CN107778262A - 1,5‑双取代四氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1,5‑双取代四氮唑类化合物及其制备方法和应用。所述的1,5‑双取代四氮唑类化合物具有良好的抗肿瘤活性。因此,本发明还提出了所述的1,5‑双取代四氮唑类化合物或其可药用盐在预防或治疗肿瘤中的用途。本发明的提出为癌症的治疗提供了一种新的、有效的技术手段,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,尤其涉及1,5-双取代四氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
四氮唑类化合物由Bladin在1885年发现。随着药物化学的发展,含有四氮唑骨架的上市药物如洛沙坦(Losartan,默克)和头孢唑林(Cefazolin,葛兰素史克)已经充分地证明了此-结构单元的化学可合成性和可成药性。
癌症长久以来就是人类健康的最大威胁,目前,社会仍然迫切需要新型有效的抗肿瘤药物来解决癌症病人的痛苦。四氮唑的非降解性使得其骨架在生物体内稳定存在,而其顺式酰胺键的生物电子等排体结构也为拟肽类药物的设计提供了新颖而独特的思路。[May,Abell et al.Tetrahedron Lett.2001;42(33):5641-44],[Zabrocki,Smith etal.JAm Chem Soc.1988;110(17);5875-80]
目前越来越多的研究也提示着1,5-双取代四氮唑在抗肿瘤领域里可能存在着更多未被挖掘的潜力。[Romagnoli,Romeo,et al.J Med Chem.2012;55(1):475-88],[Maddila,Suresh,et al.Med Chem Res.2016;25(2):283-91],[Bhaskar,V.H.,andP.B.Mohite.J Optoelectron Adv M.2010;2(4):249-59]
本发明正提供了这样一种具有良好成药性、化学可合成性的,具有高效低毒特点的1,5-双取代四氮唑类化合物及其在肿瘤治疗之中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种1,5-双取代四氮唑类化合物及其可药用盐,这类化合物可用于预防或治疗增殖性疾病,特别是癌症。该类化合物发挥其抗肿瘤活性的机制之一为:该类化合物可影响双极纺锤体的形成,导致肿瘤细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤。
本发明所述的化合物为具有式I所示结构的1,5-双取代四氮唑类化合物或其可药用盐,
式中:
R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的、饱和或不饱和的C1-6烷基或取代或未取代的环烷基;
R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的,含有杂原子或不含杂原子的环烷基;
R3和R4分别独立地选自氢、取代或非取代、氮杂或非氮杂的C1-6烷基、乙酰基、氨甲酰基;
或者,R3、R4和与其共同连接的氮原子组成取代或非取代的、含有杂原子或不含杂原子的环烷基或芳基。
优选的,R1选自以下基团组成群组中的一种:(1)取代或非取代的苯基;(2)取代苯基取代的苯基;(3)苄基;(4)经C1-3卤烷基、或经氰基取代或非取代的苯基取代的苄基;(5)经A-X-取代的苯基,其中,A选自以下基团所组成群组中的一种:甲基哌嗪基、吗啉基、吡啶基;X选自以下基团所组成群组中的一种:亚甲基、氧原子、硫原子、甲基氨基、甲酰基、甲酰胺基;(6)呋喃基、吡啶基、萘基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基、或经卤素、哌嗪或吗啉基取代或非取代的喹啉基;(7)环己烷基;(8)经C1-3卤烷基、经氰基取代非取代的苯基取代的环己烷基;(9)C1-6烷基、烯基、炔基;
R2选自以下基团组成群组中的一种:(1)取代或非取代的苯基;(2)经C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或非取代的吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基;(3)经甲基取代或非取代的脂肪杂环;
R3和R4分别独立地选自氢、取代或非取代、氮杂或非氮杂的C1-6烷基、乙酰基、氨甲酰基;
或者,R3、R4和与其共同连接的氮原子组成取代或非取代的、含有杂原子或不含杂原子的环烷基或芳基。
进一步的,术语“取代苯基”中的取代基,若无特殊指定,选自以下基团组成群组中的一种或多种:(1)饱和或不饱和的C1-4烷基;(2)取代或非取代的C1-3烷氧基;(3)羟基;(4)巯基;(5)醛基;(6)羧基;(7)卤素;(8)C1-3卤烷基;(9)硝基;(10)经C1-3烷基取代或非取代的氨基;(11)氰基;(12)通式为NC-(CH2)m-O-的取代基,其中m各自独立地是1-3的整数;(13)苯基;(14)经卤素取代或非取代的吡啶基;(15)吗啉基;
R3和R4若为取代的C1-6烷基,取代基选自以下基团组成群组中的一种:卤素、羟基;
R3、R4若和与其共同连接的氮原子组成取代或非取代的环烷基或芳基,脂肪或芳香杂环选自含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的五元至七元的脂肪或芳香杂环;取代基选自C1-3烷基。
优选的,R1选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-巯基苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-联苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯 基、2’-甲基-3-联苯基、3’-甲基-3-联苯基、4’-甲基-3-联苯基、2’-溴-3-联苯基、3’-溴-3-联苯基、4’-溴-3-联苯基、2’-氰基-3-联苯基、3’-氰基-3-联苯基、4’-氰基-3-联苯基、4’-氟-3-联苯基、3’-氯-3-联苯基、2’-甲氧基-3-联苯基、3’-甲氧基-3-联苯基、4’-甲氧基-3-联苯基、4’-羟基-3-联苯基、4’-氰基亚甲基氧基-3-联苯基、4’-苯基-3-联苯基、2’-三氟甲基-3-联苯基、3’-三氟甲基-3-联苯基、4’-三氟甲基-3-联苯基、4’-N,N-二甲基氨基-3-联苯基、4’-醛基-3-联苯基、4’-乙炔基-3-联苯基、4’-叔丁基-3-联苯基、3’-硝基-3-联苯基、3-(1-吗啉基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、3-(3-吡啶氧基)苯基、3-(2-氟-5-吡啶基)苯基、苄基、3’-三氟甲基苄基、3’-苯基苄基、3’-(4-氰基苯基)苄基、2-呋喃基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、7-喹啉基、3-氯-7-喹啉基、3-(4-吗啉基)-7-喹啉基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基、6-异喹啉基、2-苯并咪唑基、2-吲哚基、2-苯并呋喃基、6-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷)基、正己基、乙烯基、乙炔基、环己烷基、3-三氟甲基环己烷基、3-苯基环己烷基、3-(4-氰基苯基)环己烷基;
R2选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-(羟基乙基氧基)苯基、4-羧基苯基、4-磷酸基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、1-甲基-5-吲哚基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基;
R3和R4分别选自氢、甲基、乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、N,N-二甲氨基乙基、乙酰基、氨甲酰基;或R3、R4和与其共同连接的氮原子组成
可选的,所述化合物可以几何异构体的形式存在,任一提到的上述化合物可以是指Z型异构体或E型异构体或Z和E型异构体的混合物。优选Z型异构体。
优选的,所述的药用盐中的盐根可选自以下组成的群组:盐酸根、硫酸根、磷酸根、醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铝离子、锌离子、铵离子、四甲基铵离子、吗啉根、哌啶根、赖氨酸根、甘氨酸根、苯基丙氨酸根、天门冬氨酸根或谷氨酸根。优选盐酸根、硫酸根与马来酸根作为所述可药用盐中的盐根。
本发明还提出了制备以上所述的化合物或其可药用盐的方法,包括:
(1)当R3和R4均为甲基时,所述的式I的化合物按照下述方法制备:首先,由取代的苯乙酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-(N,N-二甲基氨基)-1-取代苯基-丙-2-烯-1-酮类化合物,再在三氯氧磷和一水合高氯酸钠的反应下生成高氯酸的季铵盐,再在叠氮化钠的反应下成四氮唑环,最后,取代酰氯参与反应,生成目标化合物。
其中:
R1选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-联苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、3-(1-吗啉基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、3-(3-吡啶氧基)苯基、3-(2-氟-5-吡啶基)苯基、苄基、3’-三氟甲基苄基、3’-苯基苄基、3’-(4-氰基苯基)苄基、2-呋喃基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、7-喹啉基、4-氯-7-喹啉基、6-异喹啉基、2-苯并咪唑基、2-吲哚基、2-苯并呋喃基、6-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷)基、正己基、乙烯基、乙炔基、环己烷基、3-三氟甲基环己烷基、3-苯基环己烷基、3-(4-氰基苯基)环己烷基;
R2选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基或4-硝基苯基;
当R1或R2为硝基苯基时,其可与还原铁粉在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为氨基苯基的化合物;
当R1或R2为甲氧基苯基时,其可与三氯化铝或三溴化硼在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为羟基苯基的化合物;进一步的,当R2为对羟基苯基时,其可与氯乙醇在常规的反应条件下进行反应,即可得到R2为对羟基乙基苯基的化合物;
当R1或R2为溴苯基时,其可与镁粉与硫单质在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为巯基苯基的化合物;
当R1或R2为氰基苯基时,其可与盐酸在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为羧基苯基的化合物;
当R1为4-氯-7-喹啉基时,其可与吗啉或哌嗪在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1基团为3-(4-吗啉基)-7-喹啉基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基的化合物;
(2)当R2为对甲基苯基,R3和R4同时为甲基时,以R5为间位取代为例,述的式I的化合物可按照下述方法制备:间溴苯甲酸乙酯与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成取代联苯甲酸甲酯,再在氢氧化锂水溶液反应下水解成酸,再在氯化亚砜反应下成酰氯,最后,和流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体反应生成目标化合物。
也可以按照如下方法制备:流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体与间溴苯甲酰氯反应生成R1为3-溴苯基的中间体,此中间体再与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成目标化合物。本方法使用的催化剂为四(三苯基膦)钯。
也可以按照如下方法制备:流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体与间溴苯甲酰氯反应生成R1为3-溴苯基的中间体,此中间体再与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成目标化合物。本方法使用的催化剂为醋酸钯,Suzuki反应底物为1,1′-双(二苯基膦)二茂铁。
其中,R5可以位于苯环的间位或对位,R5选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳杂环;
其中,当R5位于苯环的间位时,R5选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-醛基苯基、3-吡啶基苯基、2-氟-5-吡啶基苯基;
其中,当R5位于苯环的对位时,R5为苯基;
当R5为对甲氧基苯基时,其可与三氯化铝或三溴化硼在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R5基团为对羟基苯基的化合物;进一步的,当R5为对羟基苯基时,其可与溴乙腈和碳酸钾在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R5基团为对氰基亚甲基氧基苯基的化合物;
当R5为对醛基苯基时,其可与Ohira-Bestmann试剂在常规的反应条件下进行Seyferth-Gilbert同素化反应,即可得到对应R5基团为对乙炔基苯基的化合物;
当R3为对甲氧基苯基时,其可与三氯化铝或三溴化硼在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R3基团为对羟基苯基的化合物;
(3)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4同时为氢原子时,所述的式I的化合物 可以通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与醋酸铵在常规的反应条件下进行来制备;进一步的,当R3和R4同时为氢原子时,其可与乙酰氯在常规的反应条件下反应,即可得到R3和R4其中一个为乙酰基,另一个为氢原子的目标化合物;
(4)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4同时为乙基,或R3、R4与其共同连接的氮原子组成时,所述的式I的化合物可以通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与二乙胺、N-甲基哌嗪、吗啉及其他对应二级胺在常规的反应条件下进行反应来制备。
(5)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4其中一个选自氢原子,另一个选自2-氯乙基、2-羟基乙基、N,N-二甲氨基乙基、氨甲酰基时,所述的式I的化合物可以通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与2-氯乙胺、2-羟基乙胺、N,N-二甲氨基乙基氨或尿素在常规的反应条件下进行反应来制备。
本发明还涉及包含上述化合物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤药物组合物。
本发明还提出了所述的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
优选的,所述癌症包括鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、脑肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和黑色素瘤。
本发明还提出了所述的化合物或其可药用盐在制备纺锤体驱动蛋白Eg5生物活性抑制剂中的应用。
本发明有益效果:所述的化合物通过抑制磷脂酰肌醇三磷酸磷酸酶(PTEN)和Eg5的相互作用,以达到抑制纺锤体驱动蛋白Eg5生物活性的目的。所述的化合物或其可药用盐通过阻滞肿瘤细胞的有丝分裂,从而抑制其生长和增殖,以达到预防或治疗癌症的目的。本发明发明人通过实验证实,本发明的化合物通过特异性地靶向纺锤体驱动蛋白Eg5,通过抑制Eg5的生物活性来阻滞细胞周期,从而使肿瘤细胞死亡。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明,本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换,但这些修改和替换均落入本发 明的保护范围内。
在本发明的具体实施例中,具体给出了以下所列出的化合物:
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)
3-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)
1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)
1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)
3-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物5)
3-(二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物6)
1-(3-氨基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物7)
1-([1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物8)
3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)
1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物10)
