EP0082111A2 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolen - Google Patents

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Publication number
EP0082111A2
EP0082111A2 EP82810497A EP82810497A EP0082111A2 EP 0082111 A2 EP0082111 A2 EP 0082111A2 EP 82810497 A EP82810497 A EP 82810497A EP 82810497 A EP82810497 A EP 82810497A EP 0082111 A2 EP0082111 A2 EP 0082111A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
acid
radical
ammonia
pyridyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP82810497A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ernst Dr. Aufderhaar
Andres Meier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of EP0082111A2 publication Critical patent/EP0082111A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to a novel process for the preparation of imidazoles of the formula in which R 1 and at least one of the radicals R 2 and R 3 represent an organic radical bonded via a carbon atom and a radical R 2 or R 3 which is different therefrom, wherein non-aromatic radicals R 2 and R 3 bonded via saturated carbon atoms are also linked to one another with the proviso that R of radicals of the formulas -AOR 4 , -AS (O) n -R 4 and -AR 5 , in which A is a divalent hydrocarbon radical, R 4 is an optionally substituted hydrocarbon radical, n 0, 1 or 2 and R 5 are optionally esterified or amidated carboxy, is different if R2 and R3 represent aromatic radicals, and their salts.
  • Imidazoles of the formula I have a wide range of commercial applications.
  • the invention accordingly also relates to the use of the novel process for the preparation of known imidazoles of the formula I, for example those in which at least two of the radicals R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are furyl, thienyl, pyridyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, lower alkylthiophenyl , Halogenphenyl, trifluoromethylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl or 2,4-dichlorophenyl and a different radical means trifluoromethyl or alkyl, or wherein R is lower alkyl, cycloalkyl or phenyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen and one of the radicals R 2 and R 3 are phenyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfonyl, hydroxy or halogen and the other is an optionally
  • This process which is described in detail, for example, in Swiss Patent Specification 561.202, has the disadvantage that the starting materials of the formulas II and III are used in an unfavorable oxidation state.
  • the diketones of the formula III generally first have to undergo an upstream oxidation step to form the 1,2-dioxoethylene group from the 1- or 2-oxoethylene group, 1-hydroxy-2-oxo or 2-hydroxy-l-oxo ethylene group or vinyl group are made from more accessible primary products.
  • the diketones of the formula III according to the Swiss patent specification No.
  • the reaction products of the formula I are obtained in the form of the copper (II) complexes.
  • the desired imidazoles must be released from these.
  • the reaction is carried out with physiologically questionable hydrogen sulfide.
  • Another disadvantage is that the copper sulfide which is produced as a further reaction product and which has a considerable impact on the environment must either be destroyed, disposed of permanently or reprocessed.
  • the aldehydes of the formula (IV) are rarely available in large amounts. Rather, they first have to be formed from the corresponding carboxylic acids or carboxylic acid halides by reduction.
  • This process route has the disadvantage that the amino ketones can only be obtained via several synthetic steps which are complex on an industrial scale. For example, the amino ketones are obtained by converting the corresponding hydroxy ketones into oximes and then reducing them with hydrogen to the amino ketones, which are also known to be less stable.
  • the N-acylation is finally carried out by reaction with reactive acid derivatives, which in turn first have to be prepared from carboxylic acids.
  • hydroxyketones of the formula VII are reacted with reactive derivatives of carboxylic acids of the formula R I -COOH (X) to give the corresponding esters, and these are then treated with an ammonia-releasing agent and the oxazoles to be used in accordance with the process are thus obtained.
  • the invention was accordingly based on the object of finding a process for the preparation of imidazole compounds of the formula I which is notable for a minimum of environmental pollution, for use of inexpensive starting materials, for a small number of process steps and for easy handling of the process.
  • ammonia-providing agents include, for example, ammonium salts of an acid which is weaker than the acid of the formula R 1 -COOH (XI), such as ammonium carbonate or carbamate.
  • XI ammonium carbonate or carbamate.
  • the invention accordingly relates equally to those process variants, according to which a compound of formula IX with the at least double molar amount of an ammonium salt of formula X or a compound of formula IX with the approximately equimolar amount of an ammonium salt of formula X and the at least equimolecular amount, but preferably that about 3 to 5 times the molar amount of ammonia or an ammonia-providing agent.
  • a reactive esterified hydroxy group is, for example, preferably a strong inorganic or organic acid such as strong mineral acids e.g. Hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, or strong organic sulfonic acids, such as corresponding lower alkanoic or aryl sulfonic acids, e.g. Methane or an optionally substituted benzenesulfonic acid, esterified hydroxy group and represents e.g. Halogen such as chlorine or bromine, lower alkylsulfonyloxy, e.g. Methyl or ethylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, e.g. p-toluene or benzenesulfonyloxy.
  • a strong inorganic or organic acid such as strong mineral acids e.g. Hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, or strong organic sulfonic acids, such as corresponding lower al
  • the ammonium salt of the formula X can also be formed in situ under the reaction conditions, for example by introducing the acid of the formula XI into the reaction mixture and adding liquid or gaseous ammonia.
