CN109384764B

CN109384764B - 苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用

Info

Publication number: CN109384764B
Application number: CN201811517816.6A
Authority: CN
Inventors: 王任小; 洪然; 田杰; 樊文杰; 李嫣; 周宓; 李晴; 孔文娜; 李杨峰; 李婕
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2018-12-12
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2021-09-03
Anticipated expiration: 2038-12-12
Also published as: CN109384764A

Abstract

本发明公开了一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用，该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl‑2家族中的Bcl‑XL、Bcl‑2或Mcl‑1。同时，它们对癌细胞，尤其是人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11或人原髓细胞白血病细胞株HL‑60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。

Description

苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用。

背景技术

根据世界卫生组织报道，癌症(即恶性肿瘤)是世界第二大死因，2015年因患癌症而死的案例高达880万。就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。传统的抗肿瘤手段以放疗和化疗为主，这类药物缺乏特异性，取得疗效的同时也往往带来较大的毒副作用。自上世纪90年代开始，靶向治疗药物的研究逐渐兴起。选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒的治疗效果，已经成为当前抗肿瘤药物的主要发展方向。

目前已上市的抗肿瘤药物主要以小分子激酶抑制剂和大分子单克隆抗体为主，并且主要用于发病率较高的常见癌症，如肝癌、肺癌、胃癌等。对于相对小众的恶性肿瘤(如宫颈癌、急性白血病等)，上市药物种类相对较少。

已上市的抗肿瘤药物中，单克隆抗体的蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。而小分子激酶抑制剂药物也有因靶蛋白突变引起的抗药性问题。因此，开发针对新靶点的抗肿瘤药物已经成为当下的研究热点。比如，针对急性髓性白血病(AML)，现有临床研究的药物分子的主要靶点包括FLT3酪氨酸激酶，异柠檬酸脱氢酶，CD33，免疫关卡(如CTLA4，PD-1等)，内皮细胞选择素等(Kayser,S.；Levis,M.J.Brit.J.Heamatol.2018,180,484-500)。有报道证实靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白的小分子药物Venetoclax与传统抗肿瘤药物联合使用在急性髓性白血病上表现出显著的效果(Yogarajah,M.；Stone,R.M.Exp.Rev.Hematol.2018,11,145-154.)。因此，发展新靶点的抗肿瘤药物不仅可以解决抗药性的问题，也可以通过与传统化疗药物的联合使用提高抗肿瘤的效果。

发明内容

本发明所要解决的是抗肿瘤药物缺乏特异性的技术问题，而提供了一种苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用，该类化合物能够在分子水平上有效地、选择性地抑制细胞凋亡过程中的关键蛋白Bcl-2家族中的Bcl-XL、Bcl-2或Mcl-1。同时，它们对癌细胞，尤其是人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11或人原髓细胞白血病细胞株HL-60具有明显的杀伤作用和高选择性，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，X为O或S；n为1或2；

R_A、R_B和R_C中的任意一个为

其余为H；

R₁为C₆～C₁₀芳基、R_1a取代的C₆～C₁₀芳基、R_1b取代的C₁～C₃烷基、C₄～C₆环烷基或R_1c取代的C₄～C₆环烷基；

所述R_1a的个数为一个或多个，当所述R_1a的个数为多个时，所述R_1a相同或不同；

所述R_1b的个数为一个或多个，当所述R_1b的个数为多个时，所述R_1b相同或不同；

所述R_1c的个数为一个或多个，当所述R_1c的个数为多个时，所述R_1c相同或不同；

R_1b为苯基或R_1b-1取代的苯基；所述R_1b-1的个数为一个或多个，当所述R_1b-1的个数为多个时，所述R_1b-1相同或不同；

R_1a、R_1b-1和R_1c独立地为羟基、硝基、卤素、C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基；

R₂和R₃独立地为H、C₁～C₆烷基、或R₂和R₃连接形成-(CH₂)_m-结构，m为0-2的整数；

R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地为H、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素取代的C₁～C₆烷基或硝基；

当R_A为

时，R_B和R_C为H，R₁为

且R₂和R₃连接形成-(CH₂)_m-结构，m为0、1或2；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地为H、羟基、硝基、卤素、C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基。

n优选为2。

R₁中，所述C₆～C₁₀芳基和R_1a取代的C₆～C₁₀芳基中的C₆～C₁₀芳基独立地优选为苯基或萘基，进一步优选为苯基。

R₁中，所述R_1b取代的C₁～C₃烷基中的C₁～C₃烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。

R₁中，所述C₄～C₆环烷基和R_1c取代的C₄～C₆环烷基中的C₄～C₆环烷基独立地优选为C₅～C₆环烷基，例如环戊基或环己基。

R₁中，所述R_1a的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R_1a的个数为多个时，优选为R_1a相同。

R₁中，所述R_1b的个数优选为1～2个。当所述R_1b的个数为多个时，优选为R_1b相同。

R_1b中，所述R_1b-1的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R_1b-1的个数为多个时，优选为R_1b-1相同。

R₁中，所述R_1c的个数优选为1～4个，进一步优选为1～2个。当所述R_1c的个数为多个时，优选为R_1c相同。

R_1a、R_1b-1或R_1c中，所述卤素和卤素取代的C₁～C₆烷基中的所述卤素独立地优选为氟、氯、溴或碘。

R_1a、R_1b-1或R_1c中，所述C₁～C₆烷基和卤素取代的C₁～C₆烷基中的C₁～C₆烷基独立地优选为C₁～C₃烷基，进一步独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。

R_1a、R_1b-1或R_1c中，所述卤素取代的C₁～C₆烷基优选为CF₃。

R₂或R₃中，所述C₁～C₆烷基优选为C₁～C₃烷基，进一步优选为甲基。

当R₂和R₃连接形成-(CH₂)_m-结构时，m优选为2。

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素和卤素取代的C₁～C₆烷基时中的卤素独立地优选为氟、氯、溴或碘，进一步独立地优选为氟或氯。

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₆烷基和卤素取代的C₁～C₆烷基中的C₁～C₆烷基独立地优选为C₁～C₃烷基，进一步独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基(例如甲基)。

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₄烷氧基优选为C₁～C₃烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基(例如甲氧基)。

R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素取代的C₁～C₆烷基优选为氯取代的C₁～C₃烷基，进一步优选为CF₃。

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂或R₁₃中，所述卤素和卤素取代的C₁～C₆烷基的卤素独立地优选为氟、氯、溴或碘。

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂或R₁₃中，所述C₁～C₆烷基和卤素取代的C₁～C₆烷基的C₁～C₆烷基独立地优选为C₁～C₃烷基，进一步独立地优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂或R₁₃中，所述卤素取代的C₁～C₆烷基优选为氯取代的C₁～C₃烷基，进一步优选为CF₃。

本发明中，当R_B或R_C为

时，所述R₁优选为R_1a取代的苯基、苄基、R_1b-1取代的苄基、R_1c取代的环己基；所述R₁进一步优选为羟基取代的苯基、硝基取代的苯基、苄基、羟基取代的苄基或羟基取代的环己基，取代基的取代位点为所述苯基、所述苄基或所述环己基的对位和/或间位；最优地，所述R₁为苄基、

本发明中，当R_B为

时，所述R₁优选为羟基取代的苯基，进一步优选为

本发明中，当R_B或R_C为

时，所述R₂和R₃独立地优选为H或C₁～C₃烷基。进一步地，所述R₂和R₃独立地优选为H或甲基。更佳地，所述R₂和R₃同时优选为H。

本发明中，当R_A为

时，所述R₂和R₃优选为连接形成-(CH₂)₂-结构，且n为2。

本发明中，当R_A为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地优选为H、卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素取代的C₁～C₃烷基或硝基。进一步地，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地优选为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基。更佳地，所述R₄和R₈同时优选为H，所述R₅、R₆和R₇独立地优选为H、Cl、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H。最佳地，

优选为

本发明中，当R_B为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地优选为H、卤素或卤素取代的C₁～C₃烷基。进一步地，所述R₄、R₆和R₈同时优选为H，所述R₅和R₇独立地优选为Cl或CF₃。更佳地，所述R₄、R₆和R₈同时优选为H，所述R₅和R₇同时优选为Cl或CF₃。最佳地，

优选为

当R_C为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地优选为H、卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素取代的C₁～C₃烷基或硝基。进一步地，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地优选为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基。更佳地，所述R₄和R₈同时优选为H，所述R₅、R₆和R₇独立地优选为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇不同时为H。最佳地，

优选为

本发明中，所述R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地优选为H或羟基。进一步地，所述R₉、R₁₂和R₁₃同时优选为H，所述R₁₀和R₁₁独立地优选为羟基。

在某一方案中，如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述：

R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，且R₅、R₆和R₇不同时为H。

R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₁为羟基取代的苯基、硝基取代的苯基、苄基、羟基取代的苄基或羟基取代的环己基，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇不同时为H。

R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₁为苄基、

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H。

R_A和R_B为H，R_C为

n为2，R₁为苄基或

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H。

R_A和R_B为H，R_C为

n为2，R₁为

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H。

R_A和R_B为H，R_C为

n为2，X为O，R₁为苄基，R₂和R₃为H，R₄、R₆和R₈为H，R₅和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅和R₇不同时为H。