1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)
4-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)苄腈(化合物12)
3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)
1-([1,1′-联苯]-4-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)
1-(4-叔丁基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物15)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物16)
3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物17)
1-([1,1′-联苯]-2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物18)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物19)
3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)
3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物21)
3-(二甲基氨基)-1-(萘-2-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)
1-(苯并呋喃-2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物23)
1-(2,3-双氢苯并[1,4-b]二噁烷-6-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物24)
3-(二甲基氨基)-1-(呋喃-2-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物25)
3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-4-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物26)
4-(二甲基氨基)-1-苯基-3-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丁-3-烯-2-酮(化合物27)
1-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)壬-1-烯-3-酮(化合物28)
1-环己基-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物29)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物30)
3-(二甲基氨基)-1-(3′-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物31)
3-(二甲基氨基)-1-(2′-甲基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物32)
1-(4′-溴-[1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33)
1-(3′-溴-[1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物34)
1-(2′-溴-[1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物35)
3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯]-4-甲腈(化合物36)
3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯]-3-甲腈(化合物37)
3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯]-2-甲腈(化合物38)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-氟-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物39)
1-(3′-氯-[1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物40)
3-(二甲基氨基)-1-(2′-甲氧基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41)
1-([1,1′:4′,1″-三联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物42)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物43)
1-(4′-叔丁基-[1,1′-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物44)
3-(二甲基氨基)-1-(3′-硝基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物45)
3-(二甲基氨基)-1-(3-吗啉代苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物46)
3-(二甲基氨基)-1-(3-(吡啶-4-基)苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物47)
3-(二甲基氨基)-1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物48)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(间甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物49)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(邻甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物50)
2-(1-(4-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物51)
2-(1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物52)
2-(1-(2-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物53)
4-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈(化合物54)
3-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈(化合物55)
2-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈(化合物56)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(2-氟苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物57)
2-(1-(3-氯苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物58)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物59)
2-(1-([1,1′-联苯]-4-基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物60)
3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物61)
2-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物62)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(3-硝基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物63)
3-氨基-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物64)
3-(二乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物65)
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物66)
3-吗啉代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物67)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-硝基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物68)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-(二甲基氨基)-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物69)
3-(二甲基氨基)-1-(3′-甲氧基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物70)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-甲氧基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物71)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(2′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物72)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(4′-(三氟甲基)-[1,1′-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物73)
3-(二甲基氨基)-1-(喹啉-7-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物74)
1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物75)
1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物76)
3-(二甲基氨基)-1-(3-羟基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物77)
3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯]-4-腈(化合物78)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-羟基苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物791
2-(1-(4-氨基苯基)-1H-四氮唑-5基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物80)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物81)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-羟基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物82)
2-(1-(4-氨基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物83)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-(2-羟乙氧基)苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物84)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-羟基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物85)
2-((3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯]-4-基)氧代)乙腈(化合物86)
3-(二甲基氨基)-1-(4′-乙炔基-[1,1′-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2- 烯-1-酮(化合物87)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(吡啶-4-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物88)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物89)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物90)
3-(二甲基氨基)-2-(1-吗啉代-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物91)
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物92)
3-(二甲基氨基)-1-(3-巯基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(化合物93)
3-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)苯甲酸(化合物94)
3-(2-氯乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物95)
3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物96)
N-(3-氧代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基)乙酰胺(化合物97)
1-(3-氧代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基)脲(化合物98)
3′-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1′-联苯基]-4-甲醛(化合物99)
3-硫代吗啉代-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物100)
3-(1H-吡咯-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化 合物101)
3-(哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物102)
3-(4-甲基高哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物103)
3-((2-羟基乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物104)
实施例1:化合物1
包括以下步骤:
(1)向4.0mL对甲基苯乙酮中加入8.0mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,115℃回流搅拌30小时,停止反应,降至室温,大量固体析出,抽滤,固体用石油醚洗涤(15mL×3),干燥,得橙色固体4.52g,收率80%,产物足够纯净,直接投入下步反应;
(2)3.73g上步反应产物溶于13.1mL冷无水二氯甲烷,0℃搅拌,1.84mL三氯氧磷溶于4.9mL冷无水二氯甲烷,缓慢滴加入上述反应体系。完全加入后,升至室温反应20分钟,再转至0℃反应10分钟,抽滤,固体用冷无水二氯甲烷10mL洗涤;8.28g-水合高氯酸钠溶于16.4mL水,0℃搅拌,加入上述黄色固体,0℃下剧烈搅拌30分钟,抽滤,在经1.64g-水合高氯酸钠的水溶液16.4mL洗涤固体并干燥后,得到足够纯净的黄色固体6.80g,产物足够纯净,直接投入下步反应;
(3)双口瓶中加入2.95g叠氮化钠,再加入50mL甲醇,60℃回流搅拌,分批次加入上步反应产物,每批次加入后,应等待气体完全放出再加下一批,直到完全加入为止,再反应30分钟,把反应液降至室温,加入充足蒸馏水使得固体充分析出,抽滤,固体用蒸馏水洗涤(10mL×2),干燥后得到2.30g粉色固体,收率51%,产物足够纯净,直接投入下步反应;
(4)将上步反应产物2.30g溶于无水甲苯10mL,加入三乙胺1.66mL,冰浴搅拌10分钟,后滴 加入3-三氟甲基苯甲酰氯1.8mL,冰浴搅拌30分钟,移至105℃回流下反应8小时,反应完毕后,反应液降至室温,加入10mL乙酸乙酯和50mL水萃取,水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3),无水硫酸钠干燥,旋蒸,硅胶色谱柱分离,展开剂条件∶石油醚∶乙酸乙酯=1∶1至1∶2至纯乙酸乙酯,将含有产物的馏分合并旋蒸,得到棕色固体为粗产物,粗产物经甲醇冷热法重结晶,得到2.76g淡黄色棱柱状晶体为化合物1,产率69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),6.98-7.17(m,4H),6.91(d,J=7.9Hz,2H),3.34(s,3H),2.75(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=402.1534.
