CN110330477B - 一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用 - Google Patents
一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用。本发明化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl‑2家族中的Bcl‑xL、Bcl‑2或Mcl‑1，尤其是Mcl‑1。同时，它们对癌细胞，尤其是人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11或人原髓细胞白血病细胞株HL‑60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用。
背景技术
近年来，受到环境变化、生存压力增大等多种客观因素的影响，癌症(即恶性肿瘤)的发病率不断上升，预计将取代心血管疾病成为全球第一大死亡原因。在此大背景下，抗肿瘤药物市场急速发展。传统的抗肿瘤药物以细胞毒类药物和激素类药物为主，缺乏特异性，有较大的副作用。靶向药物针对特定靶点产生作用，可以根据病人的情况选用合适的靶向药物，一定程度上实现对肿瘤的个性化治疗。靶向抗肿瘤药物的研发与临床应用已经成为该行业的主要发展方向之一。
目前已上市的靶向抗肿瘤药物包括小分子激酶抑制剂和大分子单克隆抗体，并且主要用于发病率较高的常见癌症，如肝癌、肺癌、胃癌等。对于相对小众的恶性肿瘤(如宫颈癌、急性白血病等)，上市药物种类相对较少。因此，亟需开发一批针对新靶点的抗肿瘤药物，发展新的抗肿瘤治疗方法。
从上世纪90年代以来，人们逐渐认识到肿瘤的发生与细胞凋亡机制密切相关(Okada,H.；Mak,T.W.Nat.Rev.Cancer2004,4,592-603)。研究表明在多种肿瘤细胞中凋亡机制被抑制，肿瘤细胞因而得以过度增生；另外，凋亡机制被抑制也使得肿瘤细胞对化疗药物的耐受性增强(Igney,F.H.；Krammer,P.H.Nat.Rev.Cancer2002,2,277-288)。因此，以细胞凋亡过程中的关键调控因子为分子靶标，设法恢复肿瘤细胞中的凋亡机制，已成为近二十年来抗肿瘤药物发展的新策略(Reed，J.C.Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,111-121；Andersen,M.H.；Becker,J.C.；Straten,P.Nat.Rev.DrugDiscov.2005,4,399-409；Belmar,J.；Fesik,S.W.Pharmacol.Therapeut.2015,145,76-84；Pelz,N.F.；Bian,Z.etal.J.Med.Chem.2016,59,2054-2066.)。Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡通路中的一类关键调控因子。典型的抗凋亡成员如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1和Bcl-W等。Venetoclax是目前唯一一个被FDA批准的抑制Bcl-2的药物分子，但它在Mcl-1过表达的肿瘤细胞上表现出抗药性。因此，发展靶向其他抗凋亡蛋白(如Mcl-1，Bcl-W等)的选择性抑制剂可以作为现有的抗肿瘤治疗方法的有力补充。
发明内容
本发明所要解决的是抗肿瘤药物缺乏特异性、对人子宫颈癌细胞HeLa杀伤作用较低的技术问题，而提供了一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用，该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl-2家族中的Bcl-xL、Bcl-2或Mcl-1，尤其是Mcl-1。同时，它们对癌细胞，尤其是人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11或人原髓细胞白血病细胞株HL-60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X为O或S；n为1或2；p为1、2、3或4；q为0、1、2、3、4或5；
R1为C6～C10芳基、R1a取代的C6～C10芳基、R1b取代的C1～C3烷基、C4～C6环烷基或R1c取代的C4～C6环烷基；
R1b为C6～C10芳基或R1b-1取代的C6～C10芳基；
R1a、R1b-1和R1c独立地为羟基、硝基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；
所述R1a、R1b、R1c和R1b-1的个数独立地为一个或多个，当所述R1a的个数为多个时，所述R1a相同或不同；当所述R1b的个数为多个时，所述R1b相同或不同；当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；
R2和R3独立地为H、C1～C6烷基、或R2和R3连接形成-(CH2)m-结构，m为0、1或2；
每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基；
每个RA独立地为C1～C6烷基。
式I中，n优选为2。
R1中，所述C6～C10芳基和所述R1a取代的C6～C10芳基中的C6～C10芳基独立地优选为苯基或萘基，进一步优选为苯基。
R1中，所述R1a的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R1a的个数为多个时，优选为R1a相同。
R1中，所述R1b取代的C1～C3烷基中的C1～C3烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。
R1中，所述R1b的个数优选为1～2个，进一步优选为1个。当所述R1b的个数为多个时，优选为R1b相同。
R1b中，所述C6～C10芳基和所述R1b-1取代的C6～C10芳基中的C6～C10芳基独立地优选为苯基。
R1b中，所述R1b-1的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R1b-1的个数为多个时，优选为R1b-1相同。
R1中，所述C4～C6环烷基和R1c取代的C4～C6环烷基中的C4～C6环烷基独立地优选为C5～C6环烷基，例如环戊基或环己基。
R1中，所述R1c的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R1c的个数为多个时，优选为R1c相同。
R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷氧基优选为C1～C3烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基(例如甲氧基)。
R1a、R1b-1和R1c中，所述卤素和所述卤素取代的C1～C6烷基中的卤素独立地优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氟。
R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷基和所述卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地优选为C1～C3烷基，进一步独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。
R1a、R1b-1和R1c中，所述卤素取代的C1～C6烷基优选为CF3。
R1中，R1a、R1b-1和R1c独立地优选为羟基、硝基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，进一步独立地优选为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)。
式I中，R1优选为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)、R1b取代的C1～C3烷基(例如甲基)、或R1c取代的C4～C6环烷基(例如环己基)，R1b为R1b-1取代的C6～C10芳基(例如苯基)，其中，R1a、R1b-1和R1c独立地优选为羟基、硝基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，进一步独立地优选为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)；R1进一步优选为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，其中，R1a优选为羟基或C1～C6烷氧基；R1更优选为
其中，R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5独立地为H、羟基或C1～C6烷氧基，且R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5不同时为H。
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5中，所述C1～C6烷氧基优选为C1～C3烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基(例如甲氧基)。
R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5中，较佳地，R1-1、R1-4和R1-5为H，R1-2和R1-3独立地为羟基或C1～C6烷氧基(例如C1～C3烷氧基，再例如甲氧基)。更佳地，
为
R2和R3中，所述C1～C6烷基优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。
当R2和R3连接形成-(CH2)m-结构时，m优选为2。
式I中，R2和R3独立地优选为H或C1～C3烷基(例如甲基)，进一步独立地优选为H。
RB中，所述卤素和卤素取代的C1～C6烷基时中的卤素独立地优选为氟、氯、溴或碘，进一步独立地优选为氟或氯。
RB中，所述C1～C6烷基和卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地优选为C1～C3烷基，进一步独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。
RB中，所述C1～C6烷氧基优选为C1～C3烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基(例如甲氧基)。
RB中，所述卤素取代的C1～C6烷基优选为氟取代的C1～C3烷基，进一步优选为CF3。
式I中，q优选为1、2、3、4或5；进一步优选为1或2。
式I中，每个RB独立地优选为卤素、硝基、C1～C6烷氧基(例如C1～C3烷氧基，再例如甲氧基)或卤素取代的C1～C6烷基，且q为1、2、3、4或5。进一步独立地优选为卤素、或氟取代的C1～C3烷基(例如CF3)，且q为1或2。
进一步地，
为
其中，R4、R6和R8为H，R5和R7独立地为卤素、硝基、C1～C6烷氧基(例如C1～C3烷氧基，再例如甲氧基)或卤素取代的C1～C6烷基；或，R4和R8为H，R5、R6和R7中的一个为卤素、硝基、C1～C6烷氧基(例如C1～C3烷氧基，再例如甲氧基)或卤素取代的C1～C6烷基，另外两个为H。
更进一步地，R4、R6和R8为H，R5和R7独立地为卤素或氟取代的C1～C3烷基；或，R4和R8为H，R5、R6和R7中的一个为C1～C3烷氧基(例如甲氧基)或硝基，另外两个为H。
式I中，
优选为
RA中，所述C1～C6烷基优选为C1～C3烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基或异丙基)。
式I中，p优选为1或2；进一步优选为1。
进一步地，
为
其中，R10和R11中的一个为C1～C6烷基，另一个为H；R9和R12为H；R1的定义如前所述。
更进一步地，R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
RA为C1～C3烷基，p为1或2(例如1)。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，R1a为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
R1为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，R1a为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，R1a为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，R1为
