NO823978L - Fremgangsmaate til fremstilling av imidazoler. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av imidazoler.

Info

Publication number
NO823978L
NO823978L NO823978A NO823978A NO823978L NO 823978 L NO823978 L NO 823978L NO 823978 A NO823978 A NO 823978A NO 823978 A NO823978 A NO 823978A NO 823978 L NO823978 L NO 823978L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
pyridyl
ammonia
halogen
Prior art date
Application number
NO823978A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Aufderhaar
Andres Meier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO823978L publication Critical patent/NO823978L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsens gj enstand er en ny fremgangsmåte til fremstilling av imidazoler med formel
hvori R^ samt minst en av restene og R^ betyr en over et karbonatom bundet organisk rest, og en derfra forskjellig rest Rp eller R^betyr hydrogen, idet over mettede karbon-atomer bundne ikke-aromatiske rester Rg og også kan være forbundet med hverandre, med den forholdsregel at R^er forskjellig fra rester med formel -A-O-R., -A-S(O) -R. og -A-Rc»4 n 4jhvori A betyr en toverdig hydrokarbonrest, R4, en eventuelt substituert hydrokarbonrest, n betyr 0, 1 eller 2, og R^ betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, når R^og R^
betyr aromatiske rester,
samt deres salter.
Imidazoler med formel I har mangfoldige industri-elle anvendelsesmuligheter. Således omtales forbindelsen med formel I hvori minst to av restene R^, R£ og R^ uavhengig av hverandre betyr furyl, tienyl, pyridyl, fenyl, laverealkylfenyl, laverealkoksyfenyl, laverealkyltiofenyl, halogenfenyl, trifluormetylfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl resp 2,4-diklorfenyl, og en derifra forskjellig fest betyr trifluormetyl eller alkyl,
og deres salter, i US-patent nr. 3. 707.475 som antiinflammatori-ka, videre er det for J. Chem. Soc. 278 (1 941 ) kjent at 2-substituerte4,5-difenylimidazoler, hvis 2-substituent aryl eller alkyl, har chemieluminiserende egenskaper, og fra US-patent 1.1 06.599, av 2, 4.» 5-triarylimidazoler har fototrppe, elektro-fotografiske og xerografisk anvendelsesmuligheter.
Videre har imidazoler med formel I, hvori R^betyr laverealkyl, cykloalkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl og en av restene. R£og R^eventuelt betyr med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl, hydroksy eller halogen substituert fenyl og den andre betyr en eventuell N-oksydert 6-leddet heteroaroraatisk rest med 1 eller 2 nitrogenatomer i henhold til US-patent nr. 3« 929-807 antiinflammatoriske egenskaper.
Oppfinnelsen vedrører følgelig likeledes anvendelse av den nye fremgangsmåte til fremstilling av kjente imidazoler med formel I, eksempel slike hvori minst to av restene Ry R^og R^uavhengig av hverandre betyr furyl, tienyl, pyridyl, fenyl, laverealkylfenyl, laverealkoksyfenyl, laverealkyltiofenyl, halogenfenyl, trifluormetylfenyl, 3»4-dimetoksyfenyl resp. 2,4-diklorfenyl og en herifra forskjellig rest betyr trifluormetyl eller alkyl eller hvori R^ betyr laverealkyl, cykloalkyl eller eventuelt me.d' laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl og en av restene R£og R^betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl, hydroksy eller halogen substituert fenyl og den andre betyr en eventuelt N-oksydert 6-leddet heteroaromatisk rest med 1 eller 2 nitrogenatomer.
Det er riktignok allerede kjent noen fremgangsmåter til fremstilling av imidazoler med formel I, som imidlertid samtlige har prinsipielle ulemper, som begrenser deres anvendelsesmuligheter, resp. står i veien for deres overføring til industriell målestokk.
