KR20050006249A

KR20050006249A - 4-알킬-2-할로아닐린유도체 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20050006249A
Application number: KR10-2004-7018227A
Authority: KR
Inventors: 토시오 니시즈카; 히로시 쿠리하라
Original assignee: 메이지 세이카 가부시키가이샤
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2005-01-15
Also published as: US7439382B2; AR039820A1; WO2003097572A1; CN100376542C; EP1506954A4; EP1506954A1; JP4637573B2; IN2012DN02014A; IN2012DN02015A; CN1653034A; TWI338679B; JPWO2003097572A1; TW200403214A; KR101018978B1; US20050143454A1; AU2003231542A1

Abstract

본 발명은 하기 식 (1) [식 중, R¹, R², R³, n 및 X의 정의가 명세서 중의 기재와 같음]의 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이 화합물은 의약 또는 농약으로서 유용한 화합물의 합성중간체로도 유용하다.

Description

4-알킬-2-할로아닐린유도체 및 그 제조방법{4-ALKYL-2-HALOANILINE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

아닐린유도체에 대한 프리델-크래프트의 알킬화 반응은 일반적으로 촉매로 사용하는 프로톤산이나 루이스산이 아닐린유도체의 아미노기와 염 또는 배위결합을 형성하여 방향고리 상의 전자밀도가 낮아지기 때문에, 반응이 진행되기 어렵다는 것이 알려져 있다. 특히, 2-할로아닐린유도체의 알킬화에 있어서는, 방향고리 상의 아미노기에 대해 오르소 위치에 있는 할로겐원자의 전자구인성(電子求引性)의 치환기효과에 의해 알킬화반응이 대단히 진행되기 어렵다고 알려져 있다.

이와 같은 문제를 해결하기 위한 2가지 방법이 알려져 있다.

그 하나는 2-할로아닐린유도체의 아미노기를 아세틸기와 같은 보호기를 가지고 보호함으로써, 아미노기의 프로톤산이나 루이스산과의 염결합능(鹽結合能) 또는 착체결합능(錯體結合能)을 저하시킨 후 프리델-크래프트의 알킬화반응을 실행하는 방법이다. 그러나, 이 방법에 따라 위치선택성을 현격히 높여 생성물이 얻어진 예는 본 발명자 등이 아는 한 아직 보고된 것이 없다.

다른 하나는 일본특허 공개공보 944/1983호 공보에 개시되어 있는 방법이다. 이 방법은 2-할로아닐린유도체를 175℃ ~ 250℃의 고온하에서 5 ~ 50기압의 압력을 가해 밀폐용기 내에서 알킬화반응을 실행하는 방법이다. 그에 따라, 파라 위치 또는 오르소 위치에 알킬기가 도입된 유도체를 선택적으로 얻을 수가 있게 된다.

그러나 이 방법은 알킬화반응을 산성조건하에서 또 고온고압조건하에서 실행할 필요가 있기 때문에, 반응을 실시할 때에는 내압성과 내산성을 가진 밀폐용기가 필요하게 된다. 이것은 공업적 규모에서는 취급성의 관점에서는 불리하다. 또한, 이와 같은 반응조건 때문에, 사용할 수 있는 기질(基質)은 열안정성이 높은 화합물로 한정되어 버리는 문제도 있었다. 더욱이, 최근에 주목되고 있는 스틸(Still) 커플링이나 스즈키 커플링과 같은 방향고리커플링반응에서는 흔히 열안정성이 낮은 방향족 요오드화합물이 쓰여지고 있다. 그 때문에, 이와 같은 요오드화합물에 고온조건을 필요로 하는 일본특허 공개공보 944/1983호 공보에 기재된 방법을 적용하기는 곤란하였다.

따라서, 가혹한 반응조건을 필요로 하지 않는 온화한 반응조건에 의한 합성법이 요망되고 있다.

한편, 예를 들어 국제공개 WO 01/92231호 공보에는 벼도열병에 대해 뛰어난 방제활성(防除活性)을 가진 화합물군으로서, 6-t-부틸-8-플루오로키놀린유도체가 개시되어 있다. 4-알킬-2-할로아닐린유도체는 이와 같은 의약 또는 농약의 중간체로 사용할 수가 있다. 4-알킬-2-할로아닐린유도체를 이와 같은 용도로 사용할 목적으로 합성하는 경우, 최종제품의 품질과 생산성의 관점에서 4-알킬-2-할로아닐린유도체는 위치선택성이 높은 알킬화반응에 의해 얻어진 것이 바람직하다.

본 발명은 4-알킬-2-할로아닐린유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다. 4-알킬-2-할로아닐린유도체는 의약 또는 농약으로서 유용한 화합물의 합성중간체이다.

(발명의 개요)

본 발명자들은 이번 2-할로아닐린유도체의 방향고리에 직접 결합되어 있는 아미노기를 알킬옥시카르보닐기 등의 카르바메이트형 보호기를 사용하여 미리 보호시킨 후, 프리델-크래프트의 알킬화반응을 실행함으로써, 종래의 방법에 비해 온화한 반응조건에서 2-할로아닐린유도체의 알킬화를 실행할 수 있음을 알았다. 또 이 경우, 알킬화반응이 높은 위치선택성을 가진다는 것, 즉 2-할로아닐린유도체의 방향고리의 4위치를 높은 선택성을 갖고서 알킬화될 수 있음을 알았다. 그리고, 이와 같은 반응을 이용함으로써, 4-알킬-2-할로아닐린유도체를 합성중간체로 하는 합성 방법에 의해, 벼도열병 방제에 유용한 6-t-부틸-8-플루오로키놀린유도체를 얻을 수가 있었다. 본 발명은 이상과 같은 시험으로 알아낸 것을 기초로 한다.

따라서, 본 발명은 2-할로아닐린유도체를 알킬화하는 것에 의한 4-알킬-2-할로아닐린유도체의 제조방법으로서, 종래의 방법보다 온화한 조건하에서 실시할 수가 있고, 또한 종래의 방법에 비해 아미노기에 대한 파라 위치에서의 알킬화위치선택성이 뛰어난 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 의약 또는 농약으로 유용한 화합물의 합성중간체로서 유용한 4-알킬-2-할로아닐린유도체를 얻는 것을 목적으로 한다.

이상과 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 화합물은 하기 식 (1)의화합물이다:

[식 중, R¹은 분지쇄 C3 ~ C10 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C10 시클로알킬기를 나타내고, R²는 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C8 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C8 시클로알킬기를 나타내고, R³은 치환되어도 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C8 알킬기, 치환되어도 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C2 ~ C6 알케닐기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C8 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 ~ 3의 정수를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다].

