FI65066B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI65066B
FI65066B FI791158A FI791158A FI65066B FI 65066 B FI65066 B FI 65066B FI 791158 A FI791158 A FI 791158A FI 791158 A FI791158 A FI 791158A FI 65066 B FI65066 B FI 65066B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
formula
imidazole
acid
Prior art date
Application number
FI791158A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI65066C (fi
FI791158A (fi
Inventor
Pier Giorgio Ferrini
Richard Goeschke
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI791158A publication Critical patent/FI791158A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI65066B publication Critical patent/FI65066B/fi
Publication of FI65066C publication Critical patent/FI65066C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

---1 Γ-, „„ KUULUTUSJULKAISU ^ , .
W <11) UTLAGGNI NGSSKMFT 65066 , , C 07 B 401 /04 (51) Kv.ik.J/i«t.a. // c 0y d 233/84 SUOMI —FINLAND (21) Pfnttlh»k«mw — P«fnt«n.5fcnln> 79H58 (22) Hak«mi«pClvt—Anaöknlngad·! 09.0U.79 (23) AJkupttvt—GIMghatad«f 09.0U.79 (41) Tanut JutklMksi—Blhrtt oftamltf 12*10« 79
Pttentti* jt rtkllttHHsllltin iAJ\ Nlhtlvikilnanfm 1« LamiI liilfctlwm Mm htm.och n <*>ÄSfSTj,ÄSXCSi 30.11.83 (31)(33)(31) FyH«**r «oielfc·**—Ie**W prtorket ll.OU.78
Luxemburg(LU) 79U12 (71) Ciba-Geigy AG, CH-U002 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Pier Giorgio Ferrini, Binningen, Richard Goschke, Bottmingen,
Sveitsi-Schwei z(CH) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti vaikuttavien 2-merkaptoimidatsoli-johdannaisten valmistamiseksi - F6rfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten uusien terapeuttisesti vaikuttavien 2-merkaptoimidatsolien valmistamiseksi R1 'll -S(0) -R. (1), yy n 2 *3 jossa toinen tähteistä ja R2 tarkoittaa substituoimatonta tai N-hapetettua pyridyyli- tai substitoimatonta tienyyliryhmää ja toinen tarkoittaa substituoimatonta tai alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliryhmää tai molemmat tähteet ja R2 tarkoittavat substituoimatonta tienyyliä/ R^ tarkoittaa vetyä tai alem-pialkyyliä, n on 0, 1 tai 2, ja R^ on mahdollisesti fenyylillä tai korkeammassa kuin α-asemassa alempialkoksilla, hydroksilla, fenyyli- i 2 65066 tiolla tai alempialkyylitiolla substituoitu alempialkyylitähde tai alempialkenyyli- tai alempialkinyylitähde, jolloin "alemmat" tähteet voivat sisältää enintään 4 hiiliatomia, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.
Edellä ja seuraavassa tarkoittavat "alemmat" orgaaniset tähteet ja yhdisteet sellaisia, joissa on enintään 4 hiiliatomia.
Mahdollisesti fenyylillä substituoitu alempialkyyli on esimerkiksi 1-4 C-atomia sisältävä alempialkyyli, fenyylialempialkyyli, kuten 1- tai 2-fenyylialempialkyyli, jossa on 7-10 C-atomia, esim. bentsyyli tai 2-fenyylietyyli. Alempialkenyyli sisältää 2-4 C-atomia ja on esim. vinyyli, allyyli tai metallyyli. Alempialkinyyli sisältää myös 2-4 C-atomia ja on esim. etinyyli tai propargyyli.
Hydroksialempialkyyli on esimerkiksi mono- tai dihydroksialem-pialkyyli, ja siinä on 2-4 C-atomia ja se on esim. 2-hydroksietyyli, 2- tai 3-hydroksipropyyli tai 2,3-dihydroksipropyyli.
Alempialkoksialempialkyyli sisältää 1-4 C-atomia ja on esim. 2-metoksimetyyli, 2-etoksietyyli tai 2- tai 3-metoksipropyyli.
Alempialkyylitioalempialkyyli sisältää yhteensä 2-7 C-atomia ja on esim. 2-metyylitioetyyli.
FenoksialempialkyyIissä on alkyyliosassa esimerkiksi 1-4 C-atomia ja on esim. 2-fenoksietyyli, samoin on fenyylitioalempialkyylis-sä esim. 1-4 C-atomia alkyyliosassa ja se on esim. 2-fenyylitioetyyli.
Alempialkyylissä on 1-4 C-atomia ja se on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai n-, iso-, sek.- tai tert.-butyyli.
Alempialkoksissa on esimerkiksi 1-4 C-atomia ja se on esim. me-toksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, n-, sek.-, iso- tai tert.-bu-toksi.
Halogeenin atominumeron on enintään 35, kuten fluori, kloori tai bromi.