R1-1、R1-4和R1-5为H，R1-2和R1-3独立地为羟基或C1～C6烷氧基(例如C1～C3烷氧基，再例如甲氧基)，
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
q为1、2、3、4或5(例如1或2)；R1为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，R1a为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，当R1a为羟基时，每个RB独立地为卤素或氟取代的C1～C3烷基(例如CF3)；R1a为C1～C6烷氧基(例如甲氧基)时，每个RB独立地为卤素、硝基或氟取代的C1～C3烷基(例如CF3)。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基(例如苯基)，R1a为羟基或C1～C6烷氧基(例如甲氧基)，每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C3烷氧基(例如甲氧基)或氟取代的C1～C3烷基(例如CF3)，且q为1、2、3、4或5(例如1或2)；
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
在某一方案中，如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：
n为2，R2和R3为H，R1为
为
为
R10和R11中的一个为C1～C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)，另一个为H；R9和R12为H。
较佳地，所述式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物为如下任一化合物：
本发明还提供了所述如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其包括：在有机溶剂中，将化合物II和化合物III进行如下所示的反应，得到所述的式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物，即可；
其中，R1、R2、R3、RA、RB、p、q、X和n的定义均如上所述。
所述制备方法中，当化合物II中含有羟基取代基时，优选为对羟基进行保护后再进行所述的反应。
所述制备方法中，所述化合物II和化合物III的用量可为本领域常规的用量，较佳地，所述化合物II和化合物III的摩尔比为1：(1～1.5)，例如为1：1.2。
所述制备方法中，所述有机溶剂可为本领域常规的溶剂，本发明优选为卤代烷烃，进一步优选为二氯甲烷。
所述制备方法中，所述反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的，所述反应在室温下进行。本发明中，所述室温是指20℃～30℃。
所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物II不再反应时为反应终点，反应时间可为1h～5h。
本发明还提供了一种如式II、IV、V、VI、VII或VIII所示的化合物，
其中，R1、R2、R3、RA、p和n的定义均如上所述。
较佳地，所述式II所示的化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式IV所示的化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式V所示的化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式VI所示的化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式VII所示的化合物为如下任一化合物：
较佳地，所述式VIII所示的化合物为如下化合物：
本发明还提供了所述化合物II的制备方法，其包括：在有机溶剂中，将化合物IV进行如下所示的脱保护反应，得到所述的化合物II，即可；
其中，R1、R2、R3、RA、p和n的定义均如上所述。
本发明还提供了所述如式II所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述如式II所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的应用。
所述的“Bcl抗凋亡蛋白”例如Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1蛋白中的一种或多种。
所述的“与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病”例如癌症；所述的癌症例如人子宫颈癌或白血病；所述的白血病例如人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。
在所述的应用中，所述的Bcl抗凋亡蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Bcl抗凋亡蛋白抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了所述如式II所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防人子宫颈癌和/或白血病的药物中的应用。
所述人子宫颈癌细胞例如人子宫颈癌细胞HeLa。
所述的白血病的细胞例如人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11或人原髓细胞白血病细胞HL-60。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料。
所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物总质量的百分比。所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的如式II所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐可制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物或Bcl抗凋亡蛋白抑制剂，该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl-2家族中的Bcl-xL、Bcl-2或Mcl-1。同时，对人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11或人原髓细胞白血病细胞HL-60而言，其呈现活性高、毒性低等优点。另外，该苯基噻吩磺酰胺类化合物制备方便、生产成本低。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有特别说明，以下所有实施例中所提到的室温是指20℃～30℃。
实施例1 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基-1-硝基苯
25ml蛋形瓶中加入3,4-二甲氧基苯酚(200mg，1.29mmol)，60％氢化钠(79mg，1.98mmol)，四氢呋喃(3ml)及3氟-4-硝基甲苯(181.4mg，1.17mmol)，搅拌下加热回流3h。冰水浴下缓慢加水淬灭反应。浓缩除去四氢呋喃，加入水(3ml)，二氯甲烷(3ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝25:1柱层析得黄色固体2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基-1-硝基苯(288mg,85％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.35(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,150.0,148.8,146.2,145.9,125.8,123.1,119.3,111.6,111.1,104.6,56.2,56.0,21.7。
ESI-MS m/z 290.05(M+H)+。
实施例2 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯胺
100ml蛋形瓶中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基-1-硝基苯(2.11g，7.66mmol),10％Pd/C(211mg)，乙醇(25ml)，氮气保护下加入水合肼(0.7ml)，室温搅拌过夜。硅藻土过滤掉Pd/C，浓缩除去乙醇，加入水(25ml)，乙酸乙酯(25ml)萃取3次。干燥，过滤，
浓缩。得淡黄色固体2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯胺(1.85g，93％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.76–6.65(m,3H),6.59(s,1H),6.39(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),4.30(s,2H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.14(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.0,149.8,144.9,144.3,135.3,128.5,124.5,119.3,116.4,111.7,108.7,103.1,56.3,55.9,20.6。
ESI-MS m/z 260.05(M+H)+。
实施例3 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-碘-4-甲基苯
将250ml蛋形瓶置于冰水浴中，向其中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯胺(2.03g，7.8mmol)，浓硫酸(1.24ml溶于30ml水中，23.4mmol)，搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠溶液(1.06g，15.6mmol)，保持冰水浴搅拌1h；冰水浴下缓慢滴加碘化钾水溶液(2.58g，15.6mmol)；0.5h后去掉冰水浴，搅拌1h。加入二氯甲烷(100ml)萃取3次；硫代硫酸钠洗涤，干燥，过滤，浓缩。石油醚:乙酸乙酯＝10:1柱层析得白色固体2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-碘-4-甲基苯(2.26g，78％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(m,3H),6.45(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.24(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ157.2,150.3,149.9,145.5,140.0,139.2,129.3,125.7,118.6,111.5,110.2,104.1,56.2,55.9,21.1。
ESI-MS m/z 370.90(M+H)+,392.90(M+Na)+。
实施例4 4-(2-碘-5-甲基苯氧基)苯-1,2-二醇
将100ml蛋形瓶置于冰水浴下，向其中加2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-碘-4-甲基苯(2.16g，5.83mmol)，二氯甲烷(45ml)，氮气保护下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(18ml，17.49mmol)，五分钟后撤掉冰水浴，搅拌1h。缓慢加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(50ml)3次，干燥，过滤，浓缩，得无色油状物4-(2-碘-5-甲基苯氧基)苯-1,2-二醇(1.7g，98％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.73(m,3H),6.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.35(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),2.24(s,3H)。