R_A和R_B为H，R_C为

n为2，X为S，R₁为苄基，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H。

R_A和R_C为H，R_B为

n为2，R₁为

所述R₄、R₆和R₈同时为H，所述R₅和R₇独立地为Cl或CF₃。

R_B和R_C为H，R_A为

n为2，R₂和R₃连接形成-(CH₂)₂-结构，R₄和R₈为H，且R₅、R₆和R₇不同时为H，R₉、R₁₂和R₁₃为H，且R₁₀和R₁₁不同时为H。

R_B和R_C为H，R_A为

n为2，R₂和R₃连接形成-(CH₂)₂-结构，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H，R₉、R₁₂和R₁₃为H，R₁₀和R₁₁为羟基。

较佳地，所述式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物为如下任一化合物：

本发明还提供了所述如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其包括：

在有机溶剂中，将化合物B和化合物C进行如下所示的反应，得到所述的式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物，即可；

其中R_A、R_B、R_C、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、X和n的定义均如上所述。

所述制备方法中，当化合物B中含有羟基取代基时，优选为对羟基进行保护后再进行所述的反应。

所述制备方法中，所述化合物B和化合物C的用量可为本领域常规的用量，较佳地，所述化合物B和化合物C的摩尔比为1：(1～1.5)，例如为1：1.2。

所述制备方法中，所述有机溶剂可为本领域常规的溶剂，本发明优选为卤代烷烃或酰胺类溶剂，进一步优选为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。

所述制备方法中，所述反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的，所述反应在室温下进行。本发明中，所述室温是指20℃～30℃。

所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物B不再反应时为反应终点，反应时间可为1h～5h。

本发明还提供了一种如式B所示的化合物，

其中，R_A、R_B、R_C、R₂、R₃和n的定义均如上所述。

本发明还提供了所述化合物B的制备方法，其包括：在有机溶剂中，将化合物D进行如下所示的脱保护反应，得到所述的化合物B，即可；

其中，R_A、R_B、R_C、R₂、R₃和n的定义均如上所述。

本发明还提供了所述如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂中的应用。

本发明还提供了所述如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物中的应用。

所述的“Bcl抗凋亡蛋白”例如Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1蛋白中的一种或多种。

所述的“与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病”例如癌症；所述的癌症例如人子宫颈癌或白血病；所述的白血病例如人急性淋巴细胞白血病或人原髓细胞白血病。

在所述的应用中，所述的Bcl抗凋亡蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Bcl抗凋亡蛋白抑制效果提供快速检测。

本发明还提供了所述如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防人子宫颈癌和/或白血病的药物中的应用。

所述人子宫颈癌细胞例如人子宫颈癌细胞HeLa。

所述的白血病的细胞例如人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11或人原髓细胞白血病细胞HL-60。

本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包括所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料。

所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物总质量的百分比。所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。

本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐可制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病的药物或Bcl抗凋亡蛋白抑制剂，对人子宫颈癌细胞HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11或人原髓细胞白血病细胞HL-60而言，其呈现活性高、毒性低等优点。另外，该苯基噻吩磺酰胺类化合物制备方便、生产成本低。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

除非另有特别说明，以下所有实施例中所提到的室温是指20℃～30℃。

实施例1 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)硝基苯

向1000mL蛋形瓶中加入3,4-二甲氧基苯酚(25.000g,162.1mmol)，邻氟硝基苯(21.408g,151.70mmol)，60％的NaH(10.578g,264.40mmol)，无水四氢呋喃(250mL)，回流2小时。除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(200mL)，水(200mL×3)洗涤，干燥、过滤、浓缩，获得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)硝基苯(黄色液体,41.756g,产率100％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.9,7.4,1.7Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),6.95(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),6.60(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H).

实施例2 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)氨基苯

向1000mL茄形瓶中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)硝基苯(41.756g,151.70mmol)，乙醇(400mL)，10％Pd/C(4.175g)，最后加入水合肼(120mL,227.55mmol)，室温搅拌14小时。过滤，减压蒸馏溶剂后，加入乙酸乙酯(500mL)，水(300mL×2)洗，干燥，过滤，浓缩，得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)氨基苯(淡黄色固体,32.100g,87％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.80(ddd,J＝10.0,6.3,2.4Hz,3H),6.72–6.66(m,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),6.48(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),3.84(d,J＝9.3Hz,8H).

实施例3 2-(3,4-二甲氧基苯氧基)碘苯

将1000mL三口瓶置于冰浴中，向其中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)氨基苯(32.100g,130.80mmol)，浓硫酸(21.0mL)，经水(500mL)稀释冷却后加入，搅拌下缓慢加入NaNO₂(18.568g,269.10mmol)水(20mL)溶液，十分钟加完，1小时后再加入KI(43.366g,261.20mmol)水(20mL)溶液，半个小时后移至室温下搅拌。室温反应2小时后停止，加入水(100mL)，用DCM(500mL×4)萃取，再将其合并，用饱和Na₂S₂O₃洗涤一次。干燥、过滤、浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝50:1→10:1柱层析，获得产物2-(3,4-二甲氧基苯氧基)碘苯(近无色液体,31.700g,68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.85–6.77(m,3H),6.66(d,J＝2.7Hz,1H),6.50(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H).

实施例4 2-(3,4-二羟基苯氧基)碘苯

向50mL蛋形瓶中加入2-(3,4-二甲氧基苯氧基)碘苯(843mg,2.36mmol)，二氯甲烷(30mL)，将蛋形瓶置于冰浴中，缓慢向蛋形瓶中滴加浓度为1.0M的三溴化硼二氯甲烷溶液(4.9mL)，滴加完后升至室温，搅拌3h。缓慢加水(30mL)淬灭反应。二氯甲烷(30mL×3)萃取。二氯甲烷用饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩得产物2-(3,4-二羟基苯氧基)碘苯(黄色油状液体,812mg,100％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),6.84–6.81(m,3H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.53(s,1H),5.17(s,1H).

实施例5 2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯

向100mL蛋形瓶中加入2-(3,4-二羟基苯氧基)碘苯(589mg,1.79mmol)，二氯甲烷(8mL)，咪唑(295mg,4.33mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(662mg,4.39mmol)，DMAP(73mg,0.65mmol)，室温搅拌16h，加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩、石油醚柱层析得产物2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯(无色油状液体,950mg,95％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.24–7.22(m,1H),6.83–6.77(m,3H),6.50–6.46(m,2H),0.99(s,9H),0.96(s,9H),0.19(s,6H),0.17(s,6H).

实施例6 2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基硼酸

向100mL反应管中加入2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯(2.238g,4.02mmol)，充分除氧除水后在氩气保护下加入无水THF(50mL)，在-78℃冷浴中缓慢滴加正丁基锂溶液(1.6M,4.50mL)，反应1h后，在-78℃下加入硼酸三甲酯(1.15mL,10.05mmol)，2h后将反应管移至室温搅拌过夜。加入盐酸(1M,12mL)，乙酸乙酯萃取，干燥、过滤、浓缩、石油醚：乙酸乙酯＝15:1柱层析得产物2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基硼酸(白色固体,1.623g,85％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.59–6.55(m,2H),5.62(s,2H),1.00(s,9H),0.96(s,9H),0.21(s,6H),0.18(s,6H).

实施例7 2-(5-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺

向20mL蛋形瓶中加入5-溴噻吩-2-磺酰氯(1.227g,4.45mmol)，CH₂Cl₂(20mL)，三乙胺(0.96mL,6.72mmol)，在冰浴搅拌下缓慢加入N-Boc保护2-氨基乙胺(1.174g,7.32mmol)，5分钟后移至室温搅拌1h，停止搅拌。加水(50mL)，CH₂Cl₂(50mL×3)萃取，干燥、过滤、浓缩得产物2-(5-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(淡黄色固体,1.977g,100％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),5.57(s,1H),4.87(s,1H),3.29-3.25(m,2H),3.18–3.13(m,2H),1.44(s,9H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)157.0,144.0,133.0,131.9,119.0,79.0,44.4,40.8,28.6；ESI-MS m/z,407.0(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₁₁H₁₇N₂O₄BrS₂Na(M+Na)⁺的计算值为406.9705,实测值为406.9708.

实施例8 2-(4-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺

向20mL蛋形瓶中加入4-溴噻吩-2-磺酰氯(205mg,0.78mmol)，CH₂Cl₂(3mL)，三乙胺(0.16mL,1.12mmol)，在冰浴搅拌下缓慢加入N-Boc保护2-氨基乙胺(154mg,0.96mmol)，5分钟后移至室温搅拌1h，停止搅拌。加水(50mL)，CH₂Cl₂(50mL×3)萃取，干燥、过滤、浓缩得产物2-(4-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(淡黄色固体,296mg,98％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.84(s,1H),3.30–3.26(m,2H),3.20–3.16(q,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H).