Således fremstilles imidazoler med formel I vanligvis idet man omsetter et diketon med formel R^- Gi^)-^.^ (II)
med ammoniakk eller et ammoniakkavgivende middel og et alde-
hyd med formel R^-CHO (III). Denne fremgangsmåte som eksempelvis omtales utførlig i sveitsisk patent 561.202 har den ulempe at utgangsstoffer med formel II og III anvendes i gunstig oksy-dasjonstrinn. Således må diketoner med formel III vanligvis i første rekke fremstilles ved et forangående oksydasjons-
trinn under dannelse av .1,2-dioksoetylengruppe fra 1- resp. 2-oksoetylengruppe, 1-hydroksy-2-okso resp. 2-hydroksy-1-oksoetylengruppe eller vinylgruppe fra lettere tilgjengelige primær-produkter. Således fåes diketoner med formel III i følge det sveitsiske patent nr. 5^1.202, eksempelvis ved oksydasjon av tilsvarende monoketoner med formel R2-CHg-C(=0)-R^ (IV) resp.
styrylforbindelser med formel R2-CH=CH-R^(V) ved hjelp av selendioksyd eller ved oksydasjon av tilsvarende hydroksy,-ketoner med formel R2-CH(OH )-C(=0 }-R^ (VI) ved hjelp av kobber-II-salt er. Den høye toksisitet av det i førsteLtil-felle anvendte selendioksyd og de dannede reaks j onsp rodukt er er en stor sikkerhets- og omgivelsesrisiko som hvis over hodet mulig bare lar seg holde innen holdbare grenser med stort arbeide. I annet tilfelle fåes reaksjonsprodukter med formel I i form av kobber-II-komplekser. Disse må de ønskede imidazoler frigjøre. Hertil utføres omsetningen med fysiologisk farlig svovelhydrogen. En ytterligere ulempe består i at det som ytterligere reaksjonsprodukt dannede kobbersulfid som i betraktlig grad belaster omgivelsene, enten må uskadeliggjøres, sluttlagres eller igjen opparbeides, likeledes står aldehydene med formel IV bare - sjelden til disposisjon i større mengder.
De må oftest først dannes idet det gåes- ut fra de tilsvarende karboksylsyrer resp. karboksylsyrehalogenider ved reduksjon.
I en variant av overnevnte fremgangsmåte angis
i sveitsisk patent nr. 561.202 at man kan a-oksimere forbindelsene med formel V, i første rekke ved hjelp av salpeter-syrling, og kan anvende det dannede oksim med formel R2~C(=N0H)-C(=0)-R3(VIII). Derved fåres imidlertid 1-N-oksyder
av forbindelsene med formel I, hvorav disse må frigjøres ved etterfølgende reduksjon.
Videre er det kjent og eksempelvis omtalt i sveitsisk patent 561.716 å omsette N-acylerte a-aminoketoner med formel R2-CH(NHCOR1)-C(=0)-R2(VIII) med ammoniakk eller ammoniakk frigjørende midler. Denne fremgangsmåte har den ulempe at aminoketonene bare kan fåes ved flere i teknisk målestokk omstendelig syn t es et rinn. Eksempelvis kommer man til aminoketonene idet man overfører tilsvarende hydroksyketoner til oksimer og reduserer disse deretter med hydrogen til aminoketoner som dessuten som kjent er lite stabile. N-acyleringen foregår endelig ved omsetning med reaksjonsdyktig syrederivater som igjen først må fremstilles fra karboksylsyrer.
Ved en ytterligere f r emgangsmå/t e omtalt f. eks.
i sveitsisk patent 561.717 kondenseres et reaksjonsdyktig forr estret a-hydroksyketon med formel R^-CH(X ) - C(=0 ) -R^ (IX),
hvori X betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, f. eks. halogen, spesielt klor eller brom, med et amidin med formel R.| -C ( =NH )-NHg (XII). Derved unngås riktignok overnevnte om-vei over aminoketoner imidlertid krever fremstillingen av amidinene som dessuten bare er stabile og kan anvendes i salt--form likeledes en flere-trinnsfremgangsmåte idet man vanligvis går ut fra økologisk uheldig nitriler, som igjen må fremstilles av andre karboksylsyrederivater. I en modifikasjon av denne fremgangsmåten kan man ifølge Chem Ber. 86, 88-93 omsette hydroksy- resp. halogenketoner med formamid, og således komme til usubstituerte imidazoler. Fremgangsmåten lar seg imidlertid som uttrykkelig anført i overnevnte sitat ikke over-føre til andre karboksylsyreamider, og kommer således prin-sippielt ikke i betraktning som f r e mst ill ingsf remgangsmåt e av de to substituerte imidazoler med formel I.
En ytterligere synt esemulighet for imidazoler med formel I, kan utledes fra sveitsisk patent nr. 561.718, hvori det omtales fremstilling fra oksazoler og ammoniakk og/eller formamid. Uheldige er også her den ekstra nødvendige flere-trinnssyntesevei for fremstilling av oksazolmellomprodukter.