ESI-MS m/z 340.85(M-H)+。
实施例5 2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯
向250ml蛋形瓶中加入4-(2-碘-5-甲基苯氧基)苯-1,2-二醇(1.99g，5.83mmol)，冰水浴下加入二氯甲烷(45ml)，咪唑(873mg，12.826mmol)，DMAP(213mg，1.749mmol)，缓慢加入TBSCl(1.93g，12.826mmol)，撤掉冰水浴，反应2h。加入水(45ml)，二氯甲烷(45ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩。纯石油醚柱层析得无色油状液体2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯(2.13g，65％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),6.78(s,1H),6.53(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),2.29(s,3H),1.01(s,9H),0.98(s,9H),0.23(s,6H),0.20(s,6H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.2,150.4,147.4,143.1,139.6,129.2,123.2,121.1,118.3,114.7,113.0,112.2,25.9,25.9,21.4,18.4,18.4,-4.1,-4.2。
ESI-MS m/z 571.10(M+H)+。
实施例6 2-(3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)硼酸
向100ml蛋形瓶中加入2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯(2.13g，3.73mmol)，充分抽换气除氧除水氩气保护下加入无水THF(15ml)，在-78℃氩气保护下缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M，2.98ml,7.46mmol)，反应1h后，在-78℃下一次性加入硼酸三甲酯(1.04ml，9.32mmol)，2h后将反应管移至室温搅拌过夜。加入盐酸(1N,15ml)，二氯甲烷(15ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝20:1柱层析得白色固体2-(3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)硼酸(917mg，70％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.96–6.91(m,3H),6.65–6.60(m,2H),6.56(s,1H),2.24(s,3H),1.02(s,9H),0.99(s,9H),0.24(s,6H),0.21(s,6H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.2,148.5,147.6,144.2,143.4,136.6,123.4,121.3,115.7,114.0,113.4,25.9,25.8,21.6,18.4,18.4,-4.1,-4.2。
ESI-MS m/z 487.15(M-H)+。
实施例7 2-(3-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺
向20ml蛋形瓶中加入N-Boc保护2-氨基乙胺138.6mg(0.86mmol)，CH2Cl23ml,三乙胺0.16ml(1.12mmol)，在冰浴搅拌下缓慢加入3-溴,2-噻吩基氯化砜200.8mg(0.77mmol)。5分钟后移至室温搅拌一个小时。停止搅拌。加水50ml,CH2Cl2100ml×3萃取,干燥、过滤、浓缩得产物2-(3-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(淡黄色固体,290.1mg,产率为98.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),5.66(s,1H),4.83(s,1H),3.28(dd,J＝11.2,5.6Hz,2H),3.17(dd,J＝11.4,5.8Hz,2H),1.48(s,9H)。
ESI-MS m/z,407.1(M+Na)+。
实施例8(2-((3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向250ml蛋形瓶中加入2-(3,4-二((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)硼酸(3.1g，6.34mmol)，2-(3-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(2g，5.28mmol)，醋酸钯(237mg，1.056mmol)，三苯基膦(553mg，2.112mmol)，磷酸钾(3.36g，15.84mmol)，充分抽氧后加入四氢呋喃(60ml)，水(10ml)，搅拌下加热回流3h。浓缩出去四氢呋喃，加水(20ml)，二氯甲烷(30ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝10:1至6:1，得白色固体(2-((3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.045g，77.1％)。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.61(d,J＝2.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.34(s,1H),5.98(s,1H),3.18–3.12(m,2H),3.03(q,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.39(s,9H),1.00(s,9H),0.98(s,9H),0.22(s,6H),0.21(s,6H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ154.8,150.1,147.5,143.4,140.6,140.5,136.1,131.9,131.5,128.8,123.8,121.7,121.2,118.4,112.5,111.8,43.5,28.3,25.8,25.8,21.3,18.4,18.4,-4.1,-4.2。
ESI-MS m/z 771.20(M+Na)+。
实施例9N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺
向100ml蛋形瓶中加入(2-((3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，2.67mmol)，二氯甲烷(20ml)，三氟乙酸(2.7ml)，室温搅拌1h。加入碳酸钾饱和溶液中和体系至碱性，加水(20ml)，二氯甲烷(20ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩。得白色固体N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(1.728g，99.9％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H),0.98(s,9H),0.95(s,9H),0.18(s,6H),0.16(s,6H)。
ESI-MS m/z 647.15(M-H)+。
实施例10N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-1)
向25mL蛋形瓶中加入N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺60mg、二氯甲烷(3mL)，加入3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯约1.2eq.，室温搅拌至其反应完全。不经处理直接湿法上样，柱层析得到除去过量异氰酸酯或异硫氰酸酯的粗产物后，加入乙腈(2mL)，40％的HF水溶液约0.2mL，室温反应完全后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩后石油醚:乙酸乙酯＝1:1柱层析，收集得到产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,2H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝5.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝5.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.51(d,J＝2.3Hz,1H),6.33–6.27(m,1H),3.70(s,2H),3.15(s,2H),2.29(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ179.52,152.03,149.94,148.42,140.44,138.15,137.74,136.85,133.94,131.66,129.42,128.45,126.96,125.78,124.44,122.60,122.02,119.16,118.43,116.86,112.81,106.63,45.47,42.32,21.64。
ESI-MS m/z 690.00(M-H)-。
实施例11N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-2)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,2H),7.53-7.42(m,4H),7.24(s,1H),7.12(d,J＝5.1Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),6.50(d,J＝2.7Hz,1H),6.29(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.80(s,1H),5.40(s,1H),3.31(d,J＝5.1Hz,2H),3.06(d,J＝5.3Hz,2H),2.19(s,3H)。
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.29,155.45,154.49,149.15,144.68,142.13,141.18,141.10,139.93,133.84,132.67,132.22,131.89,131.56,131.11,129.98,124.41,123.99,121.60,118.67,115.58,110.57,106.47,43.41,39.71,21.22。
ESI-MS m/z 698.00(M+Na)-。
实施例12N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯)噻吩-2-磺酰胺(I-3)
将N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰胺换成N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例11相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-4-甲基苯)噻吩-2-磺酰胺，产率90％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.68(s,1H),8.14(s,2H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.76–6.65(m,2H),6.55(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.46(t,J＝5.8Hz,1H),6.19(s,1H),3.75(s,6H),3.34(q,J＝5.9Hz,2H),3.09(q,J＝6.0Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.17,155.65,151.18,146.62,143.29,141.52,140.73,137.91,133.01,132.33,132.00,129.51,125.66,123.76,122.86,118.47,118.23,114.70,113.14,111.30,105.46,56.27,55.93,43.96,40.30,21.15。