  • the ammonia can also be in the form of a salt with a weaker acid compared to the acid of formula XI, such as a salt of carbonic acid, e.g. as ammonium carbonate or carbamate, are added.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a solvent which is inert under the reaction conditions at elevated temperature, for example at 60 ° to 180 ° C., preferably in a temperature range from 90 ° to 120 ° C.
  • Suitable solvents are e.g. optionally halogenated hydrocarbons, such as optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane, toluene, chloroform, or chlorobenzene, alkanols, such as propanol, isopropanol, butanols, pentanols or octanols, ethers, such as dimethoxyethane, ethylene glycol monoethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran Lower alkanecarboxylic acids, such as formic or acetic acid or preferably acids of the formula XI, amides, such as lower alkanecarboxamides, for example Formamide or dimethylformamide, or lactams, e.g. N-methylpyrrolidone, sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or water in
  • a preferred embodiment of the preparation of compounds of the formula I according to the invention consists in reacting a compound of the formula IX in which X is, for example, halogen, such as bromine, with an ammonium salt of the formula X at a reaction temperature of about 100.degree.
  • the compound of formula X is added in excess, e.g. in a ratio to the ester of formula IX of about 4: 1 to about 6: 1, and can be formed in situ by e.g. the corresponding acid is reacted with liquid ammonia under the reaction conditions.
  • the acid of the formula XI can be added in excess and at the same time serve as a solvent for the reaction.
  • the process according to the invention is distinguished from the known processes described in that, starting from readily accessible starting materials, several process steps are saved and that no or to a lesser extent ecologically questionable waste materials are obtained.
  • a-haloketones with higher acid amides does not lead to imidazole compounds, it has surprisingly succeeded in a simple, inexpensive, ecologically harmless and easy To develop a process which can be transferred on an industrial scale for the preparation of imidazoles of the formula I from corresponding reactive esterified a-hydroxyketones and ammonium salts of corresponding organic carboxylic acids.
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of imidazole derivatives of the general formula I, in which R 1 is a branched lower alkyl radical having up to and with 4 carbon atoms or a phenyl radical which is optionally substituted by halogen up to and with atom number 35, such as chlorine, and at least one of the R and R 3 are substituted by halogen up to and with atom number 35, lower alkyl up to and with 4 C atoms, lower alkoxy up to and with 4 C atoms or lower alkylthio with up to and with 4 C atoms, such as methylthio Lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, such as methoxy, m- and p-substituted or by halogen of the atom number up to and with 35, such as chloro-substituted and p-substituted phenyl radical and a radical R or R 3 pyridine or 1-Oxidopyridy
  • the invention relates in particular to the processes listed in the examples.
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable at any stage of the process and carries out the missing process steps, or terminates the process at any stage, or in which a starting material, if appropriate in situ, is reacted under the reaction conditions. forms.
  • Example 1 3.57 g of a-bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide are stirred for 5 hours at 100 ° C. with 5.95 g of ammonium pivalate in 50 g of pivalic acid. After cooling, the reaction solution is mixed with 50 ml of ethyl acetate and made alkaline with 80 ml of 25% ammonia. The organic phase is separated off and the water phase is extracted again with ethyl acetate. After washing with water and drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off. The residue is dissolved hot in acetonitrile and crystallized by cooling. After filtration and subsequent redissolution from acetonitrile, 2-tert-butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, mp. 191-192 ° C.
  • the starting material can be produced as follows:
  • Example 2 16.5 g of a-bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide are heated to 100 ° C. with 11.0 g of ammonium pivalate in 70 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at this temperature for 9 hours while introducing ammonia gas. Then the reaction solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 100 ml of water and ethyl acetate and adjusted to pH 9 with 10 ml of 25X ammonia. The organic phase is separated off and the alkaline water phase is extracted once with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and evaporated after drying over sodium sulfate.
  • the starting material can be produced as follows:
  • Example 3 17.8 g of a-bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide and 35.75 ammonium pivalate, dissolved in 75 ml of dimethylformamide, are stirred at 100 ° C. for 3 hours. Working up is carried out as in Example 2. This gives 2-tert-butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, mp. 191-192 ° C., yield 8.13 g (58.7% of theory).
  • Example 4 4.09 g of pivalic acid are dissolved in 25 ml of dimethylformamide. After heating to 100 ° C., 2.9 g of ammonium carbonate are added, then 2.41 g of a-bromo-benzyl-3-pyridyl ketone hydrobromide are added after stirring for a few minutes. The mixture is stirred at 100 ° C. for 9 hours with simultaneous addition of a further 4.6 g of ammonium carbonate in portions. Working up is carried out as described in Example 2. 2-tert-Butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole is obtained. Mp 190.5-192 ° C.
  • Example 5 32.85 g of a-bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide are suspended in a solution of 56.4 g of pivalic acid and 100 ml of cellosolve. The pivalic acid is neutralized at room temperature by introducing ammonia, then stirred at 100 ° C. for 3 hours. Working up is carried out as described in Example 2. This gives 2-tert-butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazole; Mp 190.5-191 ° C.