Således omsetter man eksempelvis hydroksyketoner med formel VII med reaktive derivater av karboksylsyrer med formel R^-C00H (X) til de tilsvarende estere, behandler disse deretter med et ammoniakkfrigj ørende middel, og får således-
de oksazoler som anvendes ifølge fremgangsmåten.
For oppfinnelsen lå følgelig den oppgave til grunn
å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av imida-zolforbindel se med formel I, som utmerker seg ved et minimum av omgivelsesbelastning ved anvendelse av prisgunstig utgangsstoff ved et lite antall fremgangsmåtetrinn, og ved lett hånd-terbar fremgangsmåteføring. Oppgaven løses ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter et reaksjonsdyktig forestert hydroksyketon ved formel R2-CH(X)-C(=0)-R^(ix), hvori X betyr en reaksjons-
dyktig forestret hydroksygruppe eller et salt herav, med et ammoniumsalt med formel
R1-C00 9 NH<9>(X)
hvis nødvendig i nærvær av ammoniakk eller et ammoniakkavgivende middel.
Som ammoniakk-avgivende middel kommer det derved
ved siden av et overskudd av saltet med formel X eksempelvis i betraktning ammoniumsalt er av en i sammenligning med syren med formel -C00H (XI) svakere syrer, som ammoniumkarbonat,
resp. -karbaminat.
Oppfinn eLsen vedrører følgelig på samme måte de fremgangsmåtevarianter ifølge hvilke man omsetter en forbindelse med formel IX med den minste dobbeltmolare mengde av et ammoniumsalt med formel X, elle"r en forbindelse med formel IX med den omtrent ekvimolare megde av et ammoniumsalt med formel X, og den minst ekvimolare mengde, fortrinns vis imidlér-tid ca. 3 "til 5-ganger molar mengde av ammoniakk, eller et amminiakk- avgivende middel.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe er eksempelvis en hydroksygruppe forestret med sterke uorganiske eller organiske syrer, som sterke mineralsyrer, f. eks. halogen-hydrogensyrer, som klor- eller bromhydrogensyre, eller sterke organiske sulfonsyrer, som tilsvarende laverealkan- eller aryl-sulfonsyrer, f. eks. metan- eller en eventuelt substituert benzen-sulfonsyre, og betyr f. eks. halogen som klor eller brom»lavere-alkylsulfonyloksy, f. eks. metyl- eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f. eks. p-toluen- eller benzensulfonyloksy.
Ammoniumsaltet med formel X kan også dannes in situ under reaksjonsbetingelsene eksempelvis idet man i reaksjonsblandingen har syren med formel XI og blander med flytende eller gassformet ammoniakk. Ved denne utførelsesform-jkan ammoniakk også tilsettes i en form av et salt med en i for-
hold til syren med formel XI svakere syrer, som et salt av karbon-syre, "f. eks. som ammoniumkarbonat eller -karbaminat.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av
et under reaksjonsbetingelsene inerte oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, eksempelvis . ved 60 til 180°C, fortrinnsvis ved temperatur.område fra 90 til 120°C.
Som egnede oppløsningsmidler kommer det f. eks.
