CN103373969A - 苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途,其结构通式如式(I)、(II)、(III)所示,尤其指苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类、苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物及其制备方法和用途。实验结果表明此类化合物可以有效地抑制人肝癌细胞以及人肺癌细胞的增殖,同时对正常细胞的毒性低,推荐用于制备治疗肝癌或肺癌的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药理学,具体涉及一类苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途,尤其指苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类、苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
含有四唑环的化合物具有广泛的生物活性,诸如抗病毒、抗菌、抗真菌,抗过敏,抗惊厥和消炎等效果。近来的研究发现一些四唑衍生物也具有抗肿瘤活性。在药物化学研究中,四唑环可以作为羧酸的生物电子等排体,比羧酸具有更高的亲脂性,能更容易穿过血脑屏障而不降低化合物的活性。一些含有四唑环的化合物也被美国FDA批准为药物。例如:Losartan,irbesartan和valsartan都含有四唑环,在临床上用作降血压药物。值得注意的是,分子内引入四唑环还能降低药物分子的毒性。同时,含有四唑环的分子相对于羧酸基团在体内往往具有较高的代谢稳定性,因此能提高药物发挥药效的时间。在药学以外的其他领域中,四唑类化合物也具有广泛的应用,例如四唑硫酮由于其抗菌活性而成为著名的除草剂。
在药物化学研究中,三唑环可以作为咪唑、噁唑、吡唑、噻唑、酰胺等基团的生物电子等排体。由于三唑环结构的独特性质,其衍生物在生物体内通过配位键、氢键、离子-偶极、离子-π、π-π堆积、疏水作用等相互作用结合酶和受体,因而表现出广泛的生物活性,在农药、人造材料、超分子化学、仿生催化剂等方面也都得到了应用。另外,由于化学合成上的便利,使用三唑环可以有效的连接两个不同的药效团以产生新的双功能药物,为发展多功能和多活性分子而提供一 种方便、有效的路径。越来越多的三唑衍生物被创制出来,具有较强的药理活性,较低的毒性和副作用,较高的生物利用度和药代性质,常成为临床治疗各类疾病的药物或候选药物。例如,三唑类衍生物已经在临床治疗中成为治疗真菌类疾病的首选药物。一些基于三唑环结构的抗癌药物(包括热休克抑制剂、微管聚合抑制剂、血管生成抑制剂)和一些酶抑制剂目前正在处于临床试验阶段。
本发明描述的化合物将带有苯基取代四唑环(或三唑环)的化学结构与脲基(或硫脲基)以酰胺基团连接起来,此类型化合物的制备方法以及潜在应用未见前人报道。本发明人的实验结果表明此类化合物对人肺癌以及肝癌细胞具有明显的杀伤作用,同时对正常细胞影响较小,具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类新的苯基唑环取代酰胺类化合物,尤其是苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类或苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物,其结构通式如(I)、(II)、(III)所示。
本发明的目的之二是提供上述苯基唑环取代酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的之三是提供上述苯基唑环取代酰胺类化合物化合物的用途,推荐用于制备治疗肺癌和肝癌的抗肿瘤药物。本发明所描述化合物采用肿瘤细胞株以及正常细胞株实验测试其抗肿瘤效果,在多个肿瘤细胞株上证明其具有较强的抑制肿瘤细胞活性,同时发现这类化合物对正常细胞的毒性很小。
本发明描述的一类苯基唑环取代酰胺类化合物,可以进一步描述为苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物(结构式如:I)、一类苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物(结构式如:II)、一类苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物(结构式如:III),其特征是具有如下的结构式:
在以上结构式(I)、(II)、(III)中:
R1选自Ar,其中,Ar取代基选自5-7元芳香基、Z取代的5-7元芳香基、5-7元杂芳基、Z取代的5-7元杂芳基、并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基、Z取代的并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基,所述的杂环基中的杂原子为N、O或S,所含杂原子的数目为1-3;所述的Z取代基选自:卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C6直链或支链烃基、羟基取代的C1-C6直链或支链烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷基;Z取代基的数目为1-4;R1O基与连在同一苯环上的四唑基团或三唑基团可以处于邻位、间位或对位;四唑环上的苯基与亚甲基取代基处于间位或邻位;
X为O、S或NH;
R2、R3选自H、卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4酯基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氢原子、巯基或C1-C4酰基;R2、R3为相同或不同的基团,R4选自C1-C6直链或支链烃基、氨基、三氟甲基、氢原子、C1-C6卤代烷基、2-噻吩基正丙基、苯基、苯乙基、苯丙基;n为0-4的整数;R5为H、甲基或苯甲酰基。
本发明的苯基唑环取代酰胺类化合物可以进一步具体描述如下:
1、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物I可为5-苯基-2-四唑乙酰 胺基(N-烷基)(硫)脲类化合物,代表性化合物为5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-正丁基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-溴苯基)硫脲基) 乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3- (3-苯基硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚 基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺;
2、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物I还可为5-苯基-1-四唑乙酰胺基(N-烷基)(硫)脲类化合物,代表性化合物为5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1- 四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙酰胺;
3、所述的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物II为5-苯基2-四唑乙酰胺基-N-酰胺类化合物,代表性化合物为5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-3-(2-噻吩基)丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-氯乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-二苯甲酰基氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-5-(1-炔基)戊酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-2-甲基丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-三氟乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-溴己酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丁酰氨基乙酰胺。
4、所述的苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物III为1-苯基-4-(1,2,3-三唑)甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物,代表性化合物为1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5- 二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-硝基基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺或1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-苯基硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺。
本发明的苯基唑环取代酰胺类化合物的制备方法如下:
其中苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物的制备方法:
其中的苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物的制备方法如下:
其中R1、R2、R3和R4的定义如前所述:
R1选自Ar,其中,Ar取代基选自5-7元芳香基、Z取代的5-7元芳香基、 5-7元杂芳基、Z取代的5-7元杂芳基、并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基、Z取代的并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基,所述的杂环基中的杂原子为N、O或S,所含杂原子的数目为1-3;所述的Z取代基选自:卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C6直链或支链烃基、羟基取代的C1-C6直链或支链烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷基;Z取代基的数目为1-4;R1O基与同一苯环上的四唑基团或三唑基团处于邻位、间位、或对位;四唑环上的苯基与亚甲基取代基处于间位或邻位;
X为O、S或NH;
R2、R3选自H、卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4酯基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氢原子、巯基或C1-C4酰基;R2、R3为相同或不同的基团,R4选自C1-C6直链或支链烃基、氨基、三氟甲基、氢原子、C1-C6卤代烷基、2-噻吩基正丙基、苯基、苯乙基、苯丙基;n为0-4的整数;R5为H、甲基或苯甲酰基。
具体可以分别通过以下步骤(5),或(4)和(5),或(3)、(4)和(5),或(2)、(3)、(4)和(5),或(1)、(2)、(3)、(4)和(5),或(11),或(10)和(11),或(9)、(10)和(11),或(8)、(9)、(10)和(11),或(7)、(8、(9)、(10)和(11),或(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11),或(15),或(14和(15),或(13)、(14)和(15),或(12)、(13)、(14)和(15),或(9)、(12)、(13)、(14)和(15),或(7)、(8)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)获得本发明的杂环取代的烷酰胺类化合物:
分别通过以下步骤(5),或(4)和(5),或(3)、(4)和(5),或(2)、(3)、(4)和(5),或(1)、(2)、(3)、(4)和(5),或(11),或(10)和(11),或(9)、(10)和(11),或(8)、(9)、(10)和(11),或(7)、(8、(9)、(10)和(11),或(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11),或(15),或(14和(15),或(13)、(14)和(15),或(12)、(13)、(14)和(15),或(9)、(12)、(13)、(14)和(15),或(7)、(8)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)获得:
(1)在有机溶剂中,取代的苯酚(已知的商业化试剂)、K2CO3或NaH和氟苯甲腈的摩尔比依次为1∶(1~5)∶(0.8~2),在0~200℃反应2~5小时得化合物A;
所述取代的苯酚结构如下:
所述化合物A的结构如下:
(2)在溶剂中,化合物A、三乙胺盐酸盐、溴化锌和NaN3的摩尔比依次为1∶(0~4)∶(0~4)∶(1~4),在100~200℃反应2~24小时得化合物B,所述的结构如下:
(3)在有机溶剂中,化合物B、NaH和溴乙酸甲酯的摩尔比依次为1∶(1~2)∶(1~2),在10~200℃反应1~5小时得化合物C、化合物D:
所述C的结构如下:
所述D的机构如下:
(4)在有机溶剂中,化合物C或化合物D、和胺的摩尔比依次为1∶(1~3),在室温~200℃反应1~5小时分别得E1、E2:所述的胺为水合肼、乙二胺或丙二胺;
所述E1的结构如下:
所述E2的结构如下:
(5)在有机溶剂中,化合物E1或化合物E2、异氰酸酯或异硫氰酸酯的或酰氯或酸酐或羧酸、、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1-羟基苯并三唑(HOBT0、二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺的摩尔比依次为1∶(1~1.5)∶(0~1.5)∶(0~1.5)∶(0~1.5)时,在室温~200℃反应1~12小时得化合物F1、化合物F2或化合物F3,
所述化合物F1:
所述化合物F2的结构如下:
所述化合物F3的结构如下:
(6)在有机溶剂中,如步骤(1)所述的取代的苯酚、K2CO3或NaH、氟硝基苯的摩尔比依次为1∶(1~5)∶(0.8~2),在10~200℃反应2~5小时得化合物G;
所述化合物G的结构如下:
(7)在溶剂中,化合物G、Pd/C、NH2NH2·H2O的摩尔比依次为1∶(0.01~0.1)∶(1~5),在10~200℃反应2~5小时得化合物H;或者在溶剂中,化合物G、锌粉和过量的盐酸反应12~24小时得化合物H,所述的化合物G、锌粉和盐酸的摩尔比为1∶(1~5)∶(2~10);
所述化合物H的结构如下:
(8)在溶剂中,化合物H、H2SO4、NaNO2、NaN3的摩尔比依次为1∶(1~3)∶(1~2)∶(1~2),在-5~10℃反应2~5小时得化合物I;
所述化合物I的结构如下:
(9)在溶剂中,化合物I、CuI、二异丙基胺、丙炔酸甲酯的摩尔比依次为1∶(0.01~2)∶(1~2)∶(1~2),在室温反应2~15小时得化合物J;
所述化合物J的结构如下:
(10)在溶剂中,化合物J、乙二胺的摩尔比依次为1∶(1~2),在50℃~回流温度下反应5~15小时得化合物K;
所述化合物K的结构如下:
(11)在溶剂中,化合物K、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比依次为1∶(1~1.5),在室温~200℃反应2~5小时得化合物L2,
所述L2的结构如下:
(12)在有机溶剂中,化合物J、LiOH的摩尔比依次为1∶(1~5),在10~200℃反应5~15小时得化合物M;
所述化合物M的结构如下:
(13)在溶剂中,化合物M、甘氨酰胺盐酸盐、氮甲基吗啡啉、EDCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的摩尔比依次为1∶(1~2)∶(1~10)∶(1~3),在10~200℃反应5~24小时得化合物N;
所述N的结构如下:
(14)在溶剂中,化合物N、二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比依次为1∶(1~2),在室温反应5~24小时得化合物O;
所述化合物O的结构如下:
(15)在溶剂中,化合物O、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比依次为1∶(1~1.5),在室温~200℃反应2~5小时得化合物L1,
所述化合物L1的结构如下:
所述的溶剂是有机溶剂或水;
上述的有机溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、CH2Cl2、CHCl3、1,4-二氧六环、乙醇、水、甲醇或乙腈或其混合溶液。
上述的(1)~(15)每一步骤反应后,产物可以经溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩、重结晶或柱层析纯化。
所描述化合物的制备方法进一步具体实例描述如下:
(1)将取代的苯酚14g置于梨形瓶中,加入60ml THF或DMF等惰性溶剂中,再缓慢加入60%的NaH 1~2摩尔当量或加入Na2CO3 1~5摩尔当量,约10~30分钟后加入邻氟苯甲腈或间氟苯甲腈,搅拌并加热至回流,2~4小时后,停止加热,如为THF体系,则滤去固体,减压蒸馏除去大部分溶剂,向剩下的溶液中加水,乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,萃取液中加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,重结晶得液体或固体产物A。
(2)4克A加入50毫升水,置于封管中,再加入2~4摩尔当量的NaN3,100~150℃加热搅拌反应12~24小时,冷却后,向体系中加入NaOH,调节值至强碱性,用乙酸乙酯萃取水相三次,每次50毫升,之后所得水相,在加入1mol/L的HCl溶液,调节值至酸性,再用乙酸乙酯萃取水相三次,每次50毫升,合并此次萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得液体或固体产物B;或100毫升三块瓶中加入2.0g A,三乙胺盐酸盐2摩尔当量,DMF 20ml,N2保护下加入NaN3 2摩尔当量,加热至150℃反应12~18小时,停止反应,待冷却后,加水40ml,用2mol/L的盐酸液调=1,乙酸乙酯萃取两次,每次100ml,合并萃取液,再用水洗4次,每次100ml。加压蒸馏除去溶剂,浓缩液加水用2mol/L的NaOH溶液调制强碱,乙酸乙酯萃取两次,每次100ml,水相再用2mol/L的盐酸溶液调制=1,乙酸乙酯萃取两次,每次100ml,合并此次萃取液,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得液体或固体产物B。
(3)2.0g化合物B加入100ml三口瓶中,加入惰性溶解如THF 40ml,再缓慢加入60%NaH 430mg,10分钟后加入溴乙酸甲酯,搅拌,加热回流2小时,停止反应。加100ml水淬灭反应,乙酸乙酯萃取3次,每次100ml,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析,得油状物C、D。
(4)1.4g C或D加入50ml三口瓶中,加入THF 20ml,再加入1.5当量的水合肼或乙二胺、丙二胺,加热回流两小时,停止反应,加水50ml,乙酸乙酯萃取三次,每次50ml,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得固体E1、E2。
(5)50mg E1或E2加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷或THF 3ml,再 加入异氰酸酯或异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物F1或F2;或向25ml蛋形瓶中加入E1或E2约50mg,再加入酰氯、酸酐或羧酸(为羧酸是,还需要加入DECI和HOBT各一个当量)约1.2个当量,加入DIEA或三乙胺一个当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物F3。
(6)取代的苯酚28g,置于250ml梨形瓶中,加入惰性溶剂DMF 60ml或THF 60ml,再加入K2CO3或60% NaH 1.2摩尔当量,再加入邻氟硝基苯1.0摩尔当量,搅拌加热回流,2~4小时后停止搅拌加热,待冷却后,加水200ml,乙酸乙酯萃取三次,每次200ml,合并乙酸乙酯萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得液体或固体状产物G。
(7)36g化合物G置于1L的三口瓶中,加入5摩尔当量的锌粉、80ml乙醇,机械搅拌下缓慢加入2mol/L的盐酸溶液500ml,搅拌12~24小时,停止搅拌,乙酸乙酯萃取水溶液3次,每次300ml,合并乙酸乙酯溶液,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得液体产物H;或加入100ml乙醇,再加入3.6g Pd/C,最后缓慢加入水合肼5.0摩尔当量,待反应放热完毕后,加热回流2~5小时,停止搅拌,布氏漏斗过滤,加压蒸馏除去溶剂,加水200ml,乙酸乙酯萃取三次,每次200ml,合并乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得液体苯胺产物H。
(8)6g化合物H加入500ml三口瓶中,加入3mol/L的硫酸溶液3摩尔当量,三口瓶放入-5~5℃冰水浴中,搅拌下缓慢加入0.4mol/L的NaNO2溶液1.5摩尔当量,搅拌一小时后,搅拌下缓慢加入0.8mol/L的NaN3 1.5摩尔当量,-5~5℃冰水浴中搅拌一小时后,置于室温下搅拌一小时后停止搅拌,加入饱和Na2CO3溶液至无气泡产生,乙酸乙酯萃取三次,每次100ml,合并乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得液体苯基叠氮产物I。
(9)2.8g化合物I置于250ml茄形瓶中,再依次加入CuI 0.2摩尔当量、二异丙基乙胺1.3摩尔当量、乙腈100ml,最后在氩气保护下加入1.3摩尔当量的丙炔酸乙酯,室温搅拌8~15小时后停止搅拌,浓缩,柱层析,得固体三唑产物J。
(10)1.5g化合物J加入250ml茄形瓶中,再加入60ml甲醇,最后加 入乙二胺,搅拌并加热回流5~12小时后,停止搅拌,减压蒸馏除去溶剂,加水100ml,乙酸乙酯三次,每次100ml,合并乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体产物K。
(11)50mg K加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷或THF 3ml,再加入异氰酸酯或异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物L1。
(12)1.3g化合物J加入5摩尔当量的LiOH固体,再加入5ml甲醇,搅拌并加热回流5~15小时后停止加热搅拌,加入1mol/L NaOH水溶液调节=14,乙酸乙酯萃取水相三次,每次50ml,将水相再加入1mol/L HCl溶液,调制=3,再用乙酸乙酯萃取水相三次,每次用50ml,合并此三次乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得固体产物M。
(13)1.7g化合物M加入100ml梨形瓶中,向梨形瓶中依次加入甘氨酰胺盐酸盐2摩尔当量、氮甲基吗啡啉10摩尔当量、EDCl3摩尔当量、DMF 20ml,室温搅拌24小时后停止搅拌,加入300ml二氯甲烷,水洗涤三次,每次50ml,经重结晶和过滤反复操作得固体产物N。
(14)0.7g化合物N加入50ml梨形瓶中,再向梨形瓶中依次加入乙腈15ml、水15ml、二(三氟乙酸)碘苯1.2摩尔当量,室温搅拌24小时后停止搅拌,加入1mol/L HCl溶液200ml,用乙醚萃取两次,每次80ml,水相用Na2CO3中和至碱性,用二氯甲烷萃取三次,每次100ml,合并二氯甲烷,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体产物O。
(15)50mg O加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷或THF 3ml,再加入异氰酸酯或异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物L2。
以上(1)-(15)说明中所述惰性溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环和甲苯等,其中优选四氢呋喃。所述有机溶剂同前上述。
本发明的苯基唑环取代酰胺类化合物不仅合成方法简便,而且该类化合物或其在药学上可接受的盐可以在制备药物中应用。尤其指上述的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物或苯基 三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物。所述的化合物对正常细胞的影响小,对肿瘤细胞具有明显的杀伤作用,推荐用于制备治疗肺癌或肝癌的抗肿瘤药物。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明,但不以任何方式限制本发明。除非另有特别说明,以下所有实施例中的说明都是以质量(克)为单位,所提到的室温是指15℃-35℃。
实施例1
2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲腈(A)