Kaavan I mukasiten yhdisteiden suoloja ovat ennenkaikkea farmaseuttisesti käyttökelpoiset happoadditiosuolat vahvojen happojen kanssa, kuten mineraalihapon kanssa, esim. halogeenivetyhappojen suolat, ennenkaikkea kloori- tai bromivetyhapon suolat, ts. hydro-halogenidit, ennenkaikkea hydrokloridit tai hydrobromidit, tai rikkihapon suolat, ts. vetysulfaatit ja sulfaatit.
Keksintö koskee esimerkiksi kaavan I mukaisten substituoitujen 2-merkaptoimidatsolien valmistusta, joissa , R2, R3 ja R^ tarkoit- *3 6 5 0 6 6 tavat samaa kuin kaavassa I, ja n on O, ja farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen, ennenkaikkea niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistusta.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisen selvä on niiden anti-inflammatoorinen, anti-nosiseptiivinen ja/tai antitromboottinen teho sekä prostaglandiinisynteesin estovaikutus. Niinpä ne osoittautuvat erittäin tehokkaiksi annosteltaessa 15-,150 mg/kg:n p.o. kerta-annos rotalle kaoliini-käpäläödeemaan julkaisun Helv. Physiol. Acta 2_5, 156 (1 967) mukaan, myös Carragenee-käpäläödeemaan julkaisun Di Pasquale et al:n, Agents och Actions 5, 256 (1975) mukaan annosalueella 20-200 mg/kg p.o., edelleen adjuvans-artritis-malliin rotalla nelinkertaisella, noin 10-60 mg/kg:n p.o. annoksella ja hiirellä fenyyli-p-bentsokinonin laukaisemaan Writhing-syndroomaan julkaisun J.Pharmacol.exp.Therap.
125, 237 (1959) mukaan noin 30-300 mg/kg:n p.o. annoksilla sekä arakidonaatti-indusoituun keuhkoemboliaan kaniinilla noin 0,1-3 mg/ kg :n annoksilla.
Edelleen ne estävät in vitro noin 2-200 mg/l:n pitoisuusalueel-la prostaglandiinisynteesin naudan siemenrakkulaentsyymeillä araki-donihaposta, osoitettu julkaisussa Prostaglandins T_, 123 (1974) esitetyllä koejärjestelyillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat tämän takia edullisesti tehoaineiksi farmaseuttisiin valmisteisiin, joita käytetään tulehdussairaus ten hoitoon, ennenkaikkea luonteeltaan reumaattisten kroonisten tulehdusten, kuten kroonisen artritiksen hoitoon.
Tunnetaan jo tulehdusta estävän vaikutuksen omaavia 5-substi-tuoituja 2-merkapto-imidatsoleja, jotka 4- ja 5-asemassa kulloinkin sisältävät mahdollisesti substituoidun fenyylitähteen, esimerkiksi DE-julkaisusta 2 635 876.
Tämän keksinnön perustana on tähän tekniikan tasoon nähden yllättävä havainto, jonka mukaan saadaan huomattavasti paremmin vaikuttavia ja myös paremmin siedettäviä antireumaattisia aineita mikäli toinen tai molemmat 4,5-asemien fenyyliryhmistä korvataan hete-rosyklisellä tähteellä.
Niinpä saatiin vertailukokeissa, joissa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia (I) ja 2-etyylitio-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia(Il verrattiin 2-etyylitio-4,5-bis-(p-metoksifenyyli)-imidatsoliin(III), joka 4 6 5066 on DE-julkaisun 2 635 876 mukainen mainitussa kaoliini-käpäläödeema-kokeessa rotassa seuraavat arvot tehokkaalle annokselle ED4q, akuuttiselle myrkyllisyydelle LD^ (molemmat mg/kg p.o.) ja terapeuttiselle indeksille LD^q^D^: I ED40 = 20, LD50 = 2900, LD5Q/ED40 = 145 II ED40 = 30 III ED40 = 100, LD50 = 1300, LD50/ED40 = 13
Keksintö koskee ensisijaisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa toinen tähteistä ja Rj tarkoittaa substituoimatonta pyri-dyyliä, kuten 3-pyridyyliä, tai tienyyliä, kuten 2-tienyyliä, ja toinen substituoimatonta tai 1-4 C-atomia sisältävällä alempialkok-silla, kuten metoksilla, ja/tai halogeenilla, jonka atominumero on korkeintaan 35, kuten kloorilla tai ennenkaikkea fluorilla substi-tuoitua fenyyliä, R^ tarkoittaa vetyä tai toissijaisesti alempialkyy-liä, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metyyliä, n on 0, 1 tai 2, ja R4 tarkoittaa 1-4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, kuten etyyliä, ja niiden suolojen valmistusta.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa toinen tähteistä R^ ja Rj tarkoittaa substituoimatonta pyridyyliä, kuten 3-pyridyyliä, ja toinen substituoimatonta tai toissijaisesti 1-4 C-atomia sisältävällä alempialkoksilla, kuten metoksilla, halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla substituoitua fenyyliä, R^ tarkoittaa vetyä tai 1-4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, n on 0, ja R4 tarkoittaa vetyä, 1-4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, esim. metyyliä tai etyyliä, tai hydroksi-ryhmän α-asemaa korkeammassa asemassa sisältävää hydroksialempialkyy-liä, jossa on 2-4 C-atomia, esim. 2-hydroksietyyliä, ja niiden hap-poadditiosuolojen valmistusta.