实施例9 5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺

向25mL史莱克管中加入2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基硼酸(483mg,1.01mmol)，2-(5-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(303mg,0.78mmol)，三苯基膦(20mg,0.08mmol)，醋酸钯(9mg,0.04mmol)，K₃PO₄(581mg,2.52mmol)，充分除氧后加入EtOH(5mL)，水(1mL)，室温搅拌24h。浓缩除去EtOH，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，干燥、过滤、浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝5:1柱层析，得产物5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(278mg,48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.12(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.54–6.50(m,2H),5.20(s,1H),4.84(s,1H),3.28–3.24(m,2H),3.18–3.14(m,2H),1.42(s,9H),1.00(s,9H),0.96(s,9H),0.20(s,6H),0.17(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.6,149.5,147.8,145.9,143.9,139.6,132.0,130.0,128.6,125.1,123.4,123.3,121.5,118.4,113.2,112.4,80.2,44.2,40.4,29.9,28.5,28.5,26.1,26.0,18.6,-4.0；ESI-MS m/z 757.1(M+Na)+；ESI-HRMS C₃₅H₅₄N₂O₇S₂Si₂Na(M+Na)⁺的计算值为757.2803,实测值为757.2820.

实施例10 5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

向25mL蛋形瓶中加入5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(129mg,0.17mmol)，CH₂Cl₂(3mL)，CF₃CO₂H(0.33mL)，室温搅拌12h。加入碳酸钾中和CF₃CO₂H至碱性，加水，CH₂Cl₂(30mL×3)萃取，干燥、过滤、浓缩得产物5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺(黄色固体,105mg,94％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.54–6.49(m,2H),3.07–3.05(m,2H),2.83–2.81(m,2H),0.99(s,9H),0.95(s,9H),0.20(s,6H),0.17(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.5,149.5,147.8,145.6,143.9,139.7,131.9,130.0,128.5,125.0,123.4,123.3,121.5,118.4,113.1,112.3,45.7,40.9,26.0,26.0,18.5,18.5,-4.0；ESI-MS m/z 635.0(M+H)⁺；MALDI-HRMS C₃₀H₄₇N₂O₅Si₂S₂Na(M+Na)⁺的计算值为657.2279,实测值为657.2283.

实施例11 4-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将实施例9中的2-(5-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺换为2-(4-溴,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例9，10，获得产物4-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.14(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.45(d,J＝1.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.8Hz,1H),5.29(s,1H),4.82(s,1H),3.27–3.22(m,2H),3.16–3.12(m,2H),1.42(s,9H),0.98(s,9H),0.94(s,9H),0.19(s,6H),0.15(s,6H).

实施例12 5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-1)

向25mL蛋形瓶中加入5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺约70mg、二氯甲烷(3mL)，加入3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯约1.2eq.，室温搅拌至其反应完全。不经处理直接湿法上样，柱层析得到除去过量异氰酸酯或异硫氰酸酯的粗产物后，加入乙腈(2mL)，40％的HF水溶液约0.2mL，室温反应完全后，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥、过滤、浓缩后石油醚:乙酸乙酯＝1:1柱层析，收集得到产物5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率41％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),7.81(s,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.99(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝2.8Hz,1H),6.34(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.03(s,1H),5.74–5.72(m,1H),3.72–3.71(m,2H),3.20–3.19(m,2H)；¹³C NMR(125MHz,Acetone-d₆)δ182.5,155.1,149.1,146.8,145.4,142.7,142.4,141.2,132.3,132.2,132.0,131.7,131.5,130.7,128.8,125.7,125.3,124.0,123.8,123.5,123.1,118.9,117.6,116.5,111.3,108.2,44.6,42.9；ESI-MS m/z 677.9(M+H)⁺,699.8(M+Na)⁺；MALDI-HRMS C₂₇H₂₂N₃O₅F₆S₃(M+H)⁺的计算值为678.0620,实测值为678.0623.

实施例13 5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-2)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率58％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.57(s,1H),7.98(s,2H),7.73(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.02(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.73–6.70(m,2H),6.47(d,J＝2.8Hz,1H),6.30(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.10(m,1H),3.29–3.25(m,2H),3.06–3.02(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.0,155.3,149.6,147.1,145.4,143.5,143.0,141.8,132.9,132.6,132.2,132.1,131.9,130.8,129.1,128.6,125.9,124.2,123.1,119.2,118.5,118.5,116.6,114.9,111.3,108.3,44.4,40.4；ESI-MS m/z 661.9(M+H)⁺,683.9(M+Na)⁺；MALDI-HRMS C₂₇H₂₂N₃O₆F₆S₂(M+H)⁺的计算值为662.0849,实测值为662.0850.

实施例14 5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-3)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率62％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.17(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.97(t,J＝1.6Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.61(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.14–6.13(m,1H),3.40–3.36(m,2H),3.19–3.15(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.9,155.2,149.4,147.0,145.2,143.8,142.9,141.6,135.4,132.0,130.8,129.0,125.8,124.1,124.0,121.5,119.0,116.9,116.6,111.3,108.3,44.4,40.3；ESI-MS m/z593.9(M+H)⁺；MALDI-HRMSC₂₅H₂₁N₃O₆Cl₂S₂Na(M+Na)⁺的计算值为616.0141,实测值为616.0143.

实施例15 4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(II-1)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺换为4-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率75％)。1H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.37(s,1H),8.18(s,2H),7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.19(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.03(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.82–6.80(m,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(d,J＝2.8Hz,1H),6.24(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.72–3.67(m,2H),3.20–3.15(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.7,155.7,150.4,146.9,142.7,142.3,141.8,139.0,133.3,132.4,132.1,131.7,131.4,130.7,130.5,130.1,130.1,128.4,126.3,125.7,124.2,123.6,123.0,119.6,115.8,117.7,116.5,110.6,107.7,44.6,43.1；ESI-MS m/z 677.8(M+H)⁺,699.8(M+Na)⁺；MALDI-HRMS C₂₇H₂₂N₃O₅F₆S₃(M+H)⁺的计算值为678.0620,实测值为678.0630.

实施例16 4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(II-2)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例15相同，得到产物4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率56％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.59(s,1H),8.00(s,2H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.19(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.03(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.8Hz,1H),6.21(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.13–6.10(m,1H),3.29–3.25(m,2H),3.03–3.00(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.0,155.6,150.6,147.0,143.4,142.0,141.8,138.9,133.2,132.8,132.5,132.2,131.9,130.7,130.1,130.0,126.5,125.8,124.3,123.1,119.8,118.5,116.5,114.9,110.4,107.6,44.4,40.3；ESI-MS m/z 661.8(M+H)⁺,683.7(M+Na)⁺；MALDI-HRMS C₂₇H₂₂N₃O₆F₆S₂(M+H)⁺的计算值为662.0849,实测值为662.0848.

实施例17 4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(II-3)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例15相同，得到产物4-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率48％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝1.6,2H),7.18(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(t,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.74–6.71(m,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.8Hz,1H),6.20(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.01–5.89(m,1H),3.26–3.21(m,2H),3.02–2.98(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.0,155.6,150.7,147.0,143.8,142.3,142.0,139.0,135.5,133.2,130.8,130.2,130.0,126.6,124.4,121.6,120.0,117.0,116.6,110.5,107.6,44.6,40.3；ESI-MS m/z594.0(M+H)⁺；MALDI-HRMSC₂₅H₂₁N₃O₆Cl₂S₂Na(M+Na)⁺的计算值为616.0141,实测值为616.0146.

实施例18 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯换成2-苄氧基碘苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物2-苄氧基苯基硼酸。将2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基硼酸换为2-苄氧基苯基硼酸，采用实施例9，10相同的制备方法，获得产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率93％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.46–7.42(m,3H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(s,2H),3.05–3.02(m,2H),2.81(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.5,145.7,137.6,131.7,130.8,129.4,129.1,128.9,128.7,125.6,122.7,122.2,114.4,71.3,51.1,45.1；ESI-MS m/z388.9(M+H)⁺；ESI-HRMS C₁₉H₂₀N₂O₃S₂Na(M+Na)⁺的计算值为411.0808,实测值为411.0821.

实施例19 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-4)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率52％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.54(s,1H),8.33(s,2H),7.81–7.77(m,2H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.87(m,1H),5.35(s,2H),3.87–3.82(m,2H),3.34–3.30(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.6,155.5,146.0,142.7,141.1,137.5,132.1,131.9,131.8,130.8,129.4,129.0,128.9,128.7,125.7,125.5,123.5,123.0,122.5,122.2,117.6,114.3,71.4,44.7,43.1；ESI-MS m/z 659.9(M+H)⁺,681.8(M+Na)⁺；MALDI-HRMS C₂₈H₂₄N₃O₃F₆S₃(M+H)⁺的计算值为660.0878,实测值为660.0881.

实施例20 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-5)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率70％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.72(s,1H),8.13(s,2H),7.79(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.56–7.52(m,4H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.37–7.33(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.79–6.76(m,1H),6.26–6.23(m,1H),5.36(s,2H),3.43–3.38(m,2H),3.20–3.15(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.9,155.5,145.9,143.5,141.3,137.5,132.8,132.5,132.2,131.8,131.7,130.8,129.4,128.9,128.9,128.7,125.8,125.5,123.1,122.6,122.2,118.4,114.8,114.3,71.3,44.4,40.4；ESI-MS m/z 643.9(M+H)⁺,665.8(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₈H₂₃N₃O₄F₆S₂Na(M+Na)⁺的计算值为666.0926,实测值为666.0927.