250ml蛋形瓶这种分别加入14.205克2,4-二氯苯酚,13.039克碳酸钾,10.534克邻氟苯甲腈,41毫升DMF,回流两小时。加入500毫升乙酸乙酯,600毫升水分三次洗去DMF,再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏出去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1柱层析,得白色固体18.679克。产率为87.5%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.7Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,2.4Hz,H),7.48(d,J=7.5Hz,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=7.8,1.8Hz,1H);EI-MSm/z 263(M+);
实施例2
2-(2,4-二氯苯氧基)苯基四唑(B)
向20毫升封管中加入2-(2,4-二氯苯氧基)苯甲腈267.0mg,NaN3 94.2mg,溴化锌244.1mg,H2O 4ml放入100℃的油浴中搅拌。42小时后停止 加热。加入盐酸液使水相值为1,乙酸乙酯萃取100ml×3,收集乙酸乙酯层,旋蒸去乙酸乙酯,得黄色固体,向其中加入50ml×0.25N的NaOH溶液搅拌半个小时,过滤,并用20ml水洗涤固体(固体为原料),滤液加盐酸液调至1,有固体析出,过滤、烘干,得145.5mg白色固体,产率为46.9%。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.52(d,J=6.6Hz,1H),13.003(b,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.8,151.7,149.7,132.7,130.3,130.1,129.5,128.9,126.6,124.0,123.9,116.5,114.9;ESI-MS m/z 307.1(M+H)+;
实施例3
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯(C)及5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基)乙酸甲酯(D)
向100ml三口瓶中加入2-(2,4-二氯苯氧基)苯基四唑1.9281g,无水THF34ml,NaH317.6mg,溴乙酸甲酯1.0ml,回流24小时。停止反应,旋蒸去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析。5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯(C),呈黄色油状液体,重1.3395g,产率为56.3%;5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基)乙酸甲酯(D),呈黄色油状液体,重895.1mg,产率为37.6%。5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基)乙酸甲酯(C):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,3H),4.79(s,2H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),7.12(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),8.20(dd,J=7.8,1.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.0,164.2,155.8,151.8,134.4,132.5,130.4,128.9,128.0,125.9,124.1,121.6,120.2,119.9,61.1,52.2;ESI-MS m/z 379.2(M+H)+;5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基)乙酸甲酯(D)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(s,3H),5.42(s,2H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.71(dd,J=7.7,1.7 Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,162.5,153.5,151.9,131.9,130.9,130.3,128.6,127.8,125.9,124.7,120.0,119.8,119.2,60.4,53.2;ESI-MS m/z 379.2(M+H)+;
实施例4
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼(E1)
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯2.627g(6.93mmol),THF 25ml,85%的水合肼630μL(10.39mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体2.4096g,产率91.7%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.42(s,2H),5.40(s,2H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.37(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.58(dt,J=7.8,1.6Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),9.6(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,161.4,153.0,151.4,132.3,130.5,130.0,128.6,127.8,125.0,124.9,120.5,119.7,118.6;ESI-MS m/z 379.1(M+H)+,401.2(M+Na)+;
实施例5
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼(E2)
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酸甲酯1.8934g(4.59mmol),THF25ml,85%的水合肼450μL(7.42mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色泡沫状固体1.7247g,产率为91.1%。1H NMR(400MHz, DMSO)δ4.42(s,2H),5.17(s,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.67(dt,J=7.4,2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),9.51(s,1H); 13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.7,153.8,152.4,149.5,133.4,132.2,130.2,129.5,129.0,125.8,124.2,122.8,116.9,114.2;EI-MS m/z 379.1(M+H)+,401.2(M+Na)+;
苯基四唑乙酰胺(硫)脲类化合物的制备所用的异氰酸酯或异硫氰酸酯全部为已知的商业化试剂。
实施例6
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺(F1-1)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得71mg,产率为85%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.70(s,3H),5.59(s,2H),6.84-6.89(m,2H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.33(dd,J=7.0,2.2Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.58(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.75(d,J=4.2,2.6Hz,1H)8.07(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.61(s,1H),10.31(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.3,161.5,155.2,154.7,153.2,151.3,132.4,132.2,130.6,130.0,128.7,128.0,125.1,124.7,120.8,120.7,119.5,118.4,113.8,55.1,53.5;ESI-MS m/z 526.3(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H19N7O4Cl2Na+550.0789(M+Na)+,observed 550.0768.
实施例7
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺(F1-2)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3,5-二甲基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得71mg,产率为85%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.21(s,6H),5.59(s,2H),6.61(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.03-7.06(m,3H),7.36-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.9,1.7Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.60(s,1H),10.31(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.3,161.5,154.9,153.2,151.3,139.2,137.5,132.4,130.6,130.1,128.7,128.0,125.1,124.9,123.7,120.8,119.5,118.4,116.6,53.4,23.1;ESI-MS m/z 524.2(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C24H21N7O3Cl2Na+548.0980(M+Na)+,observed 548.0975.
实施例8
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺(F1-3)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入4-氯苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得49mg,产率为58.6%。
1H NMR(400M Hz,DMSO)δ5.60(s,2H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.32(m,2H),7.36-7.42(m,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.58(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=7.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.94(s,1H),10.36(s,1H);13C NMR(400M Hz,DMSO)δ164.3,161.5,154.8,153.2,151.3,138.4,132.4,130.5,130.0,128.7,128.5,128.0,125.7,125.1,124.9,120.8,120.3,119.5,118.4,53.4;ESI-MS m/z 530.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H16N7O3Cl3Na+554.0293(M+Na)+, observed 554.0272.
实施例9
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺(F1-4)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3,5-二氯苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得80mg,产率为89%。1H NMR(400M Hz,DMSO)δ5.60(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.60-7.56(m,3H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.67(s,1H),9.17(s,1H),10.38(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ181.2,164.3,161.5,157.0,153.2,151.2,132.4,131.7,130.5,130.1,128.7,128.1,127.6,125.2,124.8,121.1,119.3,118.4,113.4,55.2;ESI-MS m/z 564.0(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O3Cl4Na+587.9902(M+Na)+,observed 587.9883.
实施例10
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺(F1-5)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入4-硝基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得74mg,产率为86%。
1H NMR(400M Hz,DMSO)δ5.62(s,2H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.58(td,J=7.9,1.5Hz,1H),7.15(d,J=9.2Hz,2H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.18 (d,J=9.2Hz,2H),8.71(s,1H),9.56(s,1H),10.45(s,1H);ESI-MS m/z541.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O5Cl2Na+541.05395(M+Na)+,observed 541.0548.
实施例11
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-6)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得72mg,产率为86%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.3(s,3H),5.62(s,2H),6.98-7.04(m,3H),7.17-7.24(m,3H),7.37-7.40(m,2H),7.57(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),9.71(s,1H),9.75(s,1H),10.60(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.5,153.2,151.3,138.8,137.4,132.5,130.5,130.2,130.0,128.8,128.6,128.5,128.1,125.2,124.9,124.7,121.2,120.9,119.5,118.4,13.6,20.9;ESI-MS m/z 526.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7O2Cl2S-526.06423(M-H)-,observed 526.0625.
实施例12
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-7)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完 全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得73mg,产率为85%。
1H NMR(400M Hz,DMSO)δ3.74(s,3H),5.63(s,2H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.99(T,J=6.6Hz,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.57(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.07(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),9.74(s,1H),9.79(s,1H),10.61(s,1H);ESI-MS m/z 542.2(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H19N7O3SCl2Na+566.0528(M+Na)+,observed 566.0539.
实施例13
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-8)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得74mg,产率为86%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.75(s,3H),5.61(s,2H),6.91(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.37-7.42(m,2H),7.57(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),9.66(s,1H),9.69(s,1H),10.58(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO)δ181.3,164.5,161.5,157.0,153.2,151.2,132.4,131.7,130.5,130.1,128.7,128.1,127.6,124.8,121.1,119.3,118.4,113.4,55.2,53.4;ESI-MS m/z 542.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7O3Cl2S-542.05946(M-H)-,observed 542.0574.
实施例14
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-9)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得76mg,产率为88%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.63(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=4.8Hz,1H),7.36-7.43(m,4H),7.57(td,J=7.9,1.8Hz,2H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.07(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),9.84(s,1H),9.96(s,1H),10.65(s,1H);ESI-MS m/z 546(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O2Cl3S-546.00976(M-H)-,observed 546.0097.
实施例15
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-10)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得79mg,产率为89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.65(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.42(m 2H),7.58(td,J=7.6,1.5Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),8.07(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),10.09(s,1H),10.21(s,1H),10.72(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.5,153.2,151.3,145.4,132.4,130.5,130.1,128.7,128.1,125.5,125.4,125.2,125.1,124.8,123.9,123.7,121.0,119.4,118.4,53.6;ESI-MS m/z 5557.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O4Cl2S-557.03194(M-H)-,observed 57.0320.
实施例16
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-11)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼70.6mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得88.4mg,产率为86.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.63(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.46(m,6H),7.57(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),9.82(s,1H),9.89(s,1H),10.64(s,1H);ESI-MS m/z 546.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O2Cl3S-546.00976(M-H)-,observed 546.0079.
实施例17
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-12)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得79mg,产率为89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.65(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.65(t,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.96(d,J=6.8Hz,1H),8.04-8.08(m,2H),8.43(s,1H),10.07(s,1H),10.13(s,1H),10.71(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.5,153.2,151.3,147.3,140.2,132.4,130.6,130.5,130.1,129.9,129.4,128.7,128.5,128.1,125.3,125.2,124.8,121.0,119.7,119.4,118.4,53.6;ESI-MS m/z 557.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O4Cl2S-557.03231(M-H)-,observed 557.0320.
实施例18
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙酰胺(F1-13)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼72.4mg,加入3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物,得75.8mg,产率为61.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.65(s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.8,2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),8.07(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.28(s,2H),10.17(s,1H),10.28(s,1H),10.73(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ161.5,153.2,151.3,132.3,132.2,130.5,130.2,130.1,130.0,129.8,128.7,128.0,125.2,125.0,124.8,124.5,121.8,121.0,119.4,118.4,53.6;ESI-MS m/z 648(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C24H14N7O2Cl2F6S-647.95178(M-H)-,observed648.0216.