ESI-MS m/z 726.10(M+Na)+；ESI-HRMS C30H28O6N3F6S2(M+H)+的计算值为704.1310。
实施例13N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-4)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率82％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.33(s,1H),8.62(s,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝5.1Hz,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.48(s,1H),6.41(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.75(dd,J＝11.7,5.8Hz,2H),3.19(dd,J＝12.1,6.1Hz,2H),2.28(s,3H)。
ESI-MS m/z 622.90(M+Na)-。
实施例14N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-5)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率85％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.51(s,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,2H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,2H),7.82(s,1H),7.76(d,J＝5.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(s,1H),6.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.49(s,1H),6.41(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.76(dd,J＝11.7,5.8Hz,2H),3.20(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.28(s,3H)。
ESI-MS m/z 623.05(M+Na)-。
实施例15N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-6)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-甲氧基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率83％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.76(dd,J＝14.7,5.1Hz,2H),7.34(dd,J＝14.1,6.4Hz,2H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.90(t,J＝6.7Hz,2H),6.77(dd,J＝15.7,8.9Hz,2H),6.67(s,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),6.49–6.36(m,2H),3.82–3.70(m,5H),3.17(dd,J＝12.0,6.1Hz,2H),2.28(s,3H)。
ESI-MS m/z 584.05(M-H)-。
实施例16N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-7)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-甲氧基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率88％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.75(s,1H),8.13(s,2H),7.73(d,J＝5.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(dd,J＝17.6,7.0Hz,3H),7.06(d,J＝5.3Hz,1H),6.94–6.87(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.41(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(q,J＝6.1Hz,2H),3.15(q,J＝6.1Hz,2H),2.28(s,3H)。
ESI-MS m/z 584.05(M-H)-。
实施例17N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-8)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率86％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.26(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝5.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),6.45–6.37(m,2H),5.90(s,1H),3.74(s,3H),3.30(q,J＝6.0Hz,2H),3.01(q,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H)。
13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.18,155.58,149.34,145.89,141.64,140.75,139.90,133.05,132.29,131.64,128.64,122.82,121.93,120.72,117.59,115.38,113.79,110.51,107.46,54.69,43.89,39.49,20.48。
ESI-MS m/z 592.15(M+Na)-。
实施例18N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-9)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率83％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.45–6.34(m,2H),5.96(s,1H),3.74(s,3H),3.31(q,J＝5.9Hz,2H),3.02(q,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,3H)。
ESI-MS m/z 592.15(M+Na)-。
实施例19N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-10)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率86％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.37(s,1H),8.06(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.53(d,J＝1.7Hz,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.57(d,J＝2.7Hz,1H),6.40(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),6.07(s,1H),3.30(q,J＝5.9Hz,2H),3.04(q,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,3H)。
13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.67,155.02,149.54,145.94,142.98,141.58,140.90,139.98,137.13,134.57,132.30,131.64,128.78,122.88,122.03,120.73,117.69,116.16,115.52,110.60,107.50,43.47,39.53,20.49。
ESI-MS m/z 606.05(M-H)-。
实施例20N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-11)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率88％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.57(t,J＝2.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.06(s,1H),7.82–7.77(m,1H),7.74(d,J＝5.9Hz,3H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),6.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.44–6.37(m,2H),6.10(s,1H),3.33(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),3.06(dd,J＝12.0,6.0Hz,2H),2.25(s,3H)。
13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.66,155.24,149.53,148.75,145.94,141.87,141.58,140.90,139.97,137.17,132.29,131.66,129.65,128.76,123.78,122.88,122.04,117.67,115.90,115.51,112.33,110.59,107.51,43.51,39.54,20.48。
ESI-MS m/z 583.10(M-H)-。
实施例21N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-12)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率84％。
1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.72(s,1H),8.15(d,J＝9.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(s,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.41(dd,J＝8.5,2.7Hz,2H),6.17(s,1H),3.33(dd,J＝11.8,5.9Hz,2H),3.05(q,J＝5.9Hz,2H),2.25(s,3H)。
13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.68,155.73,150.49,147.89,146.94,142.58,142.52,141.89,140.97,138.14,133.30,132.66,129.78,125.82,123.83,122.97,118.60,118.24,116.50,111.62,108.59,44.33,40.58,21.49。
ESI-MS m/z 607.15(M+Na)-。
实施例22 1-(4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基)乙基-1-酮