på tale eventuelt halogenerte hydrokarboner som eventuelt halo-genert alifatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som hexan, cyklohexan, toluen, kloroform eller klor-benzen, alkanoler som propanol, isopropanol, butanol, pentanol eller octanoler, etere* som dimetoksyetan, etylenglykolmono-etyleter, dioksan eller tetrahydrof uran, laverealkankarboksyl-syrer som maur- eller eddiksyre eller fortrinnsvis syrer med formel XI, amider som laverealkankarboksylsyreamider, f. eks. formamider eller dimetylformamid, eller lactamer, f. eks. N-metylpyrrolidon, sulfoksyder, som-dimetyl sulf oksyd eller vann. ;En foretrukket utførelsesform av fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelsen med formel I, består i at man omsetter en forbindelse med formel IX, hvori X eksempelvis betyr halogen, som brom, ved en reaksjonstemperatur på ca. 100°C med et ammoniumsalt med formel X. Forbindelsen med formel X tilsettes derved i overskudd, f. eks. i et forhold i forhold til estere med formel IX fra ca. 4.:1 til ca. 6:1, lar seg danne in situ, idet man f. eks. omsetter den tilsvarende syren under reaks j onsbetingelsene i.med flytende ammoniakk. ;I en ytterligere foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan syren med formel XI tilsettes i overskudd, samt idet de tjener som oppløsningsmiddel for reaksjonen. ;Utgangsstoffene med formel IX er bare delvis kjent. ;De lar seg eksempelvis anvende ved esterkondensa-sjon av forestret syre med formel R^-CHg-COOH med forestret syre med formel R^-COOH, fortrinnsvis i nærvær av en base. Det resulterende armet ylenketon med formel R2-CH2-C(=0 )-R^ (IV) bromeres eksempelvis og overføres således i en forbindelse med formel IX, hvori X betyr brom. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg i forhold til de kjente omtalte fremgangsmåter ved at når det gåes ut fra lett tilgj engel dge utgang sstof f er innsparer flere f r emgangs må tetr inn, og at det ikke fremkommer, eller bare i liten grad fremkommer økologisk belastende avfallsstoffer. Således er det ved overvinnelse av en blant fagfolk bestående for- ;dom (Chem. Ber. sitert ovenfor), at omsetningen av a-halogenketoner med høyere syreamider ikke førte til imidazolfor-bindelser, overraskende måte lykkes å fremkomme til en enkel prisgunstig økologisk ufarlig og lett i teknisk målestokk over-førbar fremgangsmåte for fremstilling av imidazoler med formel I fra tilsvarende reaks j onsdyktige forestrede a-hydroksyketoner og ammoniumsalter av tilsvarende organiske karboksylsyrer. ;Oppfinnelsen vedrører fremfor alt en fremgangsmåte til fremstilling av imidazolderivater med den generelle formel ;I, hvori R^ betyr en forgrenet laverealkylrest med til og med;4 C-atomer, eller en eventuelt med halogen med til og med atomnummer 35 som klor, substituert fenylrest, og minst en av restene R^og R^betyr en med halogen til og med atomnummer 35 laverealkyl til og med 4 C-atomer, laverealkoksy til og med 4 C-atomer eller laverealkyltio med til og med 4 C-atomer, som metyltio, p-substituert med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer, som metoksy, m- og p-substituert eller med halogen ;med atomnummer til og med 35 som klor o- og p-substituert fenylrest, og en derifra forskjellig rest R2eller R^betyr pyridin resp. 1-oksido-pyridylm som 3-pyridyl, furyl, som 2-furyl eller tienyl som 2-tienyl, samt deres salter. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene oppførte fremgangsmåter. ;Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer;av fremgangsmåte ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten oppnådd forbindelse, og gjennom-fører det manglende fremgangsmåtetrinn eller avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller hvor man eventuelt in situ danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene. ;Eksempel 1;3,57 g a-brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid omrøresomed 5, 95 g ammoniumpivalat i 50 g pivalinsyre i 5 timer ved 100 C. Etter avkjøling blandes reaksjonsoppløsningen med 50 ml etylacetat og gjøres alkalisk med 80 ml 2 5 %- ig ammoniakk. Den organiske fase adskilles og vannfasen ekstraheres igjen med etylacetat. Ett er .vasking med vann og tørkning over natriumsulfat avdestilleres og oppløsningsmiddelet. Residuet oppløses varmt i acetonitril, og bringes til krystallisa- ;sjon ved avkjøling. Etter filtrering og etterfølgende gjen-oppløsning fra acetonitril får man 2-t ert.