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼的酰化
实施例19
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-乙酰氨基乙酰胺(F1-14)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼70.9mg,加入醋酐和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物51.7mg,产率为65.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.87(s,3H),5.58(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),10.05(s,1H),10.50(s,1H); 13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.8,162.9,161.5,153.1,151.3,132.4,130.5,130.1,128.6,128.0,125.1,124.9,120.7,119.6,118.5,53.3,20.4;ESI-MS m/z419.0(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C17H13N6O3Cl2 -419.04398(M-H)-,observed 419.0432.
实施例20
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-氯乙酰氨基乙酰胺(F1-15)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼68.6mg,加入氯乙酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物45.9mg,产率为55.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.15(s,2H),5.62(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.76(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=6.4Hz,1H),10.57(d,J=1.6Hz,1H),10.78(d,J=1.6Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.6,162.8,161.5,153.1,151.3,132.4,130.6,130.0,128.6,128.0,125.1,124.9,120.7,119.6,118.4,53.2, 40.7;ESI-MS m/z 452.9(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C17H12N6O3Cl3 -453.00541(M-H)-,observed 453.0042.
实施例21
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-3-(2-噻吩基)丙酰氨基乙酰胺(F1-16)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼71.0mg,加(2-噻吩基)正丁酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物58.8mg,产率为59.1%。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.84(quint,J=7.5Hz,2H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),2.80(t,J=7.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.85(t,J=6.4Hz,1H),6.93(t,J=4.2Hz,2H),6.97(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.31(t,J=4.0Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),10.03(s,1H),10.49(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ168.4,160.9,159.4,151.0,149.2,141.9,130.2,128.4,127.9,126.5,125.8,124.8,123.0,122.7,122.4,121.4,118.6,117.4,116.3,51.1,30.1,26.3,25.0;ESI-MS m/z529.4(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H20N6O3Cl2Na+553.05817(M+Na)+,observed 553.0587.
实施例22
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-丙酰氨基乙酰胺(F1-17)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼69.8mg,加并酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物36.1mg,产率为44.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.14(t,J=7.4Hz,3H),3.00(d,J=6.4Hz,2H),5.10(s,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.41(td,J=7.6,0.8Hz,1H),7.56(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.06(dd,J=7.8,1.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.2,160.7,152.9,151.6,132.0,130.4,128.6,127.7,125.0,124.9,120.4,119.9,119.2,56.1,45.1,8.4;ESI-MS m/z 526.3(M-H)-;
实施例23
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-二苯甲酰基氨基乙酰胺(F1-18)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼69.7mg,加苯甲酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物46.8mg,产率为43.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.65(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.47(m,2H),7.56(t,J=7.6Hz,3H),7.68(d,J=7.2Hz,4H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),11.50(s,1H); 13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.8,164.1,161.6,163.2,151.3,133.2,132.6,132.4,131.8,130.6,130.1,128.7,128.5,128.4,128.0,127.5,125.2,124.8,120.8,119.5,118.3,52.9;ESI-MS m/z 585.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C29H19N6O4Cl2Na+585.08677(M-H)-,observed 585.0850.
实施例24
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-5-(1-炔基)戊酰氨基乙酰胺(F1-19)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼72.3mg,加1-炔戊酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物65.1mg,产率为74.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.33-2.42(m,4H),2.79(t,J=2.4Hz,1H),5.58(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=1.0Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),10.17(s,1H),10.61(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ169.0,162.8,161.5,153.1,151.3,132.4,130.5,130.1,128.6,128.0,125.1,124.9,120.7,119.6,118.5,83.3,71.5,53.2,32.0,13.9;ESI-MS m/z 459.1(M+H)+;ESI-HRMScalcd for C20H16N6O3Cl2Na+481.0552(M+Na)+,observed 481.0553.
实施例25
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丙酰氨基乙酰胺(F1-20)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼71.5mg,加苯丙酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物80.8mg,产率为83.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.45(t,J=7.8Hz,2H),2.84(t,J=7.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.29(m,5H),7.36-7.42(m,2H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),10.10(s,1H),10.54(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.0,162.8,161.5,153.1,151.4,140.9,132.3,130.6,130.1,128.6,128.3,128.2,128.0,126.0,125.1,124.9,120.7,119.6,118.5,53.3,34.6,30.6;ESI-MSm/z 509.1(M-H)-;ESI-H RMScalcd for C24H19N6O3Cl2 -509.0901(M-H)-,observed 509.0901.
实施例26
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-2-甲基丙酰氨基乙酰胺(F1-21)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼69.9mg,加2-甲基丙酰氯和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物56.1mg,产率为67.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.02(d,J=6.8Hz,6H),2.44(quint,J=6.8Hz,1H),5.57(s,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.9,1.0Hz,1H),7.75(d,J=2.8Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),9.98(s,1H),10.48(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ174.9,163.0,161.5,153.1,132.3,130.5,130.1,128.6,128.0,125.1,124.9,120.7,119.6,118.5,53.3,32.0,19.3;ESI-MS m/z 449.1(M+H)+;ESI-HRMS calcd for C19H18N6O3Cl2Na+471.0703(M+Na)+,observed 471.0710.
实施例27
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-三氟乙酰氨基乙酰胺(F1-22)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼70.0mg,加三氟醋酐和三乙胺各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物27.5mg,产率为31.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.62(s,2H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),10.86(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ163.0,161.6,153.2,151.3,132.4,130.6,130.1,130.0,128.7,128.6,128.0,125.1,124.9,120.8,119.5,118.4,53.3;ESI-MS m/z 526.3(M+H)+;ESI-HRMScalcd for C11H17N6O3Cl2F3Na+497.0107(M+Na)+,observed 497.0114.
实施例28
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-溴己酰氨基乙酰胺(F1-23)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼60mg,加1-溴己酸和三乙胺、EDCl各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物62mg,产率为70%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.34(quint,J=6.6Hz,2H),1.53(quint,J=7.5Hz,2H),1.79(quint,J=7.3Hz,2H),2.14(t,J=7.4Hz,2H),3.51(quint,J=6.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.57(td,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=7.6Hz,1H),10.02(d,J=1.6Hz,1H),10.50(d,J=0.8Hz,1H);WC NMR(100MHz,DMSO)δ170.7,162.9,161.5,153.1,151.3,132.3,130.5,130.1,128.6,128.0,124.9,120.7,119.6,118.5,60.5,53.3,34.9,32.2,31.9,27.0,24.1;ESI-MS m/z552.8(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C21H20N6O3Cl2Br-553.0180(M-H)-,observed 553.0163.
实施例29
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丁酰氨基乙酰胺(F1-24)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酰肼69.5mg,加苯丁酸和三乙胺、EDCl各1.2摩尔当量,室温反应。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。得产物71.1mg,产率为69.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.80(quint,J=7.5Hz,2H),2.15(t,J=7.4Hz,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),5.58(s,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),7.25-7.29(m,2H),7.35-7.42(m,2H),7.58(t,J=7.0Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.06(d,J=6.4Hz,1H),10.01(s,1H),10.49(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO)δ170.7,163.0,161.5,153.1,151.4,141.6,132.3,130.6,130.1,128.6,128.3,128.2,128.0,125.8,125.1,124.9,120.7,119.6,118.5,53.3,34.4,32.5,26.8;ESI-MS m/z523.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C25H21N6O3Cl2Na+523.1064(M-H)-,observed 523.1058.
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例159)40mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物
实施例30
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-25)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例159)40mg,加入苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.57(t,1H),8.08(dd,1H),7.77(s,1H),7.74(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42-7.30(m,6H),7.10(dd,2H),6.93(d,1H),5.45(s,2H),3.59(d,2H),3.34(q,2H);ESI-MS m/z 542.0(M+H)+;
实施例31
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-26)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.50(t,1H),8.08(dd,1H),7.74(d,1H),7.56(t,1H),7.43-7.34(m,3H),7.24-7.15(m,3H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.43(s,2H),3.56(d,2H),3.30(q,2H),2.16(s,3H),;ESI-MSm/z 556.0(M+H)+;
实施例32
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-27)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.56(t,1H),8.09(t,1H),7.75(d,1H),7.65-7.56(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.22-7.06(m,5H),7.07(d,1H),6.94(t,1H),5.46(d,2H),3.58(s,2H),3.34(d,2H),2.27(s,3H),;ESI-MSm/z 556.0(M+H)+;
实施例33
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-28)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.57(t,1H),8.07(d,1H),7.74(d,2H),7.58(t,1H),7.42-7.34(m,2H),7.21-7.13(m,5H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.45(s,2H),3.59(t,2H),3.32(q,2H),2.17(s,3H),;ESI-MS m/z 556.0(M+H)+;
实施例34
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-29)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-异丙基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率81%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.51(t,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.61-7.56(m,1H),7.42(t,1H),7.38-7.33(m,3H),7.25(t,1H),7.21(t,1H),7.13(d,1H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.43(s,2H),3.54(t,2H), 3.29(q,2H),3.06(t,1H),1.18(d,6H),;ESI-MS m/z 584.0(M+H)+;
实施例35
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-30)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-异丙基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.58(t,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.70(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20(dd,4H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.59(d,2H),3.34(t,2H),2.85(m,1H),1.18(d,6H),;ESI-MS m/z 584.0(M+H)+;
实施例36
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-正丁基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-31)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-丁烷基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率85%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.79(s,1H),8.18(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.42(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.11(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz, 1H),5.46(s,2H),3.76(q,J=5.6Hz,2H),3.50(q,J=5.9Hz,2H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),1.59-1.51(m,2H),1.38-1.28(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H);ESI-MS m/z 598.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H29N7O2SCl2Na+620.1373(M+Na)+,observed 620.1358.
实施例37
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-32)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-氟苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率83%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.65(s,1H),8.17(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.48(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.30(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.25-7.14(m,3H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),5.46(s,2H),3.75(q,J=5.9Hz,2H),3.50(q,J=6.0Hz,2H);ESI-MS m/z 560.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C24H20N7O2FSCl2Na+582.0653(M+Na)+,observed 582.0647.
实施例38
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-33)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙 基)乙酰胺40mg,加入4-氟苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.86(s,1H),8.17(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.44-7.38(m,3H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),7.12-7.08(m,3H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.47(s,2H),3.74(q,J=5.6Hz,2H),3.50(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 560.0(M+H)+;MALDI-H RMScalcd for C24H20N7O2FSCl2Na+582.0653(M+Na)+,observed 582.0655.
实施例39
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-34)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氟苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.08(s,1H),8.16(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.53(s,1H),7.46(s,1H),7.41(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.29(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),5.47(s,1H),3.77(q,J=5.5Hz,2H),3.52(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 560.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C24H20N7O2FSCl2Na+582.0653(M+Na)+,observed 582.0639.
实施例40
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-35)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率83%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.58(t,1H),8.09(dd,1H),7.93(d,1H),7.76(d,1H),7.62-7.57(m,2H),7.50(dd,1H),7.41(dt,1H),7.38-7.32(m,2H),7.25(t,1H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.58(t,2H),3.33(q,2H);ESI-MS m/z 576.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C24H20N7O2SCl3Na+598.0357(M+Na)+,observed 598.0350.
实施例41
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-36)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率85%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.05(s,1H),8.16(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.63(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.54(s,1H),7.41(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,2H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),7.11(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.47(s,2H),3.76(q,J=5.3Hz,2H),3.52(q,J=6.0Hz,2H);ESI-MS m/z 578.0(M+H)+;
实施例42
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-37)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.57(t,1H),8.08(dd,1H),7.85(s,1H),7.74(d,1H),7.70-7.56(m,1H),77.43-7.34(m,6H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.45(s,2H),3.57(d,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 576.0(M+H)+;
实施例43
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-38)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-溴苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.55(t,1H),8.08(dd,1H),7.89(s,1H),7.74(d,1H),7.64(d,1H),7.60-7.53(m,2H),7.41(t,1H),7.37-7.34(m,2H),7.17(t,1H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),5.45(s,2H),3.57(s,2H),3.33(s,2H);ESI-MS m/z 622.0(M+H)+;
实施例44
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-39)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-溴苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.61(t,1H),8.09(dd,1H),7.98(d,1H),7.76(t,2H),7.41(t,1H),7.38-7.27(m,4H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.47(s,2H),3.59(d,2H),3.35(s,2H);ESI-MS m/z 622.0(M+H)+;
实施例45
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-40)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-溴苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.57(t,1H),8.08(dd,1H),7.87(s,1H),7.74(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.48(d,1H),7.42-7.34(m,4H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.46(s,2H),3.58(t,2H),3.33(d,2H);ESI-MS m/z622.0(M+H)+;
实施例46
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-41)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率81%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.55(t,1H),8.08(d,1H),7.89(s,1H),7.74-7.34(m,8H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),5.44(s,2H),3.56(d,2H),3.32(s,2H);ESI-MS m/z 610.0(M+H)+;
实施例47
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-42)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.60(t,1H),8.08(dd,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.74(d,1H),7.68(d,1H),7.60-7.52(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.36(d,1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.46(s,2H),3.60(d,2H),3.35(q,2H);ESI-MS m/z 610.0(M+H)+;
实施例48
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-43)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.60(t,1H),8.07(dd,2H),7.73(d,1H),7.69-7.64(m,4H),7.60-7.56(m,1H),7.40(t,1H),7.35(dd,1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.47(s,2H),3.61(s,2H),3.36(q,2H);ESI-MS m/z610.0(M+H)+;
实施例49
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-44)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.59(t,1H),8.50(s,1H),8.08(dd,1H),7.99(d,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.68(t,1H),7.60-7.56(m,1H),7.42-7.34(m,3H),7.07(d,1H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.58(s,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 587.0(M+H)+;
实施例50
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-45)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.62(t,1H),8.31(s,1H),8.18(d,2H),8.07(dd,1H),7.78(d,2H),7.74(d,1H),7.56(t,1H),7.40(t,1H),7.36(dd,1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.47(s,2H),3.61(d,2H),3.36(q,2H);ESI-MS m/z 587.0(M+H)+;
实施例51
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-46)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率85%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.62(t,1H),8.54(s,1H),8.07(dd,2H),7.94(dd,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.61-7.56(m,2H),7.40(t,1H),7.37(dd,1H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),5.46(s,2H),3.62(d,2H),3.37(t,2H);ESI-MS m/z 587.0(M+H)+;
实施例52
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-47)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入2-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率82%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.56(t,1H),8.08(dd,1H),7.83(s,1H),7.74(d,2H),7.58(t,1H),7.40(t,1H),7.36(dd,1H),7.14(t,1H),7.06(dd,2H),6.95-6.90(m,2H),5.44(s,2H),3.80(s,3H),356(d,2H),3.31(t,2H);ESI-MS m/z 572.0(M+H)+;
实施例53
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-48)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.53(t,1H),8.08(dd,1H),7.74(d,1H),7.58(t,1H),7.46(s,1H),7.40(t,1H),7.36(dd,1H),7.20(d,2H),7.07(d,1H),6.91(dd,3H),5.44(s,2H),3.73(s,3H),355(d,2H),3.31(t,2H);ESI-MS m/z 572.0(M+H)+;
实施例54
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-49)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.58(t,1H),8.08(dd,1H),7.79(s,1H),7.74(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.40(t,1H),7.36(dd,1H),7.22(t,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.89(d,1H),6.69(dd,1H),5.46(s,2H),3.73(s,3H),3.58(d,2H),3.33(t,2H);ESI-MS m/z 572.0(M+H)+;
实施例55
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-50)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基羰酰基苯基硫代异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.60(t,1H),8.08(dd,2H),7.89(d,2H),7.74(d,1H),7.62(d,2H),7.58(t,1H),7.40(t,1H),7.35(dd,1H),7.22(t,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),5.44(s,2H),3.82(s,3H),3.60(d,2H),3.35(t,2H);ESI-MS m/z 600.0(M+H)+;
实施例56
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-51)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲氧基羰酰基苯基硫代异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.62(t,1H),8.08(dd,1H),8.06(d,1H),7.96(s,1H),7.76(d,1H),7.70(t,2H),7.61-7.56(m,1H),7.47(t,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37(dd,1H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.47(s,2H),3.86(s,3H),3.59(q,2H),3.30(t,2H);ESI-MS m/z 600.0(M+H)+;
实施例57
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-52)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3,5-二氯苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.63(t,1H),8.10(s,1H),8.08(dd,1H),7.75(d,1H),7.59-7.56(m,3H),7.41(t,1H),7.36(dd,1H),7.30(d,1H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.60(d,2H),3.35(t,2H);ESI-MS m/z 612.0(M+H)+;
实施例58
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-53)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.60(t,1H),8.08(dd,1H),7.81(s,1H),7.75(d,1H),7.60(t,1H),7.41(t,1H),7.37(dd,1H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),6.59(d,1H),6.28(t,1H),5.45(s,2H),3.72(s,6H),3.60(d,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 602.0(M+H)+;
实施例59
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)乙酰胺(F1-54)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,2H),8.60(t,1H),8.08(dd,1H),7.75(d,1H),7.59(t,1H),7.41(t,1H),7.43-7.35(m,4H),7.22(t,2H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),6.89(t,1H),6.22(t,1H),5.46(s,2H),3.21(q,4H);ESI-MSm/z 526.0(M+H)+;
实施例60
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-55)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.17(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),5.89(s,1H),5.45(s,2H),3.38-3.32(m,4H),2.23(s,3H);ESI-MS m/z 540.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C25H23N7O3Cl3Na+562.1162(M+Na)+,observed 562.1120.