实施例21 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-6)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率54％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.56–8.53(m,2H),7.78–7.71(m,3H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.55–7.52(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.48(m,2H),7.33(td,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.84–6.81(m,1H),6.17–6.14(m,1H),5.32(s,2H),3.43–3.39(m,2H),3.20–3.16(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.1,155.4,149.5,145.8,142.7,141.2,137.5,131.7,130.7,130.4,129.4,128.9,128.9,128.7,125.5,124.5,122.5,122.1,116.7,114.3,113.0,71.3,44.6,40.3；ESI-MS m/z553.0(M+H)⁺,574.9(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₆H₂₄N₄O₆S₂Na(M+Na)⁺的计算值为575.1029,实测值为575.1028.

实施例22 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-7)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率72％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.04(s,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.54–7.51(m,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.34–7.31(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.88–6.85(m,1H),6.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.00–5.97(m,1H),5.32(s,2H),3.71(s,3H),3.39–3.34(m,2H),3.16–3.12(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ161.1,156.5,155.4,145.8,142.5,141.3,137.5,131.7,130.7,130.1,129.4,129.0,128.9,128.7,125.5,122.6,122.2,114.3,111.3,107.8,104.9,71.3,55.3,44.9,40.2；ESI-MS m/z537.9(M+H)⁺,560.0(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₇H₂₇N₃O₅S₂Na(M+Na)⁺的计算值为560.1284,实测值为560.1279.

实施例23 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-8)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3,5-二氯基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率86％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.38(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.55–7.51(m,5H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(td,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝1.6Hz,1H),6.78(m,1H),6.13–6.10(m,1H),5.33(s,2H),3.40–3.36(m,2H),3.18–3.14(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.8,155.4,145.9,143.8,141.2,137.5,135.4,131.7,130.8,129.4,128.9,128.9,128.7,125.5,122.5,122.2,121.5,116.8,114.3,71.3,44.5,40.3；ESI-MS m/z597.8(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₆H₂₃Cl₂N₃O₄S₂Na(M+Na)⁺的计算值为598.0399,实测值为598.0385.

实施例24 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-9)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成4-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率98％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.85(s,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.53–7.51(m,3H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),7.34–7.32(m,3H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(m,1H),6.79–6.77(m,2H),5.92–5.90(m,1H),5.32(s,2H),3.71(s,3H),3.37–3.32(m,2H),3.14–3.10(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ157.1,155.9,155.4,145.8,141.3,137.5,134.2,131.7,130.7,129.4,129.0,128.9,128.6,125.5,122.6,122.2,121.2,114.6,114.3,71.3,55.6,45.2,40.3；ESI-MS m/z538.0(M+H)⁺,560.0(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₇H₂₇N₃O₅S₂Na(M+Na)⁺的计算值为560.1284,实测值为560.1266.

实施例25 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-10)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3,5-二甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率69％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.87(s,1H),7.77(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.53–7.51(m,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.31(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,2H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),6.56(s,1H),5.98–5.95(m,1H),5.31(s,2H),3.38–3.33(m,2H),3.15–3.11(m,2H),2.18(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ156.7,155.4,145.8,141.3,141.1,138.8,137.5,131.7,130.7,129.4,129.0,128.9,128.7,125.5,124.2,122.6,122.2,117.0,114.3,71.3,45.1,40.2,21.5；ESI-MS m/z536.0(M+H)⁺,558.0(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₂₈H₂₉N₃O₄S₂Na(M+Na)⁺的计算值为558.1492,实测值为558.1491.

实施例26 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-11)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率98％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.41(s,1H),8.62(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.57–7.53(m,4H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.31(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),5.34(s,2H),3.85–3.81(m,2H),3.33–3.29(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.6,155.4,149.0,145.9,141.6,141.1,137.4,131.8,130.8,130.4,129.7,129.4,128.9,128.9,128.7,125.5,122.5,122.2,119.5,118.4,114.3,71.3,44.6,43.3；ESI-MS m/z568.9(M+H)⁺,591.0(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₂₆H₂₄N₄O₅S₃Na(M+Na)⁺的计算值为591.0801,实测值为591.0811.

实施例27 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-12)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成3-氯苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率84％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.09(s,1H),7.82(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.57–7.54(m,3H),7.49(m,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.37–7.31(m,4H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),5.37(s,2H),3.84–3.79(m,2H),3.31–3.27(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.6,155.6,145.9,141.3,137.5,134.6,131.8,131.1,130.8,129.4,129.0,128.9,128.7,125.6,125.4,124.2,122.8,122.6,122.2,114.4,71.4,44.7,43.5；ESI-MS m/z557.8(M+H)⁺,579.8(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₂₆H₂₄Cl₁N₃O₃S₃Na(M+Na)⁺的计算值为580.0561,实测值为580.0574.

实施例28 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-13)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成4-氯苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率68％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.03(s,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.56–7.53(m,3H),7.46–7.29(m,9H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.90–6.87(m,1H),5.35(s,2H),3.84–3.79(m,2H),3.31–3.26(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，Acetone-d₆)δ182.6，155.4，145.8，141.2，138.4，137.4131.8,130.8,130.4,129.6,129.4,129.3,129.0,128.9,128.7,126.3,125.5,122.6,122.2,114.3,71.3,44.6,43.6；ESI-MS m/z557.9(M+H)⁺,579.8(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₂₆H₂₄ClN₃O₃S₃Na(M+Na)⁺的计算值为580.0561,实测值为580.0540.

实施例29 5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-14)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换成4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例19相同，得到产物5-(2-苄氧基苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率89％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.55(s,1H),8.14–8.12(m,2H),7.89–7.88(m,2H),7.79(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.75(m,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(td,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.88–6.86(m,1H),5.34(s,2H),3.87–3.82(m,2H),3.35–3.31(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.1,155.4,146.6,146.0,143.8,141.0,137.5,131.9,130.8,129.4,128.9,128.9,128.7,125.5,125.1,122.5,122.2,122.0,114.3,71.3,44.6,43.2；ESI-MS m/z568.9(M+H)⁺,590.9(M+Na)⁺；ESI-HRMSC₂₆H₂₄N₄O₅S₃Na(M+Na)⁺的计算值为591.0801,实测值为591.0784.

实施例30 5-(2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)碘苯换成2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)碘苯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例6，得到产物2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)苯基硼酸(产率92％)。将2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基硼酸换为2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)苯基硼酸，采用实施例9，10相同的制备方法，获得产物5-(2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺。ESI-MS m/z519.2(M+H)⁺；DART-HRMS C₂₅H₃₅N₂O₄S₂Si(M+H)⁺的计算值为519.1802,实测值为519.1791.

实施例31 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-15)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-(2-(3-叔丁基二甲基硅氧基苄氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率80％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.64(s,1H),8.52(s,1H),8.33(s,2H),7.84–7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.05–6.99(m,3H),6.93–6.90(m,1H),6.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.87–3.82(m,2H),3.36–3.31(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.6,158.5,155.4,146.1,142.7,141.0,139.1,132.1,131.9,131.8,130.8,130.5,128.9,125.7,125.5,123.5,123.0,122.5,122.1,119.5,117.6,115.8,115.3,114.3,71.1,44.7,43.1；ESI-MS m/z 673.9(M-H)^-；DART-HRMS C₂₈H₂₄N₃O₄F₆S₃(M+H)⁺的计算值为676.0828,实测值为676.0812.

实施例32 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-16)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率62％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.74(s,1H),8.47(s,1H),8.12(s,2H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),7.04–6.98(m,3H),6.83–6.76(m,2H),6.27(m,1H),5.28(s,2H),3.44–3.40(m,2H),3.23–3.18(m,2H)；¹³C NMR(100MHz，Acetone-d₆)δ158.5，156.0，155.4，145.9，143.4，141.3，139.1，132.8132.5,132.1,131.8,131.8,130.7,130.5,128.9,125.5,122.5,122.1,119.5,118.4,115.9,115.4,114.8,114.3,71.1,44.4,40.4；ESI-MS m/z658.0(M-H)^-；DART-HRMSC₂₈H₂₄N₃O₅F₆S₂(M+H)⁺的计算值为660.1056,实测值为660.1045.

实施例33 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-17)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率46％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),9.02(s,1H),7.91–7.88(m,1H),7.83(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,2H),7.33(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),7.05–7.01(m,2H),6.90(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(m,1H),6.70(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.42–6.39(m,1H),5.28(s,2H),3.21–3.16(m,2H),2.96–2.92(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ157.5,154.7,153.9,144.0,142.9,139.9,137.9,133.9,130.8,129.9,129.5,127.9,124.8,121.2,121.0,120.1,118.0,115.6,114.9,114.3,113.5,69.8,42.8；ESI-MS m/z591.8(M+H)⁺；DART-HRMS C₂₆H₂₄Cl₂N₃O₅S₂(M+H)⁺的计算值为592.0529,实测值为592.0517.

实施例34 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-18)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率51％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.66(s,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.35–7.27(m,3H),7.23–7.19(m,2H),7.05–7.01(m,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.89–6.86(m,1H),6.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.78–6.74(m,2H),5.99–5.96(m,1H),5.26(s,2H),3.71(s,3H),3.39–3.34(m,2H),3.18–3.13(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ158.6,157.3,156.1,155.4,145.8,141.3,139.0,133.9,131.6,130.7,130.4,128.9,125.4,122.6,122.1,121.6,119.5,116.0,115.5,114.7,114.2,71.1,55.6,45.2,40.3；ESI-MS m/z575.9(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₇H₂₈N₃O₆S₂(M-H)^-的计算值为554.1414,实测值为554.1401.