实施例2:化合物2
以间甲基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物2,化合物2为淡黄色晶体,收率35%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.11(t,J=8.6Hz,3H),7.02(d,J=4.6Hz,3H),6.77(d,J=8.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.68(s,3H),2.37(s,3H),2.19(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=348.1805.
实施例3:化合物3
以间氯苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物3,化合物3为淡黄色晶体,收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),6.87(s,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),3.29(s,3H),2.70(s,3H),2.39(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=368.1271.
实施例4:化合物4
以间溴苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物4,化合物4为淡黄色晶体,收率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.98(t,J=7.8Hz,4H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),3.30(s,3H),2.71(s,3H),2.40(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=412.0751.
实施例5:化合物5
以间甲氧基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物5,化合物5为淡黄色晶体,收率74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),7.04(t,J=7.9Hz,3H),6.84(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.56(d,J=7.4Hz,1H),6.51(s,1H),3.63(s,3H),3.26(s,3H),2.69(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=364.1762.
实施例6:化合物6
以间硝基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物6,化合物6为淡黄色针晶,收率81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.31(t,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,2H),6.97(d,J=7.7Hz,2H),3.35(s,3H),2.75(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=379.1508.
实施例7:化合物7
以间硝基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物6。将上步反应产物0.38g溶于甲醇16mL与蒸馏水8mL的混合溶剂,加入浓盐酸2mL,加入还原铁粉0.18g,室温搅拌20小时,反应完毕后,硅藻土抽滤,甲醇洗涤(10mL×3),滤液室温搅拌,加入碳酸氢钠至溶液至碱性,室温搅拌1小时,硅藻土抽滤,甲醇洗涤(15mL×3),滤液合并,旋蒸出溶剂。经由三乙胺浸润的硅胶色谱柱分离,展开剂条件:乙酸乙酯∶三乙胺=100∶1(v/v)至乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺=100∶1∶1(v/v/v),将含有产物的馏分合并旋蒸,得到黄色油状液体0.16g为化合物7,本步收率48%。粗产物溶于乙酸乙酯6mL,滴加入盐酸的乙酸乙酯饱和溶液2mL,充分搅拌2小时,至固体充分析出,旋蒸出溶剂,干燥,得到产物0.17g黄色固体为化合物7的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,2H),7.76-6.93(m,9H),3.13(s,3H),2.53(s,3H),2.29(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=349.1766.
实施例8:化合物8
以联苯-3-甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物8,化合物8为淡黄色晶体,收率64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.44-7.32(m,5H),7.21-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.1Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.71(s,3H),2.24(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=410.1971。
实施例9:化合物9
以4-氟苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物9,化合物9为淡绿色晶体,收率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.05-6.94(m,4H),6.81(t,J=8.6 Hz,2H),3.28(s,3H),2.70(s,3H),2.37(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=352.1562.
实施例10:化合物10
以4-氯苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物10,化合物10为淡绿色晶体,收率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.13(dd,J=11.9,8.4Hz,4H),7.04(d,J=8.2Hz,2H),6.93(d,J=8.3Hz,2H),3.28(s,3H),2.69(s,3H),2.37(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=368.1273.
实施例11:化合物11
以4-溴苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物11,化合物11为淡黄色晶体,收率72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,2H),3.27(s,3H),2.69(s,3H),2.37(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=412.0767.
实施例12:化合物12
以4-氰基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物12,化合物12为淡黄色晶体,收率52%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),7.04(t,J=9.0Hz,4H),3.31(s,3H),2.71(s,3H),2.38(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=359.1612.
实施例13:化合物13
以4-硝基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物13,化合物13为黄色针晶,收率44%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.14(m,4H),7.04(d,J=7.3Hz,2H),3.31(s,3H),2.72(s,3H),2.39(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=379.1508.
实施例14:化合物14
以联苯-4-甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物14,化合物14为淡黄色固体,收率10%。或参照实施例1的合成路线合成化合物11,向50mL圆底烧瓶中依次加入化合物11 0.41g,苯硼酸0.18g,碳酸铯0.65g,1,2-双(二苯膦)二茂铁10mg,醋酸钯7mg,1,4-二氧六环5mL,蒸馏水0.75mL,氩气保护下100℃回流搅拌10小时,反应完毕后,反应液降至室温,加入10mL乙酸乙酯和50mL水萃取,水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(50mL ×3),无水硫酸钠干燥,旋蒸,硅胶色谱柱分离,展开剂条件:石油醚∶乙酸乙酯=1∶1至1∶2至纯乙酸乙酯,将含有产物的馏分合并旋蒸,得到深蓝色固体为粗产物,粗产物经甲醇冷热法重结晶,得到0.08g淡蓝色晶体为化合物14,本步收率20%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.53(d,J=7.3Hz,2H),7.48-7.33(m,5H),7.04-7.13(m,6H),3.26(s,3H),2.69(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=410.1972.
实施例15:化合物15
以4-叔丁基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物15,化合物15为淡黄色固体,收率63%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.09(d,J=8.2Hz,2H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),6.93(d,J=8.2Hz,2H),3.25(s,3H),2.68(s,3H),2.36(s,3H),1.27(s,9H).ESI-HRMS[M+H]+=390.2272.
实施例16:化合物16
以4-三氟甲基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物16,化合物16为淡绿色晶体,收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=7.5Hz,2H),7.00(d,J=7.7Hz,2H),3.30(s,4H),2.71(s,4H),2.38(s,4H).ESI-HRMS[M+H]+=402.1527.
实施例17:化合物17
以2-甲氧基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物17,化合物17为淡黄色针晶,收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.14(m,6H),7.00-6.65(m,3H),3.60(s,3H),3.12(s,3H),2.56(s,3H),2.40(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=364.1760.
实施例18:化合物18
以2-联苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物18,化合物18为淡绿色晶体,收率53%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.02(m,14H),2.94(s,3H),2.42(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=410.1968.
实施例19:化合物19
以2-三氟甲基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物19,化合物19为淡蓝色针晶,收率67%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-6.90(m,9H),3.03(s,3H),2.56(s,3H),2.42(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=402.1544.
实施例20:化合物20
以苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物20,化合物20为淡蓝色固体,收率76%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.30(t,J=7.4Hz,1H),7.14(dd,J=14.5,7.8Hz,4H),7.03(t,J=6.7Hz,4H),3.24(s,3H),2.67(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=334.1656.
实施例21:化合物21
以1-萘甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物21,化合物21为蓝色针晶,收率53%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-6.68(m,12H),3.12(s,3H),2.64(s,3H),2.31(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=384.1808.
实施例22:化合物22
以2-萘甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物22,化合物22为橙色油,收率40%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,2H),6.94(d,J=7.6Hz,2H),3.25(s,3H),2.71(s,3H),2.34(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=384.1808.
实施例23:化合物23
以2-苯并呋喃甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物23,化合物23为黄色固体,收率60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.34(dd,J=15.6,8.2Hz,2H),7.22(t,J=7.3Hz,1H),7.11(dd,J=19.8,8.1Hz,4H),6.83(s,1H),3.30(s,3H),2.66(s,3H),2.31(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=374.1594.
实施例24:化合物24
以6-苯并二噁烷甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物24,化合物24为橙色晶体,收率60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.13(q,J=8.2Hz,4H),6.63(d,J=7.7Hz,2H),6.56(d,J=8.3Hz,1H),4.26-4.17(m,4H),3.23(s,3H),2.66(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=392.1699.
实施例25:化合物25
以2-呋喃甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物25,化合物25为淡黄色晶体,收率33%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.25(s,1H),7.17(s,4H),6.44(d,J=3.4Hz,1H),6.30(dd,J=3.5,1.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.62(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=324.1441.
