DD294258A5 - Verfahren zur herstellung isoxazolylsubstituierter tetrazolderivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung isoxazolylsubstituierter Tetrazolderivate. Heterocyclen dieses Typs sind als Zwischenprodukte zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen von Interesse. Die Titelverbindungen werden erfindungsgemaesz hergestellt, indem man * (Formel I) in Loesungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Aroylhalogeniden (Formel II) in Gegenwart aequimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten * (Formel III) in siedender alkoholischer Loesung mit Hydroxylammoniumsalzen zur Reaktion bringt.{* Zwischenprodukte; * Aroylhalogenide; Pyridin; Triethylamin; * Hydroxylammoniumsalze}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung isoxazolylsubstituierter Tetrszolderivate der allgemeinen Formel IV, in der R' und R² Arylreste bedeuten. Heterocyclen dieses Typs sind als Zwischenprodukte zur Synthese biologisch aktiver Verbindungen von Interesse.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Isoxazolylsubstituierte Tetrazolderivate der Formel IV sind bisher nicht bekannt (vgl. F. R. BENSON, Chem. Rev.41 (1947) 1; F.R.BENSON in Heterocyclic Compounds" (Hrsg. R.C.EIderfield], Bd. 8, S. 1, Wiley, New York, 1967; R.N.BUTLER, Adv. Heterocycl. Chem.21 [1977) 324; R. N. BUTLER in .Comprehensive Heterocyclic Chemistry" [Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees], Bd. 5, Teil 4A, S. 791, Pergamon Press, Oxford, 1984). Bei den in der Literatur beschriebenen! Isoxazoltetrazolen handelt es sich um Verbindungen, die den Isoxazolylrest entweder in 1 · oder 2-Stellung des Tetrazolsystems tragen (JP 18626, CA. 68 [1968] 105206; B.PRAMEELA, E.RAJANARENDAR, C.J.RAO und A.K.MURTHY, Indian J. Chem. Soc.25B [1986] 1209); ihre Herstellungsverfahren lassen sich daher nicht auf C-C-verknüpfte Isoxazolyltetrazole der Formel IV übertragen. Ein bekanntes Prinzip zum Aufbau von Isoxazolringen besteht in der Umsetzung von Hydroxylamin bzw. Hydrc;.7lammoniumsalzen mit Enaminoketonen der allgemeinen StrukturR₂N-CH=CR-COR" (vgl. Y.LIN und S.A.LANG, J. Heterocycl.Chem. 14[1977] 345; B.GRAFFE, M.-C.SACQUET, M.-C.BELLASOUED-FARGEAU und P.MAITTE, J. Heterocycl. Chem.23 [1986] 1753). Für die Synthese von Isoxazolyltetrazolen der Formel IV wären nach dieser Methode Enaminketone erforderlich, In denen R' einen 1-AryM H-tetrazol-5-yl-Rest darstellt; tetrazolylsubstituierte Enaminoketone dieses Typs sind bisher unbekannt.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat ein Verfahren zum Ziel, mit dem isoxazolylsubstituierte Tetrazolderivate der Formel IV in einfacher Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Isoxazolyltetrazole der Formel IV, in der R¹ und R² Arylreste bedeuten, aus geeigneten

1,5-disubstituierten Tetrazolen herzustellen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 1-Aryl-5-(2-dimethy lamino-vinyO-1 H-tetrazole (Formel I, R' = Aryl) in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Aroylhalogeniden

(Formel II, R² = Aryl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor) in Gegenwart äquimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder

Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten

1-arylsubstltuierten 5-(1-Aroyl-2-dimethylamlno-vlnyl)-1 H-tetrazole III in siedender alkoholischer (z. B. methanolischer oder ethanolischer) Lösung mit Hydroxylammoniumsalzen zur Reaktion bringt.

Die Zwischenprodukte III fallen beim Einengen des Reaktionsgemisches in fester kristalliner Form zusammen mit dem Hydrohalogenid der Hilfsbase an und werden von diesem durch Waschen mit Wasser befreit; sie können Jedoch auch ohne Abtrennung des tert.-Aminsalzes weiter zu IV verarbeitet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß es ausschließlich zu Isoxazolyltetrazolen der Formel IV und

nicht zu den formal möglichen Isomeren oder zu Isomerengemischen führt.

Die Ausgangsverbindungen I sind durch Umsetzung von 3-Halogenprop-2-en-1-ylidendimethyliminiumsalzen mit

überschüssigem Natriumazid in alkoholischer Lösung leicht zugänglich (DD 268690; vgl. G.W. FISCHER und M. HERRMANN, J.

prakt. Chem.33011988] 963).

Die Erfindung wird nachstehend an 2 Ausführungebeispielen erläutert; die hierin angegebenen Ausbeuten an IV beziehen sich

auf die eingesetzten 1-Aryl-5-(2-dimethylam!no-vinyl)-1 H-tetrazole I.

