eller suge av det utfelte salt. Som farmasøytisk anvendbare salter kan det for eksempel forstås saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, bernsteinsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, 4-toluolsulfonsyre, galacturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisalter fra karboksylsyre ifølge oppfinnelsen blir for eksempel oppnådd ved å løse betain i underskudd av alkali- eller jordalkalilut, filtrering av uløst betain og inndamping av filtratet til tørrhet. Farma-søytisk egnede er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat blir de overensstemmende sølvsaltene oppnådd.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved lavere toksi-sitet, et bredt antibakterielt spektrum mot gram-positive og gram-negative kimer, særlig mot entero-bakterier; særdeles også mot slike som er resistente overfor forskjellig anti-biotika, som f.eks. penicillin, cefalosporin, aminoglykosid, sulfonamid, tetracyklin.
Særlig virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særlig godt egnet til profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i menneske- og dyremedisin, som blir forårsaket av disse fremkallerne.
For eksempel kan lokale og/eller systemiske sykdommer bli behandlet og/eller forhindret, som kan bli forårsaket gjennom de følgende fremkallere eller gjennom blandinger av følgende fremkallere: Gram-positive kokker, f.eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gram-negative kokker (Neisseria gonorrhoeae) såvel som gram-negative staver som entero-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Eaemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), salmonella og shigella; ytterligere klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), Providencia, Yersinia, såvel Gattung Acineto-bacter. Videre omfatter det antibakterielle spektrum Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) såvel som strengt anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis, representant for Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus såvel Gattung Clostridium; videre mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) såvel mykobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Oppramsingen ovenfor av fremkallere er utelukkende eksempler og oppfinnelsen er på ingen måte innskrenket til bare å omfatte disse. Sykdommer som kan bli forårsaket av kjente fremkallere eller blandingsinfeksjoner og som kan bli forhindret gjennom forbindelsene ifølge oppfinnelsen, forbedret eller leget, er for eksempel: Infeksjonssykdommer hos mennesker som for eksempel otitt, faryngitt, lungebetennelse, peritonitt, pyelonephritt, cystitt, endokarditt, systeminfeksjoner, bronkitt (akutt, kronisk) septiske infeksjoner, sykdommer i øvre luftveier, diffuse panbronkiolitt, pulmonær emfysem, dysenteri, enterititt, leberabszess, uretritt, prostatitt, epididymitt, gastrointestinale infeksjoner, knokkel- og leddinfeksjoner, cystisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfek-sjoner, absess, flegmone, hudinfeksjoner, infiserte forbren-ninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomyelitt, septisk artritt, kolecystitt, peritonitt med appendicitt, kolangitt, intra-abdominal abszess, pankreatitt, sinusitt, mastoidititt, mastititt, tonsillitt, tyfus, meningitt og infeksjoner i nervesystemet, salpingitt, endometritt, genital-infeksjoner, pelveoperitonitt og augenin-infeksjoner.
Foruten hos mennesker kan bakterielle infeksjoner også hos andre arter bli behandlet. For eksempel er kjent: Svin: Coli-diarrhoe, Enterotoxamie, Sepsis, Dysenterie, Salmonellose, mastitt-metritt-agalaktie-syndrom, Mastitt; Drøvtyggere (okse, sau, geit): Diarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplasmose, genital infeksj on;
Hest: Bronchopneumoni, føll-lammelse, puerperale og post-puerperale infeksjoner, Salmonellose;
Hund og katt: Bronchopneumonie, Diarrhoe, dermatitt, otitt, urinveisinfeksjon, prostatitt;
Fugler (hunn, kalkun, vaktler, due, prydfugl og andre): Mykoplasmose, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissyk-dommer, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Til og med kan bakterielle sykdommer bli behandlet i oppdrett og oppbevaring av nytte- og akvariefisk, hvorved det antibakterielle spektrum over de forannevnte fremkallere blir utvidet med ytterligere fremkallere som for eksempel Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysi-pelothrix, corynebakterier, Borrelia, Treponema, Nocardia, riketter, yersinia.
I de etterfølgende tabellene er MHK-verdier (Minimal Hemmings Konsentrasjon) av en forbindelse ifølge oppfinnelsen angitt sammenlignet med ciprofloksacin.
24 MHK-verdien (mg/l) bestemt ved agar-fortynningstest (Denley-Multlpoint-Inoculator; Iso-Sensitest-Agar, Oxoid) Eksempel 1 Eksempel 2 Eksempel 5 «1 • Eksempel 5. 3
Eksempel 5. 2
Eksempel 5.4
26 MHK-verdier (mg/l) bestemt ved agar-fortynningstest (Denley Multipoint Inoculator; Iso-Sensitest-Agar, Oxoid) Eksempel 6B Eksempel 8 Eksempel 15
Eksempel 22
Følgende eksempler forklarer oppfinnelsen:
Fremstilling av mellomproduktene:
Eksempel A
N - ( c i s-4-metoksy-pyrrol idin-3-yl )-karbamidsyre-tert. -butyl-ester
a) trans- l- benzvl- 3- hvdroksv- 4- metoksyp. yrrolidin
Man oppvarmer 34,9 g (0,2 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,l,0]heksan (US-patent 4.254.135) med 3,6 g (20 mmol) natriummetylatløsning (30$) i 200 ml absolutt metanol i autoklav i 10 timer ved 120°C. Etter avkjøling nøytraliserer man med 1,2 g (20 mmol) eddiksyre og fjerner løsningsmiddelet ved rotasjonsinndamping. Resten blir tatt opp i tetrahydrofuran og natriumacetat blir filtrert vekk. Filtratet blir inndampet og resten blir destillert.
Utbytte: 40,9 g (91$ av teoretisk)
Kokepunkt: 112-116°C/0,1 mbar
Innhold: 92#
b) cis- 3- amino- l- benzyl- 4- metoksy- pyrrolidin
Man tilsetter 5,6 g (25 mmol) trans-l-benzyl-3-hydroksy-4-metoksy-pyrrolidin og 8,6 g (33 mmol) trifenylfosfin i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsetter dråpevis ved 0°C en løsning av 6 g (34 mmol) azodikarboksylsyredietylester i 40 ml absolutt tetrahydrofuran. I tilknytning til dette tilsetter man ved 0°C 3,9 g (27 mmol) ftalimid i mindre porsjoner innenfor en time. Man rører over natten ved romtemperatur og inndamper. Resten løser man i 80 ml eddikester og tilsetter 80 ml petroleter. Man lar dette utkrystal-liseres over natten og filtrerer krystallene fra (trifenyl-fosf inoksid og hydrazindikarboksylsyredietylester). Filtratet blir inndampet og resten blir oppvarmet med 60 ml konsentrert saltsyre over natten ved tilbakestrømming. Man dekanterer fra uløst rest og inndamper løsningen. Resten blir opptatt i litt vann, løsningen gjøres alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstraheres fem ganger med 50 ml kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 3,4 g (65,9$ av teoretisk)
Kokepunkt: 95°C/0,2 mbar
c) N-( cis-l-benzyl-4-metoksypyrrol idin-3-yl )-carbamidsyre-tert.- butvlester
Til en løsning med 0,65 g NaOH i 8 ml vann tilsetter man 3 g (14,5 mmol) cis-3-amino-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin og 11 ml tert.-butanol. Til dette bruker man 3,5 g (16 mmol) dikarbonsyredi-tert.-butylester. Man omrører over natten ved romtemperatur, suger uorganiske salter fra og ekstraherer filtratet med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 3,8 g (85,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 130-140°C/0,05 mbar
d) N-(cis-4-metoksypyrrolidin-3-yl )-karbamidsyre-tert. - butvlester
Man hydrerer 3,5 g (11,4 mmol) N-(cis-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butylester i 100 ml metanol ved 100°C og 100 bar med 2 g palladium-aktiv kull ( 10% Pd). Man filtrerer katalysatoren vekk, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 1,9 g (81,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 84°C/0,1 mbar
Eksempel B
N-(trans-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl )-kar"b amid syre- tert. - butylester
a) trans- 3- amino- l- benzyl- 4- metoksy- pyrrolldin
Man løser 27 g (0,41 mol) natriumazid i 50 ml vann og
tilsetter 17,5 g (0,1 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan i 300 ml dioksan. Man varmer i 72 timer under tilbakestrømming, inndamper, løser uorganiske salter i vann og ekstraherer med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat og inndamper. Resten blir løst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og dråpevis tilsettes 4 g natriumhydrid (80$ i parafinolje) i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Man oppvarmer en time under tilbakestrømming og drypper deretter 15 g (0,1 mol) metyliodid til. I den tilknytning varmer man over natten under tilbakestrømming, inndamper, tar opp i vann og ekstraherer med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer. Man oppnår 13,1 g 73$ materiale etter gasskromatogram. Herfra drypper man 12,7 g i 40 ml absolutt tetrahydrofuran til en suspensjon av 4 g litiumaluminiumhydrid i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og oppvarmer 2 timer under tilbakestrømming. Man spalter overskudd av litiumaluminiumhydrid gjennom forsiktig dråpevis tilsetning av 4 ml vann, 15$ kalilut og igjen 4 ml vann. De uorganiske saltene blir suget vekk og vasket flere ganger med kloroform. Den organiske fasen blir tørket over kaliumkarbonat, dampet inn og resten blir destillert.
Utbytte: 9 g (32,8$ av teoretisk)
Kokepunkt: 91°C/0,07 mbar
Produktet har på bakgrunn av gasskromatografi (flateinnholds-metode) et innhold på 75$.
b) N-( trans-l-benzyl-4-metoksypyrrolidin-3-yl )karbamidsyre-tert.- butvlester
Til en løsning av 1,3 g NaOE i 15 ml vann tilsetter man 8,2 g (30 mmol) trans-3-amino-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin og 21 ml tert.-butanol. Til dette drypper man 7,1 g (31 mmol) dikarbonsyredi-tert.-butylester og omrører i den forbindelse over natten ved romtemperatur. Man suger vekk uorganiske salter, ekstraherer filtratet med kloroform, tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 7,7 g (84,4# av teoretisk)
Kokepunkt: 148°C/0,1 mbar
Smeltepunkt: 88-90"C
c) N-(trans-4-metoksypyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butvlester
Man hydrerer 6,7 g (22 mmol) N-(trans-l-benzyl-4-metoksy-pyrrolidin-3-yl)-karbamidsyre-tert.-butylester i 150 ml metanol ved 100 bar og 100° C med 2 g palladium-aktiv kull ( 10% Pd). Man suger vekk katalysatoren, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 2,2 g (46$ av teoretisk)
Kokepunkt: 94°C/0,05 mbar
Eksempel C
trans-3-amino-4-hydroksy-pyrrolidin
a) trans- 3- amino- l- benzyl- 4- hydroksy- pyrrolidin
Man oppvarmer 8,9 g (50 mmol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan i 75 ml ammoniakkløsning ( 25%) i 8 timer i autoklav ved 120°C. Løsningen blir inndampet og resten destillert.
Utbytte: 6 g (62,4$ av teoretisk)
Kokepunkt: 130-140°C/0,1 mbar
Smeltepunkt: 82-84°C
b) trans- 3- amino- 4- hvdroksv- pyrrolidin
Man hydrerer 5,2 g (27 mmol) trans-3-amino-l-benzyl-4-hydroksy-pyrrolidin i 40 ml metanol ved 100°C og 100 bar med 1 g palladium-aktiv kull (10$ Pd). Man suger vekk katalysatoren, Inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 1 g (36,3$ av teoretisk)
Kokepunkt: 110°C/0,3 mbar
Eksempel D
trans-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin
a) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin
Man oppvarmer 40 g (0,22 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan med 42 g (0,68 mol) 2-aminoetanol i 450 ml vann over natten med tilbakestrømming. Man ekstraherer løsningen en gang med tert.-butylmetyleter og inndamper den vandige fasen. Resten blir destillert.
Utbytte: 34,1 g (65,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 190°C/0,1 mbar
b) trans- 4- hvdroksv- 3-( 2- hvdroksyetylamino)- pyrrolidin
Man hydrerer analog til eksempel C b) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin og oppnår reaksjonsproduktet som olje.
Eksempel E
trans-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin
a) trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin
Man omsetter 17,5 g (0,1 mol) 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-
[3,1,0]heksan med 17 g (0,1 mol) metylaminoetanol analog til eksempel D a) i 300 ml vann.
Utbytte: 18,2 g ( 73% av teoretisk)
Kokepunkt: 180-190°C/0,1 mbar
b) trans- 4- hydroksy- 3-( 2- hvdroksvetvl- metyl- amino)- pyrrolidin
Analog til eksempel C b) hydrerer man trans-l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-metyl-amino)-pyrrolidin og oppnår reaksjonsproduktet som oljeformig forbindelse.