본 발명에 의한 식 (1)의 화합물의 제조방법은 하기 식 (2)의 2-할로아닐린유도체와 알킬화제를 산촉매의 존재하에서 유기용매 또는 황산 중에서 반응시켜, 상기 유도체의 4위치에 R¹기[R¹은 상기 식 (1)의 정의된 바와 같다]를 도입함으로써, 식 (1)의 화합물을 얻는 것을 함유해서 이루어진다 :

[식 중, R², R³, n, X는 상기 식 (1)의 정의와 같고, 단 R²는 방향고리의 4위치에는 위치되지 않는다].

본 발명의 화합물을 합성중간체로 사용함으로써, 의약 또는 농약, 예를 들어 벼도열병 방제제로서 유용한 6-t-부틸-8-플루오로키놀린유도체를 효율적으로 얻을 수가 있게 된다. 또한 본 발명의 방법에 의하면, 2-할로아닐린유도체의 방향고리 상의 아미노기에 대해 파라위치(4위치)의 위치를 고도로 선택적으로 알킬화할 수 있게 된다. 이것에 의한 4-알킬-2-할로알킬옥시카르보닐아닐린 유도체가 얻어지게 되고, 이것을 탈보호화함으로써 일반적으로 얻기 어려운 4-알킬-2-할로아닐린유도체를 비교적 용이하게 효율적으로 얻을 수가 있게 된다. 또한, 이와 같은 고도의 위치선택성에 의하여, 생길 수 있는 불필요한 부생성물(副生成物)의 양을 줄여 방법 전체의 조작효율을 개선할 수가 있어, 공업적 규모로 실시하는 것도 가능해지게 된다. 더욱이, 본 발명에 의한 방법은 온화한 반응조건에서 실시할 수가 있기 때문에, 열안정성이 낮은 2-요오드아닐린 유도체와 같은 화합물의 알킬화에도 적용할 수가 있다.

(발명의 구체적인 설명)

식 (1)의 화합물

본 명세서에서, 기 또는 기의 일부로서의 「알킬기」라고 하는 용어는, 특히 정의되어 있지 않는 한, 기가 직쇄모양, 분지쇄모양 또는 고리상의 알킬기를 의미한다. 또한, 예를 들어 「C1 ~ C8 알킬기」라 하는 경우의 「C1 ~ C8」이라 함은,상기 알킬기의 탄소수가 1 ~ 8개임을 의미한다.

「분지쇄의 C3 ~ C8 알킬기」는 바람직하게는 분지쇄의 C3 ~ C5알킬기이다.

「분지쇄의 C3 ~ C8 알킬기」의 예로는 이소프로필, i-부틸, t-부틸, t-아밀, i-헥실 등을 들 수 있다.

「C1 ~ C8 알킬기」는 바람직하게는 C1 ~ C4 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1 ~ C3 알킬기, 더욱 더 바람직하게는 C1 ~ C2 알킬기이다.

「직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C8 알킬기」의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, t-아밀, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 들 수 있다.

「C3 ~ C10 시클로알킬기」는 바람직하게는 C4 ~ C6 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C5 ~ C6 시클로알킬이다.

「C3 ~ C10 시클로알킬기」의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.

「C3 ~ C8 시클로알킬기」는 바람직하게는 C4 ~ C6 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C5 ~ C6 시클로알킬이다.

「C3 ~ C8 시클로알킬기」의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.

「C2 ~ C6 알케닐기」는 바람직하게는 C2 ~ C4 알케닐기, 더욱 바람직하게는 C2 ~ C3 알케닐기이다.

「직쇄 또는 분지쇄의 C2 ~ C6 알케닐기」의 예로는 비닐, 이소프로페닐, i-부테닐 등을 들 수 있다.

본 발명의 명세서에서 「할로겐원자」(할라이드)라 함은 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.

본 발명의 명세서에서 알킬기가 「치환되어 있어도 좋다」라 함은 알킬기 상의 1 또는 그 이상의 수소원자가 1 또는 그 이상의 치환기(동일하거나 또는 다른 것이어도 좋음)에 의해 치환되어도 된다는 것을 의미한다. 치환기의 최대 수는 알킬 상의 치환가능한 수소원자의 수에 의존해서 결정할 수 있음은 당업자에게 알려진 사실이고, 이것은 알케닐기 및 시클로알킬기에 대해서도 마찬가지이다.

또한, 여기서 치환기는 할로겐원자, 니트로기, 에스테르기, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C4 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C4 알콕시기, 아릴기, 니트로페닐기 및 C1 ~ C4 알킬술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.

여기서, 「에스테르기」라 함은 탄소원자수 1 ~ 4개인 에스테르기를 나타내고, 예를 들어 초산에스테르, 프로피온산에스테르, 부탄산에스테르, 이소부탄산에스테르, 및 시클로프로필카르본산에스테르를 들 수 있다.

또한, 「C1 ~ C4 알콕시기」는 바람직하게는 C1 ~ C3 알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1 ~ C2 알콕시기이다. 「C1 ~ C4 알콕시기」의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시 등이 있다.

「C1 ~ C4 알킬술포닐기」는 바람직하게는 C1 ~ C3 알킬술포닐기, 더욱 바람직하게는 C1 ~ C2 알킬술포닐기이다. 「C1 ~ C4 알킬술포닐기」의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, n-부틸술포닐, i-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등이 있다.

R¹은 바람직하게는 분지쇄 C3 ~ C5 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C6 시클로알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 이소프로필, t-부틸, t-아밀 또는 1-메틸시클로헥실을 나타내고, 더욱 더 바람직하게는 이소프로필, t-부틸 또는 1-메틸시클로헥실을 나타내고, 매우 더욱 더 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸을 나타낸다.

R²는 바람직하게는 할로겐원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C 4 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 할로겐원자 또는 메틸기를 나타내고, 더욱 더 바람직하게는 불소원자 또는 메틸기를 나타낸다.

n은 바람직하게는 0 ~ 2의 정수를 나타내고, 더욱 바람직하게는 O 또는 1이고, 더욱 더 바람직하게는 O이다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예에 의하면, 식 (1)에서 n이 1일 때, R²는 불소원자 또는 메틸기이다.

n이 1인 경우, R²는 방향고리 상에서 아미노기 대해 3위치, 5위치 또는 6위치 중 어느 위치에 존재하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 n이 1이고 R²가 불소원자인 경우, R²는 방향고리 상에서 아미노기 대해 3위치 또는 6위치 중 어느 위치에 존재한다. 또한, 더욱 바람직하게는 n이 1이고 R²가 알킬기인 경우, R²는방향고리 상에서 아미노기에 대해 3위치 또는 5위치 중 어느 위치에 존재한다.

R³는 바람직하게는 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C4 알킬기, 비닐기, 이소프로페닐기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C5 ~ C6 시클로알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 4-니트로벤질기, 2-메틸술포닐에틸기, 비닐기, 또는 이소프로페닐기를 나타내고, 더욱 더 바람직하기로는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.