实施例26:化合物26
以盐酸异烟酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物26,化合物26为淡黄色固体,收率7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=3.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.84(s,1H),3.29(s,1H),2.70(s,1H),2.39(s,1H).ESI-HRMS[M+H]+=335.1610.
实施例27:化合物27
以苯乙酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物27,化合物27为白色晶体,收率12%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.21-7.07(m,7H),6.87(d,J=6.7Hz,2H),3.56(s,2H),3.05(s,3H),2.39(s,6H).ESI-HRMS[M+H]+=348.1803.
实施例28:化合物28
以正己酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物28,化合物28为白色固体,收率41%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.12(s,3H),2.78-2.33(m,6H),2.22-1.81(m,2H),1.39(s,2H),1.24-1.03(m,6H),0.82(t,J=7.1Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+=342.2294.
实施例29:化合物29
以环己酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物29,化合物29为白色固体,收率23%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),3.14(s,3H),2.41(s,6H),2.07-1.86(m,1H),1.73-1.51(m,4H),1.34-0.94(m,6H).ESI-HRMS[M+H]+=340.2126.
实施例30:化合物30
3-溴苯甲酸乙酯2.43g与对甲基苯硼酸1.50g混合,加入2.12g碳酸钠、2.31g四(三苯基膦)钯和30mL水,90℃,氮气保护下回流搅拌过夜。冷却,旋蒸出溶剂,混合物由硅胶色谱柱分离(分离 体系∶石油醚∶乙酸乙酯=10∶1至5∶1),得到1.61g偶合产物,收率71%。上一步产物2.26g加入到20mL四氢呋喃和5mL甲醇的混合溶液中,向溶液中加入100mL的20%氢氧化锂水溶液,室温搅拌过夜。完应完成,用浓盐酸调整pH至2,旋蒸出溶剂。混合物由硅胶色谱柱分离(分离体系∶石油醚∶乙酸乙酯=10∶1至100%乙酸乙酯),得到水解产物1.59g,收率75%。上一步产物直接加入50mL氯化亚砜,回流搅拌2h。旋蒸出氯化亚砜,得到酰氯产物,直接用于下步反应。将酰氯产物3.46g和中间体化合物2.29g混合,加入50mL吡啶。100℃,回流搅拌过夜。冷却,旋蒸出溶剂,混合物由硅胶色谱柱分离(分离体系∶石油醚∶乙酸乙酯=10∶1至100%乙酸乙酯)得到粗产物。粗产物经制备色谱分离提纯(移动相:水(0.05%氨水)-乙腈;B 40%-80%,50分钟),得到淡橙色固体0.85g,收率20%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.30-7.19(m,4H),7.15(d,J=7.7Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.98(d,J=7.9Hz,2H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),3.28(s,3H),2.71(s,3H),2.38(s,3H),2.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=424.2118.
实施例31:化合物31
以3-甲基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物31,化合物31为淡黄色固体,收率17%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.29(dd,J=12.9,5.5Hz,1H),7.21-7.12(m,5H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.98(d,J=7.7Hz,2H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),3.29(s,3H),2.71(s,3H),2.41(s,3H),2.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=424.2120.
实施例32:化合物32
以2-甲基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物32,化合物32为白色固体,收率20%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.29-7.18(m,5H),7.12(s,4H),7.04-6.95(m,3H),3.25(s,3H),2.68(s,3H),2.32(s,3H),2.15(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=424.2117.
实施例33:化合物33
以4-溴苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物33,化合物33为淡橙色固体,收率 10%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.11-7.01(m,3H),6.96(d,J=7.9Hz,2H),6.87(d,J=7.4Hz,1H),3.31(s,3H),2.73(s,3H),2.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=488.1068.
实施例34:化合物34
以3-溴苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物34,化合物34为淡黄色固体,收率12%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.52-7.45(m,3H),7.28(s,2H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,3H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.73(s,3H),2.28(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=488.1064.
实施例35:化合物35
以2-溴苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物35,化合物35为淡黄色固体,收率9%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.41-7.27(m,3H),7.24-7.08(m,8H),3.24(s,3H),2.67(s,3H),2.32(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=488.1065.
实施例36:化合物36
以4-氰基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物36,化合物36为淡橙色固体,收率7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.71(d,J=7.5Hz,2H),7.48(dd,J=14.0,7.8Hz,3H),7.24-7.17(m,1H),7.12(s,1H),7.04(s,2H),6.95(d,J=6.9Hz,3H),3.34(s,3H),2.75(s,3H),2.25(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=435.1911.
实施例37:化合物37
以3-氰基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物37,化合物37为棕色固体,收率13%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.61(dd,J=15.6,7.5Hz,3H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,3H),6.94(dd,J=20.9,7.7Hz,3H),3.34(s,3H),2.74(s,3H),2.29(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=435.1913.
实施例38:化合物38
以2-氰基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物38,化合物38为白色固体,收率21%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(m,2H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.46 (t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.5Hz,2H),7.18(d,J=10.2Hz,6H),3.25(s,3H),2.67(s,3H),2.28(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=435.1913.
实施例39:化合物39
以4-氟苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物39,化合物39为白色固体,收率8%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.04-7.18(m,6H),6.96(d,J=7.8Hz,2H),6.86(d,J=7.3Hz,1H),3.31(s,3H),2.73(s,3H),2.25(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=428.1868.
实施例40:化合物40
以3-氯苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物40,化合物40为淡黄色固体,收率3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=5.4Hz,3H),7.25(d,J=7.1Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.5Hz,3H),6.96(d,J=7.7Hz,2H),6.88(d,J=7.2Hz,1H),3.32(s,3H),2.73(s,3H),2.28(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=444.1572.
实施例41:化合物41
以2-甲氧基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物41,化合物41为白色固体,收率6%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,5H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.24(s,3H),2.67(s,3H),2.29(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=440.2066.
实施例42:化合物42
以4-联苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物42,化合物42为棕色固体,收率4%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.64(t,J=7.1Hz,4H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.4Hz,4H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=7.7Hz,2H),6.89(d,J=7.3Hz,1H),3.30(s,3H),2.72(s,3H),2.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=486.2273.
实施例43:化合物43
以3-三氟甲基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物43,化合物43为白色固体,收率22%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.63-7.50(m,5H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=7.9Hz,2H),6.96(d,J=7.9Hz,2H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),3.33(s,3H),2.74(s,3H),2.22(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=478.1834.
实施例44:化合物44
以4-叔丁基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物44,化合物44为淡黄色固体,收率22%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.97(d,J=7.9Hz,2H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),3.29(s,3H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),1.36(s,9H).ESI-HRMS[M+H]+=466.2586.
实施例45:化合物45
以3-硝基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物45,化合物45为黄色固体,收率4%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.97(d,J=7.9Hz,2H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),3.29(s,3H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),1.36(s,9H).ESI-HRMS[M+H]+=466.2586.
实施例46:化合物46
以3-吗啉基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物46,化合物46为淡棕色固体,收率3%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),7.00(t,J=7.3Hz,3H),6.83(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.48(s,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),3.82-3.77(m,4H),3.27(s,3H),3.00-2.93(m,4H),2.69(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=419.2199.
实施例47:化合物47
以3-吡啶-4基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物47,化合物47为淡棕色固体,收率8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.61(d,J=4.3Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,3H),7.14(d,J=5.6Hz,4H),7.06(d,J=8.2Hz,2H),3.28(s,3H),2.71(s,3H),2.37(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=411.1933.
实施例48:化合物48
以3-吡啶氧基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物48,化合物48为黄色晶体,收率12%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=4.4Hz,1H),8.31(d,J=2.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.29(dd,J=8.9,4.0Hz,1H),7.20-7.07(m,6H),6.98(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.77(d,J=7.4Hz,1H),6.66(s,1H),3.26(s,3H),2.66(s,3H),2.38(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=427.1883.
实施例49:化合物49
以3-甲基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物49,化合物49为白色晶体,收率69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.16-7.26(m,5H),7.06(d,J=7.1Hz,1H),6.92(d,J=7.0Hz,1H),6.77(s,1H),3.34(s,3H),2.75(s,3H),2.27(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=402.1527.
实施例50:化合物50
以2-甲基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物50,化合物50为白色晶体,收率54%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.32(t,J=6.9Hz,2H),7.26-7.15(m,4H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.80(s,3H),1.81(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=402.1524.
实施例51:化合物51
以4-溴苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物51,化合物51为白色晶体,收率73%。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),3.34(s,3H),2.74(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=466.0473.
实施例52:化合物52
以3-溴苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物52,化合物52为淡黄色晶体,收率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.33-7.10(m,6H),3.34(s,3H),2.75(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=466.0473.