Eksempel F
2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid
a) 8- benzyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Man oppvarmer 15,6 g (66 mmol) l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-pyrrolidin i en blanding av 60 ml konsentrert svovelsyre og 20 ml vann i 6 timer med tilbakestrøm-ming. Man innstiller til alkali med konsentrert natronlut, suger vekk overskudd natriumsulfat og ekstraherer filtratet med kloroform. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 4,1 g (28,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 122-128°C (0,08 mbar)
b) 2- oksa- 5, 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan- dihydroklorid
Man hydrerer en løsning av 4 g (18,2 mmol) 8-benzyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 100 ml metanol og 3,5 ml konsentrert saltsyre med 2 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 80° C og 100 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk og vasket med vann. Filtratet blir inndampet og krystallisert med litt metanol. Man suger vekk, vasker krystallene med aceton og tørker i luften.
Utbytte: 1,85 g ( 51% av teoretisk)
Smeltepunkt: 280°C under spalting
c) 2- oksa- 5. 8- diazapicyklor4. 3. Olnonan
Man hydrerer 7,2 g (33 mmol) 8-benzyl-2-oksa-5,8-diaza-hicyklo[4,3,0]nonan i 400 ml metanol med 2,5 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 50 bar og 100 "C. Man suger vekk katalysatoren, inndamper filtratet og destillerer resten.
Utbytte: 3,1 g (73,45^ av teoretisk); cis-trans isomeri-blanding 1:7
Kokepunkt: 58"C/0,1 mbar
d) trans- 2- oksa- 5, 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Analog til eksempel D a) blir 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo-[3,1,0]heksan omsatt med 2-(benzylamino)-etanol til trans-1-benzyl-3-[N-benzyl-N-(2-hydroksyetyl)-amino]-4-hydroksy-pyrrolidin og i tilknytning til analogieksempel F a) omsettes 5,8 dibenzyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og kromatografisk renses (kieselgel, cykloheksan/tert.-butylmetyleter/- eddiksyreetylester 1:1:1).
Den hydrogenolytiske debenzylering følger analogt eksempel F
c) til trans-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan.
Kokepunkt: 60°C/0,1 mbar.
Eksempel G
5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid
a) 8- benzyl- 5- metyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Som i eksempel F a) omsetter man 18 g (71,9 mmol) l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-hydroksyetyl-mety-amino)-pyrrolidin i 60 ml konsentrert svovelsyre og 30 ml vann.
Utbytte: 10 g (60$ av teoretisk)
Kokepunkt: 122°C/0,08 mbar
b) 5- metyl- 2- oksa- 5. 8- diazabicyklor4, 3. Olnonan- di- hydroklorid
Man hydrerer en løsning av 9,4 g (40 mmol) 8-benzyl-5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 150 ml metanol og 7,4 ml konsentrert saltsyre med 3 g palladium-aktiv kull (10$ Pd) ved 80° C og 100 bar. Katalysatoren blir suget av og filtratet inndampet. Resten blir triturert med butanol/aceton 1:1, krystallene blir suget vekk og tørket i eksikator over P4O1Q. Produktet er meget hygroskopisk.
Utbytte: 8,2 g (95$ av teoretisk)
Massespekter: <m>/3 142 (M<+>), 112 (M<+->CH20), 100 (M<+->CH2-N=CH2), 82 (C4H4N0<+>), 68 (C4H6N<+>)
Eksempel H
2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( 2. 2- dimetoksyetyl)- karbamidsyreetylester
Til 214 g (2 mol) aminoacetaldehyddimetylacetal ill toluol
og 90 g NaOH i 500 ml vann drypper man 214 g (2 mol) klormaursyreetylester ved 10°C. Man omrører videre 2 timer ved romtemperatur, heller den vandige fasen av, metter den med koksalt og ekstraherer med toluol. Toluolløsningen blir tørket over magnesiumsulfat, inndampet og destillert.
Utbytte: 338 g (95,4$ av teoretisk)
Kokepunkt: 60°C/0,03 mbar
b) N- allyl- N-( 2. 2- dimetoksvetvl)- karbamidsyreetylester
Man tilsetter 20 g natriumhydrid (80$ i parafinolje) til
500 ml toluol og dråpetilsetter ved 80°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester. Man omrører en time ved 80° C og dråpetilsetter deretter 73 g (0,6 mol) allylbromid innenfor tre timer. Man omrører over natten ved 80°C, bringer saltet med vann i løsning og fraskiller den organiske fasen. Den vandige fasen blir ekstrahert med
toluol, den organiske fasen blir tørket over kaliumkarbonat, inndampet og resten destillert.
Utbytte: 68 g (62,6$ av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,09 mbar
c) N- allvl- N ( 2- oksoetvl)- karbamidsyreetylester
Man oppvarmer 68 g (0,313 mol) N-allyl-N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester med 150 ml maursyre en time ved 100°C. Man heller i is, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper og destillerer .
Utbytte: 46,7 g (87,2# av teoretisk)
Kokepunkt: 58"C/0,09 mbar
d) 2-metyl -3-oksa-2 , 7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksyl-svreetvlester
Man løser 10 g (0,12 mol) metylhydroksylamin-hydroklorid i 50 ml metanol, avkjøler i isbad og tilsetter dråpevis 22 g (0,12 mol) 30$ natriummetylatløsning i metanol. Man suger av koksalt og vasker saltet med 80 ml toluol. Løsningen av metylhydroksylamin tilsettes dråpevis innenfor en time til 20 g (0,117 mol) N-allyl-N-(2-(oksoetyl)-karbamidsyreetylester, som blir oppvarmet i 160 ml toluol under tilbake-strømming. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming og ekstraherer produktet to ganger med hver gang 80 ml 10% saltsyre. Saltsyreløsningen blir mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert seks ganger med 200 ml kloroform hver gang. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 18,6 g (79,5$ av teoretisk)
Kokepunkt: 93°C/0,09 mbar
e) 2- metyl- 3- oksa- 2. 7- diazabicyklor3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 13 g (65 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester 1 300 ml vann med 41 g Ba(0H)2*8H20 over natten med tilbakestrømming. Man tilsetter kaliumkarbonat, suger av utfelt bariumkarbonat og ekstraherer filtratet ti ganger med 100 ml kloroform hver gang. Man tørker over kaliumkarbonat, inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 5,4 g (6556 av teoretisk)
Kokepunkt: 80°C/10 mbar
Eksempel I
l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan)
a) 1- benzyl- 3-( 2- kloretyl- metyl- amino)- pyrrolidin- 2. 5- dion
74,8 g (0,4 mol) N-benzylmaleinimid (Arch. Pharm. 308. 489
(1975)] og 52,0 g (0,4 mol) 2-kloretyl-metyl-amin-hydroklorid blir tilsatt i 400 ml dioksan og 40,4 g (0,4 mol) trietylamin ved 20°C blir tilsatt dråpevis. I den tilknytning blir det kokt 5 timer under tilbakestrømming. Deretter blir tilsatsen på 2 1 isvann helt i, ekstrahert 3 ganger med 400 ml kloroform, vasket ekstraktet med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsinndamper. Ved kromatografi av resten (101,1 g) på kieselgel med eddikester: petroleter (1:2) blir det oppnådd 56,8 g (51$ av teoretisk) av en olje.
Rp-verdi: 0,33 (kiselgel, eddikester/petroleter = 1:2)
b) 5- benzyl- 4. 6- diokso- l- metyl- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
7,2 g (0,24 mol) av en 80$ natriumhydrid-suspensjon i
mineralolje blir suspendert i 150 ml absolutt dimetylformamid (tørket over kalsiumhydrid) og 62 g (0,22 mol) l-benzyl-3-(2-kloretyl-metylamino)-pyrrolidin-2,5-dion som løsning i 50 ml absolutt dimetylformamid ved romtemperatur blir tilsatt
dråpevis. Med den følger en eksoterm reaksjon under opp-skumming. Den blir videre fortynnet med 50 ml absolutt dimetylformamid, etter omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter helt i isvann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet med rotasjonsinndamper. Resten blir kromatografert på kiselgel med eddikester:petroleter (1:2) og senere (1:1). Med det blir deretter 16,4 g addisjonsprodukt gjenvunnet og deretter blir 17,2 g av et oljeaktig produkt isolert (44$ av teoretisk, av omsatt addisjonsprodukt).
Rf-verdi = 0,26
(kiselgel, eddikester:petroleter = 1:1).
c) 5- benzyl- l- metvl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyrroi
1,52 g (40 mmol) 1 itiumaluminiumhydrid blir tilsatt i 30 ml
vannfri tetrahydrofuran og 4,9 g (20 mmol) 5-benzyl-4,6-diokso-l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol som løsning i 15 ml vannfri tetrahydrofuran blir dråpevis tilsatt. Deretter blir det omrørt i 3 timer ved kokepunkt-temperatur. Etter hverandre blir det dråpevis tilsatt 1,5 ml vann, 1,5 ml 15$ kalilut og 4,5 ml vann, deretter blir bunnfallet suget av og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet blir inndampet med rotasjonsinndamper og resten destillert. Det ble oppnådd 3,1 g (72$ av teoretisk) av et fargeløst destillat med kokepunkt 80°C/0,07 mbar.
d) l- metyl- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
6,49 g (30 mmol) 5-benzyl-l-metyl-oktahydropyrrolo-[3,4-b]-pyrrol blir løst i 100 ml absolutt eter og satt i gang med fosforpentoksid tørket med hydrogenklorid. Den dannede hydroklorid-suspensjonen blir inndampet i vakuum og resten blir løst i 100 ml metanol. Deretter blir den hydrert med 2 g Pd-C (5$) 4 timer ved 80°C og 50 bar. Katalysator blir deretter filtrert vekk, filtratet blir inndampet og resten
blir blandet med 30 ml 40$ natronlut og 50 ml eter. Den eteriske fasen blir helt vekk og den vandige fasen ekstrahert med 2 x 50 ml eter. De forenede organiske fasene blir tørket over natriumsulfat, inndampet og destillert. Det blir oppnådd 1,3 g (34$ av teoretisk) av en fargeløs olje med kokepunkt 65-66°C/12 mbar.
Renhet: >99#
Eksempel J
0ktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol (2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan
a) l- benzyl- 3-( 2- kloretylamino)- pyrrolidin- 2, 5- dion
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ia blir 74,8 g
(0,4 mol) N-benzylmaleinimid omsatt med 58 g (0,5 mol) 2-kloretylamin-hydroklorid og 50,5 g (0,5 mol) trietylamin. Etter den kromatografiske utarbeidingen ble det oppnådd 81,6 g (77$ av teoretisk) av en olje med en Rp-verdi på 0,24 (på kiselgel med eddikester:petroleter = 1:1).
b) 5- benzvl- 4. 6- diokso- oktahydropyrrolor3. 4- blpyrrol
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ib ble 17,4 g (0,58
mol) natriumhydridsuspensjon omsatt med 119 g (0,45 mol) 1-benzyl-3-(2-kloretylamino)-pyrrolidin-2,5-dion i 550 ml absolutt dimetylformamid. Etter å ha stått over natten blir den vandige utarbeidet. Ved kromatografisk rensing blir forurensninger eluert deretter med eddikester og produktet med eddikester:metanol (3:1) (Rp-verdi 0,55). Det blir isolert 57,7 g produkt (56$ av teoretisk).
c) 5- benzyl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyrrol
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic blir 57,7 g (0,25
mol) av ubehandlet 5-benzyl-4,6-diokso-oktahydro-pyrrolo-[3,4-b]pyrrol redusert med 21,4 g (0,56 mol) litiumaluminium-
hydrid ved 10 timers koking i 700 ml absolutt tetrahydrofuran. Med destillasjonsutarbeiding blir det oppnådd 21,0 g (41,1$ av teoretisk) av en olje med kokepunkt 95°C/0,1 mbar.
d) oktahydropyrrolofS. 4- blpyrrol
21,0 g (0,104 mol) 5-benzyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol
blir tilsatt i 180 ml isavkjølt metanol og blandet med 17.3 ml (0,208 mol) konsentrert saltsyre. Deretter blir det hydrert med 2 g Pd-C (5$) i 4 timer ved 90 °C og 100 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk, filtratet blandet med 37.4 g (0,208 mol) 30$ natriummetylat-løsning, på nytt filtrert og filtratet ble inndampet. Resten blir destillert med en liten Vigreux-kolonne. Det ble oppnådd 5,6 g av en fargeløs olje (48$ av teoretisk) med kokepunkt 93-95°C/- 30 mbar som ryker i luft og stivner langsomt (smeltepunkt 40°C).