25ml蛋形瓶中加入3,4-二甲氧基苯酚(3.53g，22.9mmol)，60％氢化钠(1.3g，32.76mmol)，四氢呋喃(50ml)及4-氟-3-硝基苯乙酮(4g，21.84mmol)，搅拌下加热回流3h。冰水浴下缓慢加水淬灭反应。浓缩除去四氢呋喃，加入水(50ml)，二氯甲烷(50ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝10:1柱层析得产物1-(4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基)乙基-1-酮(5.2g,75.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.92(dd,J＝27.3,8.7Hz,2H),6.67(dt,J＝8.5,2.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),2.60(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.7,155.5,150.2,147.2,147.0,139.5,133.5,130.8,126.3,117.7,111.9,111.6,104.8,56.2,56.1,26.4。
ESI-MS m/z 318.25(M+H)+，ESI-HRMS m/z 318.0970(M+H)+。
实施例23 1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-2-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)苯
25ml史莱克管中加入Ph3PCH3Br(375mg，1.05mmol)，抽换气3次，冰水浴下加入无水四氢呋喃(4ml)，搅拌下缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1.05ml，1.05mmol)，滴毕移至室温搅拌1h。将1-(4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基)乙基-1-酮(222mg，0.7mmol)的四氢呋喃溶液滴入反应体系中，搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(5ml)，水(5ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝30:1柱层析得产物1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-2-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)苯(192mg，87.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.16(s,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.14(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.7,150.0,148.8,146.3,140.4,135.8,130.8,122.4,118.8,113.8,111.6,111.0,104.5,56.2,56.0,21.5。
ESI-MS m/z 316.05(M+H)+，ESI-HRMS m/z 316.1179(M+H)+。
实施例24 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯胺
25ml蛋形瓶中加入1-(3,4-二甲氧基苯氧基)-2-硝基-4-(丙-1-烯-2-基)苯(155mg，0.4919mmol)，甲醇(6ml)溶解，40℃下通入氢气搅拌5h。硅藻土过滤除去钯碳，浓缩除去甲醇，得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯胺(120mg，85.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.65(m,4H),6.56(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.67(s,2H),2.81(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.23(s,3H),1.21(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.3,149.8,145.0,144.7,142.2,137.5,118.6,116.7,114.5,111.6,108.3,102.9,56.2,55.9,33.6,24.1。
ESI-MS m/z 288.05(M+H)+，ESI-HRMS m/z 288.1592(M+H)+。
实施例25 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基碘苯
将250ml蛋形瓶置于冰水浴中，向其中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯胺(2.58g，8.98mmol)，浓硫酸(1.44ml溶于50ml水中，26.9mmol)，搅拌下缓慢滴加亚硝酸钠溶液(1.23g，17.96mmol)，保持冰水浴搅拌1h；冰水浴下缓慢滴加碘化钾水溶液(2.98g，17.96mmol)；0.5h后去掉冰水浴，搅拌1h。加入二氯甲烷(100ml)萃取3次；硫代硫酸钠洗涤，干燥，过滤，浓缩。石油醚:乙酸乙酯＝15:1柱层析得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基碘苯(2.78g，77.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),6.46(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),2.85(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.1,150.6,149.8,145.6,145.3,137.4,127.5,117.8,111.5,109.7,103.9,87.8,56.2,55.9,33.1,24.0。
ESI-MS m/z 397.35(M-H)+，ESI-HRMS m/z 399.0451(M+H)+。
实施例26 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯硼酸
向100ml蛋形瓶中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基碘苯(2.58g，6.48mmol)，充分抽换气除氧除水氩气保护下加入无水THF(27ml)，在-78℃氩气保护下缓慢滴加正丁基锂溶液(2.5M，5.2ml，13mmol)，反应1h后，在-78℃下一次性加入硼酸三甲酯(1.8ml，16.2mmol)，2h后将反应管移至室温搅拌过夜。加入盐酸(1N,30ml)，二氯甲烷(30ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝10:1柱层析得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯硼酸(1.28g，64％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.04(s,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝2.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.90(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例27(2-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向250ml蛋形瓶中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯硼酸(200mg，0.6326mmol)，2-(3-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(203mg，0.5271mmol)，醋酸钯(24mg，0.1054mmol)，三苯基膦(55mg，0.2108mmol)，磷酸钾(335mg，1.5813mmol)，充分抽氧后加入四氢呋喃(6.3ml)，水(1.8ml)，搅拌下加热回流3h。浓缩出去四氢呋喃，加水(5ml)，二氯甲烷(5ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝10:1至6:1，得产物(2-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(208mg，68.6％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(dd,J＝11.6,3.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),6.53(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.31(t,J＝5.7Hz,1H),5.99(s,1H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.12(dd,J＝12.3,6.1Hz,2H),2.96(ddd,J＝20.6,12.9,6.4Hz,3H),1.38(s,9H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ156.6,154.2,151.4,151.1,146.5,143.2,141.5,138.4,132.8,130.7,129.3,128.4,125.4,117.8,113.2,111.1,105.4,78.7,56.3,55.9,43.9,40.9,33.8,28.4,24.1。
ESI-MS m/z 477.15(M+H)+。
实施例28N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺
向100ml蛋形瓶中加入(2-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩)-2-磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.08mmol)，二氯甲烷(20ml)，三氟乙酸(2ml)，室温搅拌1h。加入碳酸钾饱和溶液中和体系至碱性，加水(20ml)，二氯甲烷(20ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩。得产物N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(950mg，96％)。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.76(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(s,3H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.93(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ154.2,151.3,151.1,146.5,143.2,141.2,132.7,130.3,129.3,128.4,125.3,117.8,113.1,111.1,105.5,56.3,55.9,50.7,44.6,33.8,24.1。
ESI-MS m/z 449.10(M+H)+。
实施例29N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-13)