实施例53:化合物53
以2-溴苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物53,化合物53为淡黄色晶体,收率72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.67(m,3H),7.25-7.40(m,5H),6.84(s,1H),3.26(s,3H),2.93(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=466.0477.
实施例54:化合物54
以4-氰基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物54,化合物54为橙色晶体,收率 69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),3.37(s,3H),2.78(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=413.1322.
实施例55:化合物55
以3-氰基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物55,化合物55为黄色固体,收率40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.51(dd,J=14.8,6.8Hz,3H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.23(s,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),3.37(s,3H),2.79(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=413.1322
实施例56:化合物56
以2-氰基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物56,化合物56为黄色晶体,收率39%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.1Hz,2H),7.59(dt,J=24.4,7.7Hz,3H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.26(d,J=6.8Hz,1H),7.08(s,1H),3.33(s,3H),2.97(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=413.1324.
实施例57:化合物57
以2-氟苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物57,化合物57为淡黄色晶体,收率80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.43(dd,J=13.4,7.4Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.17(t,J=9.2Hz,2H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.73(s,1H),3.31(s,3H),2.77(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=406.1276.
实施例58:化合物58
以3-氯苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物58,化合物58为淡绿色晶体,收率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J=18.5,10.4Hz,1H),7.33(ddd,J=29.3,19.2,11.4Hz,2H),6.84(s,1H),3.26(s,1H),2.93(s,1H).ESI-HRMS[M+H]+=422.0981.
实施例59:化合物59
以4-甲氧基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物59,化合物59为淡黄色晶体,收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.18(s, 1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,2H),6.80(d,J=8.3Hz,2H),3.81(s,3H),3.33(s,3H),2.74(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=418.1472.
实施例60:化合物60
以4-联苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物60,化合物60为绿色晶体,收率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.54(t,J=5.5Hz,5H),7.47(t,J=7.4Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),3.35(s,3H),2.77(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=464.1680.
实施例61:化合物61
以4-三氟甲基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物61,化合物61为淡绿色针晶,收率69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=6.8Hz,3H),7.15(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),3.37(s,3H),2.78(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=456.1242.
实施例62:化合物62
以4-叔丁基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物62,化合物62为黄色晶体,收率66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),3.35(s,3H),2.75(s,3H),1.30(s,9H).ESI-HRMS[M+H]+=444.1994.
实施例63:化合物63
以3-硝基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物63。化合物63为黄色晶体,收率66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=8.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J=6.9Hz,1H),7.62(dd,J=15.5,7.8Hz,2H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=3.5Hz,1H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),3.36(s,3H),2.81(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=433.1220.
实施例64:化合物64
取0.40g化合物1为原料,加入10mL甲醇,加入0.62g醋酸铵,回流20小时,冷却,旋蒸出溶剂,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯10∶1至1∶1,得淡黄色晶体0.34g,为化合物64, 收率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(d,J=11.2Hz,1H),8.02(dd,J=15.1,8.3Hz,1H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,3H),6.91(d,J=7.7Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,2H),2.32(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=374.1205.
实施例65:化合物65
取0.40g化合物1为原料,加入10mL 1,4-二氧六环,加入1.03mL二乙胺,回流20小时,冷却,旋蒸出溶剂,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯10∶1至1∶1,得橙色固体0.14g,为化合物65,收率34%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.50(d,J=7.7Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=8.2Hz,3H),7.03(d,J=7.2Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,2H),3.67-2.89(m,4H),2.36(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),0.94(t,J=7.0Hz,3H).ESI-HRMS[M+H]+=430.1823.
实施例66:化合物66
参照实施例65的合成路线合成化合物66,与实施例65不同的是,以N-甲基哌嗪为仲胺原料,投料量为2.5当量,回流8小时。化合物66为淡黄色晶体,收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.1Hz,3H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,2H),3.63(s,2H),3.06(s,2H),2.57(s,4H),2.36(s,3H),2.33(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=457.1932.
实施例67:化合物67
参照实施例65的合成路线合成化合物66,与实施例65不同的是,以吗啉为仲胺原料,投料量为2.5当量,回流3小时。化合物67为淡黄色晶体,收率88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.21(t,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.5Hz,3H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,2H),3.92-3.00(m,8H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=444.1614.
实施例68:化合物68
以4-硝基苯乙酮为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物68,化合物68为砖红色固体,收率76%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J=8.5Hz,2H),7.85-7.73(m,4H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.39(d,J=25.9Hz,2H),3.30(s,3H),2.69(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=433.1222.
实施例69:化合物69
以N,N-二甲氨基硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物69,化合物69为黄色油,收率16%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.17-7.11(m,2H),7.04(dd,J=25.3,7.8Hz,4H),6.82(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=8.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.98(s,6H),2.68(s,3H),2.28(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=453.2383.
实施例70:化合物70
以3-甲氧基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物70,化合物70为白色固体,收率27%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=8.1Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),6.89(t,J=6.5Hz,3H),3.88(s,3H),3.28(s,3H),2.71(s,3H),2.27(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=440.2067.
实施例71:化合物71
以4-甲氧基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物71,化合物71为白色固体,收率36%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.18-7.10(m,2H),7.06(d,J=7.9Hz,2H),6.96(dd,J=13.8,8.3Hz,4H),6.84(d,J=7.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.28(s,3H),2.71(s,3H),2.26(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=440.2065.
实施例72:化合物72
以2-三氟甲基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物72,化合物72为黄色晶体,收率18%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.24-7.11(m,2H),3.19(s,1H),2.64(s,1H),2.35(s,1H).ESI-HRMS[M+H]+=478.1833.
实施例73:化合物73
以4-三氟甲基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物73,化合物73为白色固体,收率23%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.49(dd,J=15.2,7.9Hz,3H),7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,2H),6.96(d,J=8.1Hz,2H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.74(s,3H),2.24(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=478.1834.
实施例74:化合物74
以7-喹啉甲酸为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物74,化合物74为红色固体,收率6%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.54(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=3.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),6.93(d,J=6.5Hz,2H),3.29(s,3H),2.72(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=385.1782.
实施例75:化合物75
以3-溴-5-三氟甲基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物75,化合物75为黄色固体收率19%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.14(d,J=8.0Hz,3H),7.01(s,1H),6.95(d,J=7.5Hz,2H),3.36(s,3H),2.76(s,3H),2.38(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=480.0627.
实施例76:化合物76
以3,5-二三氟甲基苯甲酰氯为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物76,化合物76为淡黄色固体,收率24%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.25(s,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),6.89(d,J=7.7Hz,2H),3.39(s,3H),2.79(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=470.1392.
实施例77:化合物77
以4-氯-7-喹啉甲酸为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物77,化合物77为红色固体,收率8%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J=18.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),6.95(d,J=6.6Hz,2H),3.37(s,3H),2.77(s,3H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=419.1371.
实施例78:化合物78
以4-氯-7-喹啉甲酸为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物77。将化合物770.21g溶于2mL热无水乙醇,滴加至溶有吗啉0.44g的3mL热无水乙醇溶液中,回流反应12小时,降至室温,旋干出溶剂,加入乙酸乙酯10mL,和50mL水萃取,水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3),无水硫酸钠干燥,旋蒸,硅胶色谱柱分离,展开剂条件∶石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至纯乙酸乙酯,将含有产物的馏分合并旋蒸,得到0.04g黄色固体为化合物78,本步收率18%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J=12.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.02(d,J=7.8Hz,2H),6.89(d,J=6.6Hz,2H),6.46(s,2H),6.27(s,2H),3.26(s,3H), 2.67(s,3H),2.32(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=470.2313.
实施例79:化合物79
以4-氯-7-喹啉甲酸为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物77。再以哌嗪为原料,参照实施例78的合成路线合成化合物79,化合物79为黄色固体,本步收率14%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.41(s,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=18.2Hz,1H),7.38(s,1H),7.06(d,J=7.8Hz,2H),6.94(d,J=6.6Hz,2H),3.30(s,3H),2.73(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=467.2290.
实施例80:化合物80
参照实施例5,合成化合物5。取化合物50.18g为原料,加入无水三氯化铝0.40g,用1,2-二氯乙烷5mL溶解,室温搅拌。20小时后转至80℃回流搅拌反应4小时。停止反应,降至室温,加入40mL水室温搅拌2小时。萃取,水相用二氯甲烷洗涤(10mL×3),合并有机相,用50mL饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至0∶1(v/v),产物组分浓缩,甲醇冷热法重结晶,得0.13g淡黄色晶体为化合物80,收率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),7.57(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,4H),7.12(t,J=7.7Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,2H),3.14(s,3H),2.50(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=350.1603.
实施例81:化合物81
以4-氰基苯硼酸和4-甲氧基苯乙酮为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物81,化合物81为淡黄色固体,收率43%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.50(dd,J=16.4,8.0Hz,3H),7.23(t,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(t,J=9.3Hz,3H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.33(s,3H),2.74(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=451.1861.