Eksempel K
oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin (2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 6- benzvl- 5. 7- diokso- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
47,6 g (0,2 mol) pyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid
(Brit. Pat. 1.086.637; Chem. Åbstr. 68, 95695w) blir hydrert i 400 ml glykolmonometyleter over 15 g rutenium på aktiv kull (5$) ved 90°C og 100 bar, til den regnede hydrogenmengden er blitt uttatt. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk og filtratet inndampet med rotasjonsinndamper. Det ble oppnådd 44 g av et oljeformig råprodukt.
Den tilsvarende hydrering med palladium/aktiv kull (5$) ga i kvantitativt utbytte et renprodukt med smeltepunkt 67-69°C.
b) 6- benzvl- oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic ble 44 g (ca.
0,18 mol) ubehandlet eller rent 6-benzyl-5,7-diokso-okta-hydropyrrolo[3,4-b]pyridin redusert med 15,2 g (0,40 mol) litiumaluminiumhydrid i 390 ml absolutt tetrahydrofuran innenfor 10 timer. Ved destillasjon ble det oppnådd 24,4 g av en fargeløs olje med et kokepunkt på 93-95°C/0,06 mbar.
c) oktahvdropyrrolor3. 4- blpyridin
69 g (0,32 mol) 6-benzyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin blir
hydrert i 450 ml metanol ved 90°C/90 bar over 7 g palladium av aktiv kull (5$) innenfor 3 timer. Katalysatoren blir deretter filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert. Det blir oppnådd 33,8 g (84$ av teoretisk) av et fargeløst fast stoff med et smeltepunkt på 65-67°C og et kokepunkt på 78°C/9 mbar.
Eksempel L
l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin (2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan)
a) l- metvl- pyridinium- 2. 3- dikarboksylsyre- N- benzyl- imid- iodid
190,5 g (0,8 mol) pyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzyl-imid
blir løst under oppvarming i 800 ml nitrometan og dråpevis tilsatt 136 g (0,96 mol) metyliodid. Deretter blir det kokt i 8 timer under tilbakestrømmingsavkjøling (kjølevann 0°C). Etter avkjølingen blir det faste stoffet suget av og vasket med diklormetan. Det blir oppnådd 123 g med mørkerøde krystaller med et smeltepunkt på 162-165°C (spaltning).
b) 6~ benzyl- l- metyl- 5. 7- diokso- oktahydropyrrolor3. 4- blpyridin
38 g (0,1 mol) l-metyl-pyridinium-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid-iodid blir hydrert ved 30°C og 70 bar over 1 g platinoksid i 450 ml glykolmonometyleter inntil avslutning av hydrogenopptaket (51 timer). Katalysatoren blir deretter filtrert av, filtratet inndampet og resten løst i 300 ml kloroform og løsningen blir vasket 2 x 300 ml hver gang med 10% sodaløsning såvel som 300 ml vann. Etter tørking over natriumsulf at blir den inndampet. Det blir 27 g av en oljeformig rest igjen.
c ) 6- benzy1- 1- metyl- oktahvdropyrroiof3. 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Ic blir 19,2 g (0,08 mol) rå 6-benzyl-l-metyl-5,7-diokso-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin redusert med 6,1 g (0,16 mol) litiumaluminiumhydrid i absolutt tetrahydrofuran.
Utbytte: 9,5 g ( 52% av teoretisk)
Kokepunkt: 93-96°C/0,1 mbar.
d) l- metvl- oktahydropyrrolor3, 4- blpyridin
Etter arbeidsforskriften fra eksempel Id blir 11,7 g
(54 mmol) 6-benzyl-l-metyl-oktahydropyrrolo[3,4-b]pyridin som dihydroklorid i 100 ml metanol hydrert over palladium av aktiv kull. Ved destillasjonsutarbeiding blir det oppnådd 2,6 g (34$ av teoretisk) av en fargeløs olje med kokepunkt på 83-85°/12 mbar.
Eksempel M
trans-4-metoksy-3-metylamino-pyrrolidin-dihydroklorid
a) trans- l- benzyl- 3- benzylmetylamino- 4- hydroksy- pyrrolidin
Man oppvarmer 19,4 g (0,1 mol) av 90% 3-benzyl-6-oksa-3-azabicyklo[3,1,0]heksan med 14,5 g (0,12 mol) benzylmetylamin 1 100 ml dioksan og 200 ml vann over natten ved tilbake-strømming. Man ekstraherer med CHCI3, tørker ekstraktet med K2CO3, inndamper og destillerer til 160°C (oljebadtem-peratur).
Råutbytte: 18,3 g
Innhold: 10056 (gasskromatografisk bestemt)
b) trans- l- benzyl- 3- benzylmetylamino- 4- metoksv- pyrrolidin
Man setter dråpevis 17,3 g (58 mmol) rå trans-l-benzyl-3-benzylmetylamino-4-hydroksy-pyrrolidin i 80 ml absolutt tetrahydrofuran til 2,8 g (93,3 mmol) 80$ natriumhydrid i 40 ml absolutt tetrahydrofuran og oppvarmer straks under tilbakestrømming. Etter avslutning av hydrogenutviklingen setter man 8,7 g (61 mmol) metyliodid til og oppvarmer deretter over natten under tilbakestrømming. Man heller opp isvann, ekstraherer med toluol, tørker ekstraktet med K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 9,7 g (5256 av teoretisk)
Kokepunkt: 140-150"C/0,1 mbar
c) trans- 4- metoksv- 3- metvlamino- pvrrolidin- dihydroklorid
Man løser 9,3 g (29 mmol) trans-l-benzyl-3-benzyl-metylamino-4-metoksy-pyrrolidin i 100 ml metanol, fører sammen 4,8 ml konsentrert saltsyre og hydrerer med 4 g 10% Pd-aktiv kull ved 90°C og 100 bar. Man suger katalysatoren av, inndamper filtratet og omkrystalliserer resten fra isopropanol/metanol.
Utbytte: 3,7 g (62,856 av teoretisk)
Smeltepunkt: 157-162"C
Eksempel N
2 ,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( 2- metvlprop- 2- envl)- N-( 2, 2- dimetoksvetvl)- uretan
Til 20 g natriumhydrid (8056) i 500 ml absolutt toluol drypper
man ved 90°C 89 g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-uretan. Når det ikke oppstår mer hydrogen drypper man 54 g (0,6 mol) metallylklorid til og omrører over natten ved 90°C. Det
utfelte koksalt blir løst med litt vann, den organiske fasen blir helt av, tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 71,3 g (61,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 60°C/0,08 mbar
b) N-( 2- metylprop- 2- enyl)- N-( 2- oksoetvl)- uretan
Man oppvarmer 11,5 g (50 mmol) N-(2-metylprop-2-enyl)-N-(2,2-dimetoksyetyl)-uretan og 1,25 g (5 mmol) pyridinium-p-toluolsulfonat i 100 ml aceton og 10 ml vann to dager med tilbakestrømming. Man inndamper og destillerer resten.
Utbytte: 5,3 g (61,2$ av teoretisk)
Kokepunkt: 73"C/0,1 mbar
c) 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Til 10 g (0,12 mol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid i 26 ml metanol tilsetter man dråpevis 21,7 g 3056 natriummetylat-løsning. Man suger koksaltet av og vasker med 8 ml metanol og 80 ml toluol. Denne løsning tilsetter man dråpevis til 19,2 g (0,11 mol) N-(2-metyl-prop-2-enyl)-N-(2-oksoetyl)-uretan, og oppvarmer dette i 160 ml toluol med vannutskiller og tilbake-strømming. Man oppvarmer over natten med tilbakestrømming, ekstraherer produktet med 160 ml 10% saltsyre, innstiller saltsyreløsningen til alkalisk med kaliumkarbonat og ekstraherer med seks ganger 200 ml CHCI3. Man tørker ekstraktet over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 13 g ( 5556 av teoretisk)
Kokepunkt: 88-950 C/0,08 mbar
d) 2. 5- dimetyl- 3- oksa- 2. 7- diazabicyklor3, 3. Ol oktan
Man oppvarmer 13 g (60,6 mmol) 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 33 g Ba(0H)2'8H20 i 330 ml vann over natten med tilbakestrømming. Man suger av BaCC^, setter K2CO3 til filtratet, suger på nytt av og ekstraherer filtratet ti ganger med 100 ml CHCI3 hver gang. Man tørker ekstraktet over K2CO3, inndamper og destillerer .
Utbytte: 5,9 g ( 63, 7% av teoretisk)
Kokepunkt: 640 C/5 mbar
Eksempel 0
2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( l. l- dlmetoksvprop- 2- vl)- uretan
Til 86,2 g (0,72 mol) 2-aminopropionaldehyddimetylacetal i
350 ml toluol og 32 g (0,8 mol) NaOH i 300 ml tilsetter man dråpevis under isavkjøling 80 g (0,73 mol) klormaursyreetylester. Man omrører ytterligere to timer ved romtemperatur, heller den organiske fasen av, ekstraherer den vandige fasen med toluol og tørker toluol-løsningen over K2CO3. Man inndamper og destillerer.
Utbytte: 132 g (9556 av teoretisk)
Kokepunkt: 55°C/0,06 mbar
b) N- allyl- N-( l. l- dimetoksvprop- 2- vl)- uretan
Til 25 g natriumhydrid (8056) i 700 ml absolutt toluol
tilsetter man dråpevis ved 90°C 131 g (0,686 mol) N-(l,l-dimetoksyprop-2-yl)-uretan. Etter avslutning av hydrogenutviklingen tilsetter man dråpevis ved 90°C 61,2 g (0,8 mol) allylklorid til dette og omrører over natten ved 90"C. Utskilt koksalt blir løst med vann, den organiske fasen helt av, tørket over K2C03, inndampet og destillert.
Utbytte: 78 g (31 ,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 62-69°C/0,06 mbar
Innhold: 64 ,556 (gasskromatografisk bestemt)
c) N- allyl- N-( l- oksoprop- 2- yl)- uretan
Man oppvarmer 76,5 g (0,213 mol) 64,5$ N-allyl-N-(1,1-dimetoksyprop-2-yl )-uretan i 180 ml maursyre i en time ved 100°C. Man heller i isvann, ekstraherer med CH2CI2, vasker ekstraktet med NaHC03-løsning til nøytral, tørker over MgS04, inndamper og destillerer.
Utbytte: 36 g (80,956 av teoretisk)
Kokepunkt: 97-102°C/8 mbar
Innhold: 88 , 856 (gasskromatografisk bestemt)
d) 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Man fremstiller fra 16,4 g (0,2 mol) N-metylhydroksylamin-hydroklorid i 33 ml absolutt metanol og 36 g (0,2 mol) 3056 natriummetylatløsning en metanolisk metylhydroksylamin-løsning, fortynner denne med 130 ml toluol og tilsetter dråpevis denne til 354 g (0,17 mol) N-allyl-N-(l-oksoprop-2-yl)-uretan i 250 ml toluol, som blir oppvarmet med vannutskiller ved tilbakestrømming. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, ekstraherer produktet med fortynnet saltsyre, stiller saltsyreløsningen inn alkalisk med K2CO3 og ekstraherer med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 18,5 g (50 ,856 av teoretisk)
Kokepunkt: 95-105°C/0,1 mbar
e) 2. 8- dimetyl- 3- oksa- 2, 7- diazabicyklor3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 9,2 g (42,9 mmol) 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 23,5 g Ba(0H)2*8H20 i 235 ml vann over natten under tilbakestrøm-ming. Man suger av BaC03, blander filtratet med K2CO3 og suger på nytt av. Filtratet blir ti ganger ekstrahert med 50 ml CHCI3 hver gang, ekstraktet blir tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 1,7 g
Kokepunkt: 87-92°C/10 mbar
Det handler om en blanding med den sannsynligste stereo-isomerien i forhold 3:1 (%-NMR).
Etterpå kan 4 g av utgangsmateriale bli tilbakevunnet.
Eksempel P
2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 4-hydroksymetyl- 3-metylaminopyrrolidin-1-karboksylsyre-etylester
Man hydrerer 10 g (50 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester (eksempel H d) i 200 ml etanol med 3 g Pd-aktiv kull (1056 Pd) ved 50°C og 50 bar. Katalysatoren blir filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 8,1 g (8056 av teoretisk)
Kokepunkt: 135-140°C/0,1 mbar
b) 2-metyl-4-oksa-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]nonan-8-karboksyl-svreetvlester
Man løser 10,1 g (50 mmol) 4-hydroksymetyl-3-metylaminopyrrolidin-l-karboksylsyreetylester og 8 g (0,1 mol) 3756 formaldehydløsning i 100 ml butanol og omrører over natten ved romtemperatur. Deretter inndamper man og destillerer resten.