将N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩)-2-磺酰胺换成N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩)-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例11相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率97％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.13(s,2H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(dd,J＝12.2,3.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.74(d,J＝2.2Hz,6H),3.30(t,J＝5.7Hz,2H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ155.6,154.2,151.2,146.53,143.2,141.6,138.1,132.8,132.2,131.9,130.7,128.4,125.6,125.2,122.9,118.1,117.7,114.5,113.1,111.1,105.3,56.2,55.9,43.9,40.2,33.83,24.0。
ESI-MS m/z 770.15(M+K)+；ESI-HRMS C32H32O6N3F6S2(M+H)+的计算值为732.1628。
实施例30N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-14)
将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例29相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率78％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.48(s,1H),8.30(s,2H),7.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝10.4Hz,2H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(q,J＝2.7Hz,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.7Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.48(s,1H),3.74(dd,J＝9.9,5.6Hz,8H),3.18(q,J＝6.1Hz,2H),2.93(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ182.4,154.2,151.3,151.1,146.5,143.2,142.4,141.8,137.8,132.9,131.9,131.5,130.7,129.5,128.4,125.3,123.3,122.7,117.8,117.4,113.1,111.0,105.3,56.3,55.9,44.4,42.7,33.8,24.1。
ESI-MS m/z 746.10(M-H)+；ESI-HRMS C32H32O5N3F6S3(M+H)+的计算值为748.1401。
实施例31N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-15)
将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例29相同，得到产物N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率86％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.52(s,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,2H),7.89(d,J＝9.1Hz,2H),7.80–7.73(m,1H),7.69(s,1H),7.41(s,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),6.57–6.45(m,2H),3.75(d,J＝4.9Hz,8H),3.18(dd,J＝11.8,5.9Hz,2H),2.92(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ181.8,154.2,151.3,151.1,146.5,143.2,141.8,137.9,132.9,130.7,129.6,128.4,125.2,125.0,121.9,117.8,113.1,111.0,105.3,56.3,56.0,44.5,42.7,33.8,24.1。
ESI-MS m/z 657.15(M+H)+；ESI-HRMS C30H33O7N4S3(M+H)+的计算值为658.1504。
实施例32N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-16)
将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例29相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率87％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.39(s,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,2H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),6.99(t,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(dd,J＝14.6,5.6Hz,2H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.38(t,J＝5.6Hz,1H),6.09(t,J＝5.5Hz,1H),3.75(d,J＝3.2Hz,6H),3.27(q,J＝5.9Hz,2H),3.02(q,J＝5.9Hz,2H),2.93(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ155.6,154.2,151.3,151.1,146.5,143.6,143.1,141.6,138.1,135.1,132.8,130.7,129.4,128.4,125.2,121.2,117.6,116.6,113.1,111.1,105.4,56.2,55.9,44.1,40.2,33.8,24.2。
ESI-MS m/z 662.05(M-H)+；ESI-HRMS C30H32O6N3Cl2S2(M+H)+的计算值为664.1103。
实施例33N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-17)
向25ml蛋形瓶中加入N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(40mg)，加入3ml DCM，冰水浴下缓慢滴加BBr3(10eq.)搅拌1h。缓慢加水淬灭反应，二氯甲烷(3ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩，获得产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率100％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.72(s,1H),8.09(d,J＝23.2Hz,3H),7.74(d,J＝5.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.77(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.39(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.33(t,J＝5.7Hz,1H),6.19(s,1H),3.31(dd,J＝11.3,5.6Hz,2H),3.02(dd,J＝11.9,6.0Hz,2H),2.89(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.4,154.1,150.3,146.3,142.9,141.8,141.6,137.7,132.7,132.1,131.8,130.5,129.3,128.2,125.5,125.0,122.8,118.0,117.6,115.9,114.5,110.8,107.7,43.8,39.9,33.7,23.9。
ESI-MS m/z 704.15(M+H)+；ESI-HRMS C30H28O6N3F6S2(M+H)+的计算值为704.1320。
实施例34N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-18)
将N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺换为N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例33相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率98％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.51(s,1H),8.31(s,2H),8.01(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.71(d,J＝11.3Hz,2H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),6.78(t,J＝8.3Hz,2H),6.56(d,J＝2.8Hz,1H),6.48–6.34(m,2H),3.73(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),3.16(q,J＝6.1Hz,2H),2.93(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
ESI-MS m/z 718.05(M-H)+；ESI-HRMS C30H26O5N3F6S3(M-H)+的计算值为718.0955。
实施例35N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-19)
将N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺换为N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例33相同，得到产物N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率90％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.62(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.77(dd,J＝14.0,5.5Hz,3H),7.40(s,1H),7.21(t,J＝7.1Hz,2H),6.78(dd,J＝8.5,3.7Hz,2H),6.58(d,J＝2.4Hz,1H),6.47–6.33(m,2H),3.74(d,J＝5.4Hz,2H),3.22–3.13(m,2H),2.91(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
ESI-MS m/z 629.10(M+H)+；ESI-HRMS C28H29O7N4S3(M+H)+的计算值为629.1190。
实施例36N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺(I-20)
将N-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺换为N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例33相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二苯酚基)-5-异丙基苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率100％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,2H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.01(t,J＝1.8Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),6.39(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。