X는 바람직하게는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, 더욱 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자를 나타내고, 더욱 더 바람직하게는 불소원자를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 예에 의하면, 식 (1)에서 R¹이 이소프로필, t-부틸, 또는 1-메틸시클로헥실을 나타내고, R³는 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, 또한 n은 O을 나타낸다.

본 발명의 더욱 바람직한 예에 의하면, 식 (1)에서 R¹이 이소프로필 또는 t-부틸을 나타내고, R³은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 O을 나타내고, 또한 X는 불소원자를 나타낸다.

본 발명의 더욱 더 바람직한 예에 의하면, 식 (1)에서 R¹이 t-부틸을 나타내고, R³은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, n은 O을 나타내고, X는 불소원자를 나타낸다.

식 (1)의 화합물의 구체적인 예로는 2-클로로-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-요오드-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-클로로-4-이소프로필-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-4-이소프로필-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-4-이소프로필-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-요오드-4-이소프로필-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-4-t-부틸-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-클로로-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-4-t-부틸-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-요오드-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-브로모-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-클로로-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-브로모-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-아밀-2-요오드-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2,6-디플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2,3-디플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2,6-디플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2,3-디플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-3-메틸-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-5-메틸-N-메톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-3-메틸-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-5-메틸-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-클로로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-클로로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린 및 2-브로모-4-(1-메틸시클로헥실)-N-에톡시카르보닐아닐린 등을 들 수 있다.

식 (1)의 화합물의 바람직한 예로는 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-에톡시카르보닐아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 및 4-t-부틸-2-플루오로-N-에톡시칼보닐아닐린을 들 수 있다.

식 (1)의 화합물의 제조

본 발명에 따른 식 (1)의 화합물은 예를 들어 개요 1에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 출발물질 또는 그 원료는 시판되어 있지만, 또는 통상적인 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.

개요 1:

[상기 개요 중, R¹, R², R³, n, X는 상기 식 (1)으로 정의된 것과 동일한 의미를 나타내는 것으로, 다만 식 (2) 및 식 (4)에서는, R²는 방향고리의 4위치에 위치되지 않는다].

상기 개요 1을 이하에서 순서대로 구체적으로 설명한다.

공정 (a):

식 (4)의 화합물 또는 그 염의 아미노기를 염기성의 조건하에서 클로로포름산에스테르 ClCOOR³[식 중 R³은 상기 식 (1)에서 정의된 것과 같은 의미를 나타냄]을 이용해서 보호함으로써, 식 (2)의 2-할로아닐린유도체를 얻을 수가 있다.

여기서, 염기성조건하에서 이루어지도록 하기 위해 사용되는 염기로서는 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 모르폴린, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수 있다.

원료로 되는 식 (4)의 화합물의 구체적인 예로는 2-플루오로아닐린, 2-클로로아닐린, 2-브로모아닐린, 2-요오드아닐린, 2,6-디플루오로아닐린, 2,3-디플루오로아닐린 및 이들의 염, 2-플루오로-3-메틸아닐린, 2-플루오로-5-메틸아닐린 등을 들 수 있다.

사용가능한 클로로포름산에스테르로서는 예를 들어 클로로포름산알킬(예를 들어 클로로포름산메틸, 클로로포름산에틸), 클로로포름산알케닐(예를 들어 클로로포름산아릴)등을 들 수 있다.

상기한 식 (4)의 화합물 또는 그 염과, 클로로포름산에스테르에 의한 보호화 반응은 예를 들어 초산에틸, 톨루엔, 테트라히드로퓨란 등과 같은 용매 중에서 예를 들어 -20℃ ~ 용매비점(溶媒沸點), 바람직하게는 0 ~ 5℃의 온도조건하에서 치환반응을 일으키게 함으로써 진행시킬 수 있다.

이와 같은 반응으로, 식 (4)의 화합물인 아미노기는 예를 들어 알킬옥시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 2-메틸술포닐에틸옥시카르보닐기와 같은 보호기로 보호되어, 식 (2)의 2-할로아닐린유도체가 얻어지게 된다.

이와 같이 알킬옥시카르보닐기와 같은 카르밤산염형 보호기를 이용하게 되면, 아미노기에 대해 파라위치(4위치)만큼 선택적으로 알킬기를 도입할 수 있다. 한편, 다른 보호기로서 예를 들어 포르밀, 아세틸, 피바로일과 같은 아미드형 보호기를 이용하게 되면, 2위치 치환 할로겐의 파라 배향성 지배의 결과로, 통상적으로 아미노기 대해 메타위치 치환체인 5-알킬화합물이 주로 생성된다.

식 (2)의 2-할로아닐린유도체의 구체적인 예로는, 2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-클로로- N-에톡시카르보닐아닐린, 2-브로모-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-요오드-N-에톡시카르보닐아닐린, 2,6-디플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 2,3-디플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린, 2,6-디플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 2,3-디플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린, 2-플루오로-3-메틸-N-메톡시카르보닐아닐린 및 2-플루오로-5-메틸-N-메톡시카르보닐아닐린 등을 들 수 있다.

공정 (b):

식 (2)의 2-할로아닐린유도체에 관용되고 있는 프리델-크래프트의 알킬화의 조건에 따라 여러가지의 알킬기를 도입함으로써, 식 (1)의 화합물을 얻을 수 있다. 더욱 구체적으로는, 식 (2)의 2-할로아닐린유도체와 알킬화제를 산촉매의 존재하에서 유기용매 또는 황산 중에서 반응시켜, 상기 유도체의 4위치에 R¹기[R¹은 상기 식 (1)의 정의와 같음]를 도입함으로써, 식 (1)의 화합물을 얻을 수가 있다.

여기서, 식 (2)의 2-할로아닐린유도체는 상기 공정 (a)에서 얻어진 것을 사용하여도 좋지만, 시판되는 것을 사용하여도 좋다.

사용할 수 있는 알킬화제로서는 예를 들어 n-프로필 클로라이드, n-프로필 알콜, 이소프로필 클로라이드, 이소프로필 브로마이드, 이소프로필 알콜, 1-프로펜, 이소부틸 클로라이드, 이소부틸 브로마이드, t-부틸 알콜, 이소부텐, t-부틸클로라이드, t-부틸 브로마이드, 2-메틸-1-부텐, 2-메틸-2-부텐, t-아밀 알코올, t-아밀 클로라이드, t-아밀 브로마이드, 1-클로로-2-메틸부탄, 1-브로모-2-메틸부탄 및 4-프로필-4-헵탄올 등을 들 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 알킬화제는 t-부틸 알콜, 이소부텐, t-부틸 클로라이드, t-부틸 브로마이드, 이소부틸 브로마이드 및 이소부틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알킬화제는 t-부틸 알콜 또는 이소부틸 브로마이드에서 선택하는 것이 좋다.