Utbytte: 9,5 g (88,756 av teoretisk)
Kokepunkt: 110°C/0,1 mbar
c) 2- metyl- 4- oksa- 2. 8- diazabicyklof 4. 3. Olnonan
Man oppvarmer 9 g (42 mmol) 2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo-[4,3 ,0]nonan-8-karboksylsyreetylester med 28 g Ba(0H)2*8H20 1 280 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man suger av BaCOs, inndamper og koker ut resten med dioksan. Dioksan-løsningen blir inndampet og resten destillert.
Utbytte: 1,3 g (21,8$ av teoretisk)
Kokepunkt: 115"C/8 mbar
d) 4- hydroksymetyl- 3- metylaminopyrrolidin
Man oppvarmer 34 g (0,168 mol) 4-hydroksymetyl-3-metylaminopyrrolidin-l-karboksylsyreetylester med 100 g Ba(0H)2"8H20 i 400 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man suger av BaC03, inndamper filtratet og koker resten ut ti ganger med 100 ml dioksan hver gang. Man filtrerer dioksanløsningen, inndamper og destillerer.
Utbytte: 13 g (60,3$ av teoretisk)
Kokepunkt: 85-88°C/0,08 mbar
e) 2- metyl- 4- oksa- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
Til 13 g (0,101 mol) 4-hydroksymetyl-3-metylamino-pyrrolidin
i 100 ml n-butanol tilsetter man dråpevis ved romtemperatur 8,1 g (0,1 mol) 37% formaldehydløsning i 20 ml n-butanol. Man omrører over natten ved romtemperatur, inndamper og destillerer .
Utbytte: 8,7 g (61,2$ av teoretisk)
Kokepunkt: 84°C/6 mbar
Eksempel Q
3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) 2-( tetrahydropyran-2-yl )-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0] - oktan- 7- karboksylsyreetylester
Man oppvarmer 18,1 g (0,106 mol) N-allyl-N-(2-okso-etyl)-karbamidsyreetylester (eksempel Mc) i 220 ml toluol under tilbakestrømming og tilsetter dråpevis 14,2 g (0,12 mol) 5-hydroksypentanaloksim (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. , 14., 333
(1958)) i 55 ml varm oppløst toluol. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,5 g (54$ av teoretisk)
Kokepunkt: 160°C/ 0,01 mbar
b) 3-oksa-2 , 7-diazab i cyklo [3 , 3 , 0] oktan-7-karboksylsyre-etvlester
Man oppvarmer 15 g (55,5 mmol) 2-(tetrahydropyran-2-yl)-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3, 0] ok tan-7-karboksyl syree ty les ter med 8,25 g (56 mmol) 70% perklorsyre i 100 ml etanol i 30 min. under tilbakestrømming. Man tilsetter 10,5 g (58 mmol) 30$ natriummetylatløsning, inndamper, tilsetter i vann, metter med K2CO3 og ekstraherer med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 7,6 g (73,556 av teoretisk)
Kokepunkt: 125-130°C/0,1 mbar
c) 3-oksa-2 , 7-di azab i cyklo [3 , 3 , 0] oktan-7-karboksyl syre-etvlester
Man oppvarmer 8,5 g (50 mmol) N-(2-oksoetyl)-N-allyl-karbamidsyreetylester med 5,5 g (50 mmol) o-trimetylsilyl-hydroksylamin i 100 ml xylol over natten under tilbakestrøm-ming. Man inndamper og destillerer.
Utbytte: 6,8 g (7356 av teoretisk)
Kokepunkt: 120-122°C/0,05 mbar
d) 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. Oloktan
Man oppnår denne substansen analog til eksempel N d) gjennom forsåpning av 3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med Ba(0H)2*8H20.
Kokepunkt: 75°C/10 mbar
Eksempel R
3-metyl-2,7-diazablcyklo[3,3,0]oktan
Analog til eksempel I oppnår man 3-metyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan.
Kokepunkt: 68-70°C/6 mbar.
Eksempel S
2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
Analog til eksempel I oppnår man 2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan.
Kokepunkt: 72-74°C/10 mbar.
Eksempel T
1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N- allvl- N-( 2. 2- dimetoksvpropvl)- acetamid
Til 29,6 g (0,987 mol) natriumhydrid (80% i parafinolje) i
750 ml absolutt toluol tilsetter man dråpevis ved 80°C 119 g (74 mol) 2,2-dimetoksypropylacetamid. Deretter rører man en time og tilsetter så dråpevis 100 g (0,83 mol) allylbromid ved 80°C. Man omrører over natten ved 80°C, avkjøler og løser saltet med vann. Man heller av den vandige fase og ekstraherer to ganger med 100 ml toluol hver gang. Man tørker toluolløsningen over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 112 g (75,6% av teoretisk)
Kokepunkt: 70°C/0,08 mbar.
b) N- allvl- N- f2- oksopropyl)- acetamid
Man oppvarmer 85,5 g (0,425 mol) N-allyl-N-(2,2-dimetoksy-propyl)-acetamld med 212 ml maursyre en time under tilbake-strømming. Man heller i 500 g is, ekstraherer flere ganger med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natrium-hydrogenkarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og destillerer.
Utbytte: 50 g (75,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 79°C/0,25 mbar.
c) 7- acetvl- l. 2- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. 01 oktan
Man løser 15,5 g (0,1 mol) N-allyl-N-(2-oksopropyl)-acetamid
i 100 ml dioksan og tilsetter 9 g vannfri natriumacetat såvel som 9 g (0,108 mol) N-metyl-hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, avkjøler, suger av salt og vasker det med dioksan. Filtratet blir inndampet, resten tilsatt i 100 ml vann og blandet med K2CO3. Man ekstraherer med CHCI3, tørker over K2C03, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,9 g (86,3% av teoretisk)
Kokepunkt: 75°C/0,1 mbar.
d) 1, 2- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklo f 3. 3. 01 oktan
Man oppvarmer 11,8 g (64 mmol) 7-acetyl-l,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan med 12 g NaOH i 36 ml vann over natten under tilbakestrømming. Man metter med K2CO3, ekstraherer flere ganger med CHCI3, tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 4,7 g (51,6% av teoretisk)
Kokepunkt: 40°C/0,2 mbar.
Eksempel U
2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
a) N-( but- 2- enylI-N-(2. 2- dlmetoksvetvl)- karbamidsyreetylester
Til 17,5 g (0,58 mol) NaH (80% i parafinolje) i 500 ml
absolutt toluol tilsetter man dråpevis ved 80°C 89g (0,5 mol) N-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamidsyreetylester. Deretter omrører man en time og tilsetter dråpevis deretter ved 80° C 80 g (0,59 mol) l-brom-2-buten. Man omrører over natten ved 80°C, avkjøler, bringer saltet i løsning med vann, heller av den vandige fasen og ekstraherer dette med toluol. Toluolløs-ningen blir tørket over K2CO3, inndampet og destillert.
Utbytte: 90 g (77,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,1 mbar.
b) N-( but- 2- enyl )- N-( 2- oksoetyl)- karbamidsyreetylester
Man oppvarmer 90 g (0,39 mol) N-(but-2-enyl)-N-(2,2-di-metoksyetyl )-karbamidsyreetylester med 200 ml maursyre en time under tilbakestrømming. Man heller på 500 g is, ekstraherer med metylenklorid, vasker den organiske fasen med natriumhydrogenkarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og destillerer.
Utbytte: 33,6 g (46,5% av teoretisk)
Kokepunkt: 65°C/0,1 mbar.
c) 2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester
Man løser 18,4 g (0,1 mol) N-(but-2-enyl)-N-(2-okso-etyl)-karbamidsyreetylester i 100 ml dioksan og tilsetter 9 g vannfri natriumacetat såvel som 9 g (0,108 mol) N-metyl-hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann. Man oppvarmer over natten under tilbakestrømming, avkjøler, suger saltet av og vasker det med dioksan. Filtratet blir inndampet, resten blir hatt i 100 ml vann og blandet med K2CO3. Man ekstraherer med CHCI3, tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 15,0 g (70% av teoretisk)
Kokepunkt: 74-87°C/0,1 mbar.
d) 2, 4- dimetvl- 3- oksa- 2. 7- diazabicvklor3. 3. Oloktan
Man oppvarmer 13,2 g (61,6 mmol) 2,4-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-karboksylsyreetylester med 39 g Ba(0H)2*8H20 i 200 ml vann over natten under tilbakestrøm-ming. Man blander med K2CO3, suger av BaC03 og ekstraherer filtratet flere ganger med CHCI3. Man tørker over K2CO3, inndamper og destillerer.
Utbytte: 4,8 g (54,8% av teoretisk)
Kokepunkt: 74°C/8 mbar.
Eksempel V
2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2-karboksylsyreetylester
Analog til eksempel Oa) blir 7-benzyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan (eksempel Jc) omsatt med klormaursyreetylester til 7-benzyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2-karboksylsyre-etylester og denne blir deretter hydrogenolytisk debenzylert analogt til eksempel Jd. Man får en fargeløs olje med kokepunkt 90°C/0,1 mbar.
Eksempel W
2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan
Fremstillingen følger analogt til eksempel I);
Kokepunkt: 103°C/0,08 mbar.
Eksempel X
4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 3-amino-4-hydroksymetyl-pyrrol idin-l-karboksylsyre-etvlester
Analog til eksempel Pa) blir 3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan-7-karboksylsyreetylester hydrert (eksempel Qc). Kokepunkt: 163-168°C/0,8 mbar
b) 3- amino- 4- hvdroksvmetvl- pyrrolidin
Analog til eksempel Pd) blir 3-amino-4-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-karboksylsyreetylester forsåpet.
Kokepunkt: 78°C/0,06 mbar.
c) 4- oksa- 2. 8- diazabicvklor4. 3. Olnonan
Analog til eksempel Pe) blir 3-amino-4-hydroksymetylpyrro-lidin omsatt med formaldehydløsning.
Kokepunkt: 50-60°C/0,07 mbar.
Eksempel Y
trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrroiidin
a) l- benzovl- trans- 3- etylamino- 4- metyltio- pyrrolidin
8,65 g (50 mmol) l-benzoyl-2,5-dihydropyrrol (Chem. Ber. 22,
2521 (1889)) blir tilsatt i 30 ml diklormetan og dråpevis tilsatt ved 0°C 4,94 g (60 mmol) metansulfonsyreklorid i 20 ml diklormetan. Den blir etterrørt i 16 timer ved 20-25°C,
inndampet ved 8 mbar og resten blir løst i 50 ml tetrahydrofuran. Deretter blir 18 g (0,2 mol) 50% vandig etylamin-løsning tilsatt. Tilsetningen blir kokt i 18 timer ved tilbakestrømmingsavkjøling, helt på vann og ekstrahert med diklormetan. Ved inndamping får man 11,1 g råprodukt som blir kromatografert med eddiksyreetylester/etanol 5:1 på kiselgel (RF-verdi 0,34).
Utbytte: 7,4 g (56% av teoretisk).
b) trans- 3- etylamino- 4- metyltio- pyrrolidin
6,0 g (22 mmol) l-benzoyl-trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin blir kraftig omrørt med 22 ml 5 n NaOH i 24 timer ved 100°C, til tilsetningen er homogen. Deretter blir den ekstrahert med 3 x 80 ml eter, ekstraktet blir tørket over natriumsulfat og inndampet i rotasjonsinndamper. Råproduktet blir destillert med en mikro-innstikkingskolonne.
Utbytte: 1,56 g (44% av teoretisk) fargeløs flyktighet Kokepunkt: 52"C/0,1 mbar
Eksempel Z
trans-3-amino-4-metyltio-pyrrolidin
I analogi til eksempel Y lar man l-benzoyl-2,5-dihydropyrrol reagere med metylsulfenylklorid til l-benzoyl-3-klor-4-metyltio-pyrrolidin, omsetter dette som råprodukt med ammoniakk til 3-amino-l-benzoyl-4-metyltio-pyrrolidin og fjerner benzoylresten med natronlut.
Utbytte over 3 trinn: 47% av teoretisk
Kokepunkt: 108-110°C/11 mbar.