-butyl-4 ( 5 )-f enyl - 5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 191-192°C. ;Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:;Til en oppløsning av 66,0 g nikot insyremetyl ester;i 52 ml toluen settes 35» 4 g natriummetylat. Man oppvarmer til koking, og tildrypper deretter en oppløsning av 80,1 g fenyl-eddiksyr emet yl es t er i 270 ml toluen langsomt i løpet av 2 1/2 time. Samtidig avdestilleres på nedadgående kjøler 130 ml av en blanding av metanol og toluen. Man destillerer deretter langsomt videre inntil reaksjonsblandingen er oppnådd en temperatur på 108°C. Man avkjøler til værelsestemperatur, og lar blandingen under avkjøling strømme til en blanding av 150 ml kons. saltsyre og 130 ml vann. Det oppvarmes videre 5 timer til koking, deretter avkjøles til 10°C og det utfelte produkt frafiltreres. Det vaskes med 2 x 50 ml toluen og tørkes i vakuum ved 60°C. Man får benzyl-3-pyridyl-keton-hydroklorid, sm.p. 219-221°C, utbytte 99,3 g (86 % av det teoretiske). ;E k s e mp el 2;16,5 g a-brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid oppvarmes med 11,0 g ammoniumpivalat i 70 ml dimetylformamid ved 100°C. Det omrøres 9 timer ved denne temperatur under inn-føring av ammoniakk-gass. Deretter inndampes reaksjonsoppløs-ningen i vakuum, residuet oppløses i hver 100 ml vann og etylacetat, og innstiller med 10 ml 25 $~ig ammoniakk til pH 9« Den organiske fase adskilles, og den alkaliske vannfase ekstraheres ;en gang med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vann, og inndampes etter tørkning over natriumsulfat. Residuet oppløses varmt i acetonitril, og bringes til krystallisering under avkjøling. Etter filtrering og gjenoppløsning fra acetonitril får man 2-tert.-butyl-4(5)* fenyl-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol, sm.p. 190-191°C, utbytte 6,35 g (49.6 g av det teoretiske).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 84,9 g benzyl-3-pyridyl-ketoner i 1200 ml etylenklorid dryppes ved 40°C i løpet av 5 timer 72,2 g brom. Deretter utrøres ennå 3° timer ved 4 0°C, deretter kan det isoleres a-brom-benzyl -3 -pyridyl -keton -hydro - bromid ved filtrering (sm.p. 226-230°C), utbytte 134,4g (87,6
% av det teoretiske).
Eksempel 3
1 7, 8 g a-brom-benzyl -3 -pyridyl -ketonhydrobromid og 35» 75 g ammoniumpivalat oppløses i 75 ml dimetylformamid, og omrøres i 3 timer ved 100°C. Opparbeidelsen foregår som angitt i eksempel 2. Man får 2 .-tert. -butyl -4 (5 )-f enyl -5 (4 ) - (3 -pyri - dyl )-imidazol av sm.p. 191-192°C, utbytte 8,13 g (58, 7 % av det teoretiske).
Eksempel 4
4, 09 g pivalinsyre oppløses i 25 ml dimetylformamid. Etter oppvarming til 100°C tilsettes først 2,9 g ammoniumkarbonat og deretter etter noen minutters omrøring 2,41 g a-brom-benzyl -3 -pyridylketon-hydrobromid. I løpet av 9 timer omrører man ved 100°C under samtidig porsjonsvis tilsetning av ytterligere 4,6 g:ammoniumkarbonat. Opparbeidelsen foregår som an-vist i eksempel 2. Man får 2-tert.-butyl-4 (5 )-fenyl-5 (4 )-(3 - pyridyl )-imidazol. Sm.p. 1 90, 5-1 92°C.
Eksempel- 5
32,85 g a-brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid suspenderes i en oppløsning av 56,4- g pivalinsyre og 100 ml cellosolve. Ved;', vær el sest emperatur nøytraliseres pivalinsyren ved innføring av ammoniakk, deretter omrøres 3 timer ved 1Q0°C.
Opparbeidelsen foregår som omtalt i eksempel 2. Man får 2- tert.-butyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 190,5-191°C.
Eksempel- 6
Til 23,35 g benzyl-3-pyridyl-keton-hydroklorid i
210 g pivalinsyre dryppes ved 85°C i løpet av 4 timer 17,0 g brom. Deretter omrøres ytterligere 3 timer ved 90°C, deretter avdestilleres under vakuum så meget pivalinsyre inntil dessuten bare foreligger 6-ganger molar mengde (referert til benzyl-3- pyridyl-keton-hydroklorid) i reaksjonskaret. Reaks j onsblanding-en som inneholder a-brom-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrobromid og pivalinsyre, fortynnes med 100 ml cellosolve. Ved 10-15°C nøytraliseres nå pivalinsyren med ammoniakk-gass, og blandingen omrøres deretter 3 timer ved 100°G. Opparbeidelsen foregår som omtalt i eksempel 2. Man får 2-tert.-butyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol av sm.p. 1 90-1 90, 5°C, utbytte 16,33 g (59,0 % av det teoretiske).