예를 들어, 식 (2)의 유도체에 t-부틸기를 도입하는 경우, 알킬화제로서는 t-부틸 알콜 또는 이소부틸 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.

알킬화제의 사용량은 식 (2)의 유도체의 구조, 양 및 사용하는 알킬화제의 구조 등에 따라 적절히 변경가능하지만, 예를 들어 알킬화제로서 t-부틸 알콜을 사용하는 경우에는, 식 (2)의 유도체 1몰(㏖e) 대해, 상기 사용량은 바람직하게는 1.0 ~ 5.0몰, 더욱 바람직하게는 1.0 ~ 4.0몰을 사용하는 것이 좋다.

상기 산촉매로서는 프로톤산이나 루이스산 등을 적절히 사용할 수가 있다.

프로톤산촉매의 전형적인 예로서는 농축 황산을 들 수 있고, 또한 루이스산 촉매의 전형적인 예로서는 무수염화알루미늄을 들 수 있다. 또한, 프로톤산촉매로서, 물로 적당히 희석한 황산(예를 들어 50 ~ 90% 황산)을 사용할 수도 있다. 산촉매로서는 이들 이외에는 예를 들어 농축 염산, 농축 초산, 염화제2주석, 염화아연, 염화 제2철, 또는 강산성이온교환수지 또는 Nafion-H 등의 수지와 같이 통상적인 프리델-크래프트반응에 사용되는 프로톤산, 루이스산 또는 수지촉매를 사용하여도 좋다.

예를 들어, 식 (2)의 유도체에 t-부틸기를 도입하는 경우, 산촉매로서 무수염화알루미늄을 이용하고 알킬화제로서 이소부틸 브로마이드를 이용하거나, 또는 산촉매로서 50% ~ 90% 황산을 이용하고 알킬화제로서 t-부틸 알콜을 이용하거나 하는 등의 조합을 하는 것이 바람직하다. 식 (2)의 유도체에 t-부틸기를 도입하는 경우, 더욱 바람직하게는 산촉매로서 70% ~ 80% 황산을 이용하고 알킬화제로서 t-부틸 알콜을 이용한다.

이 공정 (b)은 무용매로도 실행할 수 있으나, 적당한 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다.

산촉매로서 루이스산인 무수염화알루미늄을 이용하는 경우, 용매로는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라클로로에탄와 같은 함염소계 용매가 바람직하다. 통상적인 프리델-크래프트 반응으로써 흔히 쓰이는 2황화탄소나 니트로벤젠은 적합한 용매라고는 할 수 없다.

산촉매로서 프로톤산인 농축 황산을 이용하는 경우, 상기 농축 황산을 용매로도 이용할 수 있다. 이 경우 농축 황산의 농도는, 바람직하게는 50 ~ 90%(w/w) 이고, 더욱 바람직하게는 70 ~ 90%(w/w)이다. 농축 황산을 그대로 쓰는 경우, 부생성물(副生成物)이 많이 생겨 수율이 나빠질 수 있다.

산촉매의 사용량은 식 (2)의 유도체 1몰에 대하여 바람직하게는 1.5 ~ 4.0몰, 더욱 바람직하게는 2.0 ~ 3.0몰이다. 다만, 농축 황산이나 농축 염산과 같은 프로톤산을 산촉매로 사용하는 것 외에, 용매로도 사용하는 경우에는 그에 한정하지 않는다.

이 공정 (b)의 방법을, 하기에서 산촉매의 종류마다 더욱 구체적으로 설명한다.

산촉매로서 루이스산인 염화알루미늄을 이용하는 경우에는, 식 (2)의 유도체를 용매에다 용해시켜 만들어진 혼합액에 염화알루미늄을 가해, 40℃ ~ 60℃에서 30분간 가온하여 염화알루미늄을 용해시킨 후, 상기 혼합액을 실온에서 냉각하고, 여기에 알킬화제를 가하여 반응을 실시하게 하는 것이 바람직하다.

이 때, 알킬화제의 사용량은 식 (2)의 유도체 1몰에 대하여, 바람직하게는 1.0 ~ 6.0몰, 더욱 바람직하게는 4.5 ~ 5.5몰이다. 알킬화제를 혼합액에 가할 때에는, 한번에 가하여 반응시켜도 좋고, 몇 번으로 나누어 반응계에 투입하여도 좋다. 알킬화제를 15 ~ 30분간에 걸쳐 적하 반응시키는 것이 바람직하다.

반응온도는 빙냉(氷冷)하에서 40℃까지 용매의 종류에 따라 적합한 온도가 다르기 때문에, 용매에 따라서 적절하게 변경할 수 있지만, 통상적으로는 실온(예를 들어, 20 ~ 30℃)에서 반응을 실시하는 것이 수율(收率)의 관점에서 바람직하다. 반응시간은 통상 1 ~ 4시간이다. 반응의 종료는 부수적으로 생성되는 염산가스의 소실을 기준으로 할 수 있다. 부수적으로 생성되는 염산가스는 반응계 중에서 질소가스나 아르곤 가스와 같은 불활성가스를 버블링(bubbling)함으로써 효율적으로 배제할 수가 있다. 이와 같은 버블링조작은 수율에 양호한 효과를 미치는 경우가 많다.

반응종료 후에는, 반응액에 물이나 염산용액을 가해서 촉매로 이용한 염화알루미늄, 염화아연, 염화제2주석과 같은 루이스산을 분해한다. 그 다음, 반응용매와 동일한 용매 또는 n-헥산, n-펜탄, 초산에틸 같은 비극성 용매를 반응액에 다시 가해 추출조작을 실시하여 목적물인 식 (1)의 화합물을 뽑아낸다. 이렇게 해서 얻어진 화합물은, 함유되는 용매를 유거(留去)해서, 그대로 다음의 반응에 이용하거나, 증류하거나, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제하거나 할 수 있게 된다.

산촉매로서 프로톤산인 농축 황산을 이용하고 또한 용매로서 상기 농축 황산을 이용하는 경우에는, 식 (2)의 유도체를 농축 황산에 용해시켜 만들어진 혼합액에 알킬화제를 가해서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.

알킬화제는 이소프로필 브로마이드, t-부틸 브로마이드 등 외에, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜 같은 알콜계 알킬화제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 때, 알킬화제의 사용량은 식 (2)의 유도체 1몰에 대하여, 바람직하게는 1.0몰 ~ 5.0몰, 더욱 바람직하게는 2.5 ~ 4.0몰이다. 알킬화제를 혼합액에 가할 때는, 한번에 가해 반응시켜도 좋지만, 몇 번으로 나누어 반응계에다 투입하여도 좋다. 바람직하게는, 알킬화제를 3회 이상으로 나누어 투입해서 반응시킨다.