Eksempel ZA
4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
a) 5-metyl-l, 4-dihydropyridin-2,3-dikarboksyl syre-N-benzylimid
33 g (0,29 mol) 2-metyl-2-propenal-dimetylhydrazon og 55 g (0,29 mol) N-benzylmaleinimid blir omrørt i 225 ml acetonitril i 3 timer ved 60°C. Deretter blir løsningsmiddelet fjernet ved rotasjonsinndamping, resten blir tatt opp i 600 ml toluol og kokt under tilsats av 150 g kieselgel i 1 time under tilbakestrømmings-avkjøling. Deretter blir det varme filtratet og kiselgelet avkokt flere ganger med etanol. De samlede organiske fasene blir inndampet med rotasjonsinndamper. Man får 17,5 g (24% av teoretisk) røde krystaller med smeltepunkt 184-186°C.
b) 5- metyl- heksahydropyridin- 2. 3- dikarboksylsyre- N- benzylimid
17,5 g (70 mmol) 5-metyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid blir hydrert i 150 ml tetrahydrofuran ved 70°C og 100 bar over palladium med aktiv kull. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk og filtratet inndampet. Den oljeformige faste resten (13,0 g) blir innsatt som råprodukt i det neste trinnet.
c) 8- benzyl- 4- metvl- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
13,0 g av råproduktet 5-metyl-heksahydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid som løsning i 50 ml absolutt tetrahydrofuran tilsatt dråpevis 4,6 g (0,12 mol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml absolutt tetrahydrofuran. Deretter blir det kokt i 17 timer under tilbakestrømmingsavkjøling. Etter hverandre blir 4,6 g vann i 14 ml tetrahydrofuran, 4,6 g 10% natronlut såvel som 13,8 g vann tilsatt dråpevis. Saltet blir avsuget, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 8,7 g (54% på basis av 5-metyl-l,4-dihydropyridin-2,3-dikarboksylsyre-N-benzylimid)
Kokepunkt: 95-98°C/0,1 mbar.
d) 4- metyl- 2. 8- diazabicyklor4. 3. Olnonan
8,0 g (35 mmol) 8-benzyl-4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan
blir løst i 60 ml metanol og hydrert ved 100°C og 100 bar over palladium med aktiv kull. Deretter blir katalysatoren filtrert vekk, filtratet inndampet og resten destillert.
Utbytte: 3,3 g (67% av teoretisk)
Kokepunkt: 88-89°C/11 mbar.
-NMR-spektret viser forbindelsen som blanding av to stereoisomere i forhold 7:2.
Eksempel AA
5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) 2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl )-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylsyreetylester
Til en løsning med 115 g 3-etoksy-2-(2,3,4,5,6-pentafluor-benzoyl)-akrylsyreetylester i 380 ml etanol gir man under isavkjøling og omrøring dråpevis 44,3 g 2,4-difluoranilin. Man omrører 1 time ved romtemperatur, blander under is-avkjøling med 380 ml vann, suger av bunnfallet, vasker med etanol/EtøO (1:1) og tørker. Man får 135,4 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 97-99°C.
b) 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboksylsyreetylester
En blanding av 135,4 g 2-(2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylsyreetylester, 20,6 g natrium-fluorid og 300 ml vannfri dimetylformamid blir oppvarmet i 3 timer ved 140-150°C. Suspensjonen blir helt varm i 2 kg is, bunnfallet blir avsuget, vasket med vann og tørket. Man får 122 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 160-162°C.
c) 5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorfenyl )-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboksylsyre
Til en blanding av 28,5 ml kons. svovelsyre, 250 ml iseddik og 200 ml vann tilsetter man 40,1 g 5,6,7,8-tetraf luor-1-( 2 , 4-dif luorf enyl )-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl-syreetylester og oppvarmer 2 timer under tilbakestrømming. Man heller den varme løsningen i 2 kg is, suger vekk bunnfallet, vasker med vann og tørker. Det blir 34,5 g av tittelforbindelsen med smeltepunkt 250-252°C.
Eksempel AB
5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4 -okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) ( 2 . 4- diklor- 3. 6- difluorbenzoyl- eddiksvreetviester
2,1 g magnesiumspon blir suspendert i 5 ml vannfri etanol.
Man blander med 0,5 ml tetraklorkarbon og tilsetter når reaksjonen er kommet i gang, en blanding av 14 g malonsyre-etylester, 10 ml abs. etanol og 41 ml toluol. Deretter blir det ytterligere oppvarmet i 1,5 time i 70°C, avkjølt med aceton/tørris ved -5°C til -10°C og ved denne temperatur blir en løsning av 21,5 g 2,4-diklor-3,6-difluorbenzoylklorid i 30 ml toluol langsomt tilsatt dråpevis. Man omrører 1 time ved 0°C, lar den kommer til romtemperatur over natt og tilsetter under isavkjøling en blanding med 35 ml isvann og 5 ml konsentrert svovelsyre. Fasen blir helt av og etterekstrahert to ganger med toluol. Den samlede toluolløsningen blir vasket en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket med NagSC^ og løsningsmiddelet blir avsuget i vakuum. Man får 34,7 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-malonsyredietylester som råprodukt .
En emulsjon av 34,7 g med råproduktet (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-malonsyredietylester i 40 ml vann blir blandet med 0,04 g p-toluolsulfonsyre. Man oppvarmer under god røring i 3 timer til koking, ekstraherer den avkjølte emulsjonen flere ganger med metylenklorid, vasker den samlede CH2Cl£-løsningen en gang med mettet koksaltløsning, tørker med Na2SC>4 og avdestillerer løsningsmiddelet i vakuum. Fraksjoneringen av resten (33,9 g) i vakuum ga 13,9 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-eddiksyreetylester med kokepunkt 110-115°C/0,05 mbar; n<25>: 1,5241.
b) 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester
13,7 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-eddiksyreetylester blir oppvarmet med 10,25 g ortomaursyretrietylester og 11,8 g eddiksyreanhydrid i 2 timer under tilbakestrømming. Deretter blir det inndampet i vakuum i inntil 140°C badtemperatur og man får 15,7 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester som olje; n<25>: 1,5302.
c) 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrvlsvreetylester
15,6 g (2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyre-etylester blir løst i 50 ml etanol og dråpevis tilsatt 2,75 g cyklopropylamin under avkjøling. Man omrører 1 time ved romtemperatur, blander med 50 ml vann under isavkjøling, suger av, ettervasker med etanol/H2O (1:1) og tørker. Man får 14,1 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester med smeltepunkt 106-107°C.
d) 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboks<y>ls<y>reet<y>lester 6 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester blir oppvarmet i 100 ml dimetylformamid med 2,75 g kaliumkarbonat i 2,5 timer ved 150°C. Blandingen blir helt opp i 600 ml isvann, bunnfall blir suget av, vasket med vann og tørket. Man får 5,2 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester med smeltepunkt 227-229°C.
e) 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
5,2 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester blir oppvarmet i en blanding
av 38 ml eddiksyre, 30 ml vann og 4,3 ml konsentrert svovelsyre i 2,5 time under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir 250 ml isvann helt i, bunnfallet suget av, vasket med vann og tørket. Man får 4,8 g 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 277-278°C.
Eksempel AC
5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
a) 2-(2 ,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)- akrylsyreetylester
35,3 g (2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester blir løst i 120 ml etanol og tilsatt dråpevis under isavkjøling 12,9 g 2,4-difluoranilin. Man~ omrører 1,5 time ved romtemperatur, blander under avkjøling med 120 ml vann, suger av, ettervasker med etanol/H2O (1:1) og tørker. Man får 40.5 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)-akrylsyreetylester. Smeltepunkt: 84-86°C.
b) 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihyd^o-4-okso- 3- chinolinka^ boksylsyreetylester
43.6 g 2-(2,4-diklor-3,6-difluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenyl-amino)-akrylsyreetylester blir oppvarmet i 260 ml dimetylformamid med 15,2 g kaliumkarbonat i 2,5 timer ved 150°C. Blandingen blir helt i 1 liter isvann, bunnfallet suges av, vaskes med vann og tørkes. Man får 38,6 g 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl-syreetylester.
c) 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso- 3- chinolinkarboks<y>ls<y>re
41,6 g 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester blir oppvarmet med 250 ml eddiksyre, 200 ml vann og 28,5 ml konsentrert svovelsyre i 3 timer under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir den helt i 2 liter isvann, bunnfallet suget av, vasket med vann og tørket. Man får 35,5 g 5,7-diklor-6-f luor-1-(2,4-dif luorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksyl syre. Smeltepunkt: 244-246°C.
Eksempel 1
A. 855 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i en blanding av 9 ml acetonitril og 4,5 ml dimetylformamid i nærvær av 330 mg (3,3 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 750 mg trans-3-tert.-butoksy-karbonyl-amino-4-metoksy-pyrrolidin i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann og tørket.
Utbytte: 1,3 g (90,5% av teoretisk) 7-(trans-3-tert.-butoksy-karbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklo-propyl-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 222-224°C (under spalting) (av glykolmonometyleter).
B. 1,2 g (3,5 mmol) av produktene fra trinn A blir ført inn i 10 ml 3n-saltsyre, inntil løsningen blir omrørt og inndampet. Resten blir triturert med etanol, suget av og tørket ved 60"C i høyvakuum.
Utbytte: 0,73 g (70% av teoretisk) 7-(trans-3-amino-4-metoksy-l-pyrrol i di ny 1) -l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 279°C (under spalting).
Eksempel 2
Analog til eksempel 1 omsetter man l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får: A. 7-(trans-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 247-249°C (under spalting).
B. 7-(trans-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt: fra 293°C (under spalting).
Eksempel 3
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonyl-amino-4-metoksy-pyrrolidin omsatt til: A. 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 230-231°C (under spalting).
B. 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6 , 8-dl fluor -4 - ok so - 3-chinol inkarboksyl syre-hy dr oklor id , smeltepunkt 201-203°C (under spalting).
Eksempel 4
A. 1,5 g (5 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i en blanding av 10 ml acetonitril og 5 ml dimetylformamid med 550 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo [2 ,2 ,2] oktan og 1,2 g (5,6 mmol) cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin i 2 timer under tilbakestrømming. Man lar det avkjøle, suger det utfelte bunnfallet vekk, ettervasker godt med vann og tørker ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 2,0 g (80,7%) 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonyl-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: 222-225°C (under spalting).
B. 1,9 g (3,8 mmol) av produktene fra trinn A blir omrørt i 10 ml trifluoreddiksyre i 20 minutter ved romtemperatur, løsningen inndampes, den gjenværende oljen blir avdampet med diklormetan og resten blir rørt sammen med eter. Det utfelte bunnfall blir suget av, vasket med eter og tørket ved 60°C i vakuum.
Utbytte: 1,9 g (97% av teoretisk) 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidiny1)-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-trifluoracetat, smeltepunkt: 235-239°C (under spalting).
Eksempel 5
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-pyrrolidin omsatt med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre til: A. 7-(cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl )-l-cyklopropyl- 6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 232-233° C (under spalting)".
B. 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt 252-256°C (under spalting) (tidligere størknet).
Eksempel 6
Analog til eksempel 1 blir cis-3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metoksypyrrolidin omsatt med 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre til: A. 7-(cis-tert. -butoksykarbonylamino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf tyridin-3-karboksylsyre , smeltepunkt 214-216°C (under spalting).
B. 7-(cls-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklo-propyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-l,8-naf tyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid, smeltepunkt 205-210"C (under spalting). Massespekter: <m>/e 362 (M<+>), 330 (M<+->32), 318 (M<+->C02), 286, 260, 41 (C3H5), 36 (EC1).
Eksempel 7
1,33 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 30 ml acetonitril og 5 ml dimetylformamid blandet med 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,55 g (5,4 mmol) trans-3-amino-4-hydroksy-pyrrolidin og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming. Suspensjonen blir inndampet, resten blir blandet med vann, det uløste produkt blir suget av og dimetylformamid blir omskrystallisert.
Utbytte: 1,2 g (73% av teoretisk) 7-(trans-3-amino-4-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 274-278°C (under spalting).
Eksempel 8
850 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i 9 ml pyridin med 630 mg (3,1 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid og 500 mg (4,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten blir rørt sammen med vann, bunnfallet blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystall i sert ut av glykolmonometyleter.
Utbytte: 840 mg (72% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1, 4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo [4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 289-291"C (under spalting); Massespekter: <m>/e 391 (M<+>), 347 (M<+->C02), 331, 306, 294, 262, 234, 98, 41 (C3H5).
Eksempel 9
Analog til eksempel 8 omsetter man med 5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,Ojnonan-dihydroklorid og får: l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dlhydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt: fra 270°C (under spalting);
Massespekter: <m>/e 405 (M<+>), 361 (M<+->C02), 331, 112, (100%).