  • Example 6 To 23.35 g of benzyl-3-pyridyl-ketone hydrochloride in 210 g of pivalic acid, 17.0 g of bromine are added dropwise at 85 ° C. in the course of 4 hours. The mixture is then stirred for a further 3 hours at 90 ° C., then enough pivalic acid is distilled off under vacuum until only 6 times the molar amount (based on benzyl-3-pyridyl-ketone hydrochloride) is present in the reaction vessel. The reaction mixture, which contains a-bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide and pivalic acid, is diluted with 100 ml of Cellosolve.
  • Example 7 23.3 g of benzyl-3-pyridyl-ketone hydrochloride are suspended in 230 ml of pivalic acid at 85 °. 17 g of bromine are added dropwise in the course of 6 hours, the excess bromine is then destroyed by adding 10 ml of acetone and the reaction mixture is cooled to 60 °.
  • the combined aqueous phases are brought to pH 8-9, then the separated crude product is taken up in ethyl acetate and obtained after washing with water and evaporation as an oil, which is brought to crystallization by taking up in 60 ml of acetonitrile.
  • the starting material can e.g. are manufactured as follows:
  • Example 8 Chlorine gas is passed into a solution of 19.73 g of benzyl-3-pyridyl-ketone and 200 ml of ethylene chloride at 80 ° C. for 13 hours.
  • the ⁇ -chloro-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrochloride can then be isolated by filtration (mp. 207.4-210.0 ° C), yield 18.3 g (68.2% of theory).
  • Example 9 30.0 g (0.084 mol) of ⁇ -bromo-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrobromide are heated to 100 ° C. with 60.0 g of ammonium valerianate in 150 ml of cellosolve. The mixture is stirred for 3 hours at this temperature, then the reaction mixture is evaporated. The processing takes place as in Example 1. 2-n-Butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole of mp 117.5-119.5 ° C. is obtained, yield 12.0 g (51 , 5% of theory).
  • Example 10 18.3 g of a-chloro-benzyl-3-pyridyl-ketone hydrochloride and 48.6 g of ammonium pivalate are suspended in 120 ml of ethylene glycol monoethyl ether and stirred at 100 ° C. for 3 hours. Working up is carried out as in Example 2. This gives 2-tert-butyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, mp. 190.5-191.5 ° C.
  • Example 11 27.5 g of a-bromo-deoxibenzoin are heated with 42.4 g of ammonium acetate in 100 ml of ethylene glycol monoethyl ether at 100 ° C. for 4 hours.
  • the undissolved solution is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate.
  • the pH is adjusted to 9-10 with aqueous ammonia, the organic phase is separated off and washed with water. After evaporation, a crystalline residue remains, which is taken up in a little cold methanol and filtered off.
  • Example 12 Analogously to Example 11, 23.0 g of a-chloro-deoxibenzoin are reacted with 42.4 g of ammonium acetate.

Abstract

Neuartiges Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel
Figure imga0001
worin R1 sowie mindestens einer der Reste R2 und R3 einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest und ein davon verschiedener Rest R2 oder R3 Wasserstoff darstellt, wobei über gesättigte Kohlenstoffatome gebundene nicht-aromatische Reste R2 und R3 auch miteinander verbunden sein können, mit der Massgabe, dass R1 von Resten der Formeln -A-O-R4, -A-S(O)n-R4 und -A-R5, in denen A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, R4 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, n 0, 1 oder 2 und R5 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, verschieden ist, wenn R2 und R3 aromatische Reste darstellen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxyketon der Formel
Figure imga0002
worin X eine reaktionsfähige versterte Hydroxygruppe darstellt, oder ein Salz davon, mit einem Ammoniumsalz der Formel erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniakliefernden Mittels, umsetzt.

Description

  • Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel
    Figure imgb0001
    worin R1 sowie mindestens einer der Reste R2 und R3 einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest und ein davon verschiedener Rest R2 oder R3 Wasserstoff darstellt, wobei über gesättigte Kohlenstoffatome gebundene nicht-aromatische Reste R2 und R3 auch miteinander verbunden sein können, mit der Massgabe, dass R von Resten der Formeln -A-O-R4, -A-S(O)n-R4 und -A-R5, in denen A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, R4 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, n 0, 1 oder 2 und R5 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, verschieden ist, wenn R2 und R3 aromatische Reste darstellen, und ihrer Salze.
  • Imidazole der Formel I haben vielfältige gewerbliche Anwendungsmöglichkeiten. So werden Verbindungen der Formel I, worin mindestens zwei der Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Niederalkylthiophenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl bzw. 2,4-Dichlorphenyl bedeuten und ein davon verschiedener Rest Trifluormethyl oder Alkyl bedeutet, und ihre Salze in der US-Patentschrift Nr. 3,707,475 als Antiinflammatorika vorgeschlagen. Ferner ist aus J. Chem. Soc., 278 (1941) bekannt, dass 2-substituierte 4,5-Diphenylimidazole, deren 2-Substituent Aryl oder Alkyl ist, Chemieluminiszens-Eigenschaften haben und aus der DE-Patentschrift 1,106,599, dass 2,4,5-Triarylimidazole phototrope, elektrophotographische und xerographische Verwendungsmöglichkeit aufweisen.