实施例61
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-56)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,1H),8.48(s,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.59(t,1H),7.41(t,1H),7.36(t,1H),7.23(s,2H),7.18(d,1H),7.09 (t,2H),6.94(d,1H),6.71(d,1H),6.21(d,1H),5.46(s,2H),3.22-3.16(m,4H),2.24(s,3H);ESI-MS m/z 540.0(M+H)+;
实施例62
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-57)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-硝基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.59(s,1H),8.52(t,1H),8.08(dd,1H),7.76(dd,2H),7.67(dd,1H),7.57(t,1H),7.51(t,1H),7.42(t,1H),7.39(dd,1H),7.06(d,1H),6.94(d,1H),6.42(t,1H),5.46(s,2H),3.25-3.11(m,4H);ESI-MS m/z 571.0(M+H)+;
实施例63
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-58)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-氯苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.08(dd,1H),7.75(d,2H),7.59(t,1H),7.44-7.35(m,4H),7.25(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d, 1H),6.26(t,1H),5.46(s,2H),3.20(t,4H);ESI-MS m/z 560.0(M+H)+;
实施例64
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-59)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氯苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率86%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.57(t,1H),8.08(dd,1H),7.75(d,1H),7.68(t,1H),7.61-7.56(m,1H),7.41(t,1H),7.26-7.19(m,2H),7.08(d,1H),6.94(d,2H),6.33(t,1H),5.46(s,2H),3.23-3.18(t,4H);ESI-MSm/z 560.0(M+H)+;
实施例65
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-60)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物48mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,1H),8.29(s,1H),8.09(dd,1H),7.76(d,1H),7.61-7.57(m,1H),7.41(t,1H),7.36(dd,1H),7.29(dd,2H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),6.82(dd,2H),6.11(t,1H),5.46(s,2H),3.69(s,3H), 3.22-3.15(t,4H);ESI-MS m/z 556.0(M+H)+;
实施例66
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺(F1-61)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲氧基苯基异氰酸酯1.2个摩尔当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,2H),8.08(s,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.57(t,1H),7.41(t,1H),7.36(dd,1H),7.15(t,1H),7.10(dd,2H),6.94(d,1H),6.88(d,1H),6.48(dd,1H),6.21(t,1H),5.46(s,2H),3.70(s,3H),3.22-3.17(t,4H);ESI-MS m/z 556.0(M+H)+;
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例160)40mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。
实施例67
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-苯基硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-62)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.51(t,1H),8.10(dd,1H),7.75(d,1H),7.60(t,1H),7.42-7.35(m,4H),7.31(t,2H),7.10-7.07(m,2H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.45(d,2H),3.16(d,4H),1.72(m,2H);ESI-MS m/z556.0(M+H)+;
实施例68
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-63)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.48(t,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.59(dt,2H),7.42(dt,1H),7.36(dd,1H),7.23(d,2H),7.12(d,2H),7.08(d,1H),6.94(d,1H),5.46(s,2H),3.44(d,2H),3.15(q,4H),2.26(s,3H),1.71(m,2H);ESI-MS m/z 570.0(M+H)W;
实施例69
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-64)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.50(t,1H),8.09(dd,1H),7.75(d,1H),7.72(s,1H),7.59(dt,1H),7.42(dt,1H),7.36(dd,1H),7.19-7.16(m,3H),7.08(dd,1H),6.93(dd,2H),5.46(s,2H),3.50(d,2H),3.16(d,4H),2.26(s,3H),1.71(m,2H);ESI-MS m/z 570.0(M+H)+;
实施例70
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-65)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物55mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.62(s,1H),8.20-8.14(m,3H),7.94-7.91(m,2H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.43(td,J=7.6,0.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),5.51(s,2H),3.67(q,J=5.7Hz,2H),3.35(q,J=6.3Hz,2H),1.86-1.79(m,2H);ESI-MS m/z 623.0(M+Na)+;MALDI-HRMS calcd for C25H22N8O4SCl2Na+623.0754(M+Na)+,observed 623.0753.
实施例71
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-66)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率94%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.58(s,1H),8.52(t,1H),8.08(d,2H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.75(d,1H),7.58(t,2H),7.38(t,1H),7.35(dd,1H),7.03(d,1H),6.93(d,1H),5.48(s,2H),3.51(d,2H),3.19(q,2H),1.75(m,2H);ESI-MS m/z 623.0(M+Na)+;
实施例72
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-67)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.00(s,1H),8.19(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.42(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.34-7.28(m,3H),7.12(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),5.48(s,2H),3.65(q,J=6.3Hz,2H),3.31(q,J=6.3Hz,2H),1.82-1.75(m,2H);ESI-MS m/z 590.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C25H22N7O2SCl3Na+612.0514(M+Na)+,observed 612.0528.
实施例73
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-68)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.08(s,1H),8.19(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.57(m,2H),7.46(s,1H),7.43(td,J=7.8,1.1Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.13-7.11(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),5.48(s,2H),3.65(q,J=6.1Hz,2H),3.32(q,J=6.3Hz,2H),1.83-1.76(m,2H);ESI-MS m/z 590.0(M+H);MALDI-HRMS W calcd for C25H22N7O2SCl3Na+612.0514(M+Na)+,observed 612.0531.
实施例74
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-69)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.66(s,1H),8.19(dd,J=8.0,1.6Hz,1H), 7.73(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.42(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.12(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.92-6.88(m,3H),5.45(s,2H),3.77(s,3H),3.65(q,J=6.3Hz,2H),3.28(q,J=6.3Hz,2H),1.75(m,2H);ESI-MS m/z 586.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C26H25N7O3SCl2Na+608.1009(M+Na)+,observed608.1005.
实施例75
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺(F1-70)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.87(s,1H),8.19(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.42(td,J=7.5,0.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.29(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H),6.71(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),5.46(s,2H),3.75(s,3H),3.67(q,J=6.1Hz,2H),3.30(q,J=6.4Hz,2H),1.78(p,J=6.4Hz,2H);ESI-MS m/z 586.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C26H25N7O3SCl2Na+608.1009(M+Na)+,observed 608.1000.
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例164)103mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。
实施例76
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-71)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺103mg,加入苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物80mg,产率55.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(t,1H),8.50(t,1H),7.73(s,1H),7.62(t,2H),7.42-7.21(m,7H),7.19(t,1H),7.12(t,1H),7.01(d,2H),6.98(d,1H),5.18(s,2H),3.48(d,2H),3.21(q,2H);ESI-MS m/z 474.1(M+H)+;
实施例77
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-72)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺100mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物70mg,产率48.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.47(t,1H),7.63-7.59(m,3H),7.40(t,2H),7.32(t,1H),7.20(t,3H),7.08(d,1H),6.99(d,2H),6.97(d,1H),5.17(s,2H),3.35(d,2H),3.20(q,2H),2.27(s,3H);ESI-MS m/z 488.1(M+H)+;
实施例78
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-73)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺100mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物75mg,产率52%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.48(t,1H),7.68-7.59(m,3H),7.42-7.22(m,3H),7.20-6.94(m,8H),5.17(s,2H),3.48(d,2H),3.22(q,2H),2.50(s,3H);ESI-MS m/z 488.1(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C25H25N7O2SNa+510.1683(M+Na)+,observed 510.1695.
实施例79
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-74)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率66%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.53(t,1H),8.27-8.18(m,3H),7.78(d,2H),7.59(t,2H),7.38(t,2H),7.32(t,1H),7.17(t,1H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),5.19(s,2H),3.51(d,2H),3.26(q,2H);ESI-MS m/z 519.0(M+H)+;
实施例80
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-75)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率66%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.33(s,1H),8.60(s,1H),7.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.66-7.56(m,4H),7.41-7.36(m,2H),7.30(dt,J=7.6,0.8Hz,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.08-7.02(d,J=7.6Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.65(s,2H),3.41(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 519.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C24H22N8O4SNa+541.1377(M+Na)+,observed 541.1368.
实施例81
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-76)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率67%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.96(s,1H),7.78(s,1H),7.65(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.45-7.34(m,7H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.64(d,J=5.0Hz,2H),3.38(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 508.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C24H22N7O2SClNa+530.1136(M+Na)+,observed 530.1122.
实施例82
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-77)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率67%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.50(t,1H),7.91(s,1H),7.60(t,3H),7.42-7.27(m,5H),7.18(q,2H),7.04(d,2H),6.99(d,1H),5.18(s,2H),3.48(d,2H),3.23(q,2H);ESI-MS m/z 508.0(M+H)+;
实施例83
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-78)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率67%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.45(t,1H),7.61(t,2H),7.48(s,1H),7.40(t,2H),7.32(t,1H),7.19(t,3H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.90(d,2H),5.17(s,2H),3.74(s,3H),3.45(d,2H),3.19(q,2H);ESI-MS m/z 504.1(M+H)+;
实施例84
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-79)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺150mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物150mg,产率67%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.49(t,1H),7.75(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.40(t,2H),7.32(t,1H),7.24-7.17(m,2H),7.04(d,4H),6.98(d,1H),6.88(d,1H),6.68(d,1H),5.17(s,2H),3.65(s,3H),3.48(d,2H),3.22(q,2H);ESI-MS m/z 504.1(M+H)+;
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约(其制备如实施例172)60mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml二氯甲烷或四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。
实施例85
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-80)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约3.6g,加入苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物2.7g,产率52%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.88(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.69(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.53-7.45(m,3H),7.36-7.31(m,5H),7.28(dd,J=8.6,2.6Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.67(q,J=5.7Hz,2H),3.39(q,J=5.9Hz,2H),;ESI-MS m/z 524.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H25N7O2SNa+546.1683(M+Na)+,observed 546.1666.
实施例86
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-81)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.50(t,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.66-7.60(m,3H),7.53-7.45(m,3H),7.36(t,1H),7.27(dd,1H),7.19(d,2H),7.12(d,2H),7.08(d,1H),5.17(s,2H),3.47(d,2H),3.22(q,2H),2.26(s,3H);ESI-MS m/z 538.0(M+H)+;
实施例87
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-82)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.52(t,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.68-7.60(m,3H),7.53-7.45(m,3H),7.36(t,1H),7.27(dd,1H),7.22-7.07(m,4H),5.17(s,2H),3.49(d,2H),3.22(q,2H),2.27 (s,3H);ESI-MS m/z 538.0(M+H)+;
实施例88
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-83)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.56(t,1H),8.32(s,1H),8.18(d,2H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.77(d,2H),7.65(dd,2H),7.51-7.47(m,3H),7.37(t,2H),7.28(dd,1H),7.08(d,1H),5.23(s,2H),3.52(d,2H),3.26(q,2H);ESI-MS m/z 569.0(M+H)+;
实施例89
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-84)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.33(s,1H),8.60(d,J=3.2Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.86(m,3H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.70(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.51-7.45(m, 3H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.66(s,2H),3.42(q,J=6.0Hz,2H);ESI-MS m/z 569.1(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H24N8O4SNa+591.1533(M+Na)+,observed 591.1531.
实施例90
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-85)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.96(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.71(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.47(m,3H),7.46-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,4H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,2H),3.67(d,J=4.8Hz,2H),3.39(q,J=6.0Hz,2H);ESI-MS m/z 558.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H24N7O2SClNa+580.1293(M+Na)+,observed580.1299.
实施例91
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-86)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.02(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.70(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.62-7.57(m,2H),7.53-7.45(m,4H),7.35-7.31(m,3H),7.28(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),5.34(s,2H),3.66(d,J=5.2Hz,2H),3.40(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 558.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H24N7O2SClNa+580.1293(M+Na)+,observed580.1293.