Eksempel 7
23,3 g benzyl-3-pyridyl-keton-hydroklorid suspenderes i 230 ml pivalinsyre ved 85°C. Man tildrypper i løpet av 6 timer 17 g brom, utdriver deretter bromoverskudd ved tilsetning av 10 ml aceton, og avkjøler reaksjonsblåndingen til 6o°C.
Man tilsetter 90 g ammonium-pivalat, omrører en
o
halv time ved 60 C, og øker deretter temperaturen i 5 timer til 100°C. Etter avkjøling til 40°C, tilsetter man 200 ml eddiksyreetylester og 50 ml vann, omrører til fullstendig opp-løsning og heller deretter blandingen til 100 ml 10 %- ig saltsyre. Den organiske fase adskilles, og ettervaskes 2 ganger med hver gang 50 ml 10 %- ig saltsyre og en gang med vann.
De forenede vandige faser bringes til pH 8-9, deretter opptas det utskilte råprodukt i eddiksyreetylest er, og fåes som olje fra dette etter vasking med vann og inndampning som ved opptak i 60 ml acetonitril bringes til krystallisering. Man får 8, 5 g (30,6 % av det teoretiske) 2-tert.-butyl-4(5)-fenyl-5 (4.)-3-pyridyl )imidazol, sm.p. 191-192°C.
Utgangsmaterialet kan f. åes. fremstilles som folger: 21,9 g benzyl-3-pyridyl-keton-hydroklorid (sml. eksempel 1) oppløses i 295 ml vann. Etter tilsetning av94ml toluen tildoseres under omrøring 14,2 ml kons. ammoniakk. Etter adskillelse av toluenfasen ekstraherer man vannfasen
ennå to ganger med hver gang 20 ml toluen, og inndamper de forenede organiske faser til tørrhet. Man får benzyl-3-pyridyl-keton, sm.p. 60, 2-61, 5°C.
Eksempel 8
I en oppløsning av 19,73 g benzyl-3-pyridyl-keton og 200 ml etylenklorid innføres ved 80°C i løpet av 13 timer klorgass. a-klor-benzyl-3-pyridyl-keton-hydrokloridet kan deretter isoleres ved filtrering fsm.p. 2 07, 4-21 0, 0°C ),
utbytte 18,3 g (68,2 % av det teoretiske).
Eksempel1 9
30,0 g (0, 084 mol) a-brom-benzyl-3-pyridyl-keton - hydrobromid oppvarmes med 60, 0 g ammoniumvalerianat i 150 ml cellosolve ved 100°C. Det omrøres 3 timer ved denne temperatur, deretter inndampes reaksjonsblandingen. Opparbeidelsen foregår som i eksempel 1. Man får 2-n-butyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol av sm.p. 11 7, 5-11 9, 5°C, utbytte 12,0 g (51,5 % av det teoretiske).
Eksempel 10
18,3 g a-klor-benzyl-3-pyridyl-keton-hydroklor id
og 48,6 g ammoniumpivalat suspenderes i 120 ml etylenglykol-monoetyleteii, og omrøres i 3 timer ved 100°C. Opparbeidel sen foregår som i eksempel 2. Man får 2-t ert.-4 (5 )-f e nyl-5 (4 ) -
(3-pyridyl )-imidazol av sm.p. 190,5-191, 5°Q.
Eks e mp el 1 1
27, 5 g a-brom-desoksybenzoin oppvarmes med 42, 4 g ammoniumacetat i 100 ml etylenglykol-monoetyleter i 4 timer ved 100UC. Man filtr erer fra uoppløst, inndamper filtratet i vakuum, og opptar residuet med 100 ml vann og 100 ml etylacetat.
Man innstiller pH med vandig ammoniakk ved 9-10, adskiller
den organiske fase og vasker den med vann. Etter inndampning blir det tilbake et krystallinsk residu som opptas med litt kald metanol og frafiltreres.
Man får 12,8 g (54.7 % av det teoretiske) 2-metyl-4,5-difenylimidazol, som kan omkrystalliseres fra metanol, sm.p. 237-238°C.
Eksempel 12
Analogt eksempel 11 omsettes 23,0 g ct-klor-desoksybenzoin med42,4g ammoniumacetat. Det fåes 12,1 g (51,7 % av det teoretiske) 2-metyl-4,5-difenyl-imidazol.