  • Ferner weisen Imidazole der Formel I, worin R1 Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist und einer der Reste R2 und R3 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl und der andere einen gegebenenfalls N-oxidierten 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, gemäss der US-Patentschrift 3,929,807 antiinflammatorische Eigenschaften auf.
  • Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenso die Anwendung des neuartigen Verfahren auf die Herstellung bekannter Imidazole der Formel I, beispielsweise solcher, worin mindestens zwei der Reste R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Furyl, Thienyl, Pyridyl, Phenyl, Niederalkylphenyl, Niederalkoxyphenyl, Niederalkylthiophenyl, Halogenphenyl, Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl bzw. 2,4-Dichlorphenyl bedeuten und ein davon verschiedener Rest Trifluormethyl oder Alkyl bedeutet, oder worin R Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist und einer der Reste R2 und R3 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl und der andere einen gegebenenfalls N-oxidierten 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet.
  • Es sind zwar bereits einige Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel I bekannt, die aber sämtlich prinzipielle Nachteile aufweisen, die ihre Anwendungsmöglichkeiten einschränken bzw. ihrer Uebertragung im industriellen Massstab im Wege stehen.
  • So werden Imidazole der Formel I üblicherweise hergestellt, indem man ein Diketon der Formel R2 C(=0)-C(=0)-R3 (II) mit Ammoniak oder einem Ammoniak abgebenden Mittel und einem Aldehyd der Formel R1-CHO (III) umsetzt. Dieses Verfahren, das beispielsweise in der CH-Patentschrift 561,202 eingehend beschrieben ist, hat den Nachteil, dass die Ausgangsstoffe der Formeln II und III in ungünstiger Oxidationsstufe verwendet werden. So müssen die Diketone der Formel III im allgemeinen zunächst durch einen vorgelagerten Oxidationsschritt unter Bildung der 1,2-Dioxoäthylengruppe aus der 1- bzw. 2-Oxoäthylengruppe, 1-Hydroxy-2-oxo- bzw. 2-Hydroxy-l-oxo-äthylengruppe oder Vinylgruppe aus leichter zugänglichen Primärprodukten hergestellt werden. So werden die Diketone der Formel III gemäss der schweizerischen Patentschrift Nr. 561,202 beispielsweise durch Oxidation entsprechender Monoketone der Formel R2-CH2-C(=0)-R3 (IV) bzw. Styrylverbindungen der Formel R2-CH=CH-R3 (V) mittels Selendioxid oder durch Oxidation entsprechender Hydroxyketone der Formel RZ-CH(OH)-C(=0)-R3 (VI) mittels Kupfer-II-salzen erhalten. Die hohe Toxizität des im ersten Falle verwendeten Selendioxides und der entstehenden Reduktionsprodukte stellt ein grosses Sicherheits- und Umweltrisiko dar, das sich, wenn überhaupt nur mit grossem Aufwand in vertretbaren Grenzen halten lässt. Im zweiten Falle werden die Reaktionsprodukte der Formel I in Form der Kupfer-IIkomplexe erhalten. Aus diesen müssen die gewünschten Imidazole freigesetzt werden. Hierzu wird die Umsetzung mit physiologisch bedenklichem Schwefelwasserstoff ausgeführt. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass das als weiteres Reaktionsprodukt anfallende Kupfersulfid, welches in erheblicher Weise die Umwelt belastet, entweder vernichtet, endgelagert oder wieder aufgearbeitet werden muss. Ebenso stehen die Aldehyde der Formel (IV) nur selten in grösseren Mengen zur Verfügung. Sie müssen vielmehr erst ausgehend von den entsprechenden Carbonsäuren bzw. Carbonsäurehalogeniden durch Reduktion gebildet werden.
  • In einer Variation zu dem vorstehenden Verfahren gibt die schweizerische Patentschrift Nr. 561,202 an, dass man Verbindungen der Formel V zunächst mittels salpetriger Säure a-oximieren und das gebildete Oxim der Formel R2=C(=NOH)-C(=0)-R3 (VIII) einsetzen kann. Dabei werden jedoch 1-N-Oxide von Verbindungen der Formel I erhalten, aus denen diese durch nachfolgende Reduktion freigesetzt werden müssen.
  • Ferner ist bekannt und beispielsweise in der CH-Patentschrift 561 716 beschrieben, N-acylierte a-Aminoketone der Formel R2-CH(NHCOR1)-C(=0)-R2 (VIII) mit Ammoniak oder Ammoniak freisetzenden Mitteln umzusetzen. Dieser Verfahrensweg hat den Nachteil, dass die Aminoketone nur über mehrere, im technischen Massstab aufwendige Syntheseschritte erhalten werden können. Beispielsweise gelangt man zu den Aminoketonen, indem man entsprechende Hydroxyketone in Oxime überführt und diese anschliessend mit Wasserstoff zu den Aminoketonen reduziert, die zudem bekanntermassenwenig stabil sind. Die N-Acylierung erfolgt schliesslich durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Säurederivaten, welche wiederum erst aus Carbonsäuren hergestellt werden müssen.