实施例92
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-87)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.49(t,1H),7.97(d,1H),7.93(d,1H),7.83(d,1H),7.65-7.60(m,2H),7.53-7.46(m,4H),7.36(t,1H),7.28(dd,1H),7.18(d,2H),7.08(d,1H),6.89(d,2H),5.20(s,2H),3.73(s,3H),3.46(d,2H),3.20(q,2H);ESI-MS m/z 554.0(M+H)+;
实施例93
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-88)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺约60mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.84(s,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.69(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.53-7.44(m,3H),7.34-7.32(m,4H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),5.33(s,2H),3.77(s,3H),3.68(q,J=5.3Hz,2H),3.40(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 554.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C29H27N7O3SNa+576.1788(M+Na)+,observed 576.1792.
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例176)约60mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml二氯甲烷或四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。
实施例94
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-89)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.58(t,1H),8.05(t,2H),7.85-7.78(m,3H),7.61(t,2H),7.59-7.53(m,3H),7.38-7.27(m,5H),7.20(d, 1H),7.11(t,1H),5.48(s,2H),3.59(t,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 524.0(M+H)+;
实施例95
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-90)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.56(t,1H),8.04(dd,2H),7.86-7.82(m,2H),7.65-7.53(m,6H),7.28(dt,1H),7.20(t,3H),5.48(s,2H),3.56(d,2H),3.33(q,2H),2.25(s,3H);ESI-MS m/z 538.0(M+H)+;
实施例96
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-91)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物51mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.58(t,1H),8.05(dd,2H),7.84(d,2H),7.72(t,1H),7.63-7.30(m,5H),7.28(dd,1H),7.17(dt,4H),6.93(d,1H),5.48(s,2H),3.57(q,2H),3.33(q,2H),2.26(s,3H);ESI-MS m/z 538.0 (M+H)+;
实施例97
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-92)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.63(t,1H),8.40(s,1H),8.19(dt,2H),8.05(dt,2H),7.80(dt,4H),7.63-7.53(m,5H),7.27(dd,1H),7.19(d,1H),5.50(s,2H),3.62(d,2H),3.38(d,2H);ESI-MS m/z 569.0(M+H)+;
实施例98
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-93)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物54mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.63(t,1H),8.55(s,1H),8.10(d,1H),8.04(dt,2H),7.93(dt,1H),7.83(t,3H),7.63-7.53(m,6H),7.29(dt,1H),7.21(dt,1H),5.49(s,2H),3.60(d,2H),3.38(d,2H);ESI-MS m/z 569.0(M+H)+;
实施例99
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-94)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.97(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.2,1.4Hz,1H),7.61-7.50(m,4H),7.43(d,J=8.8Hz,3H),7.36-7.32(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),5.50(s,2H),3.76(q,J=5.6Hz,2H),3.51(q,J=5.7Hz,2H);ESI-MS m/z 558.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H24N7O2SClNa+580.1293(M+Na)+,observed580.1296.
实施例100
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-95)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物53mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.04(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d, J=7.6Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=2.2,1.4Hz,1H),7.64-7.51(m,6H),7.35-7.29(m,2H),7.25-7.22(m,1H),7.14(d,J=7.6Hz,2H),5.50(s,2H),3.76(q,J=5.6Hz,2H),3.52(q,J=5.9Hz,2H);ESI-MS m/z 558.0(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C28H24N7O2SClNa+580.1293(M+Na)+,observed 580.1306.
实施例101
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-96)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.54(t,1H),8.04(dd,2H),7.84(dd,2H),7.63-7.55(m,6H),7.28(dd,1H),7.19(d,3H),6.91(dd,1H),5.47(s,2H),3.72(s,3H),3.54(d,2H),3.30(q,2H);ESI-MS m/z 554.0(M+H)+;
实施例102
5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-97)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物52mg, 产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.58(t,1H),8.04(dd,2H),7.83(dt,3H),7.63-7.53(m,5H),7.29(dd,1H),7.28-7.19(m,2H),7.06(t,1H),6.89(d,1H),6.68(d,1H),5.54(s,2H),3.73(s,3H),3.58(d,2H),3.33(q,2H);ESI-MS m/z 554.0(M+H)+;
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺(其制备如实施例168)40mg,加入相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物。
实施例103
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-98)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物45mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.82(t,1H),7.61(d,1H),7.49-7.28(m,6H),7.19-7.13(m,5H),7.07-7.03(m,2H),6.32(t,1H),5.36(s,2H),3.86(q,3H),3.51(q,2H);ESI-MS m/z 474.14(M+H)+;
实施例104
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-99)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺 40mg,加入4-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.79(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.83(s,1H),7.69(dd,J=2.2,1.8Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.23-7.09(m,9H),5.51(s,2H),3.77(q,J=5.7Hz,2H),3.51(q,J=5.9Hz,2H),2.27(s,3H);ESI-MS m/z 488.2(M+H)+;MALDI-HRMS calcd for C25H25N7O2SNa+510.1683(M+Na)+,observed 510.1699.
实施例105
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-100)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物46mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.60(t,1H),7.83(d,1H),7.74(s,1H),7.60(t,1H),7.55(d,1H),7.46(t,2H),7.24-7.19(m,3H),7.14(t,4H),6.94(d,1H),5.50(s,2H),3.58(t,2H),3.33(t,2H),2.28(s,3H);ESI-MS m/z488.15(M+H)+;
实施例106
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-101)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺 40mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.65(t,1H),8.34(s,1H),8.19(d,2H),7.83(d,1H),7.78(d,2H),7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.46(t,2H),7.24-7.20(m,2H),7.12(d,2H),5.53(s,2H),3.63(d,2H),3.34(t,2H);ESI-MSm/z 519.08(M+H)+;
实施例107
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-102)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-硝基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物50mg,产率93%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(d,1H),8.66(t,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.94(d,1H),7.83(d,2H),7.59(t,2H),7.55(t,1H),7.46(t,2H),7.24-7.21(m,2H),7.13(d,2H),5.52(s,2H),3.62(d,2H),3.38(t,2H);ESI-MS m/z519.08(M+H)+;
实施例108
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-103)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.61(t,1H),7.88(s,1H),7.84(d, 1H),7.60(t,1H),7.56(t,1H),7.48-7.35(m,6H),7.22(t,2H),7.13(d,2H),5.51(s,2H),3.58(d,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 508.05(M+H)+;
实施例109
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-104)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物49mg,产率92%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.63(t,1H),7.98(s,1H),7.83(d,1H),7.64(d,1H),7.60(t,1H),7.55(t,1H),7.46(dt,2H),7.36-7.29(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.12(m,3H),5.51(s,2H),3.59(d,2H),3.35(t,2H);ESI-MS m/z 507.99(M+H)+;
实施例110
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-105)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.56(t,1H),7.98(s,1H),7.84(d,1H),7.60(t,1H),7.56(s,2H),7.46(t,2H),7.24-7.19(m,3H),7.13(d,2H),6.90(d,2H),5.50(s,2H),3.73(s,3H),3.56(d,2H),3.32(t,2H);ESI-MS m/z504.06(M+H)+;
实施例111
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺(F1-106)
向25ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-氨基乙基)乙酰胺40mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯约1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物47mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.61(t,1H),7.84(dd,2H),7.62(t,1H),7.55(dd,1H),7.45(dt,2H),7.24-7.21(m,3H),7.14-7.07(m,2H),7.06(t,1H),6.90(d,1H),6.70(d,1H),5.50(s,2H),3.74(s,3H),3.59(d,2H),3.34(t,2H);ESI-MS m/z 504.06(M+H)+;
实施例112
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺(F2-1)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-甲氧基苯基异氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物70mg,产率84%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.70(s,3H),5.59(s,2H),6.85(d,J=9.2Hz,2H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,2H),7.36-7.42(m,2H),7.58(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.76(d,J=2.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.61(s,1H),10.31(s,1H);ESI-MS m/z 526.3(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7O4Cl2 -526.08239(M-H)-,observed 526.0803.
实施例113
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺(F2-2)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入3,5-二甲基苯基异氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物73mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.21(s,6H),5.32(s,2H),6.61(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.02(s,2H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.61-7.65(m,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.56(s,1H),10.23(s,1H);ESI-MS m/z 524.1(M-H)-;ESI-H RMS calcd for C24H20N7O3Cl2 -524.1009(M-H)-,observed 524.1010.
实施例114
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺(F2-3)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-氯苯基异氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物75mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.33(s,2H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.30(dd,J=6.6,2.2Hz,2H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.40(dd,J=7.2,2.8Hz,1H),7.43(dd,J=6.8,2.0Hz,2H),7.65(td,J=7.1,1.6Hz,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.90(s,1H),10.27(s,1H);ESI-MS m/z530.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O3Cl3 -530.03131(M-H)-,observed 530.0307.
实施例115
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺(F2-4)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入3,5-二氯苯基异氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物81mg,产率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.34(s,2H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=6.4Hz,1H),7.17(t,J=1.6Hz,1H),7.36-7.42(m,2H),7.56-7.60(m,3H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.67(s,1H),9.18(b,1H),10.38(s,1H);ESI-MS m/z 564.0(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H14N7O3Cl4 -563.99129(M-H)-,observed 563.9918.
实施例116
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺(F2-5)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-硝基苯基异氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物78mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.35(s,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.37(td,J=7.7,1.0Hz,1H),7.42(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60-7.68(m,4H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),8.18(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.62(s,1H),9.52(s,1H),10.37(s,1H);ESI-MS m/z 541.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O5Cl2 -541.0533(M-H)-,observed 541.0548.
实施例117
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-6)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入3-甲基苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物74mg,产率88%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.39(s,3H),5.36(s,2H),7.00(t,J=5.8Hz,2H),7.16(d,J=10.4Hz,2H),7.23(t,J=7.4Hz,2H),7.36-7.42(m,2H),7.61-7.67(m,2H),7.27(d,J=2.8Hz,1H),9.63(s,1H),9.68(s,1H),10.53(s,1H);ESI-MS m/z 526.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7O2Cl2S-526.06419(M-H)-,observed 526.0625.
实施例118
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-7)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物75mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.74(s,3H),5.37(s,2H),6.76(d,J=3.2Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),7.04(t,J=6.2Hz,1H),7.16(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),7.25(t,J=8.2Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.61-7.66(m,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),9.68(s,1H),9.73(s,1H),10.54(s,1H);ESI-MS m/z 542.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7OCl2S-542.0571(M-H)-,observed 542.0574.
实施例119
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-8)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物75mg,产率87%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.75(s,3H),5.36(s,2H),6.91(dd,J=6.8,2.4Hz,2H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.36-7.38(m,1H),7.42(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),7.64(td,J=8.2,2.0Hz,2H),7.77(d,J=2.8Hz,1H),9.58(s,1H),9.62(s,1H),10.51(s,1H);ESI-MSm/z 542.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C23H18N7O2Cl2S-542.0570(M-H)-,observed 542.0574.
实施例120
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-9)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入3-氯苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物77mg,产率89%。
H NMR(400MHz,DMSO)δ5.37(s,2H),7.00(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.25(d,J=6.4Hz,1H),7.35-7.42(m,5H),7.64(t,J=7.8Hz,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),9.76(s,1H),9.89(s,1H),10.58(s,1H);ESI-MS m/z 546.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O2Cl3S-546.0075(M-H)-,observed 546.0079.
实施例121
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-10)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物81mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.39(s,2H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.64(t,J=7.0Hz,2H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.87(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,2H),9.99(s,1H),10.15(s,1H),10.66(s,1H);ESI-MS m/z 557.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O4Cl2S-557.03196(M-H)-,observed 557.0320.
实施例122
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-11)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-氯苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物77mg,产率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.37(s,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.15(dd,J=9.2,5.0Hz,1H),7.36-7.46(m,6H),7.64(t,J=7.6Hz,2H),7.67(dd,J=5.0,2.6Hz,1H),9.75(s,1H),9.82(s,1H),10.56(s,1H);ESI-MS m/z546.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N7O2Cl3S-546.0087(M-H)-,observed 546.0113.
实施例123
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺(F2-12)
向25ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基乙酰肼60mg,加入4-硝基苯基异硫氰酸酯1.2个当量,3ml四氢呋喃做溶剂加热回流至其反应完全。乙酸乙酯∶石油醚=3∶1柱层析,收集产物81mg,产率91%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.39(s,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.42(m,3H),7.61-7.66(m,3H),7.77(d,J=7.4Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),8.38(s,1H),10.06(s,1H),10.64(s,1H);ESI-MS m/z 557.1(M-H)-;ESI-HRMS calcd for C22H15N8O4Cl2S-557.03194(M-H)-,observed 557.0320.
实施例124
2-(2,4-二氯苯氧基)硝基苯(G)
向250ml蛋形瓶中加入2,4-二氯苯酚28g(171.8mmol),邻氟硝基苯19.572g(138.8mmol),K2CO323.848g,中文命名DMF60ml,回流(reflux)5h。停止加热,加入500ml乙酸乙酯,水200ml×3洗涤,干燥,过滤,浓缩,PE∶EA=10∶1柱层析,得橙红色液体36.789g,产率93.3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.50-7.52(m,2H),7.24-7.27(m,2H),6.99(d,1H,J=8.8Hz),6.87(dd,1H,J=1.2,8.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.7,145.4,136.4,130.2,126.5,126.4,124.1,122.5,121.7,119.6,117.4,115.1;EI-MS m/z,283[M+];EI-HRMS calcd for C12H7NO3Cl2 +282.9803(M)+,observed 282.9801.
实施例125
2-(2,4-二氯苯氧基)氨基苯(H)
2L的四口瓶中加入2-(2,4-二氯苯氧基)硝基苯36.563g(128.7mmol),乙醇300ml,并加少许EA助溶,加入30g(461.5mmol)锌粉,机械搅拌器室温搅拌下缓慢低价1N的盐酸20ml,至锌粉的灰色消失。停止搅拌。加入500mlEA,200ml×3水洗,干燥,过滤,浓缩,PE∶EA=10∶1柱层析,得橙红色液体36.789g,产率94.6%。1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ7.45(d,J=2.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.01(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.78-6.81(m,2H),6.73td,J=7.4,1.4Hz,1H),3.82(s,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ151.8,142.6,138.3,130.3,128.2,127.9,125.5,125.0,119.5,118.9,118.8,116.7;EI-MS m/z,253[M+];EI-HRMS calcd for C12H9NOCl2 +253.0062(M)+,observed 253.0061.
