TW200403214A - 4-alkyl-2-haloaniline derivative and process for producing the same - Google Patents

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200403214 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物及其製 造方法。該4 一烷基一 2 -鹵化苯胺衍生物適用爲，醫藥 或農藥用化合物之合成中間物。 【先前技術】 對苯胺衍生物之弗里拉夫的烷基化反應，一般所使用 之觸媒爲質子酸及路易斯酸，但已知苯胺衍生物之胺基會 形成鹽或配位鍵，而降低芳香環上之電子密度，故難進行 反應。特別是2 -鹵化苯胺衍生物的烷基化，會因隣位鹵 原子對芳香環上胺基之電子求引性的取代基效果，而使烷 基化反應極難進行。 爲了解決上述問題，已知有2種方法。 方法之一爲，利用乙醯基等保護基保護2 —鹵化苯胺 衍生物之胺基，以降低胺基與質子酸及路易斯酸之鹽鍵結 能或鋁合物鍵結能，而進行弗里拉夫之烷基化反應的方 法。但，就本發明者們所知之報告中，尙無利用該方法特 別提高位置選擇性而得生成物之例。 另一方法爲，特開昭5 8 — 944號公報所揭示之方法。 該方法係於175 t至250 °C之高溫下，以5至50氣壓之壓 力，於密閉容器內進行2 -鹵化苯胺衍生物之烷基化反 應。因此，可選擇性得到對位或隣位導入烷基之衍生物。 但，上述方法之烷基化反應需於酸性條件，且高溫高 (2) (2)200403214 壓條件下進行。因此’進行反應時需具備耐壓性且耐酸性 之密閉容器，故不利於工業性規模之處理觀點。又，該反 應條件下，可使用之基質需限定爲熱安定性高之化合物係 另一項問題。另外，近年來受人注目的still偶合或鈴木 偶合等芳香環偶合反應中，一般係使用熱安定性較低之芳 香族碘化合物。故該碘化合物難適用於需高溫條件下之特 開昭5 8 - 9 4 4號公報所記載之方法。 因此，寄望無需嚴苛反應條件下，以溫和反應條件之 合成法。 又，例如國際公開WO 0 1 / 9223 1號公報曾揭示，對 稻熱病具優良防除活性之化合物群的6 - t - 丁基- 8 —氟 化喹啉衍生物。因4 _烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物可作爲 醫藥或農藥之中間物使用。故爲了該用途合成4 -烷基-2 —鹵化苯胺衍生物時，就最終製品之品質及生產性觀 點，寄望4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物係由位置選擇性 較高之烷基化反應所得之物。 【發明內容】 發明槪要 本發明者們發現，預先利用烷基氧羰基等胺基甲酸酯 型保護基保護直接鍵結於2 -鹵化苯胺衍生物之芳香環的 胺基，再進行弗里拉夫之烷基化反應，可以比先前方法更 溫和之反應條件，進行2 -鹵化苯胺衍生物之烷基化反 應。又，此時烷基化反應具有較高位置選擇性，即2 -鹵 -5- (3) (3)200403214 化衍生物之芳香環的4位可以較高選擇性烷基化。另外， 利用該反應，可由以4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物爲合 成中間物之合成步驟，得到適用於防除稻熱病之6 - t -丁 基一 8 -氟化喹啉衍生物，而完成本發明。 因此，本發明之目的爲，提供一種利用2 —鹵化苯胺 衍生物烷基化，以製造4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物之 方法中，可以比先前方法更溫和之條件進行，且對胺基之 對位的烷基化位置選擇性比先前方法更優良的方法。又， 本發明之目的爲，製得適用爲醫藥或農藥用化合物之合成 中間物的4 一烷基一 2 —鹵化苯胺衍生物、 本發明之化合物爲下列式（1 )之化合物：

〔式中， R1爲支鏈C3至C10烷基，或可受取代之C3至C10環 烷基； R2爲鹵原子，可受取代之直鏈或支鏈C1至C8烷基， 或可受取代之C3至C8環烷基； R3爲可受取代之直鏈或支鏈C1至C8烷基，可受取代 之直鏈或支鏈C2至C6鏈烯基，或可受取代之C3至C8 環烷基； η爲0至3之整數； X爲鹵原子〕。 (4) (4)200403214 本發明式（1 )之化合物的製造方法係包含，存在酸 觸媒下，於有機溶劑或硫酸中，使下列式（2 )之2 一鹵 化苯胺衍生物與烷基化劑反應，而將R1基〔R 1同上述式 (1 )之定義〕導入衍生物之4位，而得式（1 )之化合 物：

〔式中， R2、R3、η、X同上述式（1 )之定義，但R2不位於芳 香環之4位〕。 以本發明化合物作爲合成中間物使用時，可有效率製 得，適用於醫藥或農藥，例如稻熱病防除劑之6 - t -丁基 一 8 -氟化喹啉衍生物。又，利用本發明之方法，可以高 度選擇性使對2 -鹵化苯胺衍生物之芳香環上胺基的對位 (4位）位置烷基化。因此，將所得4 一烷基一 2 -鹵化烷 基氧羰基苯胺衍生物脫保護下，較容易且有效率得到一般 難得到之4 -烷基- 2 -鹵化苯胺衍生物。又，該高度位 置選擇性可減少不合宜之副產物量，而改善整體過程之操 作效率，故可以工業規模進行。另外，因本發明方法可以 較溫和之反應條件進行，故適用於熱安定性較低之2 -碘 苯胺衍生物等化合物之烷基化。 (5) (5)200403214 〔發明具體說明〕 式（1 )之化合物 本說明書中，基或部分基之「烷基」並無特別定義， 該基可爲直鏈狀、支鏈狀或環狀之烷基。又，例如「c i 至C8烷基」中「Cl至C8」係指該烷基之碳數1至8 個。 「支鏈之C3至C8烷基」較佳爲支鏈之cs至C5烷 「支鏈之C3至C8烷基」如，異丙基、i 一丁基、t — 丁基、t 一戊基、i —己基等。 「C1至C8烷基」較佳爲ci至C4烷基，又以C1至 C3院基爲佳，更佳爲C1至C2院基。 「直鏈或支鏈之C1至C8烷基」如，甲基、乙基、^ —丙基、異丙基、η - 丁基、丨―丁基、t 一丁基、t 一戊 基^ η —戊基、η—己基、n —庚基、η-辛基等。 「C3至C10環烷基」較佳爲C4至C6環烷基，更佳 爲C5至C6環烷基。 「C3至C10環烷基」如，環丙基、環丙基甲基、環 丁基、環戊基、環己基等。 「C3至C8環烷基」較佳爲C4至C6環烷基，更佳 爲C5至C6環烷基。 「C3至C8環烷基」如，環丙基、環丙基甲基、環丁 基、環戊基、環己基等。 「C2至C6鏈烯基」較佳爲C2至C4鏈烯基，更佳 (6) (6)200403214 爲C2至C3鏈烯基。 「直鏈或支鏈之C2至C6鏈烯基」如，乙烯基、異 丙烯基、i 一丁烯基等。 本說明書中，「鹵原子」（鹵化物）係指氟原子、氯 原子、溴原子或碘原子。 本說明書中，烷基「可受取代」係指，烷基上1個或 以上之氫原子可受1個或以上之取代基（相同或不同）所 取代。又’取代基之最大數取決於院基上可取代之氫原子 數。就該項鏈烯基及環烷基亦相同。 上述取代基可爲，鹵原子、硝基、酯基、直鏈或支鏈 之C1至C4院基、直鏈或支鏈之C1至C4院氧基、嫌丙 基、硝基苯基及C 1至C 4烷基磺醯基群中所選出。 其中「酯基」係指，碳數1至4個之酯基，例如，乙 酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯及環丙基羧酸酯。 「C 1至C 4院氧基」較佳爲C1至C 3院氧基，更佳 爲C1至C2烷氧基。「C1至C4烷氧基」如，甲氧基、 乙氧基、η-丙氧基、i 一丙氧基、n 一丁氧基、丨一丁氧 基、s-丁氧基、t— 丁氧基等。 「C1至C4烷基磺醯基」較佳爲ci至C3烷基磺醯 基，更佳爲C1至C2院基磺酸基。「C1至C4院基擴醯 基」如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、η〜丙基磺醯基、n — 丁基磺醯基、i- 丁基磺醯基、t- 丁基磺醯基等。 R1較佳爲支鏈之C3至C5烷基，或可受取代之C3至 C6環烷基’又以異丙基、t 一 丁基、t〜戊基或1 一甲基環 (7) (7)200403214 己基爲佳，更佳爲異丙基、t一丁基或1-甲基環己基，特 佳爲異丙基或t-丁基。 R2較佳爲鹵原子、直鏈或支鏈之C1至C4烷基，又 以鹵原子或甲基爲佳，更佳爲氟原子或甲基。 η較佳爲0至2之整數，又以〇或1爲佳，更佳爲 0 〇 本發明另一較佳態樣爲，式（1 )中，η爲1時，R2 爲氟原子或甲基。 η爲1時，R2較佳存在於芳香環上對胺基之3位、5 位或6位中任何一個位置。更佳爲，η爲1且R2爲氟原 子時，R2存在於芳香環上對胺基之3位或6位中任何一 個位置。又，更佳爲，η爲1且R2爲烷基時，R2存在於 芳香環上對胺基之3位或5位中任何一個位置。 R3較佳爲可受取代之直鏈或支鏈的C1至C4烷基、 乙烯基、異丙烯基或可受取代之C5至C6環烷基，又以 甲基、乙基、η —丙基、4 一硝基苄基、2 —甲基磺醯乙 基、乙烯基或異丙烯基爲佳，更佳爲甲基或乙基。 X較佳爲氟原子、氯原子或溴原子，又以氟原子或氯 原子爲佳，更佳爲氟原子。 本發明較佳之態樣爲，式（1 )中，R1爲異丙基、t 一 丁基或1 一甲基環己基、R3爲甲基或乙基，且η爲0。 本發明更佳之態樣爲，式（1 )中，R1爲異丙基或t 一 丁基、R3爲甲基或乙基、η爲0，且X爲氟原子。 本發明特佳之態樣爲，式（1 )中，R1爲t 一丁基、 -10- (8) (8)200403214 R3爲甲基或乙基、η爲0，且X爲氟原子。 (式1)之化合物的具體例如，2-氯一 4 一異丙基一 Ν -甲氧基羰基苯胺、2 —氟一 4 一異丙基一 Ν —甲氧基羰 基苯胺、2 -溴一 4 —異丙基—Ν—甲氧基羰基苯胺、2 — 碘一 4 一異丙基一 Ν —甲氧基羰基苯胺、2 -氯一 4 一異丙 基—Ν —乙氧基羰基苯胺、2 —氟一4 一異丙基一 Ν —乙氧 基羰基苯胺、2-溴一 4一異丙基一 Ν-乙氧基羰基苯胺、 2 —确一 4 —異丙基一 Ν—乙氧基鑛基苯胺、4一 t — 丁基—2 —氯一N —甲氧基锻基苯胺、4— t — 丁基一2 —氟一 N—甲 氧基羰基苯胺、2 -溴一 4 一 t一丁基一 N -甲氧基羰基苯 胺、4— t — 丁基—2—碘：—N-甲氧基羯基苯胺、4— t 一丁 基—2-氯—N —乙氧基羰基苯胺、4一 t一丁基—2_氟— N—乙氧基羰基苯胺、2 —溴—4— t — 丁基—N-乙氧基羰 基苯胺、4— t — 丁基一 2 —碑一 N-乙氧基鑛基苯胺、4_t 一戊基一2-氯—N-甲氧基鑛基苯胺、4一 t 一戊基一 2 -氟一 N —甲氧基羰基苯胺、4一 t—戊基—2 —溴一 N —甲氧 基鑛基苯胺、4一 t一戊基一 2 —碘一 N —甲氧基鑛基苯胺、 4— t 一戊基一 2-氯—N-乙氧基羰基苯胺、4一 t —戊基— 2 —氟一 N —乙氧基羰基苯胺、4— t —戊基一 2 —溴—N — 乙氧基羰基苯胺、4一 t一戊基一 2 —碘_N —乙氧基羰基苯 胺、4一 t — 丁基—2，6 —二氟—N —甲氧基鑛基苯胺、4 — t — 丁基一 2，3 —二氟一 N-甲氧基羰基苯胺、4— t — 丁基 —2，6—二氟一N —乙氧基羰基苯胺、4— t 一 丁基一 2，3 —二氟一 N —乙氧基鑛基苯胺、4一 t — 丁基一 2—氟一3 — 广^ -11 - (9) (9)200403214 甲基一 N—甲氧基羰基苯胺、4一 t— 丁基一 2 —氟一5 —甲 基一 N—甲氧基羰基苯胺、4— t — 丁基一2 —氟—3 —甲基 —N—乙氧基鑛基苯胺、4一 t 一丁基—2 —氟一 5—甲基— N —乙氧基羰基苯胺、2 —氟一 4 一（1—甲基環己基）—N —甲氧基鑛基苯胺、2 —氟一 4— (1 一甲基環己基）—N 一乙氧基羰基苯胺、2-氯一 4— (1 一甲氧基環己基）一 N—甲氧基羰基苯胺、2—氯一 4 一（1 一甲基環己基）一 N 一乙氧基羰基苯胺、2—溴一 4一 （1 一甲基環己基）—N 一甲氧基羰基苯胺、與2—溴一 4一（1 一甲基環己基）— N —乙氧基羰基苯胺等。 式（1 )之化合物的較佳例示，例如2 -氟一 4 一（ 1 一甲基環己基）一 N —甲基羰基苯胺、2—氟一 4 一 （1 — 甲基環己基）—N —乙基羰基苯胺、4— t 一 丁基一 2—氟一 甲氧基羰基苯胺、與4一 t一丁基一 2—氟—N-乙氧基羰 基苯胺等。 式（1 )化合物之製造 本發明之式（1 )化合物，例如可依流程圖1之方式 製得。本發明之合成所必須之物質或原料例如可由市售物 品取得’或依一般方法容易製得。 5 (10)200403214 流程圖1

〇 人OR3 (2)

〔上記流程圖1中， R1、R2、R3、n、X具有與前記式（1 )相同之定義， 但於式（2)與式（4)中，R2並未於芳香環之第 4位 置〕。 上記流程圖1將依以下順序作具體之說明。 步驟（a ): 將式（4 )之化合物或其鹽之胺基，於鹼性條件下， 以氯基甲酸酯C1COOR3〔式中R3爲與前記式（1 )所定義 者相同意義〕保護結果，而製得式（2 )之2 —鹵代苯胺 衍生物。 使其於鹼性條件下所使用之鹼，例如可使用吡啶、三 乙基胺、三甲基胺、嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉等。 作爲原料之式（4 )化合物之具體例，如2 —氟基苯 胺、2 —氯基苯胺、2-溴基苯胺、2-碘基苯胺、2，6-二氟基苯胺、2，3 —二氟基苯胺及其鹽，2 —氟一 3 —甲基 -13- (11) (11)200403214 苯胺、2—氟—5 -甲基苯胺等。 可使用之氯甲酸酯例如氯基甲酸烷酯（例如氯基甲酸 甲醋、氯基甲酸乙醋）、氯基甲酸烯酯（例如氯基甲酸烯 丙酯）等。 前記式（4 )之化合物或其鹽，與氯基甲酸酯之保護 化反應’例如在乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃等溶媒中，例 如於-2 0 °C至溶媒沸點，較佳爲〇至5 (TC之溫度條件下 進行取代反應方式進行。 前述反應’可使式（4 )化合物之胺基，例如烷氧羰 基、烯氧羰基、4一硝基苄氧羰基、或2_甲基磺醯乙氧 羰基等保護基所保護’以製得式（2 )之2 -鹵代苯胺衍 生物。 使用前述烷氧基羰基等胺基甲酸酯型保護基時，對胺 基而言，僅有對位（4位）可選擇性的導入烷基。又，其 他保護基例如使用甲醯基、乙醯基、丙醯基等醯胺型保護 基時，因係對2位取代鹵素之對位配向性支配結果，一般 主要生成對胺基爲間位取代物之5 -烷基化合物。 式（2 )之2 —鹵代苯胺衍生物之具體例，例如2 —氟 一 N—甲氧羰基苯胺、2 —氯一N —甲氧羰基苯胺、2—溴 一 N—甲氧羰基苯胺、2—碘一N-甲氧羰基苯胺、2—氟 —N—乙氧羰基苯胺、2—氯一 N-乙氧羰基苯胺、2-溴 —N—乙氧羰基苯胺、2—碘—N-乙氧羰基苯胺、2，6-二氟一N—甲氧羰基苯胺、2，3 —二氟—N—甲氧羰基苯 胺、2，6—二氟一 N —乙氧鑛基苯胺、2，3 —二氟— N — -14 - (12) (12)200403214 乙氧鑛基苯胺、2 —氟—3 —甲基一 N—甲氧線基苯胺、與 2 —氟一 5—甲基一N-甲氧羰基苯胺等。 步驟（b ): 式（2 )之2 —鹵代苯胺衍生物上，以慣用之烷基化 (Friedel — Crafts )反應使其烷化之條件，以導入各種烷 基之方式，製得式（1)之化合物。具體而言，將式（2) 之2 -鹵代苯胺衍生物與烷化劑於觸媒之存在下，在有機 溶媒或硫酸中進行反應，以於前記衍生物之4位置上導入 R1基〔R1具有與前記式（1)所示定義相同〕時，即可製 得式（1 )化合物。 其中，式（2 )之2 -鹵代苯胺衍生物，例如可使用 前記步驟（a )所製得者，或使用市售者皆可。 可使用之烷化劑例如，η -丙基氯化物、η —丙基醇、 異丙基氯化物、異丙基醇、1 -丙烯、異丁基氯化物、異 丁基溴化物、t一丁基醇、異丁烯、t 一丁基氯化物、t一丁 基溴化物、2 —甲基一 1— 丁烯、2 —加2 — 丁烯、t 一戊基 醇、t一戊基氯化物、1 一氯一 2—甲基丁烷、1 一溴—2 -甲基丁烷、與4 —丙基一 4 一庚醇等。 本發明之較佳實施態樣中，烷化劑例如t -丁基醇、 異丁烯、t 一丁基氯化物、t -丁基溴化物、異丁基溴化 物、與異丁基氯化物所群中所選出者。較佳之烷化劑例如 t 一 丁基醇、或異丁基溴化物。 例如’於式（2 )衍生物中導入t 一丁基時，烷化劑例 •15- (13) (13)200403214 如可使用t -丁基醇或異丁基溴化物等。 烷化劑之使用量，可依式（2 )衍生物結構及量與所 使用之烷化劑的結構等作適當之變化，例如烷化劑使用t 一丁基醇時，以對式（2 )衍生物1莫耳，該使用量較佳 爲1.0至5.0莫耳，更佳爲1.0至4.0莫耳。 該觸媒例如可使用質子酸或路易士酸等爲佳。質子酸 觸媒之典型例如濃硫酸，又，路易士酸觸媒之典型例如無 水氯化鋁等。又，質子酸觸媒例如可使用可以水適當的稀 釋之硫酸（例如50至90%硫酸）。酸觸媒例如可使用前 述以外之物質，例如濃鹽酸、濃硝酸、氯化亞錫、氯化 鋅、氯化亞鐵、或強酸性離子交換樹脂或Nafion - Η等樹 脂的烷化反應所常使用之質子酸、路易士酸、或樹脂觸媒 等。 例如，將t -丁基導入式（2 )衍生物時，可使用酸觸 媒之無水氯化鋁，與使用烷化劑之異丁基溴化物等，或使 用酸觸媒之5 0至9 0 %硫酸，且烷化劑可使用t -丁基醇 等任何組合皆可。於式（2 )衍生物中導入t -丁基時，更 佳者爲使用酸觸媒之7 0至8 0 %硫酸，解烷化劑使用t -丁基醇等。 於此步驟（b )中，可於無溶媒下進行，但以於適當 之溶媒中進行爲佳。 酸觸媒使用路易士酸之無水氯化鋁時，溶媒可使用二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等含氯系溶媒爲佳。一般烷基化 反應所慣用之二硫化碳或硝基苯等並不適合作爲適當之溶 -16- (14) (14)200403214 媒。 酸觸媒使用質子酸之濃硫酸時，該濃硫酸亦可作爲溶 媒使用。此時，濃硫酸之濃度，較佳爲50至90% ( w/ w)，更佳爲70至90% (w/w)。濃硫酸未處理下使用 時，因副產物增加容易造成產率惡化之情形。 酸觸媒之使用量，一般以對式（2 )之衍生物1莫 耳，較佳使用1.5至4.0莫耳，更佳爲2.0至3.0莫耳。 其中，濃硫酸或濃鹽酸等質子酸於酸觸媒使用外，亦可作 爲溶媒使用。 此步驟（b )之步驟，將依酸觸媒種類之不同作更具 體之說明。 酸觸媒使用路易士酸之氯化鋁時，係於以式（2 )衍 生物作爲溶媒之混合液中，添加氯化鋁，並於4 0 °C至6 0 °C間，經3 0分鐘加熱以溶解氯化鋁，其後，將該混合物 冷卻至室溫，再加入烷化劑使其進行反應者爲佳。 此時，烷化劑之使用量，以對式（2 )衍生物1莫 耳’較佳爲使用1.0至6.0莫耳，更佳爲使用4.5至5.5 莫耳。烷化劑加入混合液時，以一次加入進行反應亦可， 分爲數次加入反應系亦可。烷化劑，以1 5至3分鐘時間 滴入反應爲佳。 反應溫度，以冰冷下至4 0 °C間，依溶媒種類不同其 適當之溫度亦有所不同，可配合溶媒作適度之變更，一般 配合產率之觀點而言，以於室溫（例如2〇至3 〇 t )間進 行反應爲佳。反應時間，一般爲1至4小時。反應結束點 (15) (15)200403214 係以副產物之鹽酸氣體消失爲標記。副產物之鹽酸氣體， 可隨反應系中氮氣或氬氣等不活性氣體之沸騰而有效率地 排除。一般此沸騰操作可使產率達到更佳之效果。 反應結束後，於反應液中加入水或鹽酸溶液，使作爲 觸媒使用之氯化鋁、氯化鋅、氯化亞錫等路易士酸分解。 其次，與反應溶媒同爲溶媒或η -己烷、η -庚烷、乙酸 乙酯等非極性溶媒等再加入反應液中，進行萃取操作，將 標的物之式（1 )化合物取出。由所得化合物中，將所含 之溶媒餾除，隨後用於其後之反應，或蒸餾，或使用矽凝 膠柱狀色層分析法進行精製。 酸觸媒例如使用質子酸之濃硫酸，且使用該濃硫酸作 爲溶媒使用時，於溶解有式（2 )衍生物之濃硫酸所得混 合液中，再加入烷化劑使其進行反應爲佳。 烷化劑，例如以使用異丙基溴化物、t -丁基溴化物 等以外，其他例如異丙基醇、t -丁基醇等醇系烷化劑爲 佳。烷化劑之使用量，以對式（2 )之衍生物1莫耳，較 佳使用1 .0至5.0莫耳，更佳爲2 · 5至4 · 0莫耳。烷化劑 加入混合液時，以一次加入進行反應亦可，分爲數次加入 反應系亦可。較佳以將烷化劑分3次以上投入，進行反應 爲佳。 反應溫度，一般爲50°C至80°C，較佳爲60。(：至80 之範圍。反應時間一般爲3至6小時，更佳爲4至5小 時。 反應結束後，反應液中再加入η -己烷、n 一庚烷、 -18- (16) (16)200403214 乙酸乙酯- η —己烷混合物等溶媒，並進行萃取操作，隨 後取出目的物之式（1 )化合物。對所得化合物，將所含 之溶媒餾除，即可用於隨後之反應，進行蒸餾，或使用矽 凝膠柱狀色層分析法進行精製亦可。 步驟（c ): 將式（1 )之化合物中受保護之胺基，於酸性或鹼性 條件下進行去保護，以製得式（3 )之苯胺衍生物或其藥 學上所容許之鹽或溶媒合物。去保護反應’該業者可依保 護基種類之不同依一般方法實施。 例如保護基爲烷氧羰基時，溶解有式（1 )化合物之 甲醇或乙醇等水溶性極性溶媒中，添加5 %至5 3 %之氫氧 化鈉水溶液或5 %至47 %之氫氧化鉀水溶液後’以加熱攪 拌方式，進行近乎定量之去保護。氫氧化鉀水溶液或氫氧 化鈉水溶液之濃度，就攪拌操作之觀點而言以約3 0 %爲 佳。又，此反應可使用前記任一溶媒實施。此時，以使用 5%至53%，較佳爲20%至53%，最佳爲使用約30%之 氫氧化鈉水溶液’或5 %至4 7 % ’較佳爲2 0至4 7 %，最 佳爲使用約3 0 %之氫氧化鉀水溶液。就前記攪拌操作之 觀點而言，以皆使用約3 0 %者爲佳。又，此情形中，除 前記鹼性條件以外之條件’例如可使用鈀或氧化鉑等接觸 氫還原條件下，亦可進彳了定量之去保護處理。 因此於本發明之較佳實施態樣，係提供一種將式 (1 )化合物例如於甲醇、乙醇等有機溶媒中或無溶媒條 -19- (17) 200403214 件下，例如加入2 0 %至5 3 %之氫氧化鈉水溶液或 4 7 %氫氧化鉀水溶液，於必要時適當之脫保護條件 其進行加熱處理，而可製得式（3 )之苯胺衍生物 上所容許之鹽或溶媒合物的製造方法。 又，保護基爲烯氧羰基時，於47%溴化氫酸 溶液中’可以加熱處理之方式，使式（1 )之化合 乎定量方式進行脫保護。 依此步驟（c )所製得式（3 )苯胺衍生物之 如，2-氟一 4一異丙基苯胺、2-氯一 4 —異丙基奇 一溴—4 一異丙基苯胺、2 —碘一 4 一異丙基苯胺、 丁基一 2 —氟基苯胺、4— t — 丁基一 2-氯基苯胺、 —4— t — 丁基苯胺、4— t 一丁基—2— 基苯胺、4 基一 2 —氟基苯胺、4一 t一戊基—2-氯基苯胺、4-基一 2 —溴基苯胺、4— t 一戊基一 2 —碘基苯胺、4-基—2，6 —二氟基苯胺、4— t — 丁基—2，3 —二 胺、4— t — 丁基一2-氟—3—甲基苯胺、與4— t 一 2—氟一 5 —甲基苯胺等。 又，本發明中，化合物係包含其藥學上所容許 前述鹽之較佳例示如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫 鹵化氫酸鹽，硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽 酸鹽，甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽 烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽、p -甲苯磺酸鹽等芳基磺 富馬酸鹽、琥珀酸鹽、苟椽酸鹽、酒石酸鹽、草酸 來酸鹽等有機酸鹽與谷胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺 20%至 下，將 或藥學 —乙酸 物以幾 具體例 ε胺、2 4 一 t — 2 -溴 - t 一戊 - t 一戊 一 t 一 丁 氧基苯 丁基一 之鹽。 酸鹽等 等無機 等低級 酸鹽， 鹽、馬 基酸鹽 ，疒. -20- (18) (18)200403214 等。 又，本發明中，化合物可爲溶媒合物，前述溶媒合物 例如水合物、醇合物（例如甲醇合物，乙醇合物）、與醚 合物（例如二乙基醚合物）等。 式（1 )化合物之用途 本發明之式（1)化合物，適合作爲醫藥、或農業等 有用化合物之中間體。 使用本發明之式（1 )化合物或其所得之式（3 )衍生 物’依國際公開WO 0 1 / 9223 1號公報所記載之合成方 法，或依 J. Chem· Soc·，（ C) ，2426 ( 1970)或 Tetrahedron Lett·，494 5 ( 1 96 8 )所記載之方法，容易地 製得對稻熱病具有優良防除活性之6 — t -丁基一 8 -氟基 喹啉衍生物。所得之6 — t 一丁基- 8 -氟基喹啉衍生物， 係爲對於稻熱病具有優良防除活性之化合物群之事實，係 揭示於國際公開W0 01/92231號公報中。 例如’本發明所製得之4 一 t 一 丁基一 2 -氟基苯胺或 其鹽，可依國際公開W0 0 1 / 9223 1號公報所記載之合成 方法，或依 J· Chem. Soc·，（ C) ，2426 ( 1970)或 Tetrahedron Lett.，4945 ( 1968)所記載之方法，與 2一 甲 基乙醯乙酸乙酯進行脫水縮合反應而製得席夫基質體，再 將其於苯醚中加熱至2 5 0 °C使喹啉環環化而製得6 — t - 丁 基一 2，3 —二甲基一 8 —氟基喹啉。於無水乙酸一驗之條 件下，將此喹啉體變換爲4 - 0 -乙醯喹啉，即可製得4 (19) (19)200403214 一乙醒氧—6 - t一丁基 2，3 -二甲基一 8 —氯基喧琳。此 化合物如前述WO 0 1 / 922 3 1號所記載般，對於稻熱病具 有優良防除活性。 本發明所製得之式（3 )之衍生物（特別是4 一 t 一丁 基一 2-氟基苯胺）爲起始物質，至6 - t一丁基一 8 —氟基 D奎啉衍生物（以下亦稱爲「式（丨）之化合物」）之合成 步驟中，將國際公開WO 0 1 / 9 2 2 3 1號公報所記載之內容 作下記具體之說明。 式（i )之化合物，例如，可使用已知方法合成之4 -t 一 丁基一 2-氟基苯胺，以下流程圖2之方法製得。

「上記流程圖中，Ra爲氫原子、一COR11、 —COOR11、— COCH2OCH3、或一COCH2OCOCH3，R1 1 爲 碳數 1 至 4 之烷基，R12 爲—R11、— OR11、- CH2OCH3、 -22- (20) (20)200403214 或-CH20C0CH3」 此流程圖2，係首先準備式（ii )之化合物（步驟 (d ))，其次依必要時將此式（ii )化合物，與式 (iii)或式（iv)之化合物，於鹼存在下或鹼未存在下進 行反應（步驟（e ))，而製得式（i )化合物。 上記流程圖2，於具體說明時，例如下記所示內容。 步驟（d ): 首先，將4一 t一丁基一 2—氟基苯胺與2 —甲基乙醯 乙酸已酯，例如依 j· Am. Chem. Soc.5 ( C )，70，2402 (1 948 )、或 Tetrahedron Lett. 27，5 3 23 ( 1 9 8 6 )所記載 t方法製得式（Π )化合物。又，此式（ii )化合物，係 相當於式（i )化合物中，Ra爲氫原子之化合物。又，所 使用之4— t— 丁基一 2—氟基苯胺，例如可依Chem. Abs. 42，2239 或 J. Chem. Soc.，Chem. Commum. ? 1992，5 9 5 所記載之公知方法製得。 步驟（e ): 其次，欲製得式（i )化合物中Ra爲氫原子以外化合 物之情形，例如將式（Π )化合物與式（ni )或式（w ) 化合物於鹼之存在下或鹼未存在下進行反應，以製得式 (i )化合物。 其中，可使用之鹼，例如三乙基胺、吡啶等有機胺， 碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等無機鹼。又，式（iu )或式 -23- (21) 200403214 (iv )化合物，以對式（π )化合物以使用1至50 較佳爲1至10當量之範圍。步驟（e)之反應中， 媒或與反應無關之有機溶媒中，例如於二甲基甲醯胺 氫呋喃中，於0至1 4 0 °C之溫度範圍中實施。 【實施方式】 「實施例」 以下將本發明以下記實施例作詳細之說明，但本 並不受其所限定。 例1 : 1 一 a) 2 —氟一 N-甲氧基羰基苯胺之合成 將 2 —氟苯胺（1〇.〇 mL，0.104 mol)溶解於乙 酯（4 0 m L )中，於加入吡啶（1 〇 · 〇 m L，0 · 1 2 4 m ο 1 ) 於冰冷下冷卻。並將溶解有氯甲基甲酯（8.8 0 mL，Η mol)之乙酸乙酯10mL溶液，以30分鐘時間滴入其 將所得反應回復至室溫，經3小時攪拌。並以高速色 析法確認反應液中2 -氟基苯胺消失後，於冰冷下 2 OmL水以使反應停止。其次，於所得反應混合物中 入乙酸乙酯5 0 m L，水5 0 m L後進行萃取處理。所得 層以水40mL，與飽和碳酸氫鈉30mL洗淨，該有機 無水硫酸鎂乾燥。其次，由有機層中將溶媒餾除，製 乎單一之2—氟一 N —甲氧基羰基苯胺 16.5g (產率 % )。 量， 無溶 或四 發明 酸乙 ，並 ).114 中。 層分 加入 ，加 有機 層以 得幾 94.4 -24- (22)200403214

El - MS： m/zl70(M+H) + ； ^NMRCCDCU) (5 3.80(3H，s，CH3) ，6.86(lH，bs，NH)， 6·97〜フ·09(2H，m，H4和H5)， 7.12(lH，t— like，J = 7.3Hz，H3) ’ 8.08 ( 1H，bs，H6 )。 1 — b ) 使用異丁基溴化物合成4 一 t — 丁基—2 —氟一 N — 甲氧基羰基苯胺 將 2 —氟一 N —甲氧基羰基苯胺（500mg，3.11 mmol )溶解於二氯甲烷（20mL )中，再加入無水氯化鋁 ( 986mg，7.7 7mmo 1 )，並於 40 °C下攪泮 20分鐘。其 後，將所得反應液回復至室溫，再使用溶解有異丁基溴化 物（1.60 mL，15.5 mmol)之二氯甲烷溶液（6mL)，於 Μ氣環境下沸騰中以1 0分鐘時間滴入其中。將其攪拌1 小時後，加入水以進行分液處理’所得有機層以水洗處 理。該有機層以無水硫酸鎂乾燥後，由有機層中餾除溶 媒，得4— t 一丁基一2— Ν—甲氧基羰基苯胺7 7 9mg。將 其再以矽凝膠柱狀色層分析法分離精製，得4—t一丁基一 2—氟—N—甲氧基羰基苯胺4 3 3 r^ < # γ ^ Λα/ ^ 」mg (產率 64.0%，4— t 一 丁基體：5— t — 丁基體= 88: 12) 十 * 1 ’ H NMR ( CDC13 ) 3.80 ( 3H，s，CH3 )， 2.叫，H3)，

El— MS : m/z266 ( M+H 1 ·3 1 ( 9H，s，t 一 Bu )， 6.76 ( 1H，bs，NH )， 7.08 ( 1H，dd，J = 13.1， -25. 5 (23) (23)200403214 7.13 ( 1H，dd，J = 8.2，1·4Ηζ，H5)， 7.94 ( 1 H，bs ’ H6 )。 1— b’） 使用硫酸合成4— t 一 丁基一 2—氟一 N-甲氧基 羯基苯胺 將2 一氟一N —甲氧基羰基苯胺（150g, 0.859 mol) 溶解於7 7 · 6 %硫酸（2 0 6 g )中，使其於氮氣環境下於7 〇 °〇加熱攪拌，再將t — 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30 分鐘滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激 烈攪拌。再度將t — 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30分 鐘滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈 攪拌。再度將t— 丁基醇（72.9g，1.07 mol)以30分鐘 滴入其中。滴入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪 拌。反應液回復至室溫後，將n —己烷5 3 0 mL加入其中並 進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η -己烷5 3 OmL於其 中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使用 水、飽和食鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層中餾除，得 油狀4一 t— 丁基—2一氟—N—甲氧基羰基苯胺 3 07g (重 量產率159 %，氣體色層分析純度65.1%，4一 t — 丁基 體：5—1— 丁基體=100:0)。 FAB-MS： m//z266(M+H) + ； ^NMRCCDCh) δ 3·75 (3Η，s) ，7.05 (3H，m)， 8.05 ( 1H，m )。 (24) (24)200403214 1 一 c) 4 一 t一丁基一 2_氟基苯胺之合成 於所得粗4一 t一丁基—2 —氟—N-甲氧基羰基苯胺 3 0 3 g中，加入3 0 %氫氧化鈉水溶液6 5 7 g，於9 0 °C附近進 行4小時加熱迴流。放冷後，再加入1 〇 〇 〇 m L之水，並使 用己烷5 00mL進行4次萃取。於合倂所得之有機層中， 加入 2M鹽酸後激烈攪拌，並進行胺基之鹽酸鹽化。其 次，將分液所得之水層，使用氫化鈉水溶液調整至pH9 使胺基自由化。將其使用甲苯1〇〇 OmL進行2次萃取，合 倂所得之有機層以飽和食鹽水洗淨。其次，將有機層之溶 媒餾除，得油狀之近乎單純的4 - t 一丁基- 2 —氟基苯胺 92.9g (產率 65.6% ( t — 丁基化—脫保護 2步驟之產 率））。 EI-MS： m/zl70(M+H) + ； ^NMRCCDCls) δ 1.26 ( 9 H ? s，t一 Bu) ，3.56 (br，NH2)， 6.74 ( 1H，t— like，J = 9.3Hz，H6 )， 6.95 ( 1H，ddd，J = 7.5，2.1，0.7Hz，H5 )， 7.94 (1H，dd，J=13.4，1.9Hz，H3)。 例2: 4 - t一丁基一 2 —氯—N-甲氧基羰基苯胺之合成 將市售之2-氯基苯胺衍生之2 -氯基- N -甲氧基 線基苯胺（3.00g，16.2mmol)溶解於 77.6%硫酸 (24.0g )中。使其於氮氣環境下於70°C加熱攪拌，再將 t— 丁基醇（1.7 mL，17.8mmol)以30分鐘滴入其中。滴 入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪拌。再度將t -27- (25) (25)200403214 一 丁基醇（1.7 mL，17.8mmol)以30分鐘滴入其中。滴 入結束後於相同溫度下進行1小時之激烈攪拌。於其中， 再度將t 一丁基醇（1.7 mL，17.8mmol)以30分鐘滴入其 中。滴入結束後於相同溫度下將反應液進行1小時之激烈 攪拌。反應液回復至室溫後，將η-己烷12mL加入其中 並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η 一己烷1 2mL於 其中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使 用水、飽和碳酸氫鈉水、水洗淨。其次，將溶媒由有機層 φ f留除’得4.0 〇g之淡黃色油狀物。將其再使用矽凝膠柱 狀色層分析法精製分離，得目的物之4一 t 一 丁基一 2 一氯 —N-甲氧基羰基苯胺2.12g (產率49·5%，4— t — 丁基 體·· 5 - t 一 丁基體=9 1 : 9 )。 EI—MS: m/z241(M) + ; iHNMRCCDCh)占 1.29(9H，s，t— Bu)，3.80(3H，s，CH3)， 7 · 0 5 ( 1 H，bs，NH )， 7·28 ( 1H，dd，J = 8.5，2.1Hz，H5 )， 7.34 ( 1 H ’ d，J = 2.2Hz，H3 )， 8.03 ( 1H，bd，J = 8.3Hz，H6 )。 例3: 2 —溴一 4〜t一丁基-N—甲氧基羰基苯胺之合成 將巾售之2—溴基苯胺衍生之2 —溴基一 N—甲氧基 鑛基本胺（3.〇〇g ’ 13.0mmol )溶解於77·6 %硫酸 (19.0g)中。使其於氮氣環境下於7〇它加熱攪拌，再將 t — 丁基醇（1·4〇 m]L，143mm〇1)以3〇分鐘滴入其中。 -28- 200403214

以3 0分鐘滴入其中 小時之激烈攪拌。再度將 小時之激烈攪拌。於其 14.3mmol)以 30 分鐘 滴入其中。滴入結束後於相同溫度下將反應液進行1小時 之激烈擾伴。反應液回復至室溫後，將己烷10mL加 入其中並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η _己烷 1 OmL於其中進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂， 再依序使用水、飽和碳酸氫鈉水、水洗淨。其次，將溶媒 由有機層中餾除，得4.20g之淡黃色油狀物。將其再使用 矽凝膠柱狀色層分析法精製分離，得目的物之2 -溴- 4 一 t 一丁基—N—甲氧基線基苯胺 2.08g (產率55.8%，4 一 t 一丁 基體：5 - t — 丁基體= 92: 8)。

El— MS: m/z285 (M) + ; iHNMRCCDCh) δ 1.29(9H，s，t - Bu) ，3.80(3H，s，CH3)， 7·04 ( 1H，bs，NH )， 7.33 ( 1H，dd，J = 8.7，2.2Hz，H5 )， 7.50 ( 1H，d，J = 2.2Hz，H3 )， 8.01 ( 1H，bd，J = 8.0Hz，H6 )。 例4: 4一 t一丁基一 2—碘一 N—甲氧基羰基苯胺之合成 將市售之2-碘基苯胺衍生之2 -碘基一 N—甲氧基 羰基苯胺（2.00g，7.22 mmol )溶解於 77.6 %硫酸 (1 1 . 0 g )中。使其於氮氣環境下於6 0 °C加熱攪拌，再將 (27) (27)200403214 t 一 丁基醇（2.10mL，21.7mmol)以 10分鐘滴入其中。 滴入結束後於相同溫度下將反應液進行激烈攪拌。反應液 回復至室溫後，將η-己烷20mL加入其中並進行分液萃 取’所得硫酸層再度加入η-己烷20mL於其中進行分液 萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使用水、飽和碳 酸氫鈉水、水洗淨。其次，將溶媒由有機層中減壓餾除， 得1 · 3 6 g之淡褐色油狀物。將其再使用矽凝膠柱狀色層分 析法精製分離，得目的物之4一 t — 丁基一 2 —碘一 N-甲 氧基羰基苯胺 0.790g (產率 32.8%，4一 t— 丁基體：5 — t 一 丁基體= 94:6)。 EI-MS： m/z333 (M) + ； ^NMRCCDCh) (5 1.29(9H，s，t— Bu) ，3.80(3H，s，CH3)， 6.87(lH，bs，NH)， 7.36 ( 1H，dd，J=8.2，2·2Ηζ，H5 ) ’ 7 · 7 3 ( 1 H，d，J = 2 · 2 Η z，H 3 )， 7.90 ( 1H，bd，J=8.8Hz，H6 )。 例5: 2—氟一 4 一異丙基一 N-甲氧基羰基苯胺之合成 將依例1相同方法製得之2 —氟一 N —甲氧基羰基苯 胺（l.OOg，5.92 mmol )溶解於 7 7 · 6 % 硫酸（5.0 0 g ) 中。使其於氮氣環境下於70 °C加熱攪拌，再加入異丙基 醇（0.40 〇g，6·5 1 mol )後經3小時激烈攪拌。所得反應 液回復至室溫後，將η 一己烷1 〇mL加入其中並進行2次 分液萃取，將萃取所得之有機層合倂，再依序使用飽和碳 -30- (28) (28)200403214 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層 中餾除’得油狀2-氟- 4 —異丙基N-甲氧基羰基苯胺 666mg。將其再使用砂凝膠柱狀色層分析法精製分離，得 2 —氟一4 —異丙基一N —甲氧基碳基苯胺 206 mg (產率 17.0% )。 EI-MS: m/z212(M+H) + ; iHNMRCCDCh) 5 1.22(6H，d，J = 6.8Hz，異丙基—Me)， 2.88(lH，m，異丙基—CH)， 3.80(3H，s，CH3) ，6.75(lH，bs，NH)， 6.93 ( 1H，dd，J=12.9，2.4Hz，H3 )， 6.99 ( 1H，dd，J = 7.8，2.4Hz，H5 )， 7.95 ( 1H，bs，H6 )。 例6: 2—氟一 4 一（1 一甲基環己基）一N—甲氧基羰基苯 胺之合成 將依例1相同方法製得之2 -氟- N —甲氧基羰基苯 胺（3 .38g，20.0 mmol )溶解於 77.6% 硫酸（20g )中。 使其於氮氣環境下於70°C加熱攪拌中，以30分鐘時間滴 入1—甲基環己醇（2.28g，20.0mol )。滴入結束後於相 同溫度下將反應液進行激烈攪拌5小時。隨後將所得反應 液回復至室溫後，將η-己烷l〇〇mL加入其中並進行分液 萃取，所得硫酸層再度加入η-己烷10 OmL，並進行分液 萃取。將萃取所得之有機層合倂，再依序使用水、飽和食 鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層中餾除，得油狀2 -氟 -31 - (29) (29)200403214 一 4一 （1 一甲基環己基）〜N一甲氧基羰基苯胺。將其再 使用矽凝膠柱狀色層分析法精製分離，得目的物之2 一氟 一 4 一 （1 一甲基環己基）〜N一甲氧基羰基苯胺 843mg (產率1 5 . 8 % ’ 4位取代體：5位取代體=1 〇 〇 : 〇 )。 EI-MS： m/z265 (M+H) + ； ^NMRCCDCls) δ 1.15(3H，s，l 一甲基）， 1.42(4H’m，環己基）， 1.54(4H，m，環己基）， 1 ·93 ( 2H，m，環己基）， 3.80(3H，s，OCH3) ，6.76(lH，bs，NH)， 7·07 (lH，dd，J=13.4，2.2Hz，H3— 芳族）， 7.12 (lH，dd，J = 8.1，2.0Hz，H5 —芳族）， 7·95 ( 1H，bs，H6-芳族）。 例7: 4一 t — 丁基一 2—氟一 n—乙氧基羰基苯胺之合成 將依例1相同方法製得之2 —氟一N —乙氧基羰基苯 胺（l.OOg’ 5.46 mmol)溶解於 77.6% 硫酸（5.00g) 中。使其於氮氣環境下於7 0 °C加熱攪拌中，以3 0分鐘時 間滴入t — 丁基醇（ 0.440g，6.01mmol)。滴入結束後於 相同溫度下將所得反應液進行激烈攪拌1小時。再度以 30分鐘時間滴入t一丁基醇（〇.440g，6.01mmol)。滴入 結束後於相同溫度下將所得反應液進行激烈攪拌1小時。 隨後將所得反應液回復至室溫後，將η -己烷1 OmL加入 其中並進行分液萃取，所得硫酸層再度加入η -己烷 -32- (30) 200403214 1 0 m L，並進行分液萃取。將萃取所得之有機層合倂’再 依序使用水、飽和食鹽水洗淨。其次，將溶媒由有機層中 餾除，得油狀N-乙氧基羰基一 4 一 t — 丁基—2 —氟基苯 月安1.45g (重量產率1 1 1 % )。將其再使用矽凝膠柱狀色 層分析法分離精製，得4_t— 丁基—2 —氟一 N —乙氧基 擬基苯胺與-丁基一2-氟一 N-乙氧基羰基苯胺之

口切 ll7g (產率 90%，4— t— Bu: 5— t— Bu=82: 18) 〇 EI、λ 、MS: m/z240(M+H) + ; iHNMRCCDCl;) 5 1.28(9H，s，t- Bu)， 1 J 2 ( 3 h，t，J = 7.06Hz，C H 3 ) ’ 4 · 2 4 ( 2 H，q，J = 7 · 0 6 H z，C H 2 ) ’ 6·73 ( 1H，bs，NH )， 7.〇8(lH，dd，J=13.4，2.4Hz，H3)， ' 1 3 ( 1H，dd，J = 8.8，2·4Ηζ，H5 )，

7.95(iH，bs，H6)。 -33-

Claims (1)

1. 200403214 Ο) 拾、申請專利範圍

   〔式中，R1爲支鏈碳數3至10之烷基，或可被取代 之碳數3至10之環院基， R2爲鹵素原子、可被取代之直鏈或支鏈碳數1至8 之烷基，或可被取代之碳數3至8之環烷基， R3爲可被取代之直鏈或支鏈碳數1至8之烷基、可 被取代之直鏈或支鏈碳數2至6之烯基，或可被取代之碳 數3至8之環烷基， η爲0至3之整數，且 X爲鹵素原子〕。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1爲支 鏈碳數3至5之烷基，或可被取代之碳數5至6之環烷 基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R1爲異 丙基、t — 丁基、t 一戊基，或1 一甲基環己基。 4 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之化合物，其 中，R2爲鹵素原子，或直鏈或支鏈碳數1至4之烷基。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中，R2爲鹵 素原子，或甲基。 6 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， -34- (2) 200403214 其中，R3爲可被取代之直鏈或支鏈碳數1至4之烷基、 乙烯基、異丙烯基，或可被取代之碳數5至6之環烷基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，R3爲甲 基或乙基。 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物， 其中，η爲0。 9 .如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其中，X爲氟原子。_ 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1爲t —丁基，R3爲甲基，η爲0，且X爲氟原子。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R1爲t 一 丁基，R3爲乙基，η爲0，且X爲氟原子。 1 2 · —種如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之式 (1 )化合物之製造方法，其係包含 將了式（2 )之2 一鹵化苯胺衍生物與，烷化劑，於 酸觸媒之存在下，在有機溶媒或硫酸中進行反應，以於前 述衍生物之第4位置導入R1基〔R1具有與申請專利範圍

   項相同之定義〕，以製得式（1 )化合物之方法，

   〔式中，R2、R3、η、X具有與申請專利範圍第1項 相同之定義，但，R2並未於芳香環之第4位置〕。 -35- 200403214 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之方法，其中，烷化劑 係選自t 一 丁基醇、異丁烯、t一丁基氯化物、t一丁基溴 化物、異丁基溴化物、異丁基氯化物所成群中所選出者。 14.如申請專利範圍第12項之方法，其中，烷化劑 係爲t 一 丁基醇，且，對式（2 )衍生物之莫耳數而言，t 一 丁基醇係使用1 · 〇至5.0當量。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2至1 4項中任一項之方法， 其中，酸觸媒係爲70至90% (w/w)之硫酸。 1 6 ·如申請專利範圍第1 2至1 4項中任一項之方法， 其中，酸觸媒係爲70至90% ( w/ w)之硫酸，且，反應 係於溫度60至80°C之範圍內進行。 1 7 ·如申請專利範圍第1 2至1 6項中任一項之方法， 其係包含將式（4 )化合物或其鹽之胺基，於鹼性條件 下，使用氯基甲酸酯C1CO OR3〔式中，R3具有與申請專 利範圍第1項相同之定義:〕保護，以製得2 -鹵化苯胺衍 生物之方法，

   〔式中，R2、η、X具有與申請專利範圍第〗項相同 之定義〕。 18. —種式（3 )之苯胺衍生物或其藥學上所容許之 鹽或其溶媒合物之製造方法，其係包含將申請專利範圍第 -36- (4) 200403214 1至1 1項中任一項之式（1 )化合物之經保護的胺基，於 酸性或鹼性條件下進行脫保護之方法， (R2)

   NH2

   ⑶

   〔式中，η、R1、R2、X具有與申請專利範圍第1項 相同之定義〕。 19.如申請專利範圍第1 8項之方法，其於式（3 ) 中，R1爲t 一丁基，η爲0，且X爲氟原子。 2 0.如申請專利範圍第1 8項之方法，其中，脫保護 基反應，係於2 0至5 3 %氫氧化鈉水溶液或2 0至4 7 %氫 氧化鉀水溶液中以加熱方式進行。 2 1 ·如申請專利範圍第1 8至2 0項中任一項之方法， 其尙包含

   將下式（2 )之2 —鹵化苯胺衍生物與，院化劑，於 酸觸媒之存在下，在有機溶媒或硫酸中進行反應，於前述 衍生物之第4位置導入R1基〔R1具有與申請專利範圍第 1項相同之定義 〕，以製得式（1 )化合物之方法， 5

   〔式中，R2、R3、η、X具有與申請專利範圍第}項相 同之定義，但，R2並未於芳香環之第4位置〕。 -37- 200403214 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式··