  • Bei einem weiteren Verfahren, beschrieben z.B. in der CH-Patentschrift 561,717, wird ein reaktionsfähig verestertes a-Hydroxyketon der Formel R2-CH(X)-C(=0)-R3 (IX), worin X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, z.B. Halogen, insbesondere Chlor oder Bromid bedeutet, mit einem Amidin der Formel R1-C(=NH)-NH2 (XII) kondensiert. Dadurch wird zwar der vorstehend erwähnte Umweg über Aminoketone vermieden, jedoch erfordert die Herstellung der Amidine, welche zudem nur in Salzform stabil sind und eingesetzt werden können, ebenfalls einen mehrstufigen Verfahrensweg, wobei man üblicherweise von ökologisch bedenklichen Nitrilen ausgeht, die wiederum aus anderen Carbonsäure-Derivaten hergestellt werden müssen. In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man gemäss Chem. Ber. 86, 88-93 das Hydroxy- bzw. Halogenketon mit Formamid umsetzen und so zu 2-unsubstituierten Imidazolen gelangen. Das Verfahren lässt sich jedoch, wie in loc. cit. ausdrücklich ausgeführt, nicht auf andere Carbonsäureamide übertragen und kommt somit als Herstellungsverfahren der 2-substituierten Imidazole der Formel I prinzipiell nicht in Betracht.
  • Eine weitere Synthesemöglichkeit für Imidazole der Formel I kann man der schweizerischen Patentschrift Nr. 561 718 entnehmen, die die Herstellung ausgehend von Oxazolen und Ammoniak und/oder Formamid beschreibt. Nachteilig ist auch hier der zusätzlich erforderliche mehrstufige Syntheseweg für die Herstellung der Oxazolzwischenprodukte.
  • So setzt man beispielsweise Hydroxyketone der Formel VII mit reaktiven Derivaten von Carbonsäuren der Formel RI-COOH (X) zu den entsprechenden Estern um, behandelt diese anschliessend mit einem Ammoniak freisetzenden Mittel und erhält so die verfahrensgemäss einzusetzenden Oxazole.
  • Der Erfindung lag dementsprechend die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Verbindungen der Formel I zu finden, welches sich durch ein Minimum an Umweltbelastung, durch Verwendung kostengünstiger Ausgangsstoffe, durch eine geringe Zahl an Verfahrensschritten und durch leicht handhabbare Verfahrensführung auszeichnet. Die Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxyketon der Formel R2-CH(X)-C(=0)-R3 (IX), worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder ein Salz davon, mit einem Ammoniumsalz der Formel
    Figure imgb0002
    umsetzt, erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniak-liefernden Mittels.
  • Als Ammoniak-liefernde Mittel kommen dabei neben einem Ueberschuss des Salzes der Formel X beispielsweise Ammoniumsalze einer verglichen mit der Säure der Formel Rl-COOH (XI) schwächeren Säure, wie Ammoniumcarbonat bzw. -carbaminat in Betracht. Die Erfindung betrifft demnach gleichermassen diejenigen Verfahrensvarianten, wonach man eine Verbindung der Formel IX mit der mindestens doppeltmolaren Menge eines Ammoniumsalzes der Formel X oder eine Verbindung der Formel IX mit der etwa äquimolaren Menge eines Ammoniumsalzes der Formel X und der mindestens äquimolekularen Menge, vorzugsweise jedoch der etwa 3- bis 5-fach molaren Menge von Ammoniak oder eines Ammoniak-liefernden Mittels umsetzt.
  • Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist beispielsweise eine vorzugsweise durch starke anorganische oder organisch Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie entsprechende Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, z.B. Methan-oder eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe und stellt z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methyl- oder Ethylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. p-Toluol- oder Benzolsulfonyloxy, dar.
  • Das Ammoniumsalz der Formel X kann auch unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet werden, beispielsweise indem man im Reaktionsgemisch die Säure der Formel XI vorlegt und mit flüssigem oder gasförmigem Ammoniak versetzt. Bei dieser Ausführungsform kann das Ammoniak auch in Form eines Salzes mit einer verglichen mit der Säure der Formel XI schwächeren Säure, wie eines Salzes der Kohlensäure, z.B. als Ammoniumcarbonat oder -carbaminat, zugegeben werden.
  • Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei 60° bis 180°C, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 90° bis 120°C.
  • Als geeignete Lösungsmittel kommen z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Toluol, Chloroform, oder Chlorbenzol, Alkanole, wie Propanol, Isopropanol, Butanole, Pentanole oder Octanole, Ether, wie Dimethoxyethan, Ethylenglykolmonoethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Niederalkancarbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure oder vorzugsweise Säuren der Formel XI, Amide, wie Niederalkancarbonsäureamide, z.B. Formamid oder Dimethylformamid,oder Lactame, z.B. N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Wasser in Frage.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel IX worin X beispielsweise Halogen, wie Brom, bedeutet, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 100°C mit einem Ammoniumsalz der Formel X umsetzt. Die Verbindung der Formel X wird dabei im Ueberschuss zugegeben, z.B. in einem Verhältnis gegenüber dem Ester der Formel IX von etwa 4:1 bis etwa 6:1, und lässt sich in situ bilden, indem man z.B. die entsprechende Säure unter den Reaktionsbedingungen mit flüssigem Ammoniak umsetzt.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Säure der Formel XI im Ueberschuss zugesetzt werden und gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel IX sind nur zum Teil bekannt.