Eksempel 10
795 mg (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 9 ml acetonitril og 4,5 ml dimetylformamid oppvarmet med 890 mg (4,1 mmol) 5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-dihydroklorid og 860 mg (7,8 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 2 timer under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann, det uløste produkt blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 0,8 g (69% av teoretisk) l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 340°C (under spalting) (substansen blir raskt mørk ved oppvarming til ca. 300°C).
Massespekter: <m>/e (M<+>), 343 (M<+->C02), 313, 244, 112, (110%).
Eksempel 11
Analog til eksempel 10 omsetter man med 8-klor-l-cyklopropyl-6.7- difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5.8- diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 258-262°C (under spalting) (omkrystallisert fra dimetylformamid).
Eksempel 12
Analog til eksempel 10 omsetter man med l-etyl-6,7,8-tri-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 1-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(5-metyl-2-oksa-5,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl ) -4-okso -3 -chinol inkarboksyl syre , smeltepunkt 279-281°C (under spalting).
Eksempel 13
0,84 g (3 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 6 ml acetonitril og 3 ml dimetylformamid oppvarmet med 0,66 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,49 g (3,5 mmol) 2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 2 timer under tilbake-strømming. Suspensjonen blir inndampet, blandet sammen med 200 ml vann, innstilt til pH 7 med 2n-saltsyre, bunnfallet blir suget av, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,7 g (58% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 204-207°C.
Eksempel 14
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre l-cyklopropyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 234-236°C.
Eksempel 15
A. Man omsetter analog til eksempel 13 l-cyklopropyl-6",7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og får l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 265-267°C (under spalting)
(omkrystallisert fra dimetylformamid).
B. Gjennomfører man omsetningen fra eksempel 15 A) i en blanding av acetonitril/l-metyl-2-pyrrolidinon og omkrystalliserer råproduktet fra dimetylformamid, oppnår man 1-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 269-271°C (under spalting). Produktet er etter kromatografisk og spektroskopisk sammenligning identisk med de produktene som er fremstilt etter fremgangsmåte A). C. 65 g (167 mmol) av betain (trinn A) blir løst i 330 ml halvkonsentrert saltsyre ved oppvarming, løsningen blir inndampet og resten blir blandet sammen med 300 ml etanol. Det uløste bunnfall blir suget av, vasket med etanol og tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 66,3 g (93% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 303-305°C (under spalting).
Eksempel 16
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oct-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 260-282<*> (under spalting).
Massespekter: <m>/e 357 (M<+>), 313 (100%, M<+->C02), 269, 257, 244, 82, 28.
Eksempel 17
Analog til eksempel 13 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl -2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolin-karboksyl syre.
Smeltepunkt: 206-208°C (under spalting).
Eksempel 18
Analog til eksempel 13 får man med 2-metyl-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinol inkarboksyl syre.
Smeltepunkt 198-200°C (under spalting).
Eksempel 19
En blanding av 2,83 g (10 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,4 g (11 mmol) 2-metyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan blir oppvarmet i 20 ml acetonitril og 10 ml l-metyl-2-pyrrolidinon i 1 time under tilbakestrømming. Man inndamper i vakuum, rører sammen resten med vann (pH 7), suger bunnfallet av, vasker med vann og tørker ved 60°C i vakuum. Råproduktet (3,7 g) blir omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 1,9 g (49% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3 ,3 ,0]oct-7-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 221-223°C (under spalting).
Eksempel 20
Analog til eksempel 19 blir 2,5-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan omsatt til l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2 , 5-dimetyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 237-238°C (under spalting).
Eksempel 21
Analog til eksempel 19 blir 2,8-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan omsatt med l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-( 2 ,8-dimetyl-3-oksa-2 ,7-diazabicyklo[3 ,3 , 0]oct-7-yl]-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 197-199"C.
Eksempel 22
A. 3 g (10 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir i en blanding av 30 ml acetonitril og 15 ml l-metyl-2-pyrrolidinon oppvarmet med 1,4 g (11 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og 1,65 g (15 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan i 1 time under tilbakestrømming. Suspensjonen blir etter avkjøling rørt sammen med ca. 150 ml vann, det uløste bunnfall blir suget av, vasket med vann og etanol og tørket ved 80°C/12 mbar. Råproduktet blir omkrystallisert fra 40 ml glykolmonometyleter.
Utbytte: 2,3 g (57% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 224-226°C (under spalting).
B. Man fremstiller analog til eksempel 22 Å råproduktet betain, suspenderer dette i 50 ml vann og frembringer det ved tilsats av 17 ml ln-saltsyre og oppvarmer i løsning. Etter avkjøling i isbad blir det utfelte bunnfall suget av, vasket med etanol og tørket ved 100°C i vakuum.
Utbytte: 2,7 (61% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 , 3 , 0]non-8-yl )-6-fluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 225°C spalting.
Eksempel 23
Analog til eksempel 22 blir omsetningen gjennomført med 9,10-dif luor-2 ,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksacin-6-karboksylsyre og det oppnådde reaksjonsproduktet blir renset ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol/17% vandig ammoniakkløsning (30:8:1) som løpemiddel. Man får 10-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-9-f luor-2 ,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l ,2 ,3-de] [1,4]-benzoksacin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 291-292°C (under spalting).
Eksempel 24
6 g (20 mmol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml 1-metyl-2-pyrrolidinon og 60 ml acetonitril med 2,2 g (20 mmol)'1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 2,7 g (21,4 mmol) 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir videre inndampet i vakuum, resten blir rørt sammen med 200 ml vann, det uløste krystallisat blir suget av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 6,3 (77,4% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4 ,3 , 0]non-8-yl] - 5,6 ,8-tr i f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 266-269°C (under spalting); etter omkrystal-lisering fra dimetylformamid: Smeltepunkt: 272-273°C (under spalting).
Eksempel 25
4,1 g (10 mmol) av produktene fra eksempel 24 i 40 ml pyridin blir blandet med 20 ml mettet etanolisk ammoniakk-løsning og blandingen blir oppvarmet i autoklav i 12 timer ved 120°C. Suspensjonen blir inndampet, resten blir rørt sammen med vann
og innstilt til pH 7 med 2n-saltsyre. Det utfelte bunnfall blir suget av og omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 0,7 g (17% av teoretisk) 5-amino-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 275-277°C (under spalting).
Massespekter: <m>/e 404 (M<+>), 384 (M<+->HF), 290, 249, 96 (100%).-Eksempel 26
Å. Analog til eksempel 13 får man med 2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 277-280°C (under spalting).
B. 370 mg av betain blir løst i 13 ml halvkonsentrert saltsyre, løsningen blir inndampet og resten blir behandlet med 10 ml etanol. Det uløste produktet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 290 mg l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 269-271°C (under spalting).
Eksempel 27
Analog til eksempel 8 blir omsatt med trans-4-metoksy-3-metylamino-pyrrolidin-dihydroklorid. Man får 1-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-7-( trans-4-metoksy-3-metylamino-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 268-270°C (under spalting).
Eksempel 28
A. 1,4 g (2,9 mmol) av produktet fra eksempel 3 A) og 1,98 ml (1,7 g, 12 mmol) dimetylformamid-dietylacetal blir oppvarmet i 15 ml absolutt dimetylformamid i 2 timer ved 120°C. Deretter inndamper man i vakuum. Resten blir rørt sammen med acetonitril. Bunnfallet blir suget vekk, vasket med litt acetonitril og tørket.
Utbytte: 0,8 g (54,4% av teoretisk) 7-(cis-3-tert.-butoksy-karbonylamino-4-metoksy-l-pyrrol idinyl)-l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester. Smeltepunkt: 151-152°C.
B. 0,3 g (0,6 mmol) av produktet fra eksempel 28 A) blir omrørt i 10 ml trifluoreddiksyre i 10 min. ved 20°C. Deretter blir trifluoreddiksyre fjernet i vakuum. Resten blir fast ved tilsats av dietyleter. Det faste stoffet blir isolert, vasket med dietyleter og tørket.
Utbytte: 0,25 g (80,6% av teoretisk) 7-(cis-3-amino-4-metoksy-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester-trifluor-acetat.
Smeltepunkt: 124-126°C.
Eksempel 29
Analog til eksempel 13 får man 2-metyl-4-okso-2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]nonan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-4-oksa-2 ,8-diazabicyklo[4 ,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 258-260°C (under spalting).
Eksempel 30
Analog til eksempel 19 får man 3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oktan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 31
A. 2,53 (10 mmol) l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chlnolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml acetonitril og 15 ml dimetylformamid blir blandet med 1,1 g (10 mmol) 1,4-diaza-blcyklo[2,2,2]oktan og 1,4 g (11 mmol) 2,8-diazabicyklo-[4,3,0]nonan og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming.-Blandingen blir inndampet, rørt sammen med vann og bunnfallet blir suget vekk, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 3,1 g (86% av teoretisk) 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-l-etyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 259-261°C (under spalting).
B. 2,9 g (8 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 20 ml halvkonsentrert saltsyre i varme, løsningen blir filtrert varm og hydroklorid blir utfelt fra filtratet ved tilsats av etanol. Dette blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar.
Utbytte: 1,8 g (57% av teoretisk) 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3, 0]non-8-yl )-l-etyl-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt under spalting: 299°C (begynnende mørkfarging allerede fra ca. 215°C).
Eksempel 32
Analog til eksempel 31 får man med l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre: A. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 249-257°C (under spalting).
B. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt under spalting: 320°C (begynnende mørkfarging allerede fra ca. 288°C).
Eksempel 33
1,1 g (3 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir oppvarmet i 10 ml dimetylformamid og 1 ml maursyre i 4 timer under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten rørt sammen med 4 ml vann, bunnfallet blir suget vekk, tørket (råutbytte: 1 g, innhold: 99,5%) og omkrystallisert fra dimetylformamid.
Utbytte: 0,8 g (64% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-( 2-f ormyl-2 ,8-di azab i cyklo [4 ,3,0]non-8-yl )-l, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 276-278°C.
Eksempel 34
1,1 g (3 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir løst i en blanding av 8 ml dioksan og en løsning av 120 mg natriumhydroksid i 1 ml vann og blandet under is-avkjøling samtidig med 3 ml ln-natronlut og 260 mg acetyl-klorid. Man lar det etterrøre i 2 timer ved romtemperatur, fortynner med 30 ml vann og suger det utfelte bunnfall vekk. Råproduktet blir omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 0,6 g (46% av teoretisk) 7-(2-acetyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1, 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 261-263°C (under spalting).
Eksempel 35
A. Analog til eksempel 13 får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 2-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 222-227°C (under spalting).
B. 2,3 g (5,8 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 15 ml varm ln-saltsyre, løsningen blir inndampet og resten behandlet med etanol. Bunnfallet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 2,2 g (87,7% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-7-( 2-metyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 303-305°C (under spalting).
Eksempel 36
Analog til eksempel 13 får man med 3-metyl-2,7-diazabicyklo-[3 ,3,0] oktan l-cyklopropyl-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro'-7-(3-metyl-2,7-diazabi cyklo[3,3,0]oet-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og analog til eksempel 15 C får man med halvkonsentrert saltsyre i l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid overført.
Smeltepunkt 216-221°C (under spalting).
Eksempel 37
A. En blanding av 1,45 g (5 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, 0,85 g (7,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 0,77 g (5,5 mmol) 2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan i 15 ml acetonitril og 7,5 ml dimetylformamid blir oppvarmet 1 time under tilbakestrømming. Etter avkjøling blir bunnfallet suget vekk, vasket med vann og omkrystallisert fra glykolmonometyleter. Utbytte: 1 g (47% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,3-dimetyl-2 , 7-diazabicyklo[2 , 2 ,2]oct-7-yl )-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 208-209°C (under spalting).
B. 0,7 g (1,7 mmol) av betain fra trinn A blir løst i 6 ml halvkonsentrert saltsyre, løsningen filtrert og konsentrert videre i vakuum. Man blander med ca. 15 ml etanol, avkjøler i isbad, suger saltet vekk, vasker med etanol og tørker ved 100°C/1 mbar.
Utbytte: 0,64 g (84% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,3-dimety1-2,7-diazabicyklo[2,2,2]oet-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 233-236°C (under spalting).
Eksempel 38
Analog til eksempel 37 A og B får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 8-klor-l-cyklopropyl-7-(2,3-dimetyl-2,7-diazabicyklo[2,2,2]-oct-7-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 240-241°C (under spalting).
Eksempel 39
Analog til eksempel 19 får man med å omsette 1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan til l-cyklopropyl-6,8-dif luor-1,4-dihydro-7-( 1,2-dimetyl-3-oksa-2,7-diazabicyklo-[3,3,0]oct-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 269-271°C (under spalting).