实施例126
2-(2,4-二氯苯氧基)叠氮基苯(I)
6g化合物2-(2,4-二氯苯氧基)氨基苯加入500ml三口瓶中,加入3mol/L的硫酸溶液3摩尔当量,三口瓶放入-5~5℃冰水浴中,搅拌下缓慢加入0.4mol/L的NaNO2溶液1.5摩尔当量,搅拌一小时后,搅拌下缓慢加入0.8mol/L的NaN3 1.5摩尔当量,-5~5℃冰水浴中搅拌一小时后,置于室温下搅拌一小时后停止搅拌,加入饱和Na2CO3溶液至无气泡产生,乙酸乙酯萃取三次,每次100ml,合并乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得液体苯基叠氮产物I 5.556g,产率84.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H), 7.08-7.12(m,1H),7.16-7.18(m,3H),7.47(d,J=2.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.4,147.4,131.2,130.6,129.1,128.0,125.8,125.7,125.3,121.0,120.0,119.7;EI-MS m/z 279(M+);EI-HRMS calcd for C12H7N3OCl2 +278.9966(M)+,observed 278.9967.
实施例127
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰乙脂(J)
2.8g化合物2-(2,4-二氯苯氧基)叠氮基苯至于250ml茄形瓶中,再依次加入CuI 0.2摩尔当量、二异丙基乙胺1.3摩尔当量、乙腈100ml,最后在氩气保护下加入1.3摩尔当量的丙炔酸乙酯,室温搅拌8~15小时后停止搅拌,浓缩,柱层析,得固体三唑产物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰乙脂3.327g,产率88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(td,J=7.1,1.6Hz,3H),4.46(qd,J=7.6,1.6Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dt,J=8.7,1.3Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),8.78(d,J=0.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.7,149.2,148.2,140.3,131.1,130.9,130.8,129.4,128.5,127.0,126.8,126.1,124.4,122.3,117.2,61.4,14.3;ESI-MS m/z 378.1(M+H)+;ESI-HRMS calcd for C17H13N3O3Cl2Na+400.0223(M+Na)+,observed 400.0226.
实施例128
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(K)
1.5g化合物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰乙脂加入250ml茄形瓶中,再加入60ml甲醇,最后加入乙二胺,搅拌并加热回流5~12小时后,停止搅拌,减压蒸馏除去溶剂,加水100ml,乙酸乙酯三次,每次100ml,合并乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体产物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺1.362g,产率94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(brd,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),3.54(q,J=5.9Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.40(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.52(brd,1H),7.91(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.74(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.3,149.1,148.6,143.3,131.2,130.9,130.7,128.5,127.4,127.3,126.8,126.0,124.2,122.7,117.0,42.2,41.6;ESI-MS m/z 392.1(M+H)+;MALDI/DHB-HRMS calcd for C17H16N5O2Cl2392.0685(M+H)+,observed 392.0676.
实施例129
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-1)
65.8mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-硝基苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物62.5mg,产率67.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33(m,2H),3.40(t,J=5.6Hz,2H),6.57(t,J=5.2Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz, 1H),7.49(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,2H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=7.2Hz,2H),8.76(t,J=5.4Hz,1H),8.96(s,1H),9.35(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.6,154.6,149.4,148.9,147.2,142.9,140.4,131.6,130.3,129.7,129.1,128.1,127.0,126.7,125.9,125.2,125.1,124.5,122.9,117.9,117.7,116.8,39.0;ESI-MS m/z 554.3(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N7O5Cl2Na+578.0729(M+Na)+,observed 578.0717.
实施例130
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-2)
63.8mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二氯苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物93.3mg,产率98.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33(t,J=6.0Hz,2H),3.38(t,J=5.8Hz,2H),6.48(t,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.06(s,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.47-7.51(m,3H),7.57(dt,J=1.4,7.9Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),8.74(t,J=5.4Hz,1H),8.95(s,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.6,154.8,149.4,148.9,143.0,142.9,131.6,130.3,133.9,131.6,130.3,129.7,128.0,127.0,126.7,125.9,124.5,122.9,120.0,117.7,115.7,38.9,30.7;ESI-MS m/z 577.0(M-H)-;MALDI/DHB-HRMScalcd for C24H18N6O3Cl4Na+601.0108(M+Na)+,observed 601.0087.
实施例131
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3- 三唑基)甲酰胺(L2-3)
65mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-氯苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物77.7mg,产率85.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(t,J=5.6Hz,2H),3.37(t,J=6.0Hz,2H),6.30(t,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=8.4Hz,3H),7.49(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.56(dt,J=1.2,7.8Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.74(t,J=5.4Hz,1H),8.95(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.6,155.2,149.4,148.9,142.9,139.5,131.6,130.3,129.7,129.1,128.4,128.0,127.0,126.7,125.9,124.5,124.4,122.9,119.1,117.7,38.8;ESI-MS m/z543.3(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N6O3Cl3Na+567.0488(M+Na)+,observed 567.0476.
实施例132
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-4)
63mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-甲氧基苯基异氰酸 酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物80.2mg,产率92.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28(t,J=5.6Hz,2H),3.36(t,J=5.8Hz,2H),3.68(s,3H),6.15(t,J=5.4Hz,1H),6.79(d,J=9.2Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=9.2Hz,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.56(dt,J=1.0,7.9Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.73(t,J=5.4Hz,1H),8.95(s,1H);13C NMR(100M Hz,DMSO-d6)δ159.6,155.6,153.9,149.4,148.9,148.9,142.9,133.6,131.6,130.3,129.7,129.1,128.0,127.0,126.7,125.9,124.5,122.9,119.5,117.7,113.8,55.1,38.8;ESI-MS m/z 540.1(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C25H22N6O4Cl2Na+563.0982(M+Na)+,observed 563.0972.
实施例133
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-5)
62.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物73.9mg,产率83.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49(q,J=5.6Hz,2H),3.66(s,2H),3.71(s,3H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.40(dt,J=1.0,7.7Hz,1H),7.49(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.57(dt,J=1.6,7.8Hz,2H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.97(s,1H),9.38(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.8,159.7,156.6,149.4,148.9,142.8,131.6,130.3,129.7,129.1,128.0,127.0, 126.7,126.0,125.9,124.5,122.9,117.7,113.9,55.2,43.4,38.8;ESI-MS m/z555.2(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C25H22N6O3SCl2Na+579.0760(M+Na)+,observed 579.0743.
实施例134
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-6)
61.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-硝基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物81.6mg,产率90.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.53(q,J=5.7Hz,2H),3.72(brd,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.60(q,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.84(dd,J=1.2,7.6Hz,2H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),8.15(brd,1H),8.54(s,1H),8.81(s,1H),8.98(s,1H),10.01(brd,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.7,149.4,148.9,147.5,142.8,140.9,131.6,130.3,129.7,129.6,129.1,128.5,128.4,128.1,127.0,126.7,125.9,124.5,122.9,118.0,117.7,116.5,43.5,37.9;ESI-MS m/z570.2(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N7O4SCl2Na+594.0488(M+Na)+,observed 594.0489.
实施例135
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-7)
62.5mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物91.8mg,产率86.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.54(q,J=5.5Hz,2H),3.72(brd,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.49(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.57(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.73(brd,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),8.24(s,2H),8.29(brd,1H),8.82(brd,1H),8.97(s,1H),10.16(brd,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.8,149.4,148.9,142.8,141.8,131.7,131.6,130.3,130.2,129.7,129.1,128.1,126.9,126.7,125.9,124.6,124.5,122.9,122.1,121.9,117.7,43.5,37.8;ESI-MS m/z 661.2(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C26H18N6O2F6SCl2Na+685.0408(M+Na)+,observed 685.0385.
实施例136
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-8)
64.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-氯苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物 79.7mg,产率86.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51(q,J=5.6Hz,2H),3.70(brd,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),7.26-7.29(m,2H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.50(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.57(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.0,7.8Hz,1H),8.01(brd,1H),8.79(s,1H),8.97(s,1H),9.72(brd,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.5,159.7,149.4,148.9,142.8,140.8,132.7,131.6,130.3,130.2,130.1,129.7,129.1,128.1,127.0,126.7,125.9,124.5,123.6,123.0,122.2,117.6,43.5,38.0;ESI-MS m/z 559.1(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N6O2SCl3Na+583.0259(M+Na)+,observed 583.0248.
实施例137
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-9)
64.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物77.2mg,产率84.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50(q,J=5.7Hz,2H),3.68(s,5H),6.63(d,J=6.0Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.04(s,1H),7.16(t,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=8.2Hz,1H),7.50(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.57(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.80(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.96(s,1H),9.59(brd,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.3,159.7,159.4,149.4,148.9,142.8,140.0,131.6,130.3,130.2,129.7,129.4,129.1,128.1,127.0,126.7,125.9,124.5,123.0,117.6,109.8,108.7,55.4,43.5,38.2;ESI-MS m/z 555.0(M-H)-;MALDI/DHB-HRMScalcd for C25H22N6O3SCl2Na+579.0758(M+Na)+,observed 579.0743.
实施例138
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-10)
63.1mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-氯苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物68.6mg,产率75.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.50(q,J=5.6Hz,2H),3.69(brd,2H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.32(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.38-7.34(m,3H),7.50(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.57(td,J=8.0,1.2Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.92(brd,1H),8.78(s,1H),8.99(s,1H),9.66(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.6,159.7,149.4,148.9,142.8,131.6,130.3,129.7,129.1,128.4,128.1,128.0,127.0,126.7,125.9,124.7,124.6,124.5,123.0,117.6,43.5,38.0;ESI-MS m/z 559.0(M-H);MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N6O2SCl3Na(M+Na)+583.0268,observed 583.0248.
实施例139
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-11)
64.1mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-硝基苯基异硫氰酸 酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物81.5mg,产率87.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.55(d,J=4.8Hz,2H),3.74(s,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.57(t,J=7.4Hz,1H),7.79-7.85(m,4H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.83(s,1H),8.99(s,1H),10.23(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.4,159.7,149.3,148.9,146.2,142.8,141.8,131.6,130.3,129.7,129.1,128.1,127.0,126.7,125.9,124.5,122.9,120.5,117.7,43.6,37.1;ESI-MS m/z570.1(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H19N7O4SCl2Na requires594.0514(M+Na)+,observed 594.0489.
实施例140
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-12)
63.8mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-甲基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物77.6mg,产率88.1%。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ2.25(s,5H),3.70(q,J=5.7Hz,2H),3.90(q,J=5.1Hz,2H),6.92(d,J=6.0Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),7..15-7.19(m,3H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.78(s,2H);13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ182.5,161.1,150.7,150.0,144.2,139.9,139.1,132.2,131.4,131.3,129.8,128.4,128.2,127.5,126.8,125.7,125.3,123.9,122.2,118.5,45.6,39.4,21.3;ESI-MS m/z 539.0([M-H]-);MALDI/DHB-HRMS calcd for C25H23N6O2SCl2Na+541.0973(M+Na)+,observed 541.0975.
实施例141
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-13)
61.9mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物76.5mg,产率91.9%。
1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ3.71(q,J=5.9Hz,2H),3.90(q,J=5.2Hz,2H),7.05-7.11(m,2H),7.27-7.33(m,3H),7.39-7.47(m,5H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),8.18(brd,1H),8.79(s,1H),8.88(brd,1H);13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ180.5,159.7,149.4,148.9,142.8,131.6,130.3,129.7,129.1,128.6,128.1,127.0,126.7,125.9,124.5,124.2,123.2,123.1,123.0,117.6,43.5,38.1;ESI-MS m/z 525.0(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C24H21N6O2SCl2 +527.0827(M+H)+,observed527.0818.
实施例142
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L2-14)
65.3mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-胺基乙基)-4-(1,2,3-三唑基) 甲酰胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌或加热2~12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物93.0mg,产率86.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(m,2H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),6.61(t,J=5.0Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.49(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.56(t,J=8.6Hz,2H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),8.09(s,2H),8.75(t,J=5.4Hz,1H),8.95(s,1H),9.33(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.6,155.8,150.3,149.8,143.8,143.5,132.5,131.6,131.3,131.2,130.6,130.0,129.0,127.9,127.6,126.8,125.4,123.8,118.6,118.2,114.3,39.8;ESI-MS m/z 645.1(M-H)-;MALDI/DHB-HRMS calcd for C26H18N6O3F6Cl2Na requires 669.0633(M+Na)+,observed669.0614.
实施例143
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酸(M)
1.3g化合物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰乙脂加入5摩尔当量的LiOH固体,再加入5ml甲醇,搅拌并加热回流5~15小时后停止加热搅拌,加入1mol/L NaOH水溶液调节=14,乙酸乙酯萃取水相三次,每次50ml,将水相再加入1mol/L HCl溶液,调制=3,再用乙酸乙酯萃取水相三次,每次用50ml,合并此三次乙酸乙酯,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得固体产物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酸1.187g,产率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),7.97(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.5,149.0,148.3,139.2,131.3,131.0,131.9,130.2,128.6,127.2,126.5,126.1,124.4,122.5,117.1;
实施例144
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基乙酰胺(N)
1.7g化合物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲加入100ml梨形瓶中,向梨形瓶中依次加入甘氨酰胺盐酸盐2摩尔当量、氮甲基吗啡啉10摩尔当量、EDCl3摩尔当量、DMF 20ml,室温搅拌24小时后停止搅拌,加入300ml二氯甲烷,水洗涤三次,每次50ml,经重结晶和过滤反复操作得固体产物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基乙酰胺1.639g,产率83%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.61(d,J=5.8Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.56(m,1H),7.49(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),3.84(d,J=5.6Hz,2H);
实施例145
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺(O)
0.7g化合物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基乙酰胺加入50ml梨形瓶中,再向梨形瓶中依次加入乙腈15ml、水15ml、二(三氟乙酸)碘苯1.2摩尔当量,室温搅拌24小时后停止搅拌,加入1mol/L HCl溶液200ml,用乙醚萃取两次,每次80ml,水相用Na2CO3中和至碱性,用二氯甲烷萃取三次,每次100ml,合并二氯甲烷,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体产物1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺261mg,产率40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.91(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.79 (s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.40(m,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,3.2Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),4.41(s,2H);
实施例146
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-1)
55.7mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二氯苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物75.0mg,产率89.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.66(t,J=6.0Hz,2H),7.01-7.03(m,2H),7.10(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=1.6Hz,2H),7.48(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.57(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),9.03(s,1H),9.05(s,1H),9.18(t,J=4.2Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.0,154.3,149.4,148.8,142.6,142.3,134.0,131.7,130.3,129.6,129.0,128.3,127.0,126.7,125.8,124.5,122.8,120.4,117.8,115.8,44.7;ESIMS m/z 565.0(M+H)+;HRMS calcd.for C23H16N6O3Cl4Na requires 586.9930(M+Na)+,found 586.9932.