  • Sie lassen sich beispielsweise durch Esterkondensation von veresterten Säuren der Formel R2-CH2-COOH mit veresterten Säuren der Formeln R3-COOH, vorzugsweise in Gegenwart einer Base erhalten. Das resultierende a-Methylenketon der Formel R2-CH2-C(=0)-R3 (IV) wird beispielsweise bromiert und somit in eine Verbindung der Formel IX überführt, worin X Brom bedeutet.
  • Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber den bekannten beschriebenen Verfahren dadurch aus, dass man ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen mehrere Verfahrensschritte einspart und dass keine oder in geringerem Masse ökologisch bedenkliche Abfallstoffe anfallen. Somit ist es in Ueberwindung eines in der Fachwelt bestehenden Vorurteils (Chem. Ber. loc. cit.), dass die Umsetzung von a-Halogenketonen mit höheren Säureamiden nicht zu Imidazolverbindungen führe, in überraschender Weise gelungen, ein einfaches kostengünstiges, ökologisch unbedenkliches und leicht in technischen Massstab übertragbares Verfahren für die Herstellung von Imidazolen der Formel I aus entsprechenden reaktionsfähigen veresterten a-Hydroxyketonen und Ammoniumsalzen entsprechender organischer Carbonsäuren zu entwickeln.
  • Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 einen verzweigten Niederalkylrest bis und mit 4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, substituierten Phenylrest darstellt und mindestens einer der Reste R und R3 einen durch Halogen bis und mit Atomnummer 35, Niederalkyl bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy bis und mit 4 C-Atomen oder Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, p-substituierten, durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, m- und p-substituierten oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor o- und p-substituierten Phenylrest und ein davon verschiedener Rest R oder R3 Pyridin bzw. 1-Oxido-pyridyl, wie 3-Pyridyl, Furyl, wie'2-Furyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet, sowie ihrer Salze.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen aufgeführten Verfahren.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man unter dn Reaktionsbedingungen einen Ausgangsstoff, gegebenenfalls in situ, bildet.
  • In den nachfolgenden Beispielen werden Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
  • Beispiel 1: 3,57 g a-Brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid werden mit 5,95 g Ammoniumpivalat in 50 g Pivalinsäure 5 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Erkalten wird die Reaktionslösung mit 50 ml Ethylacetat versetzt und mit 80 ml 25%igem Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphase nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril heiss gelöst und durch Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Nach Filtration und anschliessender Umlösung aus Acetonitril erhält man 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 191-192°C.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
  • Zu einer Lösung von 66.0 g Nikotinsäuremethylester in 52 ml Toluol werden 35.4 g Natriummethylat gegeben. Man erhitzt zum Sieden und tropft dann eine Lösung von 80.1 g Phenylessigsäuremethyl-ester in 270 ml Toluol langsam im Lauf von 2 1/2 Stunden zu. Gleichzeitig werden am absteigenden Kühler 130 ml eines Gemischs von Methanol und Toluol abdestilliert. Man destilliert anschliessend langsam weiter, bis das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 108° erreicht hat. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt den Ansatz unter Kühlung zu einer Mischung von 150 ml konzentrierter Salzsäure und 130 ml Wasser fliessen. Es wird weitere 5 Stunden zum Sieden erhitzt, danach auf 10° abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wird mit 2 x 50 ml Toluol gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Man erhält Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid, Smp. 219-221°, Ausbeute 99,3 g (85 % d.Th.).
  • Beispiel 2: 16,5 g a-Brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid werden mit 11,0 g Ammoniumpivalat in 70 ml Dimethylformamid auf 100°C erhitzt. Es wird 9 Stunden bei dieser Temperatur unter Einleiten von Ammoniakgas gerührt. Dann wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in je 100 ml Wasser und Ethylacetat gelöst und mit 10 ml 25Xigem Ammoniak auf pH 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die alkalische Wasserphase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wird heiss in Acetonitril gelöst und unter Abkühlen zur Kristallisation gebracht. Nach Filtrieren und Umlösen aus Acetonitril erhält man 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 190-191.5°C, Ausbeute 6,35 g (49,6 g d.Th.).
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
  • Zu einer Lösung von 84.9 g Benzyl-3-pyridyl-keton in 1200 ml Aethylenchlorid werden bei 40°C innerhalb 5 Stunden 72.2 g Brom zugetropft. Anschliessend wird noch 36 Stunden bei 40°C verrührt, dann kann das α-Brom-benzyl-3-pyridyl-keton - hydrobromid durch Filtration isoliert werden (Smp. 226-230°C) , Ausbeute 134,4 g (87,6% d. Th.).
  • Beispiel 3: 17,8 g a-Brom-benzyl-3-pyridyl-ketonhydrobromid und 35,75 Ammoniumpivalat, gelöst in 75 ml Dimethylformamid werden während 3 Stunden bei 100°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. Man erhält 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol vom Smp. 191-192°C, Ausbeute 8,13 g (58,7 % d.Th.).