实施例35 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-19)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率55％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.76(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.04–7.00(m,4H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.85–6.80(m,2H),6.56(s,1H),6.03–6.02(m,1H),5.24(s,2H),3.39–3.34(m,2H),3.18–3.14(m,2H),2.16(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ158.6,156.9,155.4,145.8,141.3,140.9,139.0,138.8,131.6,130.7,130.4,128.9,125.4,124.3,122.6,122.1,119.5,117.2,115.9,115.5,114.2,71.1,45.1,40.2,21.5；ESI-MS m/z551.6(M+H)⁺；ESI-HRMS C₂₈H₂₈N₃O₅S₂(M-H)^-的计算值为550.1465,实测值为550.1465.

实施例36 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-20)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率83％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.47(s,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),7.95–7.87(m,2H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.52(m,4H),7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25–7.18(m，2H)，7.05–6.99(m，3H)，6.91(m，1H)，6.82(d，J＝7.2Hz,1H),5.30(s,2H),3.86–3.81(m,2H),3.35–3.31(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ158.5,155.4,149.0,146.0,141.7,141.1,139.1,131.9,130.8,130.5,130.4,128.9,125.5,122.5,122.1,119.5,118.3,115.8,115.3,114.3,71.1,44.6,43.3；ESI-MS m/z583.2(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₆H₂₃N₄O₆S₃(M-H)^-的计算值为583.0774,实测值为583.0775.

实施例37 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-21)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-氯苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例31相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率83％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.14(s,1H),8.50(s,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),7.36–7.19(m,5H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.06–6.99(m,3H),6.94–6.91(m,1H),6.82(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.85–3.80(m,2H),3.33–3.29(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.5,158.4,155.4,145.9,141.1,139.0,134.5,131.8,131.0,130.7,130.5,128.9,125.5,125.4,124.2,122.7,122.5,122.1,119.5,115.8,115.3,114.3,71.0,44.7,43.5；ESI-MS m/z572.0(M-H)^-；ESI-HRMSC₂₆H₂₅Cl₁N₃O₄S₃(M-H)^-的计算值为574.0690,实测值为574.0686.

实施例38 5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-22)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例44相同，得到产物5-(2-(3-羟基苄氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率70％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.55(s,1H),8.45(s,1H),8.15–8.12(m,2H),7.88–7.86(m,2H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75–7.74(m,1H),7.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.05–6.99(m,3H),6.88(m,1H),6.82(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),5.30(s,2H),3.87–3.83(m,2H),3.37–3.33(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.0,158.4,155.4,146.6,146.0,143.8,141.0,139.1,131.9,130.8,130.5,128.9,125.5,125.1,122.5,122.1,119.5,115.8,115.3,114.3,71.0,44.6,43.2；ESI-MS m/z583.1(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₆H₂₃N₄O₆S₃(M-H)^-的计算值为583.0774,实测值为584.0775.

实施例39 5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺换为5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺(81％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.28–8.26(m,2H),8.00(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.18(m,2H),3.24–3.21(m,2H),3.16–3.13(m,2H)；13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ163.1,151.6,143.8,132.2,131.6,130.4,127.3,127.1,126.9,126.5,123.0,118.2,51.0,45.1；ESI-MS m/z 417.9(M-H)^-；ESI-HRMSC₁₈H₁₆N₃O₅S₂(M-H)^-的计算值为418.0537,实测值为418.0545.

实施例40 5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-23)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率60％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.48(s,1H),8.31(s,2H),8.29–8.25(m,2H),7.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.74(m,1H),7.71(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.18(m,2H),7.17(m,1H),3.80–3.76(m,2H),3.30–3.26(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.7,163.0,151.7,144.2,144.1,142.7,142.5,132.5,132.4,132.2,131.8,131.6,130.3,127.2,127.1,126.9,126.4,125.7,123.6,123.0,122.8,118.3,117.7,44.6,43.0；ESI-MS m/z 689.1(M-H)^-；DART-HRMS C₂₇H₂₁N₄O₅F₆S₃(M+H)⁺的计算值为691.0573,实测值为691.0553.

实施例41 5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-24)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例40相同，得到产物5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率74％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.27–8.25(m,2H),7.95(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(m,1H),7.43(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.34–7.32(m,2H),7.27(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.18–7.16(m,2H),6.98(m,1H),6.81–6.79(m,2H),5.87(m,1H),3.74(s,3H),3.31–3.28(m,2H),3.10–3.08(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ163.0,155.9,151.7,144.0,142.7,134.3,132.3,131.5,130.4,127.2,127.1,126.9,122.8,120.9,118.3,114.7,55.6,45.2,40.1；ESI-MS m/z567.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₆H₂₃N₄O₇S₂(M-H)^-的计算值为567.1014,实测值为567.1031.

实施例42 5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-25)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-氯基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例40相同，得到产物5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率80％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.05(s,1H),8.29–8.25(m,2H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.35–7.30(m,2H),7.28(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),7.16(td,J＝7.2,2.0Hz,1H),6.95–6.92(m,1H),3.79–3.74(m,2H),3.29–3.24(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.6,163.0,151.7,144.0,142.6,141.2,134.6,132.3,131.6,131.1,130.3,127.2,127.1,126.9,126.4,125.5,124.3,122.8,122.8,118.3,44.6,43.4；ESI-MS m/z587.0(M-H)^-；ESI-HRMSC₂₅H₂₀Cl₁N₄O₅S₃(M-H)^-的计算值为587.0290,实测值为587.0285.

实施例43 5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-26)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-甲氧基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例40相同，得到产物5-(2-(4-硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率76％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.90(s,1H),8.28–8.26(m,2H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.54–7.52(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.18(m,3H),7.02(s,1H),6.98–6.95(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.79–3.75(m,5H),3.28–3.24(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.3,163.0,161.3,151.7,144.0,142.6,140.1,132.3,131.5,130.8,130.4,127.2,127.1,126.9,126.4,122.8,118.3,116.8,112.0,110.4,55.6,44.6,43.7；ESI-MS m/z583.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₆H₂₃N₄O₆S₃(M-H)^-的计算值为583.0785,实测值为583.0795.

实施例44 5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺换为5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺(95％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.72–4.69(m,1H),3.81–3.79(m,1H),3.31–3.28(m,2H),3.28–3.26(m,2H),2.11–2.06(m,2H),1.83–1.79(m,4H),1.73–1.68(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ154.6,146.0,141.6,131.5,130.7,129.3,125.3,123.2,121.7,114.9,75.5,54.6,51.2,45.2,31.5,30.5；ESI-MS m/z 395.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₁₈H₂₅N₂O₄S₂(M+H)⁺的计算值为397.1250,实测值为397.1247.

实施例45 5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-27)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率75％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.54(s,1H),8.32(s,2H),7.82–7.79(m,2H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.95–6.92(m,1H),4.71–4.70(m,1H),3.94–3.93(m,1H),3.86–3.81(m,3H),3.39–3.34(m,2H),2.14–2.07(m,2H),1.85–1.73(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.7,154.6,146.3,142.8,141.0,132.4,132.1,131.8,131.8,131.5,130.8,129.2,125.7,125.3,123.5,123.0,121.7,117.6,114.8,75.4,67.6,44.6,43.2,31.4,28.0；ESI-MS m/z668.0(M+H)⁺；ESI-HRMS C₂₇H₂₈N₃O₄F₆S₃(M+H)⁺的计算值为668.1141,实测值为668.1141.

实施例46 5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-28)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例45相同，得到产物5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率63％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.73(s,1H),8.12(s,2H),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),6.29(m,1H),4.71–4.68(m,1H),3.96–3.95(m,1H),3.86–3.85(m,1H),3.44–3.39(m,2H),3.26–3.21(m,2H),2.13–2.06(m,2H),1.84–1.70(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.9,154.6,146.2,143.5,141.2,132.8,132.5,132.2,131.9,131.8,130.8,129.2,125.9,125.3,123.1,123.0,121.6,118.4,114.8,75.4,67.6,44.5,40.3,31.4,28.0；ESI-MS m/z650.1(M-H)^-；ESI-HRMSC₂₇H₂₈N₃O₅F₆S₂(M+H)⁺的计算值为652.1369,实测值为652.1371.

实施例47 5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-29)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例45相同，得到产物5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率68％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.75(s,1H),8.11–8.09(m,2H),7.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68–7.65(m,2H),7.57(m,2H),7.33(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.86–6.83(m,1H),6.30–6.27(m,1H),4.69–4.66(m,1H),3.96–3.95(m,1H),3.86–3.85(m,1H),3.43–3.39(m,2H),3.26–3.22(m,2H),2.10–2.07(m,2H),1.84–1.73(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.7,154.5,147.7,146.1,142.3,141.1,131.7,130.7,129.2,125.6,125.2,123.0,121.6,118.0,114.7,75.4,67.5,44.6,40.2,31.4,28.0；ESI-MS m/z559.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₂₉N₄O₇S₂(M+H)⁺的计算值为561.1472,实测值为561.1477.