Eksempel T3
Analogt til eksemplene 1 til 9 får man: 2-(p-klorf enyl )-4 (5 ) - (p-metoksyf enyl )-5 (4 ) - (3 - pyridyl)-imidazol, sm.p. 200-3°C,
2-tert.-butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 2Q2-4°C,
2-tert.-butyl-4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 205-6°C>>
2-tert.-butyl-4(5)-(m-tolyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, sm.p. 170-1°C,
2-tert.-butyl-4(5)-(p-metyltiofenyl)-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol, sm.p. 1 99-200°C,
2-tert.-butyl-4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl-l -oksido ) -imidazol, sm.p. 250-8°C, og
2-trifluormetyl-4, 5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol, sm.p. 1 92-1 94°C, 2-tert,-butyl-4, 5-bis-fenyl-imidazol.
Eks- empel 14
Analogt eksemplene 1-12 får man
2-isobutyl-4, 5-bis-fenyl-imidazol, sm.p. 211-214°C, 2-(g-bromfenyl)-4,5-bis-fenyl-imidazol, sm.p. 262-264 C og
5-mét'yl-2, 4~bis-f enyl-imidazol, sm.p. 214-215°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av imidazoler med formel
hvori R., samt minst en av restene R2 og R^ betyr en over et karbonatom bundet organisk rest, og en derifra forskjellig rest R2 eller R^ betyr hydrogen, idet over mettede karbon-atomer bundne ikke-aromatiske rester R2 og R^ også kan være forbundet med hverandre, med den forholdsregel at R^ er forskjellig fra rester med formel -A-O-R^ , -A-S(0)n -R^ og -A-R^ , hvori A betyr en toverdig hydrokarbonrest, R^ betyr en eventuell substituert hydrokarbonrest, n betyr 0, 1 eller 2 og R,- betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, når R2 og R^ betyr aromatiske rester, samt deres salter, karakterisert ved at et reaksjonsdyktig forestert hydroksyketon med formel
hvori X betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, eller et salt herav, omsettes med et ammoniumsalt med formel
hvis nødvendig i nærvær av ammoniakk eller et ammoniakkavgivende middel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel IX, hvori X betyr hydroksy, forestret med en sterk mineralsyre eller sterk organisk sulfonsyre, som hydroksy, forestret med en halogenhydrogensyre, f. eks. klor-eller bromhydrogensyre, eller en laverealkan- eller arylsulfon-syre, som metansulfonsyre eller en eventuelt substituert benzen-sulfonsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene:1 og 2, karakterisert ved at en forbindelse med formel IX omsettes med omtrent ekvimolare mengder av et ammoniumsalt med formel X, og den minst ekvimolare mengde fortrinnsvis imidlertid den ca. 3 til 5-ganger molare mengde av ammoniakk eller et minst molart overskudd av saltet av formel X eller et ammoniumsalt en sammenlignet med syren med formel -C00H (XI) svakere syre, f. eks. med ammoniumkarbonat eller ammonium-karbaminat, som ammoniakk-avgivende middel.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3»karakterisert ved at det omsettes en forbindelse med formel IX med den minst dobbelte mengde av et ammoniumsalt med formel X.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2, karakterisert ved at det omsettes en forbindelse med formel IX," hvori X betyr halogen, som brom, en reaksjonstemperatur på ca. 100°C med et ammoniumsalt med formel X i overskudd, f. eks. i et forhold i forhold til,esteren med formel IX fra ca.4 :1 til ca. 6:1.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1=5, karakterisert ved at ammoniumsalt med formel X dannes under reaksjonsbetingelsene idet i reaksjonsblandingen haes syren med formel R^ -COOH (XI) blan.des med flytende eller gassformet ammoniakk til en syre med formel R^ -C00H (XI) omsettes med ammoniakk eller et ammoniumsalt av en i forhold til syren med formel R^ -COOH (XI) svakrer syrer, som karbon-syre, f. eks. med ammoniumkarbonat eller -karbaminat.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel anvendes den tilsvarende syre med formel R^ -C00H (XI) eventuelt i overskudd.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at det fremstilles imidazoler med formel I, hvori R^ betyr laverealkyl, cykloalkyl eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert fenyl, en av restene :R2 og R, betyr eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkansulfonyl," hydroksy eller halogen substituert fenyl og på den andre betyr eventuelt N-oksydert 6-leddet h;'eteroaromatisk rest med 1 eller 2 nitrogenatomer, samt deres salter.