13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ155.5,154.1,150.1,146.4,143.3,142.8,141.8,141.5,137.7,135.0,132.6,130.5,129.2,128.2,124.9,121.1,117.5,116.5,115.8,107.7,43.9,39.8,33.7,23.9。
ESI-MS m/z 658.10(M+Na)+；ESI-HRMS C28H28O6N3Cl2S2(M+H)+的计算值为636.0788。
对比实施例1N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺(D-1)
将N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺换为N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)硫脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.82(s,2H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.14–7.10(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.32(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.24(t,J＝6.4Hz,1H),3.72–3.68(m,2H),3.17–3.13(m,2H)。
对比实施例2N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺(D-2)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与对比实施例1相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率67％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,2H),7.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(s,2H),7.37(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),7.07(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.30(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.76–5.73(m,2H),5.37–5.33(m,1H),3.33–3.29(m,2H),3.07–3.03(m,2H)。
ESI-MS m/z 662.1(M+H)+,684.1(M+Na)+；ESI-HRMS C27H22N3O6F6S2(M+H)+的计算值为662.0849,实测值为662.0881。
对比实施例3N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺(D-3)
将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与对比实施例1相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率78％。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,2H),7.33(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.30–6.27(m,2H),5.93(t,J＝1.2Hz,1H),3.19–3.15(m,2H),2.93–2.89(m,2H)。
ESI-MS m/z 593.9(M+H)+；MALDI-HRMS C25H21N3O6S2Cl2Na(M+Na)+的计算值为616.0141,实测值为616.0147。
对比实施例4N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺(D-4)
将N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯氧基)-4-甲基苯基)噻吩-2-磺酰胺换为N-(2-氨基乙基)-3-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-磺酰胺，产率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,2H),7.14–7.10(m,2H),6.92–6.87(m,3H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.41(s,1H),5.21(s,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.27(t,J＝5.0Hz,2H),3.07(t,J＝4.8Hz,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.2,155.2,150.2,150.1,145.8,141.4,141.2,135.5,134.9,132.1,131.5,130.4,129.7,124.7,123.0,122.2,117.8,116.9,112.0,110.5,104.3,56.3,56.1,43.7,39.7。
ESI-MS m/z 622.3(M+H)+,644.1(M+Na)+；MALDI-HRMS C27H25N3O6S2Cl2Na(M+Na)+的计算值为644.0454，实测值为644.0460。
效果实施例1部分化合物与Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1的亲合性测试结果
合成一个带有26个氨基酸残基的Bid BH3多肽(氨基酸79-104：QEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG)，并在N端标记上6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(FAM)作为荧光标签(FAM-Bid)。将His-Bcl-xL蛋白或His-Bcl-2蛋白或His-Mcl-1蛋白和待测小分子化合物溶于磷酸缓冲盐溶液中，在37度避光孵育30分钟，然后再加入FAM-Bid多肽，混匀后37度避光孵育20分钟。His-Bcl-XL蛋白，His-Bcl-2蛋白，His-Mcl-1蛋白和FAM-Bid多肽的终浓度分别为230nM，425nM，200nM和10nM。化合物在体系中的终浓度分别为1nM，10nM，100nM，1μM，10μM，50μM和100μM。将以上反应液各取60μl加入到384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测。荧光极化值(mP)在由485nm波长激发产生的535nm发射波长下测量。同时设立两个对照组，一个对照组为反应体系中只含有Bcl-xL或Bcl-2或Mcl-1和FAM-Bid(相当于0％抑制率)，另一对照组为反应体系中只含有FAM-Bid多肽。根据对照组以及受测化合物极化值的测定结果计算蛋白抑制率。以蛋白抑制率对化合物浓度的对数作图求出IC50值。根据公式Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)推导计算得出化合物与蛋白的竞争抑制常数Ki值。公式中[I]50为蛋白抑制率为50％时的化合物浓度，[L]50为蛋白抑制率为50％时的游离FAM-Bid浓度，Kd为靶蛋白与FAM-Bid多肽的解离常数，[P]0为蛋白抑制率为0％时的游离蛋白浓度。具体结果如表1所示。
表1
表中，“N.A.”表示基本没有亲合性。
表1中的测试结果显示，本发明化合物与Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1中的至少一个有显著的亲合性，部分化合物表现出对Mcl-1蛋白的选择性。
效果实施例2部分化合物在若干肿瘤细胞株上的抑制增殖活性
将要检测的人子宫颈癌细胞HeLa，人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11和人原髓细胞白血病细胞HL-60用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，人胚肾细胞293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养液培养。在96孔培养板中种细胞，RS4；11和HL-60的细胞浓度为16000个/50μL，HeLa和293T细胞浓度为8000个/100μL；调零组只加培养基。在96孔板中分别加入化合物(设定五个不同浓度40μM，20μM，10μM，5μM和2.5μM，每个浓度下平行三组)，然后在37℃下放在CO2培养箱中孵育48小时。向每孔加入10μLCCK-8溶液并在37℃下孵育2小时，使用酶标仪在450nm波长处测定各孔光吸收值。计算细胞存活率＝(实验组光吸收值-调零组光吸收值)/(对照组光吸收值-调零组光吸收值)。用细胞存活率对化合物浓度对数作图求出IC50值。具体结果如表2和表3所示。
表2
表2测试结果显示，本发明化合物在HeLa细胞上的抑制增殖效果有显著改善。
表3
表3的测试结果显示，本发明化合物在两个急性白血病细胞株上显示出明显的抑制增殖效果，部分化合物在人原髓细胞白血病细胞株HL-60上的抑制效果为正常细胞的4-6倍，体现出良好的选择性。
效果实施例3采用PI/Annexin V双染研究化合物对细胞凋亡的影响
(1)将待测化合物(设定两个不同浓度10μM和20μM)与人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11孵育48小时。然后在1000rmp转速下离心5分钟，弃上清，收集细胞，用冰PBS轻轻重悬细胞并计数。
(2)取5-10万重悬的细胞，在1000rmp转速下离心5分钟，弃上清，加入200μLAnnexin V-FITC-PI染色液轻轻重悬细胞。(200μL染色液中含有5μLAnnexin V-FITC母液和5μLPI母液)
(3)室温(20-25℃)避光孵育30分钟，随后置于冰浴中。可以使用铝箔进行避光。孵育过程中可以重悬细胞2-3次以改善染色效果。
(4)每个样品中加入200μL不含染料的缓冲液，混匀后等待上机检测。
(5)Annexin V-FITC为绿色荧光，PI为红色荧光，通过调整流式细胞仪的相关设置和参数使细胞出现在相应的位置。统计各个区域中细胞的百分比。具体结果如表4所示。
表4
表4的测试结果显示，本发明化合物促进人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11凋亡的效果较好。
Claims (21)
1.一种如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X为O或S；n为1或2；p为1；q为0、1、2、3、4或5；
R1为C6～C10芳基、R1a取代的C6～C10芳基、R1b取代的C1～C3烷基、C4～C6环烷基或R1c取代的C4～C6环烷基；
R1b为C6～C10芳基或R1b-1取代的C6～C10芳基；
R1a、R1b-1和R1c独立地为羟基、硝基、卤素、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基或卤素取代的C1～C6烷基；
所述R1a、R1b、R1c和R1b-1的个数独立地为一个或多个，当所述R1a的个数为多个时，所述R1a相同或不同；当所述R1b的个数为多个时，所述R1b相同或不同；当所述R1c的个数为多个时，所述R1c相同或不同；当所述R1b-1的个数为多个时，所述R1b-1相同或不同；
R2和R3独立地为H、C1～C6烷基、或R2和R3连接形成-(CH2)m-结构，m为0、1或2；
每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，所述C6～C10芳基和所述R1a取代的C6～C10芳基中的C6～C10芳基独立地为苯基或萘基；
和/或，R1中，所述R1a的个数为1～4个；
和/或，R1中，所述R1b取代的C1～C3烷基中的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R1中，所述R1b的个数为1～2个；