实施例48 5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-30)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例45相同，得到产物5-((cis-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率76％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.55(s,1H),8.16–8.13(m,2H),7.90–7.88(m,2H),7.81–7.79(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.94–6.91(m,1H),4.71–4.67(m,1H),3.92–3.91(m,1H),3.87–3.82(m,3H),3.40–3.35(m,2H),2.13–2.06(m,2H),1.86–1.70(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.1,154.5,146.7,146.2,143.9,140.9,131.8,130.8,129.1,125.3,125.1,122.9,122.1,121.6,114.7,75.4,67.5,44.5,43.3,31.4,27.9；ESI-MS m/z575.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₂₉N₄O₆S₃(M+H)⁺的计算值为577.1244,实测值为577.1247.

实施例49 5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺换为5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例10相同，得到产物5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率100％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.84(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.47(m,1H),4.67–4.61(m,1H),3.73–3.70(m,2H),3.30–3.28(m,2H),3.26–3.24(m,2H),2.23–2.19(m,2H),2.03–1.99(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.53–1.43(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ154.6,145.9,141.6,131.5,130.7,128.9,125.1,123.0,121.7,114.8,77.0,68.7,51.1,45.1,32.9,30.2；ESI-MS m/z 397.1(M+H)⁺；ESI-HRMS C₁₈H₂₅N₂O₄S₂(M+H)⁺的计算值为397.1250,实测值为397.1254.

实施例50 5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-31)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率90％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.79(s,1H),8.13(s,2H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.33(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.86–6.83(m,1H),6.30–6.28(m,1H),4.61–4.59(m,1H),3.76–3.66(m,2H),3.45–3.40(m,2H),3.24–3.20(m,2H),2.21–2.17(m,2H),2.02–1.98(m,2H),1.69–1.63(m,2H),1.52–1.46(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.9,154.6,146.1,143.5,141.1,132.8,132.5,132.1,131.8,131.7,130.7,128.8,125.8,125.1,123.1,122.9,121.7,118.4,114.8,77.0,68.9,44.4,40.4,33.0,29.6；ESI-MS m/z650.1(M-H)^-；ESI-HRMSC₂₇H₂₈N₃O₅F₆S₂(M+H)⁺的计算值为652.1369,实测值为652.1373.

实施例51 5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-32)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例50相同，得到产物5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(50％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.73(s,1H),8.11–8.08(m,2H),7.79(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68–7.66(m,2H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.83–6.80(m,1H),6.25–6.22(m,1H),4.62–4.56(m,1H),3.75–3.69(m,2H),3.44–3.39(m,2H),3.24–3.20(m,2H),2.21–2.17(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.71–1.51(m,2H),1.51–1.42(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.6,154.6,147.8,146.1,142.3,141.1,131.6,130.7,128.8,125.7,125.0,122.9,121.7,117.9,114.8,77.0,68.9,44.5,40.3,33.0,29.7；ESI-MS m/z559.1(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₂₉N₄O₇S₂(M+H)⁺的计算值为561.1472,实测值为561.1473.

实施例52 5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-33)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3,4-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例50相同，得到产物5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率86％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.39(s,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝2.0Hz,1H),6.82(m,1H),6.12(m,1H),4.60(m,1H),3.75–3.72(m,2H),3.41–3.37(m,2H),3.22–3.17(m,2H),2.21–2.15(m,2H),2.02–1.98(m,2H),1.68–1.65(m,2H),1.50–1.46(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ155.9,154.6,146.1,143.8,141.0,135.4,131.6,130.7,128.8,125.0,122.9,121.7,121.5,116.9,114.8,77.0,68.9,44.6,40.3,33.0,29.6；ESI-MSm/z582.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₂₈Cl₂N₃O₅S₂(M+H)⁺的计算值为584.0842,实测值为584.0843.

实施例53 5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-34)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例50相同，得到产物5-((trans-4-羟基环己氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率73％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.56(s,1H),8.15–8.13(m,2H),7.90–7.87(m,2H),7.81–7.79(m,2H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.89(m,1H),4.64–4.58(m,1H),3.87–3.83(m,2H),3.75–3.71(m,2H),3.39–3.35(m,2H),2.22–2.18(m,2H),2.02–1.98(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.49–1.46(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ182.1,154.6,146.7,146.2,143.9,140.9,131.8,130.7,128.8,125.2,125.1,122.9,122.1,121.7,114.8,77.0,68.9,44.6,43.2,33.1,29.7；ESI-MSm/z575.1(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₂₉N₄O₆S₃(M+H)⁺的计算值为577.1244,实测值为577.1244.

实施例54 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺

向25mL史莱克管中加入2-(3,4-二硝基苯氧基)碘苯(290mg,0.75mmol)，2-(5-硼酸,2-噻吩基)磺酰胺基N-Boc乙胺(474mg,1.35mmol)，三苯基膦(21mg,0.08mmol)，醋酸钯(8mg,0.04mmol)，K₃PO₄(564mg,2.44mmol)，充分除氧后加入EtOH(5mL)，水(1mL)，室温搅拌20h。浓缩除去EtOH，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，干燥、过滤、浓缩，石油醚:乙酸乙酯＝6:1→2:1柱层析，得产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(N-Boc氨基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(87mg,20％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.38(s,1H),4.83(s,1H),3.26–3.21(m,2H),3.15–3.11(m,2H),1.42(s,9H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ161.1,156.8,149.9,145.4,143.3,141.3,136.5,132.1,131.1,130.2,127.9,127.4,126.4,125.8,122.0,120.0,112.7,80.2,44.3,40.3,28.4；ESI-MS m/z587.0(M+Na)⁺；ESI-HRMS C₂₃H₂₄N₄O₉S₂Na(M+Na)⁺的计算值为587.0877,实测值为587.0884.

实施例55 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-35)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率47％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.69(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.12(s,2H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.60–7.54(m,3H),7.52(s,1H),7.48–7.46(m,2H),7.40(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.88–6.85(m,1H),6.23–6.22(m,1H),3.39–3.35(m,2H),3.18–3.13(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,155.8,151.0,143.6,143.4,142.9,132.5,132.4,132.2,131.8,130.7,129.1,128.0,127.5,126.5,125.8,123.1,122.9,121.2,118.4,114.9,114.2,44.3,40.3；ESI-MSm/z718.1(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₇H₁₈N₅O₈F₆S₂(M-H)^-的计算值为718.0506,实测值为718.0518.

实施例56 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-36)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率55％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.58–7.55(m,3H),7.48–7.41(m,3H),7.23(t,J＝2.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.96–6.89(m,2H),6.50(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.96–5.93(m,1H),3.73(s,3H),3.34–3.30(m,2H),3.14–3.10(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,161.1,156.5,151.0,143.6,142.9,142.6,132.4,131.8,130.8,130.2,129.1,127.9,127.5,126.5,122.9,121.3,114.2,111.3,107.8,104.9,55.3,45.0,40.2；ESI-MS m/z612.0(M-H)^-；DART-HRMSC₂₆H₂₂N₅O₉S₂(M-H)^-的计算值为612.0864,实测值为612.0845.

实施例57 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-37)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率60％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.71(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.13–8.10(m,2H),7.94(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.71–7.67(m,3H),7.59–7.54(m,3H),7.47–7.44(m,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),6.88–6.85(m,1H),6.20(m,1H),3.38–3.34(m,2H),3.18–3.13(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,155.6,151.0,147.8,143.6,142.9,142.3,137.3,132.4,131.8,130.7,129.1,127.9,127.5,126.4,125.7,122.9,121.2,117.9,117.9,114.2,44.4,40.2；ESI-MS m/z627.0(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₅H₁₉N₆O₁₀S₂(M-H)^-的计算值为627.0610,实测值为627.0591.

实施例58 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-38)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率48％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.35(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.59–7.45(m,7H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(t,J＝2.0Hz,1H),6.87–6.84(m,1H),6.10–6.08(m,1H),3.35–3.30(m,2H),3.15–3.11(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,155.8,151.1,143.9,143.7,143.0,137.5,135.5,132.5,131.9,130.8,129.1,128.0,127.6,126.6,122.9,121.6,121.3,117.0,116.9,114.3,44.6,40.3；ESI-MS m/z651.9(M+H)⁺；ESI-HRMSC₂₅H₁₈Cl₂N₅O₈S₂(M-H)^-的计算值为649.9979,实测值为649.9952.

实施例59 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-39)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-氯苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率47％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.24(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.58–7.55(m,3H),7.48–7.43(m,4H),7.39(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.22–7.20(m,2H),6.93–6.90(m,1H),6.01–5.98(m,1H),3.34–3.30(m,2H),3.14–3.10(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.0,156.3,151.0,146.1,143.5,142.8,140.3,137.3,132.4,131.8,130.7,129.3,129.1,127.9,127.5,126.5,126.4,122.9,121.2,120.3,114.2,44.8,40.2；ESI-MS m/z617.9(M+H)⁺；DART-HRMS C₂₅H₁₉ClN₅O₈S₂(M-H)^-的计算值为616.0369,实测值为616.0350.