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at det fremstilles imidazoler med formel I, hvori R^ betyr en forgrenet laverealkylrest med til og med 4 C-atomer, eller en eventuelt med halogen til og med atomnummer 3- 5, som klor, substituert fenylrest, minst en av restene R2 og R^ betyr en med halogen til og med atomnummer 35 laverealkyl til og med 4 C-atomei) laverealkoksy med til og med ly C-atomer, eller laverealkyltio med til og med4 C-atomer som metyltio, p-substituert, med laverealkoksy med til og med 4 C-atomer som metoksy, m- og p-substituert eller med halogen med atomnummer til og med 35 som klor, o- og p-substituert fenylrest og en herifra forskjellig rest R^ eller R2 betyr pyridyl resp. 1-oksido-pyridyl som 3-pyridyl, furyl, som 2-furyl eller tienyl, som 2-tienyl, samt deres salter.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 12, karakterisert ved at det fremstilles en av de fra eksemplene 1 til 10 nevnte forbindelser med formel I, spesielt 2-tert.-butyl-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol eller et salt herav.
NO823978A 1981-11-27 1982-11-26 Fremgangsmaate til fremstilling av imidazoler. NO823978L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH761181 1981-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823978L true NO823978L (no) 1983-05-30

Family

ID=4327837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823978A NO823978L (no) 1981-11-27 1982-11-26 Fremgangsmaate til fremstilling av imidazoler.

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0082111A2 (no)
JP (1) JPS58103366A (no)
DK (1) DK528282A (no)
FI (1) FI824039L (no)
IL (1) IL67319A0 (no)
NO (1) NO823978L (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH062746B2 (ja) * 1984-07-23 1994-01-12 三井石油化学工業株式会社 イミダゾ−ル類の製造方法
US4891431A (en) * 1986-01-28 1990-01-02 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Process for preparing 2-unsubstituted imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
FI824039L (fi) 1983-05-28
IL67319A0 (en) 1983-03-31
EP0082111A2 (de) 1983-06-22
JPS58103366A (ja) 1983-06-20
FI824039A0 (fi) 1982-11-24
DK528282A (da) 1983-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007346136B2 (en) Process for the oxidation of certain substituted sulfilimines to insecticidal sulfoximines
US4013678A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines
RU2669701C2 (ru) Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина
FI65066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat
Carver et al. Polyfunctionalisation of imidazole via sequential imidazolyl anion formation
NO762661L (no)
KR20040030893A (ko) 치환된 피리딘-4-온 및 고나도트로핀 분비 호르몬 수용체길항제로서의 이의 용도
SE446266B (sv) 3,4-dihydro-4(eller 3)-alkoxi-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karbonsyradioxider till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av 3,4-dihydro-4(eller 3)-oxo-2-metyl-2h-1,2-bensotiazin-3(eller 4)-karboxamid
Padwa et al. Tunable regioselectivity associated with the reaction of 2, 3-dihalo-1-(phenylsulfonyl)-1-propenes with ambident nucleophilic reagents
NO762729L (no)
NO823978L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av imidazoler.
Potts et al. Mesoionic compounds. XXXIII. Thermal rearrangement of 4H-1, 3-thiazinium betaines to 4-quinolones
Bartoli et al. Reaction of dianions of acyclic. beta.-enamino ketones with electrophiles. 3. Nitriles: synthesis of pyridine and pyrimidine derivatives
US4093621A (en) Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas
EP0899262B1 (en) Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters
RU2330020C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5
CA3149137A1 (en) Process and intermediates for the preparation of pyroxasulfone
SU461500A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
DE2624254C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Thieno[3,2-c]pyridinen
Elgemeie et al. Activated nitriles in heterocyclic synthesis: A novel synthetic route to furyl-and thienyl-substituted pyridine derivatives
Abu-Shanab Synthesis of 2, 3, 4, 6-tetrasubstituted pyridines as precursors to bicycles and polycycles
JP3272326B2 (ja) ２−ピリジルピリジン誘導体の製造方法
US4421919A (en) 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
Pilgram et al. Synthesis of 2‐substituted‐5‐rnethylthiazolo [3, 2‐b]‐1, 2, 4‐lriazoles and acylatcd 3‐amino‐2‐imino‐4‐methyl‐2‐thiazolines
EP0219225B1 (en) Process for the preparation of ranitidine or acid addition salts thereof, and intermediates for this preparation