-2- 294 Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

1 -Phenyl-5-(5-phenyMsoxazol-4-yl)-1 H-tetrazol (IV, R¹ = R² - Ph)

2,15g (iommol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-1 H-te'.razol (I, R¹ = Ph) werden In 10ml absol. Benzen mit 1,21 g (12mmol) wasserfreiem Triethylamin und 1,69g (12mmol) Benzoylchlorid (II, R² = Ph₁ X = Cl) 4Std. unter Feuchtigkeitsausschluß rückfließend erhitzt. Anschließend destilliert man die reichliche Hälfte des Lösungsmittels i. Vak. ab und läßt in der Kälte kristallisieren. Das Kristallgemisch wird abgesaugt, durch Waschen mit Wasser von Triethylaminhydrochlorid befreit und getrocknet; Das so erhaltene Zwischenprodukt III, R¹ = R* = Ph erhitzt man zusammen mit 0,70g (lOmmol)

Hydroxylaminhydrochlorid In 30 ml Methanol 3 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß und destilliert dann 26 ml Methanol ab. Der Rückstand wird mit Diethylether aufgenommen, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Ausbeute 2,16g (75%); farblose Nadeln (aus Methanol), Schp. 113-114⁰C. Beispiel 2

i-M-Methyl-phenyU-S-tS-phenyl-isoxazoM-yU-i H-tetrazol (IV, R¹ = 4-Me-C₈H₄, R² = Ph)

Eine heiße Lösung von 2,29g (lOmmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-(4-methyl-phenyl)-1 H-tetrazol (I, R¹ = 4-Me-CgH₄) in 5ml

absol. Acetonitril und 0,95g (12 mmol) trockenem Pyridin wird mit 1,69 g (12 mmol) Benzylchlorid (II, R² = Ph, X = Cl) versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 3Std. bei 80°C auf dem Wasserbad erhitzt. Danach zieht man das Lösungsmittel i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit kaltem Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet über PaOs. Das so erhaltene

Zwischenprodukt III, R¹^-Me-C₈H₄, R² = Ph wird in 30ml Ethanol mit 0,70g (lOmmol) Hydroxylaminhydrochlorid 3Std.

rückfließend erhitzt und das Reaktionsgemisch analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Es resultieren 2,65g (87%) Zielprodukt IV,

R¹ = 4-Me-C₈H₄, R² = Ph; farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 91-92⁰C. Analog werden erhalten:

1-(4-Methoxy-phenyl)-5-(5-phenyl-!soxazol-4-yl)-1 H-tetrazol (IV, R¹ = 4-MeO-C₈H₄, R² = Ph)

Ausbeute 76%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 73-74°C.

1-(4-Chlor-phenyl)-5-(5-phenyl-!soxazol-4-yl)-1 H-tetrazol (IV, R' = 4-ChC₈H₄, R² = Ph)

Ausbeute 72%. Farblose Nadeln (aus Diethylether), Schmp. 104-105⁰C.

1-(4-Brom-phenyl)-5-(5-phenyl-isoxazol-4-yl)-1 H-tetrazol (IV, R¹ = 4-Br-C₈H₄, R² = Ph)

Ausbeute 83%. Farblose Nadeln (aus Diethylether), Schmp. 104-105⁰C.

1-(4-lod-phenyl)-5-(5-phenyl-!soxazol-4-yl)-1 H-tetrazol (IV, R¹ = 4-1-C₈H₄, R² = Ph)

Ausbeute 90%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 112-113⁰C.

5-l5-(4-Chlor-phenyl)-isoxazol-4-yl]-1-phenyl-1 H-tetrazol IV, R¹ = Ph, R² = 4-CI-C₈H₄)

Ausbeute 36%. Farblose Nadeln (aus Methanol), Schmp. 126-127⁰C.

Formelseite

H₃C.

H₃C

N-CH=CH

,1

R²COX

-HX

H₃C,

H₃C

COR² I N-CH=C

HONH₂/H⁺

- (CH₃J₂NH₂ ⁺, - H₂O

IV

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung isoxazolylsubstituierter Tetrazolderivate der allgemeinen Formel IV₁ in der R¹ und R² Arylreste bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 1-Aryl-5-(2-dimethylamino-vinyl)-1 H-tetrazole (Formel I, R¹ = Aryl) in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Aroylhalogeniden (Formel II, R² = Aryl, X = Halogen, vorzugsweise Chlor) in Gegenwart äquimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten 1-arylsubstiuierten 5-(1-Aroyl-2-dimethylamino-vinylM H-tetrazole III in siedender alkoholischer (z.B. methanolischer oder ethanolischer) Lösung mit Hydroxylammoniumsalzen zur Reaktion bringt.

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