Eksempel 40
2,6 g (8,7 mmol) 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i en blanding av 25 ml acetonitril og 12,5 ml dimetylformamid blandet med 1,45 g (13 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,23 g (9,6 mmol) 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan og oppvarmet i 1 time under tilbakestrømming. Blandingen blir inndampet, resten rørt sammen med vann og uløst bunnfall blir suget vekk og vasket med vann. Dette råprodukt av l-cyklopropyl-8-klor-6-fluor-1, 4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir tilsatt i 85 ml ln-saltsyre og blandet med 6 ml konsentrert saltsyre. Det utfelte hydroklorid blir suget vekk, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 3,0 g (77,7% av teoretisk) 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 290°C spalting.
Eksempel 41
Analog til eksempel 13 får man med 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-cninolinkarboksylsyre og 2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan 8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-7-(2-metyl-4-oksa-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 202-203°C (under spalting)
FAB-massespekter: m/ e 422 ([M+H]<+>), 404 (422-H20).
Eksempel 42
A. Analog til eksempel 13 blir 2,7-diazabicyklo[3,3,0]oktan-2- karboksylsyreetylester omsatt til l-cyklopropyl-7-(2-etoksykarbonyl-2 ,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 191-192°C.
B. 1,8 g (4 mmol) av produktet fra eksemel 42 A blir oppvarmet i 30 ml konsentrert saltsyre under lett tilbake-strøm i løpet av 15 timer. Løsningen blir inndampet, resten blir rørt sammen med etanol, bunnfallet blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar. Utbytte: 1,1 g (67% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,7-diazabicyklo [3 ,3,0]oct-7-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3- chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 273-275°C (under spalting). Produktet er identisk med den oppnådde forbindelsen etter eksempel 26 B.
Eksempel 43
A. 7,8 g (20 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]-non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir tilsatt i 175 ml etanol og blandet ved ca. 70°C med-2,4 g (25 mmol) metansulfonsyre. Betainet løser seg og ved avkjøling faller saltet ut, det blir suget vekk, vasket med etanol og tørket ved 120°C/12 mbar. Det er lett løselig i vann.
Utbytte: 8,6 g (88,6% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-bkso-3-chinolinkarboksylsyre-mesylat.
Smeltepunkt: 262-265°C (under spalting).
Analogt får man:
B. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-tosylat. Smeltepunkt: 248-250°C (under spalting). C. l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-lactat. Smeltepunkt: 205-215°C etter forutgående størkning.
Eksempel 44
3,9 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl )-6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blir suspendert i 50 ml vann og blandet med 10 ml 1 n-natronlut ved romtemperatur, hvorved produktet vidtgående løste seg opp. Fra en svak mørkfarge blir det skilt fra gjennom filtrering over et membranfilter, filtratet blir inndampet i høyvakuum og resten blir rørt sammen med etanol, suget vekk og tørket.
Utbytte: 3,4 g (82,7% av teoretisk) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]non-8-yl )-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-natriumsalt; saltet spalter seg langtsomt over 210"C uten å smelte.
Eksempel 45
En blanding av 3,9 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo [4 ,3 , 0]non-8-yl )-6 ,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i 100 ml dimetylformamid med 4,2 g trietylamin og 2,8 g 2-brometanol blir oppvarmet 20 timer ved 80-100°C. Deretter blir løsningen inndampet i vakuum og den oppnådde resten blir renset kromatografisk på 200 g kiselgel (løpemiddel: CH2C12/CH30H/17% -NH3 = 30:8:1). Eluatet blir inndampet, rørt sammen med etanol, suget av og tørket. Utbytte: 1,8 g (41,6% av teoretisk) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7- [2-(2-hydroksyetyl )-2 ,8-diazabicyklo-[4,3,0]non-8-yl]-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Smeltepunkt: 200-206°C (under spalting).
Massespekter: <m>/e 433 (M<+>), 402 (M<+> -CH20H), 140, 110 (100%), 96.
Eksempel 46
Analog til eksempel 13 blir trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin omsatt til l-cyklopropyl-7-(trans-3-etylamino-4-metyltio)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 215-216°C (under spalting).
Eksempel 47
Analog til eksempel 13 blir 2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]-oktan omsatt til l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-7- (2-fenyl-2,7-diazabicyklo[3,3,0]oct-7-yl)-3-chinolin-karboksyl syre .
Smeltepunkt: 259-260°C (under spalting).
Eksempel 48
Analog til eksempel 13 får man med 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-dif luorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinoiinkarboksylsyre 5 ,6 ,8-trlf luor-1-(2 ,4-dif luorfenyl )-l ,4-dihydro-7-(2-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 49
Analog til eksempel 24 får man med 5,6,7,8-tetrafluor-l-(2,4-dif luorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 7-( 2 , 8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-5,6,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 50
Analog til eksempel 25 får man med 7-(2,8-diazabicyklo-[4,3,0]non-8-yl )-5,6,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre 5-amino-7-(2,8-diazabicyklo^ ,3,0]non-8-yl)-6,8-difluor-1-(2,4-difluor-fenyl )-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 51
Analog til eksempel 15 A får man med 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro—4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-l-cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl )-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chino-1inkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 270°C (spalting).
Eksempel 52
Analog til eksempel 8 får man med 5,7-diklor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 ,3 ,0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 53
Analog til eksempel 15 A får man med 5,7-diklor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-7-(2,8-diazabicyklo-
[4,3, 0]non-8-yl )-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 54
Analog til eksempel 8 får man med 5,7-diklor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (5 timers tilbakestrømming) 5-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(2-oksa-5 ,8-diazabicyklo[4 , 3 , 0]non-8-yl )-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Eksempel 55
Analog til eksempel 13 blir trans-3-etylamino-4-metyltio-pyrrolidin og 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre omsatt til 8-klor-l-cyklopropyl-7-( trans-3-etylamino-4-metyltio-l-pyrrolidinyl )-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 217-218°C (under spalting).
Eksempel 56
Analog til eksempel 13 og 15 får man med trans-3-amino-4-metyltiopyrrolidin 7-(trans-3-amino-4-metyltio-l-pyrro-lidlnyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 208-211°C (under spalting) og 7-(trans-3-amino-4-metyltio-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid. Smeltepunkt: 255-257°C (under spalting).
Eksempel 57
Analog til eksempel 13 og 15 får man med 4-metyl-2,8-diazabicyklo [4 ,3,0]-nonan l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
Smeltepunkt: 213-215°C (under spalting) (omkrystallisert fra glykolmonometyleter) og l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-2,8-diazabicyklo[4,3,0]non-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid.
Smeltepunkt: 204-212'C (under spalting).
Produktet består av en blanding av to stereoisomere.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 7-(l-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og -naftyridon-karboksylsyre- derivater med formel (I) der X<1> betyr F, X<2> betyr hydrogen, amino eller halogen, R<1> betyr alkyl med 1 til 4 karbonatomer, cyklopropyl, ellerfenyl substituert med 1 eller 2 fluor-atomer, R<2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, R<3> betyr en rest med strukturen derR<4> betyr H eller C1-C4-alkyl, R<6> betyr E, eventuelt ved hydroksy-substituert Ci-C4-alkyl,fenyl, eller Ci-C4-alkoksykarbonyl, R' betyr H eller CH3,R" betyr H eller CH3,R"'betyr H eller CH3, Y kan bety 0, CH2, CH2CH2 eller CH2-O, der forbindelsen av CB^-O-gruppen til nitrogen kan foregå over 0 såvel som over CH2»Z kan bety 0 eller S,A betyr N eller C-R<8>, metoksy, derR<8> betyr, H eller halogen, eller også A sammen med R<1> kan danne en bro med strukturog deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syretilsetnings-salter såvel som alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter til den grunnleggende karboksylsyren, karakterisert ved at man a) omsetter forbindelsen med formel (II)der R<*>, R<2>, X<*> og X<2> har betydning som angitt som over ogX<3> betyr halogen, særlig fluor eller klor, med forbindelser med formel (III) der R<3> har betydning som angitt over, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel, og avspalter eventuelle R<3->inneholdende beskyttelsesgrupper, eller b) omsetter en forbindelse med formel (IV) der X<1>, R<1>, R<2>, R<3> og A har betydning som angitt over, med forbindelser med formel (V) der X<2>' betyr amino, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel,eller c) omsetter en forbindelse med formel (VI) der X<1>, X<2>, R<1>, R<2> og Å har betydning som angitt over og R<3a> betyr en rest med strukturder R<4>, R<5>, R', R", R'", Y og Z har betydning som angitt over,med forbindelser med formel (VII)derr<6> har betydning som angitt over ogX<a> betyr klor, brom, iod, hydroksy eller acyloksy, eventuelt i nærvær av syreopptakende middel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3824072 | 1988-07-15 | ||
DE3906365A DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1989-03-01 | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO892715D0 NO892715D0 (no) | 1989-06-29 |
NO892715L NO892715L (no) | 1990-01-16 |
NO168889B true NO168889B (no) | 1992-01-06 |
NO168889C NO168889C (no) | 1992-04-15 |
Family
ID=25870143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO892715A NO168889C (no) | 1988-07-15 | 1989-06-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4990517A (no) |
EP (2) | EP0350733B1 (no) |
JP (2) | JP2771853B2 (no) |
KR (1) | KR0156238B1 (no) |
CN (3) | CN1027165C (no) |
AT (2) | ATE292127T1 (no) |
AU (5) | AU616277B2 (no) |
CA (1) | CA1340114C (no) |
CY (1) | CY2111B1 (no) |
DE (4) | DE3906365A1 (no) |
DK (1) | DK170404B1 (no) |
ES (2) | ES2240984T4 (no) |
FI (1) | FI94251C (no) |
GR (1) | GR3024841T3 (no) |
HK (1) | HK1000938A1 (no) |
HU (3) | HU213099B (no) |
IE (1) | IE81144B1 (no) |
IL (1) | IL90940A (no) |
LU (1) | LU90645I2 (no) |
NL (1) | NL300111I2 (no) |
NO (1) | NO168889C (no) |
NZ (1) | NZ229914A (no) |
PT (1) | PT91165B (no) |
TW (1) | TW270119B (no) |
Families Citing this family (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5190955A (en) * | 1987-01-28 | 1993-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
DD285601A5 (de) * | 1988-07-15 | 1990-12-19 | Bayer Ag,De | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
ES2079391T3 (es) * | 1989-04-17 | 1996-01-16 | Bayer Ag | Procedimiento para la obtencion de 2,7-diazabiciclo(3.3.0)octanos. |
US5241076A (en) * | 1989-04-17 | 1993-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes |
US5177210A (en) * | 1989-04-17 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes |
SE8902076D0 (sv) * | 1989-06-09 | 1989-06-09 | Pharmacia Ab | Derivatives of quinoline-3-carboxanilide |
US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
US5266569A (en) * | 1989-08-16 | 1993-11-30 | Pfizer Inc. | Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents |
KR950005301B1 (ko) * | 1990-09-04 | 1995-05-23 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
HUT64058A (en) * | 1990-12-05 | 1993-11-29 | Synphar Lab Inc | Process for producing 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-cqrboxylic acid compounds having antibacterial effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
US5468742A (en) * | 1991-07-19 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids |
KR950014567B1 (ko) * | 1991-08-01 | 1995-12-08 | 주식회사대웅제약 | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
EP0549857A1 (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives |
DE4200415A1 (de) * | 1992-01-10 | 1993-07-15 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung |
US6004956A (en) * | 1992-01-10 | 1999-12-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation |
TW209865B (no) * | 1992-01-10 | 1993-07-21 | Bayer Ag | |
KR960003616B1 (ko) * | 1992-07-23 | 1996-03-20 | 재단법인 한국화학연구소 | 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 |
KR960003611B1 (ko) * | 1992-07-23 | 1996-03-20 | 재단법인 한국화학연구소 | 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법 |
DE4232172A1 (de) * | 1992-09-25 | 1994-03-31 | Bayer Ag | 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
DE4234078A1 (de) * | 1992-10-09 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
DE4234330A1 (de) * | 1992-10-12 | 1994-04-14 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsäuren |
EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
TW252107B (no) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
DE4329600A1 (de) * | 1993-09-02 | 1995-03-09 | Bayer Ag | Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate |
KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
DE4416622A1 (de) * | 1994-05-11 | 1995-11-16 | Bayer Ag | 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate |
CN1053668C (zh) * | 1994-06-14 | 2000-06-21 | 大日本制药株式会社 | 新型化合物及其制法和抗肿瘤剂 |
DE19500792A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
CN1183778A (zh) * | 1995-01-24 | 1998-06-03 | 北陆制药株式会社 | 喹啉羧酸衍生物 |
US6024979A (en) * | 1995-06-06 | 2000-02-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant |
ES2184060T3 (es) * | 1996-02-23 | 2003-04-01 | Bayer Ag | Acidos 8-cian-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo(4,3,0)-noman -8-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilicos, en caso dado substituidos, y sus derivados. |
US5703244A (en) * | 1996-11-21 | 1997-12-30 | Abbott Laboratories | Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds |
US5874554A (en) * | 1996-12-13 | 1999-02-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices |
DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
KR100219327B1 (ko) * | 1997-08-09 | 1999-09-01 | 이서봉 | 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
EP1015445B1 (en) | 1997-09-15 | 2009-02-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
SI1017392T1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-12-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Medicament formulation with a controlled release of an active agent |
DE19751948A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren |
US6423843B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-07-23 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both |
AR020661A1 (es) * | 1998-09-30 | 2002-05-22 | Alcon Lab Inc | Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento |
US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
US6716830B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
US6197974B1 (en) | 1998-10-26 | 2001-03-06 | Abbott Laboratories | Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines |
SI1128831T1 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19927412A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan |
DE19931115A1 (de) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin |
US6552020B1 (en) * | 1999-07-30 | 2003-04-22 | Allergan, Inc. | Compositions including antibiotics and methods for using same |
DE19937115A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
DE19937116A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
SE9903290D0 (sv) * | 1999-09-15 | 1999-09-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
DE19962470A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
KR20020075447A (ko) * | 2000-02-25 | 2002-10-04 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체 |
US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
DE10022369A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Piperidinen |
US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
US6579904B1 (en) | 2000-09-22 | 2003-06-17 | K.E.R. Associates, Inc. | Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof |
WO2002070523A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
US20040073045A1 (en) * | 2001-04-06 | 2004-04-15 | Manabu Sasyou | Pyrrolidine derivative and process for producing the same |
US6878713B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
WO2003099815A1 (en) * | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
DE10226923A1 (de) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
US20060252789A1 (en) * | 2002-10-31 | 2006-11-09 | Sujay Biswas | Amorphous moxifloxacin hydrochloride |
BRPI0407368A (pt) | 2003-02-10 | 2006-02-14 | Bayer Healthcare Ag | tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas. |
JP4608922B2 (ja) * | 2003-06-27 | 2011-01-12 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 含窒素複素環化合物の製造方法 |
EP1663226A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-06-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation |
DE60314920T2 (de) * | 2003-09-04 | 2008-03-13 | Wockhardt Ltd. | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
JP4573223B2 (ja) * | 2004-01-23 | 2010-11-04 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性trans−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法 |
JP2005220081A (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | cis−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体 |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
JP4770516B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2011-09-14 | パナソニック株式会社 | プラズマディスプレイパネル |
SMP200800058B (it) * | 2006-03-28 | 2009-09-07 | Procter & Gamble | Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico |
US7456279B2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
GB0612422D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Generics Uk Ltd | Novel hydrate form |
AU2007320997B2 (en) | 2006-11-13 | 2012-11-08 | Cipla Limited | Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride |
US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
US7692015B2 (en) * | 2007-01-05 | 2010-04-06 | Zheqing Wang | Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer |
US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
EP2188288A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides |
AU2008329876A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate |
EP2083010A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-29 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof |
CA2714580A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Alcon Research, Ltd. | Fluoroquinolone derivatives for ophthalmic applications |
FR2928150A1 (fr) * | 2008-02-29 | 2009-09-04 | Vetoquinol Sa Sa | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens |
DE602008001795D1 (de) | 2008-04-30 | 2010-08-26 | Univ Duisburg Essen | IndolÄ2,3-bÜ-, IndenÄ1,2-bÜ- und IndenÄ2,1-bÜpyridoÄ2,3-fÜ Quinoxalin-3-Carboxylsäuren und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antivirus- und Antitumormittel |
EP2145891A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-20 | Vetoquinol S.A. | 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials |
EP2154137A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-17 | Chemo Ibérica, S.A. | Crystalline form of moxifloxacin base |
CN101429199B (zh) * | 2008-09-08 | 2010-12-15 | 华东师范大学 | 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法 |
JP5461565B2 (ja) | 2008-10-09 | 2014-04-02 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | 有機溶媒を使用したモキシフロキサシンの湿式造粒法 |
WO2010066385A1 (de) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Ratiopharm Gmbh | Kompaktiertes moxifloxacin |
WO2010093341A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
IT1393337B1 (it) | 2009-03-06 | 2012-04-20 | Italiana Sint Spa | Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina |
EP2423211B1 (en) * | 2009-04-20 | 2014-04-16 | Kaneka Corporation | Processes for producing (1s,6s)- or (1r,6r)-cis-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and intermediate thereof |
WO2010131054A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bradford Pharma Limited | Redox drug derivatives |
CN102675308A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 苏州中科天马肽工程中心有限公司 | 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 |
CN105130967B (zh) * | 2011-05-13 | 2018-04-17 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
CN102964346B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-04-22 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
CN103874514B (zh) | 2011-10-12 | 2017-04-12 | 优瑟夫·雅阿科比 | 隐形眼镜清洁系统 |
CN102399219A (zh) * | 2011-11-18 | 2012-04-04 | 太仓市运通化工厂 | 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法 |
BRPI1106900A2 (pt) | 2011-12-26 | 2013-11-05 | Ems Sa | Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção |
WO2014087292A1 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mankind Research Centre | An improved process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride |
CN105143219A (zh) | 2012-12-21 | 2015-12-09 | 曼康德研究中心 | 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 |
JP6056036B2 (ja) | 2013-01-31 | 2017-01-11 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性2−アリールピペリジニウム塩の製造方法 |
RU2561037C2 (ru) * | 2013-02-07 | 2015-08-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения |
GR1008168B (el) | 2013-03-14 | 2014-04-08 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
MX2015011760A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-10 | Melinta Therapeutics Inc | Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos. |
MX2016001912A (es) | 2013-08-12 | 2016-06-02 | Novartis Ag | Metodos para tratar infecciones oticas luego de la colocacion de un tubo de timpanostomia. |
GB201322334D0 (en) * | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Agency Science Tech & Res | Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway |
RU2558932C1 (ru) * | 2014-05-22 | 2015-08-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления |
EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
CR20170566A (es) | 2015-06-09 | 2018-03-20 | Bayer Pharma AG | Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico m2 |
US10130639B1 (en) | 2015-09-05 | 2018-11-20 | Randal Davis | Homogeneous ophthalmic composition |
US11452732B2 (en) | 2015-09-05 | 2022-09-27 | Randal Davis | Homogeneous ophthalmic composition |
US10519154B2 (en) | 2016-07-11 | 2019-12-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof |
CN107602465A (zh) * | 2016-07-12 | 2018-01-19 | 重庆大学 | 一种喹诺酮类衍生物及其应用 |
JOP20190045A1 (ar) * | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
EP3296298A1 (de) * | 2016-09-14 | 2018-03-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung |
PT3512849T (pt) * | 2016-12-06 | 2021-09-08 | Bayer Pharma AG | 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização |
CN113527288A (zh) * | 2020-04-16 | 2021-10-22 | 沈阳药科大学 | 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法 |
WO2021257461A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | Mylan Laboratories Limited | Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE438819B (sv) * | 1978-06-19 | 1985-05-13 | Sun Chemical Corp | Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal |
JPS5880989A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-16 | Mitsubishi Electric Corp | 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置 |
US4777175A (en) * | 1982-09-09 | 1988-10-11 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
JPS60126284A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩 |
IT1173374B (it) * | 1984-02-24 | 1987-06-24 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4698350A (en) * | 1984-09-17 | 1987-10-06 | Sterling Drug Inc. | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof |
US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
JPS62215572A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-09-22 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
NO871333L (no) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav. |
US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
JPH0618781B2 (ja) * | 1986-10-18 | 1994-03-16 | 中外製薬株式会社 | 感染症治療剤 |
JPS63179856A (ja) * | 1987-01-21 | 1988-07-23 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 |
JPS63297366A (ja) * | 1987-05-29 | 1988-12-05 | Sankyo Co Ltd | 8−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 |
JPH0784423B2 (ja) * | 1987-06-18 | 1995-09-13 | 宇部興産株式会社 | 3−アミノ−2−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 |
JPS649992A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Dainippon Pharmaceutical Co | 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof |
JPH0676400B2 (ja) * | 1987-08-25 | 1994-09-28 | 大日本製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
US5075319A (en) * | 1987-09-08 | 1991-12-24 | Sterling Drug Inc. | Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use |
US4889857A (en) * | 1987-10-12 | 1989-12-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof |
US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
DD285601A5 (de) * | 1988-07-15 | 1990-12-19 | Bayer Ag,De | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten |
FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
JPH0259388A (ja) * | 1988-08-25 | 1990-02-28 | Canon Inc | 中間調画像記録方法 |
HU208005B (en) * | 1990-02-19 | 1993-07-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
-
1989
- 1989-03-01 DE DE3906365A patent/DE3906365A1/de not_active Withdrawn
- 1989-06-19 AU AU36594/89A patent/AU616277B2/en not_active Expired
- 1989-06-29 NO NO892715A patent/NO168889C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 DE DE58909894T patent/DE58909894D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 DE DE1999175060 patent/DE19975060I2/de active Active
- 1989-06-30 ES ES96113744T patent/ES2240984T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 AT AT96113744T patent/ATE292127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 US US07/375,434 patent/US4990517A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 DE DE58909622T patent/DE58909622D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 AT AT8989111950T patent/ATE135354T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-30 ES ES89111950T patent/ES2109219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 EP EP89111950A patent/EP0350733B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 CN CN89104574A patent/CN1027165C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 EP EP96113744A patent/EP0757990B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 NZ NZ229914A patent/NZ229914A/en unknown
- 1989-07-12 JP JP1178218A patent/JP2771853B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 IL IL9094089A patent/IL90940A/en unknown
- 1989-07-13 FI FI893403A patent/FI94251C/fi active IP Right Grant
- 1989-07-13 PT PT91165A patent/PT91165B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-13 CA CA000605572A patent/CA1340114C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-14 HU HU9301002A patent/HU213099B/hu unknown
- 1989-07-14 IE IE229389A patent/IE81144B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 HU HU893578A patent/HU208130B/hu unknown
- 1989-07-14 DK DK350089A patent/DK170404B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-15 KR KR1019890010217A patent/KR0156238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 TW TW078105496A patent/TW270119B/zh active
-
1990
- 1990-09-10 US US07/580,906 patent/US5059597A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-30 US US07/737,631 patent/US5416096A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-16 AU AU10283/92A patent/AU650316B2/en not_active Expired
- 1992-09-22 AU AU25286/92A patent/AU658667B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-01-21 CN CN94100328A patent/CN1036005C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-19 AU AU60557/94A patent/AU668287B2/en not_active Expired
- 1994-09-15 AU AU72991/94A patent/AU671386B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-03-20 US US08/406,448 patent/US5607942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-26 HU HU95P/P00442P patent/HU211472A9/hu unknown
-
1996
- 1996-04-12 CN CN96103664A patent/CN1143080A/zh active Pending
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402480T patent/GR3024841T3/el unknown
- 1997-12-19 HK HK97102516A patent/HK1000938A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-08 JP JP10013154A patent/JP3001848B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-14 CY CY9800027A patent/CY2111B1/xx unknown
-
2000
- 2000-09-27 LU LU90645C patent/LU90645I2/fr unknown
-
2003
- 2003-01-20 NL NL300111C patent/NL300111I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO168889B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- og naftyridonkarboksylsyre-derivater, saavel som substituerte (oksa)diazabicyklooktan og -nonan | |
US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
JPH04210961A (ja) | 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体 | |
NO162560B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridin-, kinolin- og benzoksazin-karboksylsyrer. | |
JP2003048890A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
JP3199930B2 (ja) | 7−イソインドリニル−キノロン誘導体および7−イソインドリニル−ナフチリドン誘導体 | |
IL102261A (en) | History of 7-Isoindolinyl-Quinolenic and Naphthyridonecarboxylic Acids, Preparation and Preparation of Pharmaceuticals Containing Them | |
NO168475B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolin-3-karboksylsyre-forbindelser. | |
JPH04282384A (ja) | 7−(2,7−ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクチル)−3−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
BG62965B1 (bg) | Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини | |
IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
IE84193B1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
DD285601A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten | |
NZ239485A (en) | Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |