CN102675308A - 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 - Google Patents

一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的中间体8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法。该方法以8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系进行反应，还原羰基而得目标产物。本发明所用金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系，避开了价格贵，生产操作危险的还原试剂氢化锂铝以及具有毒性的三氟化硼和金属硼氢化化物的还原体系，此法降低了生产成本，而且提高了生产的安全性，为莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的工业化生产提供了一条经济、安全的合成路线。

Description

一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
技术领域
本发明涉及药物化学和有机合成领域，具体涉及一种喹诺酮类抗感染药物关键中间体的制备方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([S，S]-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基]-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸，是德国拜耳公司开发的第四代氟喹诺酮类抗生素，临床用其盐酸盐III。莫西沙星对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性，特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强大。目前莫西沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者、慢性阻塞性肺病、社会获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎等，该药具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，因此治疗效果好，疗程短。莫西沙星于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，2002年在中国上市。盐酸莫西沙星III是由(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷IV和1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸V两部分偶联，并经盐酸乙醇溶液处理而得。
Figure BSA00000453071600011
手性顺式8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷VI是合成莫西沙星侧链IV的前体，在德国拜耳公司申请的专利EP550903，EP350733和CN1061351中，他们分别描述了两种不同路线合成：1)消旋化合物8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I首先经过D-(-)/L-(+)-酒石酸手性拆分得到手性顺式8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷VII，然后VII经过氢化锂铝还原得到手性顺式8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷VI；2)消旋化合物8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I首先经过氢化锂铝还原得到消旋化合物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I I，然后II再经过D-(-)/L-(+)-酒石酸手性拆分得到手性顺式8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷VII。
Figure BSA00000453071600021
中国医药工业杂志2004年35(3)129-131也描述了和路线2一样的合成方法。
以上两种路线都涉及到使用氢化锂铝作为还原剂来还原羰基，由于氢化锂铝价格较贵，而且使用上存在较高的危险性，不利于放大生产，从而使得它在工业化上的利用受到限制。因此开发一种适用于工业生产的还原替代品是必要的。
专利CN101591336也描述了采用金属硼氢化物/三氟化硼络合物的还原体系来对消旋化合物8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷I和手性顺式8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷VII的羰基进行还原。但是此方法虽然避开了氢化锂铝的使用，但却又采用了一种具有毒性的化学试剂三氟化硼，这使得生产上具有较大的危险性，如果能找到一种无毒的化学试剂替代三氟化硼，将会使工业生产更加安全。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供了一种制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，以避开在生产过程中使用价格较贵，高危险性的化学试剂氢化锂铝和具有毒性的三氟化硼，同时金属硼氢化试剂使用价格更低的硼氢化钾替代硼氢化钠，大大提高了生产上安全性，并降低生产成本，这为莫西沙星侧链的产业化提供一条成本低、安全性高的具有竞争力的合成路线。
为解决上述技术方案，本发明采用如下技术方案：以结构式I所示的8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系进行还原，得到8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
Figure BSA00000453071600031
本发明采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系对原料8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行还原，金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系中，金属硼氢化化物推荐使用硼氢化钠和硼氢化钾，优选硼氢化钾。金属卤化物MXn可以是LiCl、LiBr、LiI、MgCl2、MgBr2、AlCl3、CaCl2、ZnCl2、ZrCl4、CoCl2中的任意一种，优选AlCl3。在反应过程中，金属硼氢化化物(硼氢化钠和硼氢化钾)首先和金属卤化物MXn反应，生成活性更高的金属硼氢化化物(MBHn，M＝Li，Mg，Al，Ca，Zn，Zr，Co)，然后高活性的金属硼氢化化物将原料8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷还原成8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。金属硼氢化化物与金属卤化物MXn的反应方程式如下(以硼氢化钾和三氯化铝为例)：
3KBH4+AlCl3→Al(BH4)3+3KCl
本发明在投料时，推荐原料8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷、金属硼氢化物与金属卤化物MXn的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10，优选摩尔投料比为1∶2～6∶2～6。
本发明所述还原反应是在惰性有机溶剂中进行的，此溶剂以不对还原反应产生影响为佳，比如可以使用醚类或者烃类溶剂，或者它们的任意的混合物。当使用醚类和烃类的混合溶剂时，它们的体积比不做特殊的要求。
所述的醚类溶剂可以选自下列之一：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。优选溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚。
所述的烃类溶剂可以选自下列之一：石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯。优选溶剂为甲苯。
本发明所述还原反应是在-10～150℃的温度范围内进行的，优选温度范围为0～80℃。反应时间是在5～72个小时范围内进行的，优选时间范围为10～36个小时。
所述的还原反应过程可以按照常规方法进行操作，一般可按照如下步骤进行：在反应容器中加入原料8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和惰性有机溶剂，控制温度在0～10℃，然后依次加入金属硼氢化物与金属卤化物MXn，加完后，保温搅拌一定时间，然后升温至50～60℃，保温反应10～36个小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加盐酸溶液，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至30～40℃，保温反应1～2个小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，然后向其中加入甲苯和氢氧化钠水溶液搅拌反应，静置，分液去水层，有机层经洗涤，干燥，过滤，减压浓缩得到相应的目标产物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明采用金属硼氢化化物与金属卤化物MXn还原体系对8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷进行还原，避开了价格贵，生产操作危险的试剂氢化锂铝，不仅降低了生产成本，而且提高了生产的安全性；此法也避开了使用具有毒性的三氟化硼试剂，使生产的安全性得到提高。为莫西沙星侧链(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的工业化生产提供了一条更经济，更安全的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明，但本发明的保护范围不限于以下实施例：
实施例1
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷8.43g(0.039mol)，收率95％，HPLC纯度97％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.75％；H，9.31％；N，12.94％。
实施例2
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钠4.67g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.63g(0.035mol)，收率86％，HPLC纯度95％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.78％；H，9.33％；N，12.89％。
实施例3
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，二氯化锌8.45g(0.062mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷6.27g(0.029mol)，收率71％，HPLC纯度93％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.69％；H，9.34％；N，12.97％。
实施例4
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，氯化锂5.21g(0.123mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.36g(0.034mol)，收率83％，HPLC纯度93％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Pound：C，77.70％；H，9.30％；N，13.00％。
实施例5
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、2-甲基四氢呋喃100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.88g(0.036mol)，收率89％，HPLC纯度96％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.71％；H，9.34％；N，12.95％。
实施例6
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、乙二醇二甲醚100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷6.92g(0.032mol)，收率78％，HPLC纯度93％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.77％；H，9.30％；N，12.93％。
实施例7
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、甲苯100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.80g(0.036mol)，收率88％，HPLC纯度97％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.79％；H，9.28％；N，12.93％。
实施例8
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、四氢呋喃和甲苯混合溶剂(v∶v＝1∶1)100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.14g(0.033mol)，收率81％，HPLC纯度95％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.76％；H，9.27％；N，12.97％。
实施例9
向250mL四口反应瓶中加入8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷10g(0.041mol)、2-甲基四氢呋喃和甲苯混合溶剂(v∶v＝1∶1)100mL，冷却到0℃，加入硼氢化钾6.63g(0.123mol)，三氯化铝5.46g(0.041mol)，保持温度0～10℃下，搅拌2小时，然后升温至55℃，保温反应10小时，反应完毕，冷却到室温，然后滴加2N盐酸溶液50mL，控制温度在0～20℃，滴加完毕，升温至50～80℃，保温反应2个小时，冷却至室温，过滤去除白色固体无机盐，滤液减压浓缩，然后向其中加入50mL甲苯和2N氢氧化钠水溶液50mL，搅拌反应1小时，静置，分液去水层，有机层用50mL纯化水经洗涤一次，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到相应的目标产物无色油状物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷7.57g(0.035mol)，收率85％，HPLC纯度92％，元素分析：Calcd for C14H20N2：C，77.73％；H，9.32％；N，12.95％；Found：C，77.67％；H，9.35％；N，12.98％。

Claims (9)

1.一种制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，以结构式如式I所示的8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷为原料，采用金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系进行反应，得到结构如式II所示的化合物8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷。
Figure FSA00000453071500011
2.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系使用的金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙。
3.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系使用的金属卤化物MXn选自下类无机盐或其任意混合物：LiCl、LiBr、LiI、MgCl2、MgBr2、AlCl3、CaCl2、ZnCl2、ZrCl4、CoCl2。
4.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷、金属硼氢化物与金属卤化物MXn的摩尔投料比为1∶1～10∶1～10，优选摩尔投料比为1∶2～6∶2～6。
5.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系进行的还原反应是在惰性有机溶剂中进行的，所述惰性有机溶剂为醚类、烃类溶剂或其任意混合物。
6.如权利要求5所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的醚类溶剂选自下类溶剂之一：乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。
7.如权利要求5所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述的烃类溶剂选自下类溶剂之一：石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯。
8.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系所进行的还原反应是在-10～150℃的温度范围内进行的，优选温度范围为0～80℃。
9.如权利要求1所述的制备8-苄基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法，其特征在于所述金属硼氢化物与金属卤化物MXn还原体系所进行的时间是在5～72个小时范围内进行的，优选时间范围为10～36个小时。
CN201110064352XA 2011-03-17 2011-03-17 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法 Pending CN102675308A (zh)

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