  • Beispiel 4: 4,09 g Pivalinsäure werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Erwärmen auf 100°C werden zuerst 2,9 g Ammoniumcarbonat, dann nach einigen Minuten Rühren 2,41 g a-Brom-benzyl-3-pyridylketon- hydrobromid zugegeben. Während 9 Stunden rührt man bei 100°C unter gleichzeitiger portionenweiser Zugabe von weiteren 4,6 g Ammoniumcarbonat. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol. Smp. 190,5-192°C.
  • Beispiel 5: 32,85 g a-Brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid werden in einer Lösung von 56,4 g Pivalinsäure und 100 ml Cellosolve suspendiert. Bei Raumtemperatur wird durch Einleiten von Ammoniak die Pivalinsäure neutralisiert, dann 3 Stunden bei 100°C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol; Smp. 190.5-191°C.
  • Beispiel 6: Zu 23.35 g Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid in 210 g Pivalinsäure werden bei 85°C innerhalb 4 Stunden 17,0 g Brom zugetropft. Anschliessend wird weitere 3 Stunden bei 90°C verrührt, dann unter Vakuum soviel Pivalinsäure abdestilliert, bis nur noch die 6- fache molare Menge (bezogen auf Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid) im Reaktionsgefäss vorliegt. Das Reaktionsgemisch, das a-Brom-Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid und Pivalinsäure enthält , wird mit 100 ml Cellosolve verdünnt. Bei 10-15°C wird nun mit Ammoniakgas die Pivalinsäure neutralisiert und das Gemisch anschliessend 3 Stunden bei 100°C verrührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2 beschrieben. Man erhält 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol vom Smp. 190-190,5°C, Ausbeute 16,33 g (59,0 % d.Th.).
  • Beispiel 7: 23,3 g Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid werden in 230 ml Pivalinsäure bei 85° suspendiert. Man tropft innerhalb von 6 Stunden 17 g Brom zu, vernichtet anschliessend den Bromüberschuss durch Zugabe von 10 ml Aceton und kühlt das Reaktionsgemisch auf 60° ab.
  • Man setzt 90 g Ammonium-pivalat zu, rührt eine halbe Stunde bei 60° und erhöht dann die Temperatur für 5 Stunden auf 100°. Nach Abkühlen auf 40° setzt man 200 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser zu, rührt bis zur vollständigen Lösung und giesst dann das Gemisch zu 200 ml 10%iger Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml 10%iger Salzsäure und einmal mit Wasser nachgewaschen.
  • Die vereinigten wässrigen Phasen werden auf pH 8-9 gebracht, anschliessend wird das abgeschiedene Rohprodukt in Essigsäureethylester aufgenommen und aus diesem nach Waschen mit Wasser und Eindampfen als Oel erhalten, welches durch Aufnehmen in 60 ml Acetonitril zur Kristallisation gebracht wird.
  • Man erhält 8.5 g (30,6 % d.Th.) 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-3-pyridyl)imidazol, Smp. 191-192°.
  • Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermassen hergestellt werden:
  • 21,9 g Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid (vergl. Beispiel 1) werden in 295 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 94 ml Toluol werden unter Rühren 14,2 ml Ammoniak konz. zudosiert. Nach Abtrennen der Toluolphase extrahiert man die Wasserphase noch zweimal mit je 20 ml Toluol und engt die vereinigten org. Phasen zur Trockene ein. Man erhält Benzyl-3-pyridyl-keton. Smp.: 60,2-61,5°C.
  • Beispiel 8: In eine Lösung von 19.73 g Benzyl-3-pyridyl-keton und 200 ml Aethylenchlorid werden bei 80°C während 13 Stunden Chlorgas eingeleitet. Das α-Chlor-Benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid kann anschliessend durch Filtration isoliert werden (Smp. 207.4-210.0°C), Ausbeute 18.3 g (68,2 % d.Th.).
  • Beispiel 9: 30,0 g (0,084 Mol) α-Brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid werden mit 60,0 g Ammoniumvalerianat in 150 ml Cellosolve auf 100°C erhitzt. Es wird 3 Std. bei dieser Temperatur verrührt, dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Man erhält 2-n-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol vom Smp. 117,5-119,5°C, Ausbeute 12,0 g (51,5 % d.Th.).
  • Beispiel 10: 18,3 g a-Chlor-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrochlorid und 48,6 g Ammoniumpivalat werden in 120 ml Aethylenglykolmonoäthyläther suspendiert und während 3 Stunden bei 100°C verrührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. Man erhält 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol vom Smp. 190,5-191,5°C.
  • Beispiel 11: 27.5 g a-Brom-desoxibenzoin werden mit 42.4 g Ammoniumacetat in 100 ml Aethylenglykol-monoäthyläther 4 Stunden auf 100°C erhitzt.
  • Man filtriert vom Ungelösten, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Aethylacetat auf. Man stellt den pH mit wässrigem Ammoniak auf 9-10, trennt die organische Phase ab und wäscht sie mit Wasser. Nach dem Eindampfen hinterbleibt ein kristalliner Rückstand, der mit wenig kaltem Methanol aufgenommen und abfiltriert wird.