实施例82:化合物82
参照实施例59,合成化合物59。取化合物590.21g为原料,加入三溴化硼0.3mL,用二氯甲烷5mL溶解,氩气保护下,冰盐浴下搅拌。12小时后停止反应,冰浴下加入40mL水室温搅拌2小时。萃取,水相用二氯甲烷洗涤(10mL×3),合并有机相,用50mL饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至0∶1(v/v),产物组分浓缩,甲 醇冷热法重结晶,得0.17g淡黄色晶体为化合物82,收率86%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.10(s,2H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),3.22(s,3H),2.56(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=404.1317.
实施例83:化合物83
参照实施例68,合成化合物68。以化合物68为原料,参照实施例7的合成路线合成化合物83,化合物83为橘黄色固体,收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.11(m,11H),3.26(s,3H),2.73(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=403.1478.
实施例84:化合物84
参照实施例82,合成化合物82。取化合物820.20g为原料,加入碳酸钾0.14g和氯乙醇0.34mL,用乙腈5mL溶解,回流搅拌。24小时后停止反应。加水萃取,水相用乙酸乙酯洗涤(10mL×3),合并有机相,用50mL饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至乙酸乙酯∶甲醇=10∶1(v/v),产物组分浓缩,石油醚:乙酸乙酯体系重结晶,得0.10g淡黄色晶体为化合物84,收率42%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.34-7.17(m,2H),7.11(d,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),4.09-4.02(m,2H),3.98(s,2H),3.32(s,3H),2.73(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=448.1583.
实施例85:化合物85
以化合物72为原料,参照实施例82的合成路线合成化合物85,化合物85为白色晶体,收率80%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.73(s,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.38-7.14(m,8H),7.00(d,J=22.2Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),3.21(s,3H),2.57(s,3H),2.30(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=426.1920..
实施例86:化合物86
参照实施例80的合成路线合成化合物80。取化合物800.18g溶于5mL丙酮,加入碳酸钾0.14g,加入溴乙腈43微升,室温搅拌12小时,旋干溶剂,加水(50mL)与二氯乙烷(10mL)萃取,水相用二氯乙烷洗涤(10mL×3),合并有机相,用50mL饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至乙酸乙酯∶甲醇=10∶1(v/v),产物组分 浓缩,得到0.10g淡黄色固体为化合物86,收率41%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.24-7.05(m,4H),7.03(dd,J=14.0,8.3Hz,4H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),5.56(s,2H),3.76(s,3H),3.25(s,3H),2.66(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=465.2044.
实施例87:化合物87
参照实施例99的合成路线合成化合物99。取化合物990.44g,加入0.28g碳酸钾和10mL甲醇,再滴加入Ohira-Bestmann试剂0.23g,氮气保护下室温反应12小时。反应结束后旋蒸出溶剂,混合物由硅胶色谱柱分离(分离体系∶石油醚∶乙酸乙酯(v/v)=10∶1至1∶4)得到粗产物。粗产物经制备色谱分离提纯(移动相:水(0.05%氨水)-乙腈;B 40%-80%,50分钟),得到淡白色固体0.07g,收率16%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.52(dd,J=15.8,7.9Hz,3H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J=7.9Hz,2H),6.96(d,J=7.8Hz,2H),6.87(d,J=7.2Hz,1H),3.31(s,3H),3.15(s,1H),2.72(s,3H),2.25(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=434.1962.
实施例88:化合物88
以4-乙酰基吡啶为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物88,化合物88为黄色固体,收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=3.0Hz,2H),7.90(s,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.13-7.08(m,3H),6.84(s,1H),3.29(s,3H),2.70(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=379.0534.
实施例89:化合物89
以6-甲氧基-3-乙酰基吡啶为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物89,化合物89为白色固体,收率56%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.03(d,J=3.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H)6.62(d,J=3.2Hz,1H)3.73(s,3H),3.29(s,3H),2.70(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=419.1429.
实施例90:化合物90
以化合物N-甲基-5-乙酰基吲哚为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物90,化合物90为白色固体,收率28%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.297.26(m,3H),7.04(m,2H),6.87(s,1H),6.74(d,1H),3.70(s,3H),3.22(s,3H),2.64(s,3H).ESI-HRMS [M+H]+=441.1655.
实施例91:化合物91
以4-乙酰基吗啉为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物91,化合物91为白色固体,收率33%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),6.83(s,1H),3.23(s,3H),2.59(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=397.1583.
实施例92:化合物92
以1-甲基-4-乙酰基哌嗪为原料,参照实施例1的合成路线合成化合物92,化合物92为白色固体,收率32%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),6.92(s,1H),3.27(s,3H),2.64(s,3H),2.10(m,3H).ESI-HRMS[M+H]+=417.1920.
实施例93:化合物93
参照实施例4的合成路线合成化合物4。取0.41g化合物4溶于5mL氯仿,加入0.03g镁粉,回流反应8小时后,冷却至室温,边搅拌边往体系中加入0.04g硫粉,室温反应12小时。反应停止,用10%氢氧化钠溶液萃取(10mL×6),合并氢氧化钠溶液用6N盐酸酸化,再用氯仿萃取(10mL×3),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶2至纯乙酸乙酯(v/v),产物组分浓缩,得到0.09g无色晶体为化合物93,收率24%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,4H),7.00(t,J=7.7Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.45(m,3H),3.12(s,3H),2.49(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=366.1398.
实施例94:化合物94
参照实施例1的合成路线,以3-氰基苯甲酰氯为原料,合成化合物3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-氰基苯基)丙-2-烯-1-酮。取此化合物0.36g溶于3mL甲醇,加入3.0mL 6N盐酸,回流反应10小时。反应完毕,旋蒸出溶剂,加入10mL乙酸乙酯和50mL水萃取,水相用乙酸乙酯洗涤(10mL×3),合并有机相,用50mL饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯=1∶3至乙酸乙酯∶甲醇=8∶1(v/v),产物组 分浓缩,得到0.04g白色晶体为化合物94,收率10%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,4H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,2H),3.15(s,3H),2.51(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=378.1544.
实施例95:化合物95
以2-氯乙胺盐酸盐为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物95,化合物95为白色固体,收率28%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.09(m,3H),6.90(d,J=7.9Hz,2H),6.76(s,1H),3.67-3.45(m,4H),2.36(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=423.0933.
实施例96:化合物96
以N,N-二甲基乙二胺为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物96,化合物96为白色固体,收率20%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.10-7.07(m,3H),6.88(d,J=7.9Hz,2H),6.82(s,1H),3.71-3,29(m,4H),2.32(s,3H),2.23(s,6H).ESI-HRMS[M+H]+=432.1764.
实施例97:化合物97
参照实施例64的合成路线合成化合物64。以化合物640.37g为原料,加入5mL四氢呋喃,加入0.11mL乙酰氯,室温反应12小时,冷却,旋蒸出溶剂,硅胶色谱柱分离,分离条件石油醚∶乙酸乙酯10∶1至1∶1,得黄色固体0.20g,为化合物97,收率48%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.11(m,3H),6.92-6.90(m,3H),2.45(s,3H),1.92(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=403.1114.
实施例98:化合物98
以尿素为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物98,化合物98为白色固体,收率16%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.09-7.06(m,3H),6.89(d,J=7.9Hz,2H),6.77(s,1H),4.53(s,2H),2.50(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=417.1273.
实施例99:化合物99
以3-醛基苯硼酸为原料,参照实施例30的合成路线合成化合物99,化合物99为淡黄色固体,收 率40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.30-7.13(m,8H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.67(d,J=8.3Hz,2H),3.15(s,3H),2.52(s,3H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=438.1911.
实施例100:化合物100
以硫代吗啉为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物100,化合物100为淡黄色固体,收率83%。1H NMR 7.92(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.13-7.10(m,3H),7.00(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,2H),3.58-2.98(m,8H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=460.1423.
实施例101:化合物101
以吡咯为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物101,化合物101为黄色固体,收率19%。 1H NMR 7.96(s,1H),7.53-7.43(d,J=7.4Hz,3H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.09(m,3H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,2H),6.42(s,2H),2.35(s,3H).ESI-HRMS[M+H]+=424.1393.
实施例102:化合物102
以哌嗪为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物102,化合物102为白色固体,收率12%。 1H NMR 7.97(s,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.06-7.02(m,4H),6.93(d,J=7.8Hz,2H),3.56(s,2H),3.03(s,2H),2.52(s,4H),2.39(s,3H),2.30(s,3H),1.90(s,1H).ESI-HRMS[M+H]+=443.1790.
实施例103:化合物103
以N-甲基高哌嗪为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物103,化合物103为淡黄色固体,收率77%。1H NMR 8.01(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.28(t,J=7.7Hz,1H),7.20-7.16(m,3H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,2H),3.44(s,4H),3.08(s,2H),2.82(s,2H),2.56(s,3H),2.31(s,3H),1.82(s,2H).ESI-HRMS[M+H]+=471.2128.