반응온도는 통상 50℃ ~ 80℃이지만, 바람직하게는 60℃ ~ 80℃의 범위이다. 반응시간은 통상 3 ~ 6 시간이지만, 바람직하게는 4 ~ 5 시간이다.

반응종료 후에는, 반응액에 n-헥산, n-펜탄, 초산에틸-n-핵산 혼합액과 같은 용매를 다시 가해 추출조작을 실시하여 목적물인 식 (1)의 화합물을 뽑아낸다. 이렇게 해서 얻어진 화합물은 함유되는 용매를 유거하고서, 그대로 다음의 반응에 이용하거나, 증류하거나, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수가 있다.

공정 (c):

식 (1)의 화합물의 보호된 아미노기를 산성 또는 염기성의 조건하에서 탈보호함으로써, 식 (3)의 아닐린유도체 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 또는 용매화물을 얻을 수 있다. 탈보호반응은 보호기의 종류에 따라 통상적인 방법으로 당업자라면 적절히 실시할 수 있다.

예를 들어, 보호기가 알킬옥시카르보닐기인 경우에는, 식 (1)의 화합물을 용해시킨 메탄올이나 에탄올과 같은 수용성 극성용매 중에, 5% ~ 53%의 수산화나트륨 수용액 또는 5% ~ 47%의 수산화칼륨 수용액을 가해, 이를 가열교반함으로써, 대략 정량적으로 탈보호할 수 있다. 수산화칼륨 수용액 또는 수산화나트륨 수용액의 농도는, 교반조작의 관점에서 약 30%인 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 앞에서 설명한 바와 같은 용매를 사용하지 않고 실시할 수도 있다. 이 경우, 5% ~ 53%, 바람직하게는 20% ~ 53%, 특히 바람직하게는 약 30%의 수산화나트륨 수용액, 또는, 5% ~ 47%, 바람직하게는 20% ~ 47%, 특히 바람직하게는 약 30%의 수산화칼륨 수용액을 사용할 수 있다. 상기와 같이 교반조작의 관점에서는, 모두 약 30% 인 것이 바람직하다. 또한, 이 경우에 상기의 염기성조건 이외의 조건, 예를 들어 팔라듐이나 산화백금을 사용하는 접촉수소환원조건에서도 정량적으로 탈보호를 실행할 수 있다.

따라서, 본 발명의 실시예에 의하면, 식 (1)의 화합물을 메탄올, 에탄올과같은 유기용매 중이나 무용매조건하에서 예를 들어 20% ~ 53%의 수산화나트륨 수용액 또는 20% ~ 47%의 수산화칼륨 수용액을 가해, 필요에 따라 적당한 탈보호조건하에서 이들을 가열처리함으로써 식 (3)의 아닐린유도체 또는 약학적으로 허용되는 그 염 또는 용매화물의 제조방법이 제공한다.

또한, 보호기가 알케닐옥시카르보닐기인 경우에는, 47% 브롬화수소산-초산의 용액 중에서 가열처리함으로써 식 (1)의 화합물을 대략 정량적으로 탈보호할 수 있다.

이 공정 (c)에서 얻어지는 식 (3)의 아닐린유도체의 구체적인 예로는, 2-플루오로-4-이소프로필아닐린, 2-클로로-4-이소프로필아닐린, 2-브로모-4-이소프로필아닐린, 2-요오드-4-이소프로필아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로아닐린, 4-t-부틸-2-클로로아닐린, 2-브로모-4-t-부틸아닐린, 4-t-부틸-2-요오드아닐린, 4-t-아밀-2-플루오로아닐린, 4-t-아밀-2-클로로아닐린, 4-t-아밀-2-브로모아닐린, 4-t-아밀-2-요오드아닐린, 4-t-부틸-2,6-디플루오로아닐린, 4-t-부틸-2,3-디플루오로아닐린, 4-t-부틸-2-플루오로-3-메틸아닐린 및 4-t-부틸-2-플루오로-5-메틸아닐린이 예시된다.

또한 본 발명에서의 화합물은 그 약학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이와 같은 염의 바람직한 예로서는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염와 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산염, 숙신산염, 구연산염, 주석산염, 옥살산염, 말레산염과 같은 유기산염 및 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염 등이 예시된다.

그리고, 본 발명에서의 화합물은 용매화물로 이용할 수 있다. 이와 같은 용매화물로서는 수화물, 알콜화물(예를 들어, 메탄올화물, 에탄올화물) 및 에테르화물(예를 들어, 디에틸에테르화물)이 예시된다.

식 (1) 화합물의 용도

본 발명에 따른 식 (1)의 화합물은 의약 또는 농약으로서 유용한 화합물의 합성중간체이다.

본 발명에 따른 식 (1)의 화합물 또는 그로부터 얻어지는 식 (3)의 유도체를 이용해서, 국제공개 WO 01/92231호 공보에 기재된 합성법에 또는, J. Chem. Soc., (C). 2426 (1970)이나, Tetrahedron Lett., 4945 (1968)에 기재된 방법에 따름으로써, 벼도열병에 대해 뛰어난 방제활성을 가진 6-t-부틸-8-플루오로키놀린 유도체를 쉽게 얻을 수 있다. 얻어지는 6-t-부틸-8-플루오로키놀린 유도체가 벼도열병 대해 뛰어난 방제 활성을 가진 화합물군인 것은 국제공개 WO 01/92231호 공보에 개시된 바와 같다.

예를 들어, 본 발명에 의해 얻어진 4-t-부틸-2-플루오로아닐린 또는 그 염을 국제공개 WO 01/92231호 공보에 기재된 합성법에 또는, J. Chem. Soc., (C).2426 (1970)이나 Tetrahedron Lett., 4945 (1968)에 기재된 방법에 따라, 2-메틸아세트초산에틸과 탈수축합반응함으로써 Schiff 염기화합물을 얻고, 이것을 페닐에테르 중에서 250℃로 가열하면 퀴놀론고리로 고리화되어 6-t-부틸-2,3-디메틸-8-플루오로퀴놀론을 얻을 수 있다. 무수초산-염기의 조건하에서 이 퀴놀론화합물을 4-0-아세틸퀴놀린으로 변환함으로써 4-아세톡시-6-t-부틸-2,3-디메틸-8-플루오로퀴놀린을 얻을 수 있다. 이 화합물은 상기 WO 01/92231호 공보에 기재되어 있듯이, 벼도열병에 대해 뛰어난 방제활성을 갖는다.

본 발명에 따라 얻어진 식 (3)의 유도체(특히 4-t-부틸-2-플루오로아닐린)를 출발물질로 하는 6-t-부틸-8-플루오로키놀린 유도체(이하,「식 (i)의 화합물」이라고 함)의 합성방법으로 국제공개 WO 01/92231호 공보에 기재된 것을 이하에서 구체적으로 설명한다.

식 (i)의 화합물은 예를 들어 기존의 방법으로 합성할 수 있는 4-t-부틸-2-플루오로아닐린으로부터 하기 개요 2에 따라서 제조할 수 있다.

개요 2:

[상기 개요에서, R^a는 수소원자, -COR¹¹, -COOR¹¹, -C0CH₂0CH₃, 또는-COCH₂OCOCH₃이고,

R¹¹은 탄소수 1 ~ 4의 알킬기이고,

R¹²는 -R¹¹, -OR¹¹, -COCH₂OCH₃, 또는 -COCH₂OCOCH₃이다].

이 개요 2는 먼저 식 (ⅱ)의 화합물을 준비하고서(공정 (d)), 그 다음 필요에 따라 이 식 (ⅱ)의 화합물을 식 (ⅲ) 또는 식 (ⅳ)의 화합물과 염기 존재하에서 또는 염기 비존재하에서 반응시킴(공정 (e))으로써 식 (i)의 화합물을 얻게 된 것이다.

상기 개요 2를 구체적으로 설명하면 하기와 같다.

공정 (d):

먼저, 4-t-부틸-2-플루오로아닐린과 2-메틸아세트초산에틸로부터, 예를 들어, J. Am. Chem. Soc. 70, 2402 (1948), 또는 Tetrahedron Lett. 27, 5323 (1986)에 따라, 식 (ⅱ)의 화합물을 얻는다. 한편, 이 식 (ⅱ)의 화합물은 식 (i)의 화합물에 있어서 R^a가 수소원자인 화합물에 상당한다. 또 사용되는 4-t-부틸-2-플루오로아닐린은 예를 들어 Chem. Abs.42, 2239 또는 J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 595에 기재된 공지의 방법으로 얻을 수 있다.

공정 (e):

그 다음, 식 (i)에서 R^a가 수소원자 이외의 화합물을 소망하는 경우에는, 식 (ⅱ)의 화합물을 식 (ⅲ) 또는 식 (ⅳ)의 화합물로 염기 존재하에서 또는 염기 비존재하에서 반응시킴으로써, 식 (i)의 화합물을 제조할 수 있다.

여기서, 사용가능한 염기로서는 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기를 예시된다. 또한, 식 (ⅲ) 또는 식 (iv)의 화합물은 식 (ⅱ)의 화합물에 대해 1 ~ 50 당량, 바람직하게는 1 ~ 10 당량의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다. 이 공정 (e)의 반응은 무용매 또는 반응에 관여하지 않은 유기용매 중 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로퓨란 중에서 예를 들어 0 ~ 140℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다.

이하 본 발명을 이하의 실시예를 가지고 상세히 설명한다. 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

(제1실시예)

1-a) 2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

2-플루오로아닐린(10.0㎖, 0.104㏖)을 초산에틸(40㎖)에 용해시켜, 피리딘(10.0㎖, O.124㏖)을 가해 이를 빙냉(氷冷)하에서 냉각시켰다. 여기에, 클로로포름산메틸(8.80㎖, 0.114㏖)을 초산에틸 10㎖에 용해시킨 용액을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 얻어진 반응액을 실온에 승온시키어, 3시간 교반하였다. 반응액 중의 2-플루오로아닐린의 소실(消失)을 고성능액체크로마토그래피를 이용해서 확인한 후, 빙냉 하에서 물 20㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 그 다음, 얻어진 반응혼합물에 초산에틸 50㎖ 및 물 50㎖을 가해 추출조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 물 40㎖ 및 포화탄산수소나트륨 30㎖을 이용해서 세정한 후, 상기 유기층을 무수황산마그네슘을 이용해서 건조시켰다. 그 다음, 유기층에서 용매를 유거(留去)하여, 실질적으로 단일생성물로서 2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린 16.5g을 얻었다(수율 94.4%).

EI-MS: m/z 170(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ3.80(3H, s ,CH₃), 6.86(1H, bs, NH), 6.97 ~ 7.09(2H, m, H₄and H₅), 7.12(1H, t-1ike, J=7.3㎐, H₃), 8.08(1H, bs, H₆).

1-b) 이소부틸브로마이드를 이용하는 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린(500㎎, 3.11m㏖)을 염화메틸렌(20㎖)에다 용해하고, 여기에 무수염화알루미늄(986㎎, 7.77m㏖)을 가하여 40℃에서 20분간 교반하였다. 그 후, 얻어진 반응액을 실온으로 되돌려, 여기에 이소부틸브로마이드(1.60㎖, 15.5m㏖)의 염화메틸렌용액(6㎖)을, 아르곤가스를 버블링하면서 10분간에 걸쳐 적하시켰다. 이것을 1시간동안 교반한 후, 물을 가하여 분액하고, 얻어진 유기층을 물로 세정하였다. 상기 유기층을 무수황산마그네슘을 이용해서 건조시킨 후, 유기층에서 용매를 유거해서, 조(粗)생성물 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린 779㎎을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 분리정제하여, 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린 433㎎을 얻었다(수율 64.0%, 4-t-부틸형: 5-t-부틸형 = 88 : 12).

EI-MS: m/z 226(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.31(9H, s, t-Bu), 3.80(3H, s, CH₃), 6.76(1H, bs, NH), 7.08(1H, dd, J=13.1, 2.1㎐, H₃), 7.13(1H, dd, J=8.2, 1.4㎐, H₅), 7.94(1H, bs, H₆).

1-b') 황산을 이용하는 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린(150g, O.859㏖)을, 77.6% 황산(206g)으로 용해하였다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 t-부틸알콜(72.9g, 1.07㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간에 걸쳐 상기와 같은 온도하에서 얻어진 반응액을 격렬하게 교반하였다. 여기에, 다시 t-부틸알콜(72.9g, 1.07㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간에 걸쳐 상기와 같은 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 더욱이, 여기에 t-부틸알콜(72.9g, 1.07㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간에 걸쳐 상기와 같은 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 여기에 n-헥산 530㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-핵산 530㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 이것에, 물과 포화식염수를 차례대로 이용해서 세정한다. 그 다음, 상기 유기층에서 용매를 제거해서, 유상의 조생성물 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린 307g을 얻었다(중량수율 159%, 기체크로마토그래피 순도 65.1%, 4-t-부틸 : 5-t-부틸체 = 100 : 0).

FAB-MS: m/z 226(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ3.75(3H, s), 7.0(3H, m), 8.05(1H, m).

1-c) 4-t-부틸-2-플루오로아닐린의 합성

얻어진 조생성물 4-t-부틸-2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린 303g에 30% 수산화나트륨 수용액 657g을 가해, 90℃ 부근에서 4시간동안 가열환류를 실시하였다. 방랭(放冷) 후, 여기에 물 1000㎖을 가하고, 헥산 500㎖을 이용해서 4회 추출하였다. 합하여 얻어진 유기층에, 2M 염산을 가하고 격렬하게 교반하여 아미노기의 염산염화를 실행하였다. 그 다음, 분액하여 얻어진 물층을 수산화나트륨 수용액을 이용해서 pH 9로 조정하여 아미노기를 유리형(free form)으로 하였다. 이것을 톨루엔 1000㎖을 이용해서 2회 추출하고, 합일해서 얻어진 유기층을 포화식염수를 이용해서 세정하였다. 그 다음, 유기층의 용매를 유거해서, 유상(油狀)의 실질적으로 단일생성물 4-t-부틸-2-플루오로아닐린 92.9g을 얻었다(수율 65.6% (t-부틸화-탈보호 2공정수율)).

EI-MS: m/z 170(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.26(9H, s, t-Bu), 3.56(br, NH₂), 6.74(1H, t-like, J=9.3㎐, H₆), 6.95(1H, ddd, J=7.5, 2.1, 0.7㎐, H₅), 7.94(1H, dd, J=13.4, 1.9㎐, H₃).

(제2실시예)

4-t-부틸-2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

시판하는 2-클로로아닐린에서 유도된 2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린(3.00g, 16.2m㏖)을 77.6% 황산(24.0g)에 용해시켰다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 t-부틸알콜(1.7㎖, 17.8m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간 동안 상기와 동일한 온도하에서 얻어진 반응액을 격렬하게 교반하였다. 그 후, 다시 t-부틸알콜(1.7㎖, 17.8m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 여기에 다시 t-부틸알콜(1.7㎖, 17.8m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 여기에 n-헥산 12㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-헥산 12㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 이것에 물, 포화 탄산수소나트륨수, 물을 차례로 사용해서 세정하였다. 그 다음 유기층에서 용매를 감압유거하여 4.00g의 담황색 유상물을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제분리함으로써, 목표 화합물로서 4-t-부틸-2-클로로-N-메톡시카르보닐아닐린 2.12g을 얻었다(수율 49.5%, 4-t-부틸형 : 5-t-부틸형 = 91 : 9).

EI-MS : m/z 241(M)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.29(9H, s, t-Bu), 3.80(3H, s, CH₃), 7.05(1H, bs, NH), 7.28(1H, dd, J=8.5, 2.1㎐, H₅), 7.34(1H, d, J=2.2㎐, H₃), 8.03(1H, bd, J=8.3㎐, H₆).

(제3실시예)

2-브로모-4-t-부틸-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

시판하는 2-브로모아닐린에서 유도된 2-브로모-N-메톡시카르보닐아닐린(3.00g, 13.0m㏖)을 77.6% 황산(19.0g)에 용해시켰다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 t-부틸알콜(1.40㎖, 14.3m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서, 얻어진 반응액을 격렬하게 교반하였다. 그 후, 다시 t-부틸알콜(1.40㎖, 14.3m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 여기에 다시 t-부틸알콜(1.40㎖, 14.3m㏖)을 30분간 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서, 반응액을 격렬하게 교반하였다. 반응액을 실온에 되돌린 후, 여기에 n-헥산 10㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-헥산 10㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 이것에 물과 포화탄산수소나트륨수, 물을 차례로 이용해서 세정하였다. 그 다음 유기층에서 용매를 감압유거해서, 4.20g의 담황색 유상물을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제 분리해서, 목표화합물 2-브로모-4-t-부틸-N-메톡시카르보닐아닐린 2.08g을 얻었다(수율 55.8%, 4-t-부틸형 : 5-t-부틸형 = 92 : 8).

EI-MS: m/z 285(M)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.29(9H, s, t-Bu), 3.80(3H, s, CH₃), 7.04(1H, bs, NH), 7.33(1H, dd, J=8.7, 2.2㎐, H₅), 7.50(1H, d, J=2.2㎐, H₃), 8.01(1H, bd, J=8.0㎐, H₆).

(제4실시예)

4-t-부틸-2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

시판하는 2-요오드아닐린에서 유도된 2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린( 2.00g, 7.22m㏖)을 77.6% 황산(11.0g)에 용해시켰다. 이것을 질소분위기하에서 60℃에서 가열교반하면서, 여기에 t-부틸알콜(2.10㎖, 21.7m㏖)을 10분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 30분동안 상기와 동일한 온도에서 얻어진 반응액을 격렬하게 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 여기에 n-헥산 20㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-헥산 20㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 이것에 물과 포화탄산수소나트륨수, 물을 순서대로 이용해서 세정한 다음, 유기층에서 용매를 감압유거함으로써 1.36g의 담갈색 유상물을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제분리하여, 목표화합물로서 4-t-부틸-2-요오드-N-메톡시카르보닐아닐린 0.790g을 얻었다(수율 32.8%, 4-t-부틸형 : 5-t-부틸형 = 94 : 6).

EI-MS: m/z 333(M)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.29(9H, s, t-Bu), 3.80(3H, s, CH₃), 6.87(1H, bs, NH), 7.36(1H, dd, J=8.2, 2.2㎐, H₅), 7.73(1H, d, J=2.2㎐, H₃), 7.90(1H, bd, J=8.8㎐, H₆).

(제5실시예)

2-플루오로-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

제1실시예와 마찬가지로 해서 얻어진 2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린(1.00g, 5.92m㏖)을, 77.6% 황산(5.00g)에 용해하였다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 이소프로필알콜(O.400g, 6.51m㏖)을 가하고 3시간동안 격렬하게 교반하였다. 얻어진 반응액을 실온에 되돌린 후, 여기에 n-헥산 10㎖을 가하여 분액추출을 2회 실시하였다. 얻어진 유기층을 합일하고, 이것에, 포화 탄산수소나트륨수용액, 포화식염수를 차례로 사용해서 세정하였다. 그 다음 유기층에서 용매를 유거해서, 유상의 2-플루오로-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린 666㎎을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 분리정제하여, 2-플루오로-4-이소프로필-N-메톡시카르보닐아닐린 206㎎을 얻었다(수율 17.0%).

EI-MS: m/z 212(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.22(6H, d, J=6.8㎐, isopropyl-Me), 2.88(1H, m, isopropyl-CH), 3.80(3H, s, CH₃), 6.75(1H, bs, NH), 6.93(1H, dd, J=12.9, 2.4㎐, H₃), 6.99(1H, dd, J=7.8, 2.4㎐, H₅), 7.95(1H, bs, H₆).

(제6실시예)

2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린의 합성

제1실시예와 동일한 방법으로 하여 얻어진 2-플루오로-N-메톡시카르보닐아닐린(3.3 8g, 2O.0m㏖)을, 77.6% 황산(20g)에 용해시켰다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 1-메틸클로로헥실알콜(2.28g, 20.0㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 5시간동안 상기와 동일한 온도하에서 격렬하게 교반시켰다. 그 다음, 얻어진 반응액을 실온에 되돌린 후, 여기에 n-헥산 100㎖을가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-헥산 100㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 여기에 물과 포화식염수를 순서대로 사용하여 세정한다. 그 다음 유기층에서 용매를 유거해서, 유상의 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린을 얻었다. 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 이용해서 정제분리하여 목표화합물로서 2-플루오로-4-(1-메틸시클로헥실)-N-메톡시카르보닐아닐린 843㎎을 얻었다(수율 15.8%, 4-치환화합물 : 5-치환화합물 = 100 : 0).

EI-MS : m/z 265(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.15(3H, s, 1-methyl), 1.42(4H, m, cyclohexy1), 1.54(4H, m, cyclohexy1), 1.93(2H, m, cyclohexyl), 3.80(3H, s, OCH₃), 6.76(1H, bs, NH), 7.07(1H, dd, J=13.4, 2.2㎐, H₃-aromatic), 7.12(1H, dd, J=8.1, 2.O㎐, H₅-aromatic), 7.95(1H, bs, H₆-aromatic).

(제7실시예)

4-t-부틸-2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린의 합성

제1실시예와 동일한 방법으로 하여 얻어진 2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린(1.00g, 5.46m㏖)을 77.6% 황산(5.00g)에 용해시켰다. 이것을 질소분위기하에서 70℃에서 가열교반하면서, 여기에 t-부틸알콜(0.440g, 6.01m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도에서, 얻어진 반응액을 격렬하게 교반하였다. 그 후, 다시 t-부틸알콜(0.440g, 6.01m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서 반응액을 격렬하게교반하였다. 여기에 다시 t-부틸알콜(0.440g, 6.01m㏖)을 30분간에 걸쳐 적하시켰다. 적하종료 후 1시간동안 상기와 동일한 온도하에서 반응액을 격렬하게 교반하였다. 반응액을 실온에 되돌린 후, 여기에 n-헥산 10㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 얻어진 황산층에 다시 n-헥산 10㎖을 가해 분액추출을 실시하였다. 추출에 의해 얻어진 유기층을 합일하고, 여기에 물과 포화식염수를 차례로 사용해서 세정하였다. 그 다음에 유기층에서 용매를 유거하고, 유상의 조생성물 N-에톡시카르보닐-4-t-부틸-2-플루오로아닐린 1.45g을 얻었다(중량수율 111%). 이것을 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 분리정제하여 4-t-부틸-2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린과 5-t-부틸-2-플루오로-N-에톡시카르보닐아닐린의 혼합물 1.17g을 얻었다(수율 90%, 4-t-Bu : 5-t-Bu = 82 : 18).

EI-MS: m/z 240(M+H)⁺;¹H NMR(CDCl₃) δ1.28(9H, s, t-Bu), 1.32(3H, t, J=7.06㎐, CH₃), 4.24(2H, q, J=7.06㎐, CH₂), 6.73(1H, bs, NH), 7.08(1H, dd, J=13.4, 2.4㎐, H₃), 7.13(1H, dd, J=8.8, 2.4㎐, H₅), 7.95(1H, bs, H₆).

Claims

하기 식 (1)의 화합물 :

[식 중, R¹은 분지쇄 C3 ~ C10 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C10 시클로알킬기를 나타내고, R²는 할로겐원자, 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C8 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C8 시클로알킬기를 나타내고, R³은 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C8 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C2 ~ C6 알케닐기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C3 ~ C8 시클로알킬기를 나타내고, n은 0 ~ 3의 정수를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다].
제1항에 있어서, 상기 R¹은 분지쇄 C3 ~ C5 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C5 ~ C6 시클로알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 R¹은 이소프로필, t-부틸, t-아밀 또는 1-메틸시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²은 할로겐원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C4 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 R²는 할로겐 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R³는 치환되어 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 ~ C4 알킬기, 비닐기, 이소프로페닐기, 또는 치환되어 있어도 좋은 C5 ~ C6 시클로알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제6항에 있어서, 상기 R³는 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 불소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 t-부틸기이고, R³은 메틸기이고, n은 0이고, 또한 X는 불소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 t-부틸기이고, R³이 에틸기이고, n은 0이고, 또한 X는 불소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 식 (1)의 화합물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은 하기 식 (2)의 2-할로아닐린유도체와 알킬화제를 산촉매의 존재하에서 유기용매 또는 황산 중에서 반응시켜 상기 유도체의 4위치에 R¹기[R¹은 제1항에 기재된 정의된 바와 같다]를 도입하는 것에 의해, 식 (1)의 화합물을 얻는 것으로 이루어지는 방법:

[식 중, R², R³, n, X는 제1항에 기재된 정의된 바와 같고, 다만 R²는 방향고리의 4위치에는 위치되지 않는다].
제12항에 있어서, 상기 알킬화제는 t-부틸알콜, 이소부텐, t-부틸 클로라이드, t-부틸 브로마이드, 이소부틸 브로마이드, 이소부틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 알킬화제는 t-부틸알콜이고, 또한 식 (2)의 유도체의 몰수에 대하여 t-부틸 알콜을 1.0 ~ 5.0당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 산촉매는 70 ~ 90%(w/w)의 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 산촉매는 70 ~ 90%(w/w)의 황산이고, 또한 반응을 온도 60 ~ 80℃ 범위내에서 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (4)의 화합물 또는 그 염의 아미노기를 염기성 조건하에서 클로로포름산에스테르 ClCOOR³[식 중 R³은 제1항에 정의된 바와 같다]을 사용하여 보호해서, 식 (2)의 2-할로아닐린유도체를 얻는 것을 추가로 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:

[식 중, R², n, X 는 제1항에 정의된 바와 같다].
하기 식 (3)의 아닐린유도체 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 또는 용매화물의 제조방법으로,

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 식 (1)의 화합물의 보호된 아미노기를 산성 또는 염기성 조건하에서 탈보호하는 것을 포함해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법:

[식 중, n, R¹, R², X는 제1항에 정의된 바와 같다].
제18항에 있어서, 식 (3)에서 R¹이 t-부틸기이고, n이 O이고, X가 불소원자인 것을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 탈보호기 반응을 20 ~ 53%의 수산화나트륨수용액 또는 20 ~ 47% 수산화칼륨수용액 중에서 가열함에 의해 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (2)의 2-할로아닐린유도체와 알킬화제를 산촉매 존재하에서 유기용매 또는 황산 중에서 반응시켜서 상기 유도체의 4위치에 R¹기[R¹은 제1항에 정의된 바와 같다]를 도입함에 의해, 식 (1) 의 화합물을 얻는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

[식 중, R², R³, n, X는 제1항에 정의된 바와 같고, 단 R²는 방향고리의 4위치에는 위치되지 않는다].