  • Man erhält 12.8 g (54.7 % d.Th.) 2-Methyl-4,5-diphenylimidazol, das aus Methanol umkristallisiert werden kann; Smp. 237-238°.
  • Beispiel 12: Analog Beispiel 11 werden 23.0 g a-Chlor-desoxibenzoin mit 42.4 g Ammoniumacetat umgesetzt.
  • Es werden 12.1 g (51.7 % d.Th.) 2-Methyl-4,5-diphenyl-imidazol erhalten.
  • Beispiel 13: In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben erhält man:
    • 2-(p-Chlorphenyl)-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Fp. 200-3°,
    • 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Fp. 202-4°,
    • 2-tert.-Butyl-4(5)-(o-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Fp. 205-6°,
    • 2-tert.-Butyl-4(5)-(m-tolyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Fp. 170-1°, 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methylthiophenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Fp. 199-200°,
    • 2-tert.-Butyl-4(5)-(p-methoxyprenyl)-5(4)-(3-pyridyl-1-oxido)-imidazol, Fp. 250-8°, und
    • 2-Trifluormethyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 192-194°, 2-tert.-Butyl-4,5-bis-phenyl-imidazol.
  • Beispiel 14: In analoger Weise wie in den Beispielen 1-12 beschrieben erhält man
    • 2-Isobutyl-4,5-bis-phenyl-imidazol, Smp. 211-214°, 2-(p-Bromphenyl)-4,5-bis-phenyl-imidazol, Smp. 262-264° und 5-Methyl-2,4-bis-phenyl-imidazol, Smp. 214-215°.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel
Figure imgb0003
worin R1 sowie mindestens einer der Reste R2 und R3 einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest und ein davon verschiedener Rest R2 oder R3 Wasserstoff darstellt, wobei über gesättigte Kohlenstoffatome gebundene nicht-aromatische Reste R2 und R3 auch miteinander verbunden sein können, mit der Massgabe, dass R von Resten der Formeln -A-O-R4, -A-S(O)n-R4 und -A-R5, in denen A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, R4 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, n 0, 1 oder 2 und R5 gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, verschieden ist, wenn R2 und R3 aromatische Reste darstellen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges verestertes Hydroxyketon der Formel
Figure imgb0004
worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder ein Salz davon, mit einem Ammoniumsalz der Formel
Figure imgb0005
erforderlichenfalls in Gegenwart von Ammoniak oder eines Ammoniak- liefernden Mittels, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel IX ausgeht, worin X mit einer starken Mineralsäure oder starken organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer Niederalkan- oder Arylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure, verestertes Hydroxy ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, net, dass man eine Verbindung der Formel IX mit etwa äquimolaren Menge eines Ammoniumsalzes der Formel X und der mindestens äquimolekularen Menge, vorzugsweise jedoch der etwa 3- bis 5-fach molaren Menge von Ammoniak oder einem mindestens molaren Ueberschuss des Salzes der Formel X oder eines Ammoniumsalzes einer verglichen mit der Säure der Formel Rl-COOH (XI) schwächeren Säure, z.B. mit Ammoniumcarbonat oder Ammoniumcarbaminat, als Ammoniak-lieferndes Mittel umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX mit der mindestens doppeltmolaren Menge eines Ammoniumsalzes der Formel X umsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX worin X Halogen, wie Brom, bedeutet, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 100°C mit einem Ammoniumsalz der Formel X_ im Ueberschuss, z.B. in einem Verhältnis gegenüber dem Ester der Formel IX von etwa 4:1 bis etwa 6:1, umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ammoniumsalz der Formel X unter den Reaktionsbedingungen in situ bildet, indem man im Reaktionsgemisch die Säure der Formel R1-COOH (XI) vorlegt und mit flüssigem oder gasförmigem Ammoniak versetzt, oder eine Säure der Formel R1-COOH (XI) mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz einer verglichen mit der Säure der Formel R1-COOH (XI) schwächeren Säure, wie Kohlensäure, z.B. mit Ammoniumcarbonat oder -carbaminat, umsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel die entsprechende Säure der Formel Rl-COOH (XI), gegebenenfalls im Ueberschuss,verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I, worin R Niederalkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl ist, einer der Reste R2 und R3 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfonyl, Hydroxy oder Halogen substituiertes Phenyl und der andere einen gegebenenfalls N-oxidierten 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, oder deren Salze herstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazole der Formel I, worin R einen verzweigten Niederalkylrest bis und mit 4 C-Atomen oder einen gegebenenfalls durch Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, substituierten Phenylrest darstellt, mindestens einer der Reste R2 und R3 einen durch Halogen bis und mit Atomnummer 35, Niederalkyl bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder Niederalkylthio mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylthio, p-substituierten, durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, m- und p-substituierten oder durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor o- und p-substituierten Phenylrest und ein davon verschiedener Rest R oder R2 Pyridyl bzw. 1-Oxido-pyridyl, wie 3-Pyridyl, Furyl, wie 2-Furyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, bedeutet, oder deren Salze herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der in einem der Beispiele 1 bis 10 genannten Verbindungen der Formel I, insbesondere 2-tert.-Butyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol oder ein Salz davon herstellt.
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