实施例104:化合物104
以2-羟乙基胺为原料,参照实施例65的合成路线合成化合物104,化合物104为淡黄色固体,收率42%。1H NMR 8.02(s,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.31(t,J=7.7Hz,1H),7.14-7.11(m,3H),6.88(d,J=7.6Hz,2H),6.78(s,1H),3.60(s,2H),3.36(s,2H),2.48(s,3H),1.88(s,1H).ESI-HRMS[M+H]+=418.1493.
试验例1本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用评价
将式I化合物在DMSO中溶解为10mM贮存液,然后用DMEM(含10%FBS,以下简称DMEM)稀释成50μM的工作液。将HeLa以每孔5000个细胞的密度、每孔200μL接种在96孔平底板中。接种后12h,将权利要求1-4所述化合物加入96孔板,用含有0.5%DMSO的DMEM做阴性对照。然后使所述细胞在含有5%二氧化碳的37℃孵箱中一起孵育48h。为了测定细胞的活力,加入配制好的含有10%Alamar Blue的培养液(来源:Invitrogen生物公司,具体操作方式详见其说明书),37℃孵育2h,并在540nm的激发和590nm的发射下测量荧光。实验结果见下表1:
表1为实施例化合物对HeLa细胞增殖的抑制作用IC50(μM)。
其中,a代表IC50在10μM~100μM,b代表IC50在1μM~10μM,c代表IC50小于1μM。
试验例2本发明化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价
本发明化合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价可采用试验例1所述方法进行测定,结果见下表2。
对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价同试验试验例1,得到不同浓度的抑制率后用Prism Graphpad进行IC50值的计算。
表2为化合物1、8对不同肿瘤细胞增殖的抑制作用评价。
其中,a代表IC50在10μM~100μM,b代表IC50在1μM~10μM,c代表IC50小于1μM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.1,5-双取代四氮唑类化合物,其特征在于,其化学结构通式如式I所示:
式中:
R1选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的、饱和或不饱和的C1-6烷基或取代或未取代的环烷基;
R2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的,含有杂原子或不含杂原子的环烷基;
R3和R4分别独立地选自氢、取代或未取代的、氮杂或非氮杂的烷基、乙酰基、氨甲酰基;
或者,R3、R4和与其共同连接的氮原子组成取代或未取代的,含有杂原子或不含杂原子的环烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于:
R1选自以下基团组成群组中的一种:(1)取代或非取代的苯基;(2)取代苯基取代的苯基;(3)苄基;(4)经C1-3卤烷基、或经氰基取代或非取代的苯基取代的苄基;(5)经A-X-取代的苯基,其中,A选自以下基团所组成群组中的一种:甲基哌嗪基、吗啉基、吡啶基;X选自以下基团所组成群组中的一种:亚甲基、氧原子、硫原子、甲基氨基、甲酰基、甲酰胺基;(6)呋喃基、吡啶基、萘基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷基、或经卤素、哌嗪或吗啉基取代或非取代的喹啉基;(7)环己烷基;(8)经C1-3卤烷基、经氰基取代非取代的苯基取代的环己烷基;(9)C1-6烷基、烯基、炔基;
R2选自以下基团组成群组中的一种:(1)取代或非取代的苯基;(2)经C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或非取代的吡啶基、苯并呋喃基或吲哚基;(3)经甲基取代或非取代的脂肪杂环;
R3和R4分别独立地选自氢、取代或非取代、氮杂或非氮杂的C1-6烷基、乙酰基、氨甲酰基;
或者,R3、R4和与其共同连接的氮原子组成取代或非取代的、含有杂原子或不含杂原子的环烷基或芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于:
所述取代苯基中的取代基,选自以下基团组成群组中的一种或多种:(1)饱和或不饱和的C1-4烷基;(2)取代或非取代的C1-3烷氧基;(3)羟基;(4)巯基;(5)醛基;(6)羧基;(7)卤素;(8)C1-3卤烷基;(9)硝基;(10)经C1-3烷基取代或非取代的氨基;(11)氰基;(12)通式为NC-(CH2)m-O-的取代基,其中m各自独立地是1-3的整数;(13)苯基;(14)经卤素取代或非取代的吡啶基;(15)吗啉基;
R3和R4若为取代的C1-6烷基,取代基选自以下基团组成群组中的一种:卤素、羟基;
R3、R4若和与其共同连接的氮原子组成取代或非取代的环烷基或芳基,环烷基或芳基选自含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的五元至七元的脂肪或芳香杂环;取代基选自C1-3烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于:
R1选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-巯基苯基、3-羧基苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-联苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、2’-甲基-3-联苯基、3’-甲基-3-联苯基、4’-甲基-3-联苯基、2’-溴-3-联苯基、3’-溴-3-联苯基、4’-溴-3-联苯基、2’-氰基-3-联苯基、3’-氰基-3-联苯基、4’-氰基-3-联苯基、4’-氟-3-联苯基、3’-氯-3-联苯基、2’-甲氧基-3-联苯基、3’-甲氧基-3-联苯基、4’-甲氧基-3-联苯基、4’-羟基-3-联苯基、4’-氰基亚甲基氧基-3-联苯基、4’-苯基-3-联苯基、2’-三氟甲基-3-联苯基、3’-三氟甲基-3-联苯基、4’-三氟甲基-3-联苯基、4’-N,N-二甲基氨基-3-联苯基、4’-醛基-3-联苯基、4’-乙炔基-3-联苯基、4’-叔丁基-3-联苯基、3’-硝基-3-联苯基、3-(1-吗啉基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、3-(3-吡啶氧基)苯基、3-(2-氟-5-吡啶基)苯基、苄基、3’-三氟甲基苄基、3’-苯基苄基、3’-(4-氰基苯基)苄基、2-呋喃基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、3-喹啉基、7-喹啉基、3-氯-7-喹啉基、3-(4-吗啉基)-7-喹啉基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基、6-异喹啉基、2-苯并咪唑基、2-吲哚基、2-苯并呋喃基、6-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷)基、正己基、乙烯基、乙炔基、环己烷基、3-三氟甲基环己烷基、3-苯基环己烷基、3-(4-氰基苯基)环己烷基;
R2选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-(羟基乙基氧基)苯基、4-羧基苯基、4-磷酸基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、1-甲基-5-吲哚基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基;
R3和R4分别选自氢、甲基、乙基、2-氯乙基、2-羟基乙基、N,N-二甲氨基乙基、乙酰基、氨甲酰基;或R3、R4和与其共同连接的氮原子组成 。
5.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,其选自以下化合物:
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(间甲苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-硝基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3-氨基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-([1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
4-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)苄腈;
3-(二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(4-叔丁基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮; 3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-([1,1'-联苯] -2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(萘-2-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(苯并呋喃-2-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(2,3-双氢苯并[1,4-b]二噁烷-6-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(呋喃-2-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(吡啶-4-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
4-(二甲基氨基)-1-苯基-3-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丁-3-烯-2-酮;
1-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)壬-1-烯-3-酮;
1-环己基-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(4'-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3'-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(2'-溴-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3'-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯]-4-甲腈;
3'-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈;
3'-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-氟-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-([1,1':4',1''-三联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(4'-叔丁基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-吗啉代苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-(吡啶-4-基)苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(间甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(邻甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(4-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(3-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(2-溴苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
4-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈;
3-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈;
2-(5-(1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-2-基)-1H-四氮唑-1-基)苯基腈;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(2-氟苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(3-氯苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(4-叔丁基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(3-硝基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-氨基-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-吗啉代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-(二甲基氨基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(喹啉-7-基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3-溴-5-三氟甲基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(3-羟基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3'-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯]-4-腈;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-羟基苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(4-氨基苯基)-1H-四氮唑-5基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-1H-四氮唑-5基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-羟基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
2-(1-(4-氨基苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-(2-羟乙氧基)苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
2-((3'-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧代)乙腈;
3-(二甲基氨基)-1-(4'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-(对甲基苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮;
3-(二甲基氨基)-2-(1-(吡啶-4-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(二甲基氨基)-2-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(二甲基氨基)-2-(1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(二甲基氨基)-2-(1-吗啉代-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(二甲基氨基)-2-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(二甲基氨基)-1-(3-巯基苯基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙-2-烯-1-酮
3-(3-(二甲基氨基)-2-(1-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)苯甲酸
3-(2-氯乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮
N-(3-氧代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基)乙酰胺