实施例147
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-2)
54.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-氯苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物70.0mg,产率91.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.65(t,J=5.8Hz,2H),6.87(t,J=6.2Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),7.28(dd,J=11.6,8.8Hz,3H),7.40(t,J=9.2Hz,3H),7.48(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.56(t,J=7.4Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),8.81(s,1H),9.02(s,1H),9.18(t,J=5.8Hz,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.0,154.6,149.4,148.8,142.3,139.1,131.6,130.3,129.6,129.1,128.5,128.2,126.9,126.7,125.8,124.8,124.5,122.8,119.2,117.8,44.7;ESIMS m/z 531.3(M+H)+;HRMS calcd.for C23H17N6O3Cl3Na requires 553.0320(M+Na)+,found 553.0319;
实施例148
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-3)
54.1mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-甲氧基苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物65.5mg,产率86.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.69(s,3H),4.64(t,J=5.6Hz,2H),6.73(t,J=6.4Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.29(t,J=8.8Hz,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.56(td,J=7.9,1.4Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.47(s,1H),9.02(s, 1H),9.14(t,J=5.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.0,154.9,154.1,149.4,148.8,142.4,133.2,131.6,130.3,129.6,129.1,128.2,126.9,126.7,125.9,124.5,122.8,119.5,117.8,113.9,55.1,44.7;ESIMS m/z527.3(M+H)+;HRMS calcd.for C24H20N6O4Cl2Na requires 559.0815(M+Na)+,found 549.0800;
实施例149
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-4)
56.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二三氟甲基苯基异氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物78.5mg,产率82.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.70(t,J=6.0Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=6.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,2H),9.04(s,1H),9.18(t,J=5.4Hz,1H),9.41(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.9,154.5,149.5,148.8,142.3,142.2,131.7,130.8,130.5,130.2,129.6,129.0,128.3,127.0,126.7,125.8,124.7,124.5,122.7,117.8,117.4,44.7;ESIMS m/z 633.2(M+H)+;HRMS calcd.for C25H16N6O3F6Cl2Na requires 655.0457(M+Na)+,found 655.0434;
实施例150
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-5)
60.2mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物74.1mg,产率85.7%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.00(s,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.57(td,J=7.9,1.4Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.84(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),8.07(s,1H),9.06(s,2H),9.63(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.1,156.7,149.4,148.9,142.2,131.7,131.4,130.3,129.7,129.1,128.5,127.0,126.6,126.0,125.9,125.8,124.5,122.8,117.7,113.9,55.2,48.4;ESIMS m/z 543.2(M+H)+;HRMS calcd.for C24H20N6O3Cl2SNa requires 565.0587(M+Na)+,found 565.0578;
实施例151
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-硝基基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-6)
51.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-硝基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物67.4mg,产率88.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.06(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.59(q,J=8.0Hz,2H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,1.4Hz,2H),7.95(d,J=7.6Hz,1H),8.56(s,1H),8.66(s,1H),9.08(s,1H),9.17(s,1H),10.15(s,1H); 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.8,149.4,148.9,147.5,142.1,140.7,131.7,130.3,129.7,129.6,129.1,128.8,128.7,128.5,127.0,126.6,125.8,124.5,122.8,118.5,117.8,116.8,48.4;ESIMS m/z 558.1(M+H)+;HRMScalcd.for C23H17N7O4Cl2SNa requires 580.0332(M+Na)+,found 580.0330;
实施例152
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-7)
50.9mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3,5-二三氟甲基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物80.2mg,产率91.8%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.06(s,2H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.58(td,J=7.8,2.4Hz,2H),7.79(d,J=2.4Hz,2H),7.85(dd,J=8.0,1.2Hz,2H),8.27(s,1H),8.71(s,1H),9.08(s,1H),9.18(s,1H),10.25(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.8,149.4,148.8,142.1,141.5,131.7,130.3,130.0,129.6,129.1,128.5,128.4,127.0,126.7,125.8,124.5,122.8,122.5,121.8,117.8,116.7,48.3;ESIMS m/z 649.1(M+H)+;HRMS calcd.for C25H16N6O2F6Cl2SNa requires 671.0229(M+Na)+,found 671.0214;
实施例153
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-8)
51.0mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-氯苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物65.1mg,产率88.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.03(s,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.16(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.34(d,J=6.0Hz,2H),7.40(t,J=7.8Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.57(td,J=7.9,1.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.79(d,J=2.4Hz,2H),7.84(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),8.42(s,1H),9.07(s,1H),9.90(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.6,160.0,149.4,148.9,142.1,140.7,132.6,131.7,130.3,130.1,129.7,129.1,128.5,127.0,126.6,125.8,124.5,124.0,122.8,122.4,121.4,117.8,48.4;ESIMS m/z 547.1(M+H)+;HRMS calcd.for C23H17N6O2Cl3SNa requires 569.0092(M+Na)+,found569.0080;
实施例154
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-9)
51.9mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-甲氧基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物69.6mg,产率93.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,3H),5.03(s,2H),6.70(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.95(d,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.22(t,J=8.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.8, 2.8Hz,1H),7.57(t,J=7.2,1.4Hz,2H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.26(s,1H),9.07(s,2H),9.81(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.4,159.9,159.3,149.4,148.9,142.1,140.0,131.7,130.3,129.7,129.4,129.1,128.5,127.0,126.6,125.8,124.5,122.8,117.8,115.3,110.0,108.8,55.0,48.4;ESIMS m/z 543.2(M+H)+;HRMS calcd.for C24H20N6O3Cl2SNa requires 565.0587(M+Na)+,found 565.0579;
实施例155
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-10)
52.2mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-氯苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物70.5mg,产率93.3%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.02(s,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.57(td,J=7.9,1.4Hz,1H),7.79(d,J=2.8Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.35(s,1H),9.07(s,1H),9.85(s,1H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.7,159.9,149.4,148.9,142.1,138.1,131.7,130.3,129.7,129.1,128.5,128.4,128.2,127.0,126.6,125.8,124.9,124.5,122.8,117.8,48.4;ESIMS m/z 547.1(M+H)+;HRMS calcd.for C23H17N6O2Cl3SNa requires 569.0092(M+Na)+,found 569.0071;
实施例156
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-11)
51.6mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入4-硝基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物70.1mg,产率92.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.06(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.58(td,J=7.9,1.0Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,2H),8.19(d,J=8.8Hz,2H),8.69(s,1H),9.21(s,1H),10.32(s,1H);
实施例157
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-12)
50.8mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入3-甲基苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物65.8mg,产率92.9%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H),5.02(s,2H),6.95(d,J=6.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.24(m,3H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.21(s,1H),9.07(s,2H),9.74(s,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ180.6,159.8,138.8,149.4,148.9,142.1,137.9,131.7,130.3,129.7,129.1,128.5,128.4,127.0,126.6,125.8,125.3,124.5,124.0,122.8,120.6,117.8,48.4,21.0;ESI-MS m/z 527.1(M+H)+;HRMS calcd.for C24H20N6O2Cl2SNa requires 549.0638(M+Na)+,found 549.0627;
实施例158
1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-苯基硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺(L1-13)
51.2mg 1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺基甲胺加入25ml梨形瓶中,加入二氯甲烷3ml,再加入苯基异硫氰酸酯1.2摩尔当量,室温搅拌12小时,停止搅拌,浓缩,柱层析,得产物62.6mg,产率90.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.03(s,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),7.30-7.34(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,2H),7.49(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.57(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),9.07(s,2H),9.80(s,1H);
实施例159
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基(N-2-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯3g(7.9mmol),THF 40ml,乙二胺0.712g(11.85mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体2.940g,产率91%。ESI-MS m/z 407.1(M+H)+;
实施例160
5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基(N-3-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯3g(7.9mmol),THF 40ml,乙二胺0.88g(11.85mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体3.2g,产率96%。ESI-MS m/z 421.4(M+H)+;
实施例161
2-苯氧基苯甲腈
250ml蛋形瓶这种分别加入7.77克苯酚,12.5克碳酸钾,10克邻氟苯甲腈,100毫升DMF,回流两小时。加入500毫升乙酸乙酯,600毫升水分三次洗去DMF,再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏出去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1柱层析,得油状液体16.13克。产率为100%。EI-MS m/z 195(M+);
实施例162
2-苯氧基苯基四唑
向100ml茄形瓶中加入2-苯氧基苯甲腈1g,NaN30.67g,三乙胺盐酸盐1.41g,DMF 20ml 150℃的油浴中搅拌。42小时后停止加热。加入盐酸液使水相值为1,乙酸乙酯萃取100ml×3,收集乙酸乙酯层,旋蒸去乙酸乙酯,得黄色固体,向其中加入50ml×0.25N的NaOH溶液搅拌半个小时,过滤,并用20ml水洗涤固体(固体为原料),滤液加盐酸液调至1,有固体析出,过滤、烘干,得0.4g白色固体,产率为33%。ESI-MS m/z 239.2(M+H)+;
实施例163
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯
向500ml三口瓶中加入2-苯氧基苯基四唑13.68g,无水THF 300ml,NaH2.76g,溴乙酸甲酯8.79g,回流24小时。停止反应,旋蒸去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析。5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯,呈黄色油状液体,重8.36g,产率为46.9%;ESI-MS m/z 311.3(M+H)+;
实施例164
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基(N-2-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯4.77g,THF50ml,乙二胺0.712g(11.85mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体3.75g,产率63%。ESI-MS m/z 339.1(M+H)+;
实施例165
3-苯氧基苯甲腈
250ml蛋形瓶这种分别加入7.8克苯酚,12.6克碳酸钾,10克间氟苯甲腈,100毫升DMF,回流两小时。加入500毫升乙酸乙酯,600毫升水分三次洗去DMF,再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏出去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1柱层析,得油状液体10.6克。产率为65.5%。 EI-MS m/z 195(M+);
实施例166
3-苯氧基苯基四唑
向100ml茄形瓶中加入3-苯氧基苯甲腈2g,NaN31.3g,三乙胺盐酸盐2.8g,DMF 40ml 150℃的油浴中搅拌。42小时后停止加热。加入盐酸液使水相值为1,乙酸乙酯萃取100ml×3,收集乙酸乙酯层,旋蒸去乙酸乙酯,得黄色固体,向其中加入50ml×0.25N的NaOH溶液搅拌半个小时,过滤,并用20ml水洗涤固体(固体为原料),滤液加盐酸液调至1,有固体析出,过滤、烘干,得2.0g白色固体,产率为81.9%。ESI-MS m/z 239.2(M+H)+;
实施例167
5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯
向100ml三口瓶中加入3-苯氧基苯基四唑2g,无水THF 40ml,NaH 0.43g,溴乙酸甲酯1.3g,回流24小时。停止反应,旋蒸去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析。5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯,呈黄色油状液体,重1.46g,产率为56%;ESI-MS m/z 311.3(M+H)+;
实施例168
5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基(N-2-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基乙酸甲酯4.77g,THF 50ml,乙二胺0.712g(11.85mmol),回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体3.75g,产率63%。ESI-MS m/z 339.1(M+H)+;