和/或，R1b中，所述C6～C10芳基和所述R1b-1取代的C6～C10芳基中的C6～C10芳基独立地为苯基；
和/或，R1b中，所述R1b-1的个数为1～4个；
和/或，R1中，所述C4～C6环烷基和R1c取代的C4～C6环烷基中的C4～C6环烷基独立地为C5～C6环烷基；
和/或，R1中，所述R1c的个数为1～4个；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述卤素和所述卤素取代的C1～C6烷基中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷基和所述卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述卤素取代的C1～C6烷基为CF3；
和/或，R2和R3中，所述C1～C6烷基为C1～C3烷基；
和/或，当R2和R3连接形成-(CH2)m-结构时，m为2；
和/或，RB中，所述卤素和卤素取代的C1～C6烷基时中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，RB中，所述C1～C6烷基和卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为C1～C3烷基；
和/或，
为
其中，R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
和/或，RB中，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基；
和/或，RB中，所述卤素取代的C1～C6烷基为氟取代的C1～C3烷基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，所述C6～C10芳基和所述R1a取代的C6～C10芳基中的C6～C10芳基独立地为苯基；
和/或，R1中，所述R1a的个数为1～2个；
和/或，R1中，当所述R1a的个数为多个时，R1a相同；
和/或，R1中，所述R1b的个数为1个；
和/或，R1b中，所述R1b-1的个数为1～2个；
和/或，R1b中，当所述R1b-1的个数为多个时，R1b-1相同；
和/或，R1中，所述C4～C6环烷基和R1c取代的C4～C6环烷基中的C4～C6环烷基独立地为环戊基或环己基；
和/或，R1中，所述R1c的个数为1～2个；
和/或，R1中，当所述R1c的个数为多个时，R1c相同；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述卤素和所述卤素取代的C1～C6烷基中的卤素独立地为氟；
和/或，R1a、R1b-1和R1c中，所述C1～C6烷基和所述卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，R2和R3中，所述C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，RB中，所述卤素和卤素取代的C1～C6烷基时中的卤素独立地为氟、氯；
和/或，RB中，所述C1～C6烷基和卤素取代的C1～C6烷基中的C1～C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，
为
其中，R10为甲基、乙基、正丙基或异丙基；R9、R11和R12为H；
和/或，RB中，所述C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，RB中，所述卤素取代的C1～C6烷基为CF3。
4.如权利要求2所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，所述R1b的个数为多个时，R1b相同。
5.如权利要求1所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，R1a、R1b-1和R1c独立地为羟基、硝基或C1～C6烷氧基；
和/或，式I中，n为2；
和/或，式I中，R1为R1a取代的C6～C10芳基、R1b取代的C1～C3烷基、或R1c取代的C4～C6环烷基，R1b为R1b-1取代的C6～C10芳基；
和/或，式I中，R2和R3独立地为H或C1～C3烷基；
和/或，式I中，q为1、2、3、4或5；
和/或，式I中，每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基，且q为1、2、3、4或5。
6.如权利要求5所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1中，R1a、R1b-1和R1c独立地为羟基或C1～C6烷氧基；
和/或，R1为R1a取代的C6～C10芳基；
和/或，式I中，当R2和R3独立地为C1～C3烷基时，所述C1～C3烷基为甲基；
和/或，式I中，q为1或2；
和/或，式I中，每个RB独立地为卤素、或氟取代的C1～C3烷基，且q为1或2。
7.如权利要求6所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为
其中，R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5独立地为H、羟基或C1～C6烷氧基，且R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5不同时为H；
和/或，式I中，R2和R3独立地为H。
8.如权利要求7所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为
其中，R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5中，所述C1～C6烷氧基为C1～C3烷氧基。
9.如权利要求8所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1-1、R1-2、R1-3、R1-4和R1-5中，所述C1～C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
10.如权利要求1所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为
R1-1、R1-4和R1-5为H，R1-2和R1-3独立地为羟基或C1～C6烷氧基；
和/或，
为
其中，R4、R6和R8为H，R5和R7独立地为卤素、硝基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基；或，R4和R8为H，R5、R6和R7中的一个为卤素、硝基、C1～C6烷氧基或卤素取代的C1～C6烷基，另外两个为H。
11.如权利要求10所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为
和/或，
为
其中，R4、R6和R8为H，R5和R7独立地为卤素或氟取代的C1～C3烷基；或，R4和R8为H，R5、R6和R7中的一个为C1～C3烷氧基或硝基，另外两个为H。
12.如权利要求11所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
13.如权利要求1～12任一项所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为2，R2和R3为H；
或，n为2，R2和R3为H，
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
或，n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基，R1a为羟基或C1～C6烷氧基；
或，R1为R1a取代的C6～C10芳基，R1a为羟基或C1～C6烷氧基，
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
或，n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基，R1a为羟基或C1～C6烷氧基，
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
或，n为2，R2和R3为H，R1为
R1-1、R1-4和R1-5为H，R1-2和R1-3独立地为羟基或C1～C6烷氧基，
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
或，q为1、2、3、4或5；R1为R1a取代的C6～C10芳基，R1a为羟基或C1～C6烷氧基，当R1a为羟基时，每个RB独立地为卤素或氟取代的C1～C3烷基；R1a为C1～C6烷氧基时，每个RB独立地为卤素、硝基或氟取代的C1～C3烷基；
或，
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C3烷氧基或氟取代的C1～C3烷基，且q为1、2、3、4或5；
或，n为2，R2和R3为H，R1为R1a取代的C6～C10芳基，R1a为羟基或C1～C6烷氧基，每个RB独立地为卤素、硝基、C1～C3烷氧基或氟取代的C1～C3烷基，且q为1、2、3、4或5；
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H；
或，n为2，R2和R3为H，R1为
为
为
R10为C1～C3烷基；R9、R11和R12为H。
14.一种如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物为如下任一化合物：
15.如权利要求1～14任一项所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，将化合物II和化合物III进行如下所示的反应，得到所述的式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物，即可；
其中，
为
R1、R2、R3、R9、R10、R11、R12、RB、p、q、X和n的定义均如权利要求1～14任一项所述。
16.如权利要求15所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，当化合物II中含有羟基取代基时，对羟基进行保护后再进行所述的反应；
和/或，所述化合物II和化合物III的摩尔比为1：(1～1.5)；
和/或，所述有机溶剂为卤代烷烃；
和/或，所述反应的温度为20℃～30℃。
17.如权利要求16所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II和化合物III的摩尔比为1：1.2；
和/或，所述有机溶剂为二氯甲烷。
18.一种如式II所示的化合物，
其中，
为
R1、R2、R3、R9、R10、R11、R12、p和n的定义均如权利要求1～14任一项所述。
19.如权利要求18所述的如式II所示的化合物，其特征在于，
所述式II所示的化合物为如下任一化合物：
20.如权利要求1～14任一项所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂、或制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物、或制备用于治疗和/或预防人子宫颈癌和/或白血病的药物中的应用。
21.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1～14任一项所述的如式I所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料。
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| Title |
|---|
| Development of 3-Phenyl-N-(2-(3-phenylureido)ethyl)-thiophene-2-sulfonamide Compounds as Inhibitors of Antiapoptotic Bcl-2 Family Proteins;Chengwen Yang 等;《ChemMedChem》;20140429;第9卷(第7期);第1443页表4，第1444页流程图5，第1445页表5 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110330477A (zh) | 2019-10-15 |
| WO2021012689A1 (zh) | 2021-01-28 |
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