1-(3-氧代-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基)脲
3'-(3-二甲基氨基-2-(1-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)丙烯酰基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛
3-硫代吗啉代-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(1H-吡咯-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
3-(4-甲基高哌嗪-1-基)-2-(1-(对甲氧基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮3-((2-羟基乙基氨基)-2-(1-(对甲苯基)-1H-四氮唑-5-基)-1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于,所述化合物是指Z型异构体、E型异构体或Z型异构体和E型异构体的混合物,优选Z型异构体。
7.一种抗肿瘤药物组合物,其特征在于,其含有权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
8.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤药物组合物,其特征在于,所述的可药用盐中的盐根选自盐酸根、硫酸根、磷酸根、醋酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、铝离子、锌离子、铵离子、四甲基铵离子、吗啉根、哌啶根、赖氨酸根、甘氨酸根、苯基丙氨酸根、天门冬氨酸根或谷氨酸根。
9.权利要求1所述的化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)当R3和R4均为甲基时,所述的式Ⅰ的化合物按照下述方法制备:首先,由取代的苯乙酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-(N,N-二甲基氨基)-1-取代苯基-丙-2-烯-1-酮类化合物,再在三氯氧磷和一水合高氯酸钠的反应下生成高氯酸的季铵盐,再在叠氮化钠的反应下成四氮唑环,最后,取代酰氯参与反应,生成目标化合物,
其中:
R1选自苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、2-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-联苯基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-联苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、3-(1-吗啉基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、3-(3-吡啶氧基)苯基、3-(2-氟-5-吡啶基)苯基、苄基、3’-三氟甲基苄基、3’-苯基苄基、3’-(4-氰基苯基)苄基、2-呋喃基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、7-喹啉基、4-氯-7-喹啉基、6-异喹啉基、2-苯并咪唑基、2-吲哚基、2-苯并呋喃基、6-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷)基、正己基、乙烯基、乙炔基、环己烷基、3-三氟甲基环己烷基、3-苯基环己烷基、3-(4-氰基苯基)环己烷基;
R2选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基或4-硝基苯基;
当R1或R2为硝基苯基时,其可与还原铁粉在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为氨基苯基的化合物;
当R1或R2为甲氧基苯基时,其可与三氯化铝或三溴化硼在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为羟基苯基的化合物;进一步的,当R2为对羟基苯基时,其可与氯乙醇在常规的反应条件下进行反应,即可得到R2为对羟基乙基苯基的化合物;
当R1或R2为溴苯基时,其可与镁粉与硫单质在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为巯基苯基的化合物;
当R1或R2为氰基苯基时,其可与盐酸在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1或R2基团为羧基苯基的化合物;
当R1为4-氯-7-喹啉基时,其可与吗啉或哌嗪在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R1基团为3-(4-吗啉基)-7-喹啉基或3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-喹啉基的化合物;
(2)当R2为对甲基苯基,R3和R4同时为甲基时,以R5为间位取代为例,所述的式I的化合物可按照下述方法制备:间溴苯甲酸乙酯与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成取代联苯甲酸甲酯,再在氢氧化锂水溶液反应下水解成酸,再在氯化亚砜反应下成酰氯,最后,和流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体反应生成目标化合物;
或者按照如下方法制备:流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体与间溴苯甲酰氯反应生成R1为3-溴苯基的中间体,此中间体再与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成目标化合物,使用的催化剂为四(三苯基膦)钯,
或者按照如下方法制备:流程(1)中第三步反应生成的四氮唑中间体与间溴苯甲酰氯反应生成R1为3-溴苯基的中间体,此中间体再与取代苯硼酸经过Suzuki偶联生成目标化合物,法使用的催化剂为醋酸钯,Suzuki反应底物为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁,
其中,R5可以位于苯环的间位或对位,R5选自取代或非取代的苯基、取代或非取代的芳杂环;
其中,当R5位于苯环的间位时,R5选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-N,N-二甲氨基苯基、4-醛基苯基、3-吡啶基苯基、2-氟-5-吡啶基苯基;
其中,当R5位于苯环的对位时,R5为苯基;
当R5为对甲氧基苯基时,其可与三氯化铝或三溴化硼在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R5基团为对羟基苯基的化合物;进一步的,当R5为对羟基苯基时,其可与溴乙腈和碳酸钾在常规的反应条件下进行反应,即可得到对应R5基团为对氰基亚甲基氧基苯基的化合物;
当R5为对醛基苯基时,其可与Ohira-Bestmann试剂()在常规的反应条件下进行Seyferth-Gilbert同素化反应,即可得到对应R5基团为对乙炔基苯基的化合物;
(3)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4同时为氢原子时,所述的式I的化合物通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与醋酸铵在常规的反应条件下进行来制备;进一步的,当R3和R4同时为氢原子时,其与乙酰氯在常规的反应条件下反应,即可得到R3和R4其中之一为乙酰基,另一个为氢原子的目标化合物;
(4)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4同时为乙基,或R3、R4与其共同连接的氮原子组成或时,所述的式I的化合物通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与二乙胺、N-甲基哌嗪、吗啉及其他对应二级胺在常规的反应条件下进行反应来制备;
(5)当R1为3-三氟甲基苯基,R2为对甲基苯基,R3和R4其中一个选自氢原子,另一个选自2-氯乙基、2-羟基乙基、N,N-二甲氨基乙基、氨甲酰基时,所述的式Ⅰ的化合物可以通过R1为3-三氟甲基苯基、R2为对甲基苯基且R3和R4为甲基的终产物与2-氯乙胺、2-羟乙基胺、N,N-二甲基乙二胺或尿素在常规的反应条件下进行反应来制备。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗癌症的药物中的应用。
11.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述癌症包括鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、脑肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和黑色素瘤。
12.权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐在制备纺锤体驱动蛋白Eg5生物活性抑制剂中的应用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112010815A (zh) * | 2020-09-18 | 2020-12-01 | 河北凯力昂生物科技有限公司 | 一种1-(2-二甲基氨基乙基)-1h-5-巯基-四氮唑的合成方法 |
CN114524776A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种四氮唑类化合物及其应用 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD294255A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate |
DD294256A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung pyrazolylsubstituierter tetrazolderivate |
DD294250A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter sekundaerer enaminoketone |
DD294258A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung isoxazolylsubstituierter tetrazolderivate |
DD294251A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter tertiaerer enaminoketone |
DD294249A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung von 5-(1-acyl-2-dialkylamino-vinyl)-1-aryl-1h-tetrazolen |
US20060019967A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Su-Ying Wu | SARS CoV main protease inhibitors |
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
CN101631785A (zh) * | 2006-10-26 | 2010-01-20 | 拜耳先灵制药股份公司 | 用于治疗心血管和血液病的取代的二氢吡唑啉酮 |
CN103373969A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-08-24 CN CN201610716519.9A patent/CN107778262A/zh active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD294255A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter pyrimidinderivate |
DD294256A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung pyrazolylsubstituierter tetrazolderivate |
DD294250A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter sekundaerer enaminoketone |
DD294258A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung isoxazolylsubstituierter tetrazolderivate |
DD294251A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter tertiaerer enaminoketone |
DD294249A5 (de) * | 1990-05-14 | 1991-09-26 | Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De | Verfahren zur herstellung von 5-(1-acyl-2-dialkylamino-vinyl)-1-aryl-1h-tetrazolen |
US20060019967A1 (en) * | 2004-07-21 | 2006-01-26 | Su-Ying Wu | SARS CoV main protease inhibitors |
CN101631785A (zh) * | 2006-10-26 | 2010-01-20 | 拜耳先灵制药股份公司 | 用于治疗心血管和血液病的取代的二氢吡唑啉酮 |
US20090163545A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | University Of Rochester | Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms |
CN103373969A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基唑环取代酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
ARMUTLU, PELIN 等: "Discovery of novel CYP17 inhibitors for the treatment of prostate cancer with structure-based drug design", 《LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY》 * |
G.W.FISCHER: "Tetrazole compounds. 5. Synthesis and transamination of enamino ketones of the tetrazole series", 《JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG)》 * |
G.W.FISCHER: "Tetrazole compounds. 6. Acylation of 1-aryl-5-[2-(dialkylamino)vinyl]-1H-tetrazoles by trifluoro- and trichloroacetic anhydride", 《JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE/CHEMIKER-ZEITUNG》 * |
KUMAR, ASHUTOSH 等: "Knowledge Based Identification of Potent Antitubercular Compounds Using Structure Based Virtual Screening and Structure Interaction Fingerprints", 《JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING》 * |
杨锦飞等: "四氮唑类杂环化合物的研究进展", 《广东化工》 * |
程宇等: "唑类超分子药物研究与应用", 《有机化学》 * |
陈翠翠: "2016107165199", 《STN检索报告1-US 20090163545A1》 * |
陈翠翠: "2016107165199", 《STN检索报告2》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112010815A (zh) * | 2020-09-18 | 2020-12-01 | 河北凯力昂生物科技有限公司 | 一种1-(2-二甲基氨基乙基)-1h-5-巯基-四氮唑的合成方法 |
CN114524776A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-05-24 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种四氮唑类化合物及其应用 |
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