实施例169
2-(2-萘酚基)苯甲腈
250ml蛋形瓶这种分别加入11.9克2-萘酚,12.5克碳酸钾,10克邻氟苯甲腈,100毫升DMF,回流两小时。加入500毫升乙酸乙酯,600毫升水分三次洗去DMF,再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏出去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1柱层析,得油状液体19.2克。产率为95%。EI-MS m/z 245(M+);
实施例170
2-(2-萘酚基)苯基四唑
向500ml茄形瓶中加入2-(2-萘酚基)苯甲腈19.1g,NaN310.13g,三乙胺盐酸盐21.45g,DMF 300ml 150℃的油浴中搅拌。42小时后停止加热。加入盐酸液使水相值为1,乙酸乙酯萃取100ml×3,收集乙酸乙酯层,旋蒸去乙酸乙酯,得黄色固体,向其中加入50ml×0.25N的NaOH溶液搅拌半个小时,过滤,并用20ml水洗涤固体(固体为原料),滤液加盐酸液调至1,有固体析出,过滤、烘干,得13.9g白色固体,产率为62%。ESI-MS m/z 289.3(M+H)+;
实施例171
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯
向500ml三口瓶中加入2-萘酚基苯基四唑13.9g,无水THF 300ml,NaH2.12g,溴乙酸甲酯7.38g,回流24小时。停止反应,旋蒸去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析。5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯,呈黄色油状液体,重9g,产率为52%;ESI-MS m/z 361.3(M+H)+;
实施例172
5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基(N-2-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯3.6g,THF 50ml,乙二胺1.2g,回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体2.7g,产率69%。ESI-MS m/z 389.2(M+H)+;
实施例173
3-(2-萘酚基)苯甲腈
1000ml蛋形瓶这种分别加入142.8克2-萘酚,152克碳酸钾,120克间氟苯甲腈,500毫升DMF,回流两小时。加入500毫升乙酸乙酯,600毫升水分三次洗去DMF,再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次,无水Na2SO4干燥,过滤,减压蒸馏出去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=10∶1柱层析,得油状液体80克。产率为33%。EI-MS m/z 245(M+);
实施例174
3-(2-萘酚基)苯基四唑
向100ml茄形瓶中加入3-(2-萘酚基)苯甲腈2.6g,NaN31.4g,三乙胺盐酸盐.9g,DMF 40ml 150℃的油浴中搅拌。42小时后停止加热。加入盐酸液使水相值为1,乙酸乙酯萃取100ml×3,收集乙酸乙酯层,旋蒸去乙酸乙酯,得黄色固体,向其中加入50ml×0.25N的NaOH溶液搅拌半个小时,过滤,并用20ml水洗涤固体(固体为原料),滤液加盐酸液调至1,有固体析出,过滤、烘干,得2.9g白色固体,产率为95%。ESI-MS m/z 289.3(M+H)+;
实施例175
5-(3-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯
向100ml三口瓶中加入3-萘酚基苯基四唑2.9g,无水THF 50ml,NaH 0.5g,溴乙酸甲酯1.5g,回流24小时。停止反应,旋蒸去溶剂,石油醚∶乙酸乙酯=3∶1柱层析。5-(3-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯,呈黄色油状液体,重1.6g,产率为44%;ESI-MS m/z 361.3(M+H)+;
实施例176
5-(3-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基(N-2-氨基乙基)乙酰胺
向100ml蛋形瓶中加入5-(3-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基乙酸甲酯1.4g,THF 50ml,乙二胺0.4g,回流。TLC检测至反应完全,停止加热,加入乙酸乙酯500ml,水100ml×3洗涤,干燥、过滤、柱层析,得白色固体1.5g, 产率86%。ESI-MS m/z 389.2(M+H)+;
实施例177
本发明中陈述的部分化合物对肝癌细胞的抑制活性测定
选取本发明陈述的化合物L1-1~L1-13、L2-1~L2-14和F1-25~F1-106,采用细胞增殖-毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)测定其对人肝癌细胞株Hep3B和人肝癌细胞株Huh-7生长的抑制活性,另外在本测试中选用永生化的人正常肝细胞株HL-7702作为对照。
实验的具体步骤为:
●取处于指数生长期、状态良好的细胞,加入0.25%胰蛋白酶消化液,消化使贴壁细胞脱落,计数4×104个/mL,制成细胞悬液;
●取细胞悬液接种于96孔板上,100μl/孔,置恒温CO2培养箱中培养过夜;
●选取待测化合物,加入细胞培养液中使其终浓度分别为0μM,1μM,10μM,50μM,每组浓度设3个复孔,处理细胞48h;
●将CCK-8加入96孔板中,10μl/孔,培养箱中反应3h;
●使用SpectraMax 190多功能酶标仪在波长为450nm处测定每孔吸光值,按下列公式计算细胞抑制率。
●对于每种受试化合物,使用Microsoft Office Excel软件根据在三种浓度下测得的细胞存活率进行拟合分析,得到该化合物对细胞生长抑制的半数有效浓度值(IC50)。
在以上实验中,所使用的肝癌细胞株均购自American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA),永生化的人正常肝细胞株购自中国科学院细胞库(上海)。Cell Counting Kit-8(CK-04)试剂盒购自Dojindo公司(Kumamoto,Japan)。
以上化合物在本实施例中描述的三种细胞株上的测试结果见表1。
表1、本发明中陈述的部分化合物对肝癌细胞的抑制活性测定结果
本实验结果表明:本发明中描述的部分化合物(例如化合物L1-2,L1-5,L1-12,L2-3,L2-7,L2-14,F1-70,F1-99)对人肝癌细胞具有明显的杀伤作用(对至少一种肝癌细胞IC50<20μM),同时对正常细胞增殖的影响很小(IC50>100μM),具有良好的选择性。这些化合物具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力,推荐用于制备治疗肝癌的药物。
实施例178
本发明中陈述的部分化合物对肺癌细胞的抑制活性测定
选取本发明陈述的化合物L1-1~L1-13、L2-1~L2-14和F1-25~F1-106,采用 细胞增殖-毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)测定其对人肺癌细胞株A549和人肺癌细胞株H1299生长的抑制活性,另外在本测试中选用永生化的人正常肺上皮细胞BEAS-2B作为对照。
实验的具体步骤为:
●取处于指数生长期、状态良好的细胞,加入0.25%胰蛋白酶消化液,消化使贴壁细胞脱落,计数4×104个/mL,制成细胞悬液;
●取细胞悬液接种于96孔板上,100μl/孔,置恒温CO2培养箱中培养过夜;
●选取待测化合物,加入细胞培养液中使其终浓度分别为0μM,1μM,10μM,50μM,每组浓度设3个复孔,处理细胞48h;
●将CCK-8加入96孔板中,10μl/孔,培养箱中反应3h;
●使用SpectraMax 190多功能酶标仪在波长为450nm处测定每孔吸光值,按下列公式计算细胞抑制率。
●对于每种受试化合物,使用Microsoft Office Excel软件根据在三种浓度下测得的细胞存活率进行拟合分析,得到该化合物对细胞生长抑制的半数有效浓度值(IC50)。
在以上实验中,所使用的肺癌细胞株均购自American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA),人正常肺上皮细胞株购自中国科学院细胞库(上海)。Cell Counting Kit-8(CK-04)试剂盒购自Dojindo公司(Kumamoto,Japan)。
以上化合物在本实施例中描述的三种细胞株上的测试结果见表2。
表2、本发明中陈述的部分化合物对肺癌细胞的抑制活性测定结果
本实验结果表明:本发明中描述的部分化合物(例如化合物F1-31、F1-32、F1-33、F1-34、F1-36、F1-55、F1-65、F1-67、F1-68、F1-70、F1-72、F1-73、F1-75、F1-76、F1-77、F1-80、F1-81、F1-82、F1-84、F1-85、F1-86、F1-87、F1-88、F1-94、F1-95、F1-99)对人肺癌细胞具有明显的杀伤作用(对至少一种肺癌细胞IC50<20μM),同时对正常肺细胞的影响很小(IC50>100μM),具有良好的选择性。这些化合物具有开发成新型抗肿瘤药物的潜力,推荐用于制备治疗肺癌的药物。
Claims (10)
1.一类苯基唑环取代酰胺类化合物,其特征是具有如下的结构式的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物I、苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物II和苯基三唑甲酰胺N-烷基(硫)脲类化合物III:
在以上结构式(I)、(II)、(III)中:
R1选自Ar,其中,Ar取代基选自5-7元芳香基、Z取代的5-7元芳香基、5-7元杂芳基、Z取代的5-7元杂芳基、并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基或Z取代的并合5-7元杂芳基的5-7元芳香基;所述的杂环基中的杂原子为N、O或S,所含杂原子的数目为1-3;所述的Z取代基选自:卤素、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C6直链或支链烃基、羟基取代的C1-C6直链或支链烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷基;Z取代基的数目为1-4;R1O基与连在同一苯环上的四唑基团或三唑基团可以处于邻位、间位或对位;四唑环上的苯基与亚甲基取代基处于间位或邻位;
X为O、S或NH;
R2、R3选自H、卤素、C1-C6直链或支链烃基、羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4酯基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氢原子、巯基或C1-C4酰基;R2、R3为相同或不同的基团,R4选自C1-C6直链或支链烃基、氨基、三氟甲基、氢原子、C1-C6卤代烷基、2-噻吩基正丙基、苯基、苯乙基或苯丙基;n为0-4的整数;R5为H、甲基或苯甲酰基。
2.如权利要求1所述的苯基唑环取代酰胺类化合物,其特征在于所述的Ar取代基为苯基、Z取代的苯基或萘基;所述的Z取代基如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的苯基四唑酰胺(硫)脲类,其特征在于,所述的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物I为5-苯基-2-四唑乙酰胺基(N-烷基)(硫)脲类化合物代表化合物为5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-异丙基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-正丁基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氟苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-溴苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(2-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲酯基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-苯基硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-氯苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)丙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(2-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(2-(1-萘酚基)苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺、5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺或5-(3-苯氧基苯基)-2-四唑基-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)乙酰胺;
所述的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)(硫)脲类化合物I还为5-苯基-1-四唑乙酰胺基(N-烷基)(硫)脲类化合物,代表性化合物为5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二甲基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-(3-(4-甲基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙酰胺或5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-1-四唑基-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙酰胺;
所述的苯基四唑乙酰胺(N-烷基)酰胺类化合物II为5-苯基2-四唑乙酰胺基-N-酰胺类化合物,代表性化合物为:5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-3-(2-噻吩基)丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-氯乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-二苯甲酰基氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-5-(1-炔基)戊酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-2-甲基丙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-三氟乙酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-溴己酰氨基乙酰胺、5-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-四唑基-N-1-苯基丁酰氨基乙酰胺。
所述的苯基三唑甲酰胺烷基N-烷基(硫)脲类化合物III为1-苯基-4-(1,2,3-三唑)甲酰胺烷基N-烷基(硫)脲类化合物,代表性化合物为1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(2-(3-苯基硫脲基)乙基)-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-硝基基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-氯苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲氧基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-氯基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(4-硝基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-(3-甲基苯基)硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺或1-(2-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-N-(3-苯基硫脲基)甲基-4-(1,2,3-三唑基)甲酰胺。
4.一种如权利要求1所述的苯基唑环取代酰胺类化合物化合物的制备方法,其特征在于分别通过以下步骤(5),或(4)和(5),或(3)、(4)和(5),或(2)、(3)、(4)和(5),或(1)、(2)、(3)、(4)和(5),或(11),或(10)和(11),或(9)、(10)和(11),或(8)、(9)、(10)和(11),或(7)、(8、(9)、(10)和(11),或(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11),或(15),或(14和(15),或(13)、(14)和(15),或(12)、(13)、(14)和(15),或(9)、(12)、(13)、(14)和(15),或(7)、(8)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)和(15)获得:
(1)在有机溶剂中,取代的苯酚、K2CO3或NaH和氟苯甲腈的摩尔比依次为1∶(1~5)∶(0.8~2),在0~200℃反应2~5小时得化合物A;
所述取代的苯酚结构如下:
所述化合物A的结构如下:
(2)在溶剂中,化合物A、三乙胺盐酸盐、溴化锌和NaN3的摩尔比依次为1∶(0~4)∶(0~4)∶(1~4),在100~200℃反应2~24小时得化合物B,所述的结构如下:
(3)在有机溶剂中,化合物B、NaH和溴乙酸甲酯的摩尔比依次为1∶(1~2)∶(1~2),在10~200℃反应1~5小时得化合物C、化合物D:
所述C的结构如下:
所述D的机构如下:
(4)在有机溶剂中,化合物C或化合物D、和胺的摩尔比依次为1∶(1~3),在室温~200℃反应1~5小时分别得E1、E2:所述的胺为水合肼、乙二胺或丙二胺;
所述E1的结构如下:
所述E2的结构如下:
(5)在有机溶剂中,化合物E1或化合物E2、异氰酸酯或异硫氰酸酯或酰氯或酸酐或羧酸、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDCl、1-羟基苯并三唑HOBT、二异丙基乙胺DIEA或三乙胺的摩尔比依次为1∶(1~1.5)∶(1~1.5)∶(0~1.5)∶(0~1.5)∶(0~1.5)时,在室温~200℃反应1~12小时得化合物F1、化合物F2或化合物F3,
所述化合物F1的结构如下:
所述化合物F2的结构如下:
所述化合物F3的结构如下:
(6)在有机溶剂中,如步骤(1)所述的取代的苯酚、K2CO3或NaH、氟硝基苯的摩尔比依次为1∶(1~5)∶(0.8~2),在10~200℃反应2~5小时得化合物G;
所述化合物G的结构如下:
(7)在溶剂中,化合物G、Pd/C、NH2NH2·H2O的摩尔比依次为1∶(0.01~0.1)∶(1~5),在10~200℃反应2~5小时得化合物H;或者在溶剂中,化合物G、锌粉和过量的盐酸反应12~24小时得化合物H,所述的化合物G、锌粉和盐酸的摩尔比为1∶(1~5)∶(2~10);
所述化合物H的结构如下:
(8)在溶剂中,化合物H、H2SO4、NaNO2、NaN3的摩尔比依次为1∶(1~3)∶(1~2)∶(1~2),在-5~10℃反应2~5小时得化合物I;
所述化合物I的结构如下:
(9)在溶剂中,化合物I、CuI、二异丙基胺、丙炔酸甲酯的摩尔比依次为1∶(0.01~2)∶(1~2)∶(1~2),在室温反应2~15小时得化合物J;
所述化合物J的结构如下:
(10)在溶剂中,化合物J、乙二胺的摩尔比依次为1∶(1~2),在50℃~回流温度下反应5~15小时得化合物K;
所述化合物K的结构如下:
(11)在溶剂中,化合物K、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比依次为1∶(1~1.5),在室温~200℃反应2~5小时得化合物L2,所述L2的结构如下:
(12)在有机溶剂中,化合物J、LiOH的摩尔比依次为1∶(1~5),在10~200℃反应5~15小时得化合物M;
所述化合物M的结构如下:
(13)在溶剂中,化合物M、甘氨酰胺盐酸盐、氮甲基吗啡啉、EDCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)的摩尔比依次为1∶(1~2)∶(1~10)∶(1~3),在10~200℃反应5~24小时得化合物N;
所述N的结构如下:
(14)在溶剂中,化合物N、二(三氟乙酸)碘苯的摩尔比为1∶(1~2),在室温反应5~24小时得化合物O;
所述化合物O的结构如下:
(15)在溶剂中,化合物O、异氰酸酯或异硫氰酸酯的摩尔比依次为1∶(1~1.5),在室温~200℃反应2~5小时得化合物L1,
所述化合物L1的结构如下:
上述的溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、CH2Cl2、CHCl3、1,4-二氧六环、乙醇、水、甲醇或乙腈或其混合溶液。
5.如权利要求4所述化合物的制备方法,其特征在于,所述的(1)~(15)每一步骤反应后,产物经溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩、重结晶或柱层析纯化。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述产物经浓缩后进行重结晶纯化;步骤2)中所述产物,经过冷却后,将反应液先倾入强碱水中,搅拌半小时后乙酸乙酯萃取杂质,剩下的水相再酸化处理后再用乙酸乙酯萃取,收集后者所得的乙酸乙酯溶液,干燥,过滤,浓缩的后处理;步骤3)中所述反应用NaH作碱,反应结束后反应液倾入水中,有机溶剂萃取,有机层经干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残余物柱层析分离的后处理;步骤4)中所述反应液倾入水中,乙酸乙酯萃取,有机层经干燥,过滤,减压蒸除溶剂的后处理;步骤5)、11)、15)中所述反应产物经减压蒸除溶剂,残余物柱层析分离的后处理;步骤6)中所述反应用NaH或Na2CO3作碱,反应产物经水淬灭,有机溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩的后处理;步骤7)中所述反应用锌粉和盐酸或水合肼和Pd/C还原的方法,反应后经有机溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩的后处理;步骤8)中所述反应在-5~10℃冷浴中反应,反应结束后用Na2CO3中和后经有机溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩的后处理;步骤9)中所述反应用CuI做催化剂,反应后经浓缩、柱层析分离的后处理;步骤10)中所述反应用有机溶剂萃取、干燥、过滤、浓缩的后处理;步骤12)中所述反应结束后水相调节至强碱,用乙酸乙酯萃取杂质后,水相再用盐酸溶液调节值至酸性,再用乙酸乙酯萃取此时的水相,收集此次所得的乙酸乙酯溶液,干燥、过滤、浓缩的后处理;步骤13)中所述反应用水洗涤,经反复重结晶、过滤的方法纯化收集产物的后处理;步骤14)中所述反应先将溶液用盐酸调节pH值至强酸性,用乙酸乙酯萃取此水相后,将水相调节pH值至碱性,再用乙酸乙酯萃取此时的水相,收集此次所得乙酸乙酯溶液,干燥、过滤、浓缩的后处理。
7.如权利要求1~3中任意一项所述的苯基唑环取代酰胺类化合物或其在药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于所述的药物为治疗肝癌或治疗肺癌的抗肿瘤药物。
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