实施例60 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-40)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为4-甲氧基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率54％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.58–7.54(m,3H),7.49–7.41(m,3H),7.39–7.34(m,2H),7.01–6.98(m,1H),6.81–6.79(m,2H),5.88–5.85(m,1H),3.73(s,3H),3.31–3.30(m,2H),3.11–3.10(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,157.0,155.9,151.0,143.5,142.9,135.9,134.3,132.4,131.8,130.8,129.1,127.9,127.5,126.5,122.9,121.3,121.1,120.9,114.7,114.2,55.6,45.2,40.2；ESI-MS m/z612.1(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₆H₂₂N₅O₉S₂(M-H)^-的计算值为612.0864,实测值为612.0846.

实施例61 5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(I-41)

将3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯换为3,4-二甲基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例55相同，得到产物5-(2-(3,4-二硝基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙基)-2-噻吩基磺酰胺(产率77％)。¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.54(m,3H),7.48–7.38(m,3H),7.07(s,2H),6.97–6.94(m,1H),6.58(s,1H),5.93–5.91(m,1H),3.33–3.29(m,2H),3.13–3.09(m,2H),2.20(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,Acetone-d₆)δ162.1,156.6,151.0,143.5,143.3,142.9,141.2,138.8,132.4,131.8,130.8,129.1,127.9,127.5,126.5,124.1,122.9,121.3,116.9,114.2,45.1,40.1,21.5；ESI-MS m/z612.0(M+H)⁺；ESI-HRMS C₂₇H₂₅N₅O₈S₂Na(M+Na)⁺的计算值为634.1037,实测值为634.1061.

实施例62 4–((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向100ml蛋形瓶中加入(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)硼酸(802mg,2.93mmol)，4-((3-溴噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,2.44mmol),醋酸钯(109mg，0.488mmol)，二苯基环己基膦(261mg，0.976mmol)，磷酸钾(1.55g，7.32mmol)，充分除氧后加入THF(25ml)，水(5ml)搅拌下加热回流6h。浓缩除去THF，加水(20ml)，乙酸乙酯(20ml)萃取3次。干燥，过滤，浓缩。石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得白色固体(983mg，72％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d⁶)δ7.87(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝2.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.43–3.34(m,4H),2.94–2.85(m,4H),1.41(s,9H)；¹³CNMR(100MHz,Acetone-d⁶)δ157.01,154.74,151.58,150.72,147.27,142.92,134.68,133.54,133.51,130.93,130.84,125.50,122.51,116.89,113.61,112.10,106.18,80.26,56.61,56.26,46.48,28.48；ESI-MS m/z583.10(M+Na)^-；ESI-HRMS C₂₇H₃₂O₇N₂NaS₂(M+Na)^-的计算值为583.1543.

实施例63 1-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪

向100ml蛋形瓶中加入4–((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(950mg，1.696mmol)，二氯甲烷(10ml)，三氟乙酸(1.7ml)，室温搅拌10h。加入碳酸钾饱和溶液中和体系至碱性，加水(20ml)，二氯甲烷(20ml)萃取3次，干燥，过滤，浓缩。得白色固体(770mg，98.7％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.84(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.81–6.75(m,2H),6.62(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.86-2.82(m,4H),2.77–2.69(m,4H)；ESI-MS m/z 459.10(M-H)^-.

实施例64 4-((3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(III-1)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为1-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(产率92％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.08(s,2H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39–7.31(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.78(dd,J＝14.9,8.4Hz,2H),6.61(d,J＝2.8Hz,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.14–4.00(m,4H),3.14–3.02(m,4H)；ESI-MS m/z 702.00(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₉H₂₂O₅N₃F₆S₃(M-H)^-的计算值为702.0619.

实施例65 4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(III-2)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例64相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(产率95％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.14(d,J＝9.3Hz,2H),7.87(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(d,J＝9.3Hz,2H),7.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.37–7.31(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(t,J＝8.7Hz,2H),6.58(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),3.64–3.56(m,4H),2.99–2.93(m,4H)；¹³CNMR(100MHz,Acetone-d₆)δ157.04,154.52,149.00,147.40,146.71,142.66,142.55,134.15,133.37,133.22,130.65,130.51,125.04,124.69,121.79,119.19,119.11,116.13,116.07,111.79,108.66,46.17,44.28；ESI-MS m/z 619.10(M+Na)^-。

实施例66 4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(III-3)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为3-硝基苯基异氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例64相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3-硝基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(产率97％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.47(s,1H),7.91–7.80(m,3H),7.54–7.45(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.28(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),6.56(d,J＝2.7Hz,1H),6.43(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.64–3.55(m,4H),3.01–2.93(m,4H)；ESI-MS m/z 595.05(M-H)^-；ESI-HRMSC₂₇H₂₃O₈N₄S₂(M-H)^-的计算值为595.0960.

实施例67 4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(III-4)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-硝基苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例64相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-硝基苯基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(产率94％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ8.15(d,J＝9.1Hz,2H),7.89(d,J＝5.1Hz,1H),7.68–7.61(m,2H),7.48(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.37–7.30(m,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.1Hz,1H),6.79(t,J＝8.1Hz,2H),6.63(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.07–4.01(m,4H),3.09–3.00(m,4H)；ESI-MS m/z 611.00(M-H)^-；ESI-HRMS C₂₇H₂₃O₇N₄S₃(M-H)^-的计算值为611.0724.

实施例68 4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-氯苯基)-哌嗪-1-硫代甲酰胺(III-5)

将3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯换为4-氯苯基异硫氰酸酯，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例64相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-羟基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(4-氯苯基)-哌嗪-1-硫代甲酰胺(产率88％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(dd,J＝10.9,5.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.38–7.26(m,6H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(dd,J＝8.4,4.0Hz,2H),6.64(d,J＝2.7Hz,1H),6.47(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),4.06–3.95(m,4H),3.07–2.96(m,4H)；¹³CNMR(100MHz,Acetone-d₆)δ183.23,157.22,146.63,142.83,140.37,133.53,133.33,130.89,130.71,130.64,128.73,128.09,127.24,121.94,116.33,116.15,112.18,108.84,48.46,46.09；ESI-MS m/z624.05(M+Na)^-；ESI-HRMS C₂₇H₂₄O₅N₃ClNaS₃(M-H)^-的计算值为624.0461.

对比实施例1 4-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-硫代甲酰胺(D-1)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰换为1-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物4-((3-(2-(3,4-二甲氧基苯氧基)苯基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-哌嗪-1-硫代甲酰胺(产率92％)。¹HNMR(400MHz,Acetone-d₆)δ9.20(s,1H),8.08(s,2H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.49(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39–7.33(m,1H),7.31(d,J＝5.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.87–6.75(m,3H),6.60(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),4.12–4.06(m,4H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.12–3.05(m,4H)；¹³CNMR(100MHz,Acetone-d₆)δ183.07,157.22,151.71,150.87,147.42,144.06,143.29,134.53,133.82,133.72,131.93,131.60,131.33,131.08,125.57,125.45,122.66,117.15,113.70,112.33,106.41,56.67,56.46,48.82,46.41；ESI-MS m/z754.05(M+Na)^-；ESI-HRMS C₃₁H₂₇O₅N₃F₆NaS₃的计算值为(M+Na)^-754.0915.

对比实施例2 3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)硫脲基)乙基)-2-噻吩磺酰胺(D-2)

将5-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺换为3-(2-(3,4-二(叔丁基二甲基硅氧基)苯氧基)苯基)-N-(2-氨基乙基)-2-噻吩基磺酰胺，其余所需原料、试剂和制备方法与实施例12相同，得到产物3-(2-(3,4-二羟基苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基)硫脲基)乙基)-2-噻吩磺酰胺(产率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.82(s,2H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.14–7.10(m,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),6.32(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.24(t,J＝6.4Hz,1H),3.72–3.68(m,2H),3.17–3.13(m,2H).

效用实施例1部分化合物与Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1的亲合性测试结果

合成一个带有26个氨基酸残基的Bid BH3多肽(氨基酸79-104：QEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG)，并在N端标记上6-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(FAM)作为荧光标签(FAM-Bid)。将His-Bcl-xL蛋白或His-Bcl-2蛋白或His-Mcl-1蛋白和待测小分子化合物溶于磷酸缓冲盐溶液中，在37℃避光孵育30分钟，然后再加入FAM-Bid多肽，混匀后37℃避光孵育20分钟。His-Bcl-X_L蛋白，His-Bcl-2蛋白，His-Mcl-1蛋白和FAM-Bid多肽的终浓度分别为230nM，425nM，200nM和10nM。化合物在体系中的终浓度分别为1nM，10nM，100nM，1μM，10μM，50μM和100μM。将以上反应液各取60μl加入到384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测。荧光极化值(mP)在由485nm波长激发产生的535nm发射波长下测量。同时设立两个对照组，一个对照组为反应体系中只含有Bcl-xL或Bcl-2或Mcl-1和FAM-Bid(相当于0％抑制率)，另一对照组为反应体系中只含有FAM-Bid多肽。根据对照组以及受测化合物极化值的测定结果计算蛋白抑制率。以蛋白抑制率对化合物浓度的对数作图求出IC₅₀值。根据公式K_i＝[I]₅₀/([L]₅₀/K_d+[P]₀/K_d+1)推导计算得出化合物与蛋白的竞争抑制常数K_i值。公式中[I]₅₀为蛋白抑制率为50％时的化合物浓度，[L]₅₀为蛋白抑制率为50％时的游离FAM-Bid浓度，K_d为靶蛋白与FAM-Bid多肽的解离常数，[P]₀为蛋白抑制率为0％时的游离蛋白浓度。具体结果如表1所示。

表1中，编号为D-2、D-3和D-4的化合物分别由公开号为CN103450149A的中国专利文献公开的实施例154、147和149制备得到，其结构如下所示：

表1

表中，“N.A.”表示基本没有亲合性。

表1中的测试结果显示，本发明化合物与Bcl-X_L、Bcl-2和Mcl-1中的至少一个有显著的亲合性，部分化合物表现出对Mcl-1蛋白的选择性。

效用实施例2

将要检测的人子宫颈癌细胞HeLa，人急性淋巴细胞白血病细胞RS4；11和人原髓细胞白血病细胞HL-60用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，人胚肾细胞293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养液培养。在96孔培养板中种细胞，RS4；11和HL-60的细胞浓度为16000个/50μL，HeLa和293T细胞浓度为8000个/100μL；调零组只加培养基。在96孔板中分别加入化合物(设定五个不同浓度40μM，20μM，10μM，5μM和2.5μM，每个浓度下平行三组)，然后在37℃下放在CO₂培养箱中孵育48小时。向每孔加入10μLCCK-8溶液并在37℃下孵育2小时，使用酶标仪在450nm波长处测定各孔光吸收值。计算细胞存活率＝(实验组光吸收值-调零组光吸收值)/(对照组光吸收值-调零组光吸收值)。用细胞存活率对化合物浓度对数计算求出IC₅₀值。具体结果如表2所示。

表2

表2的测试结果显示，本发明化合物在三个肿瘤细胞的一个或多个细胞株上显示出明显的抑制增殖效果，部分化合物在人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11和人原髓细胞白血病细胞株HL-60中表现出选择性。部分化合物在人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11上的抑制效果为正常细胞的10倍左右，部分化合物在人原髓细胞白血病细胞株HL-60上的抑制效果为正常细胞的4-6倍。

本发明的实验结果表明如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类能够抑制抗凋亡蛋白Bcl-xL、Bcl-2和Mcl-1中的一种或多种，并且对人子宫颈癌细胞株HeLa、人急性淋巴细胞白血病细胞株RS4；11以及人原髓细胞白血病细胞株HL-60的一种或多种具有明显的杀伤作用，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力。

Claims

1.一种如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，X为O或S；n为2；

R_A、R_B和R_C中的任意一个为

其余为H；

R_1a为羟基或硝基；

R_1b-1为羟基；

R_1c为羟基；

R₂和R₃独立地为H、或R₂和R₃连接形成-(CH₂)_m-结构，m为2；

当R_A为

时，R_B和R_C为H，R₁为

且R₂和R₃连接形成-(CH₂)_m-结构，m为2；R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地为H或羟基。

2.如权利要求1所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R₁中，所述C₆～C₁₀芳基和R_1a取代的C₆～C₁₀芳基中的C₆～C₁₀芳基独立地为苯基或萘基；

或，R₁中，所述R_1b取代的C₁～C₃烷基中的C₁～C₃烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，R₁中，所述C₄～C₆环烷基和R_1c取代的C₄～C₆环烷基中的C₄～C₆环烷基独立地为C₅～C₆环烷基；

或，R₁中，所述R_1a的个数为1～4个；

或，R₁中，所述R_1b的个数为1～2个；

或，R_1b中，所述R_1b-1的个数为1～4个；

或，R₁中，所述R_1c的个数为1～4个；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素和卤素取代的C₁～C₆烷基时中的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₆烷基和卤素取代的C₁～C₆烷基中的C₁～C₆烷基独立地为C₁～C₃烷基；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₄烷氧基为C₁～C₃烷氧基；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素取代的C₁～C₆烷基为氯取代的C₁～C₃烷基。

3.如权利要求2所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R₁中，所述C₆～C₁₀芳基和R_1a取代的C₆～C₁₀芳基中的C₆～C₁₀芳基独立地为苯基；

或，R₁中，所述R_1a的个数为1～2个；

或，R_1b中，所述R_1b-1的个数为1～2个；

或，R₁中，所述R_1c的个数为1～2个；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素和卤素取代的C₁～C₆烷基时中的卤素独立地为氟或氯；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₆烷基和卤素取代的C₁～C₆烷基中的C₁～C₆烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述C₁～C₄烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；

或，R₄、R₅、R₆、R₇或R₈中，所述卤素取代的C₁～C₆烷基为CF₃。

4.如权利要求2所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R₁中，当所述R_1a的个数为多个时，R_1a相同；

或，R₁中，当所述R_1b的个数为多个时，R_1b相同；

或，R_1b中，当所述R_1b-1的个数为多个时，R_1b-1相同；

或， R₁ 中，当所述 R_1c 的个数为多个时， R_1c相同。

5.如权利要求1所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R_B或R_C为

时，所述R₁为R_1a取代的苯基、苄基、R_1b-1取代的苄基、R_1c取代的环己基；

或，当R_B为

时，所述R₁为羟基取代的苯基；

或，当R_B或R_C为

时，所述R₂和R₃独立地为H；

或，当R_A为

时，所述R₂和R₃为连接形成-(CH₂)₂-结构，且n为2；

或，当R_A为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地为H、卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素取代的C₁～C₃烷基或硝基；

或，当R_B为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地为H、卤素或卤素取代的C₁～C₃烷基；

或，当R_C为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地为H、卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素取代的C₁～C₃烷基或硝基。

6.如权利要求5所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R_B或R_C为

时，所述R₁为羟基取代的苯基、硝基取代的苯基、苄基、羟基取代的苄基或羟基取代的环己基，取代基的取代位点为所述苯基、所述苄基或所述环己基的对位和/或间位；

或，当R_B为

时，所述R₁为

或，当R_B或R_C为

时，所述R₂和R₃独立地为H；

或，当R_A为

时，所述R₄、R₅、R₆、R₇和R₈独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基；

或，当R_B为

时，所述R₄、R₆和R₈同时为H，所述R₅和R₇独立地为Cl或CF₃；

或，当R_C为

或，所述R₉、R₁₂和R₁₃同时为H，所述R₁₀和R₁₁独立地为羟基。

7.如权利要求5所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R_B或R_C为

时，所述R₁为苄基、

或，当R_B或R_C为

时，所述R₂和R₃同时为H；

或，当R_A为

时，所述R₄和R₈同时为H，所述R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H；

或，当R_B为

时，所述R₄、R₆和R₈同时为H，所述R₅和R₇同时为Cl或CF₃；

或，当R_C为

时，所述R₄和R₈同时为H，所述R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇不同时为H。

8.如权利要求5所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

当R_A为

时，

为

或，当R_B为

时，

为

或，当R_C为

时，

为

9.如权利要求1所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，且R₅、R₆和R₇不同时为H；

或，R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₁为羟基取代的苯基、硝基取代的苯基、苄基、羟基取代的苄基或羟基取代的环己基，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇不同时为H；

或，R_A为H；R_B和R_C中的一个为

另一个为H；n为2，R₁为苄基、

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H；

或，R_A和R_B为H，R_C为

n为2，R₁为苄基或

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H；

或，R_A和R_B为H，R_C为

n为2，R₁为

R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H；

或，R_A和R_B为H，R_C为

n为2，X为O，R₁为苄基，R₂和R₃为H，R₄、R₆和R₈为H，R₅和R₇独立地为H、Cl、甲基、甲氧基、CF₃或硝基，且R₅和R₇不同时为H；

或，R_A和R_B为H，R_C为

n为2，X为S，R₁为苄基，R₂和R₃为H，R₄和R₈为H，R₅、R₆和R₇独立地为H、CF₃或硝基，且R₅、R₆和R₇中至少有一个为H但不同时为H；

或，R_A和R_C为H，R_B为

n为2，R₁为

所述R₄、R₆和R₈同时为H，所述R₅和R₇独立地为Cl或CF₃；

或，R_B和R_C为H，R_A为

n为2，R₂和R₃连接形成-(CH₂)₂-结构，R₄和R₈为H，且R₅、R₆和R₇不同时为H，R₉、R₁₂和R₁₃为H，且R₁₀和R₁₁不同时为H；

或，R_B和R_C为H，R_A为

10.如权利要求1所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物为如下任一化合物：

11.如权利要求1～10任一项所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括：

其中R_A、R_B、R_C、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、X和n的定义均如权利要求1 所述。

12.如权利要求11所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，当化合物B中含有羟基取代基时，对羟基进行保护后再进行所述的反应；

或，所述化合物B和化合物C的摩尔比为1：(1～1.5)；

或，所述有机溶剂为卤代烷烃或酰胺类溶剂；

或，所述反应在室温下进行。

13.如权利要求12所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。

14.一种如式B所示的化合物，

其中，R_A、R_B、R_C、R₂、R₃和n的定义均如权利要求1～10任一项所述。

15.一种如权利要求1～10任一项所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备Bcl抗凋亡蛋白抑制剂、或制备用于治疗和/或预防与Bcl抗凋亡蛋白相关的疾病。

16.一种如权利要求1～10任一项所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防人子宫颈癌和/或白血病的药物中的应用。

17.一种药物组合物，其包括如权利要求1～10任一项所述的如式A所示的苯基噻吩磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料。