Keksintö koskee aivan erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa toinen tähteistä R^ ja R2 tarkoittaa pyridyyliä, kuten 3-pyridyyliä, ja toinen fenyyliä, R^ tarkoittaa vetyä, n on 0 tai 1, ja R4 tarkoittaa 1-4 C-atomia sisältävää alempialkyyliä, kuten etyyliä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistusta.
Nimenomaisesti keksintö koskee esimerkeissä mainittuja, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan 5 65066 kaavan II ja III mukaiset yhdisteet keskenään V\ 11 <n* 3a Y · *4 (III), _ "1 <. _ _ _ jossa a) X tarkoittaa mahdollisesti suolan muodossa olevaa merkaptoa, Y tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia ja R^ mahdollisesti fenyylillä, fenyylitiolla, alempialkoksilla tai alempialkyylitiolla substituoitua alempialkyylitähdettä tai alempialkenyyli- tai alempi-alkinyylitähdettä, tai b) X tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia ja Y mahdollisesti suolan muodossa olevaa merkaptoa, tai c) X tarkoittaa kaavan —S (=)n*“Y-j mukaista ryhmää, jossa Y^ on halo geeni, ja Y on alkalimetalliatomi tai halogeenialkaliradikaali Y2, tai Y tarkoittaa kaavan mukaista ryhmää, jossa Y^ on halo geeni tai, kun n on 0, kaavan -SR^ mukainen eetteröity merkaptoryh-mä, ja X on alkalimetalliatomi tai halogeeni-maa-alkaliradikaali Y2, tai e) X on suolan muodosssa oleva sulfonihapporyhmä ja Y on reaktioky-kyinen esteröity hydroksiryhmä, tai d) kaavan II mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa merkaptoryhmää, saatetaan reagoimaan mahdollisesti fenyylillä substituoidun alempi-alkeenin kanssa, tai f) yhdiste, jonka kaava on
_ O
X, r' 5
O
jossa toinen tähteistä RQ tarkoittaa ryhmää R^ ja toinen tarkoittaa ryhmää R^ ja X5 tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryh-mää, saatetaan reagoimaan N-R3~S-R4-isotiovirtsa-aineen kanssa, jonka kaava on 65066 6 —s-r4 tvn) jolloin , R2/ R3, R4 ja n, ellei toisin mainita/ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa menetelmämuunnoksen a)-d) ja f) mukaisesti saadussa yhdisteessä, jossa n on 0, tioryhmä hapetetaan sulfinyyli- tai sulfonyyliryhmäksi ja/tai jonkin menetelmämuunnoksen a)-f) mukaisesti saadussa yhdisteessä, jossa R^ tai R2 tarkoittaa pyridyyliä, tämä N-hapetetaan, menetelmän mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj tarkoittaa vetyä, N-alempialkyloi-daan ja/tai menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste muutetaan hap-poadditiosuolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu happoadditiosuola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Suolan muodossa olevia merkapto- tai sulfonihapporyhmiä ovat esimerkiksi alkalimetalli- tai ammoniumsuolan muodossa, esim. natrium-, kalium- tai ammoniumsuolana olevat merkapto- tai sulfonihap-poryhmät.
Reaktiokykyisesti esteröityjä hydroksiryhmiä Y ovat esimerkiksi halogeeniatornit, kuten kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyyliok-siryhmät, kuten rikkihapolla tai jollakin orgaanisella sulfonihapol-la, esim. metaani-, etaani-, bentseeni-, p-bromibentseeni- tai p-tolueenisulfonihapolla esteröidyt hydroksiryhmät.
65066
Metalliradikaaleja Y„ ovat esimerkiksi kaavojen -M^ tai -M^-
^ T
Hai mukaiset radikaalit, joissa M tarkoittaa alkalimetalliatomia, esim. litiumia tai natriumia, ja M11 maa-alkalimetalliatomia, esim. magnesiumia, kaliumia tai sinkkiä.
Reaktio voi tapahtua tavanomaisella tavalla, erityisesti kirjallisuuden vastaaville reaktioille esittämillä tavoilla, tarpeen vaatiessa katalyyttisen aineen läsnäollessa, kaavan II mukaisten merkaptoyhdi s teiden reaktion alempialkeenien tai fenyyli-alempialkeenien kanssa, esimerkiksi happamien aineiden, kuten Lewis-happojen, esim. rauta-II-suolojen tai booritrifluoridin, peroksidien, esim. di- tert.butyyliperoksidin läsnäollessa, tai UV-valon vaikutuksen alaisuudessa, esim. UV-valossa, jonka aallonpituus on noin 200-350 um. Mainittujen reaktioiden suorituksen yhteydessä työskennellään kulloinkin mieluimmin jossain liuotti-messa, lähtien kaavan II ja III mukaisista yhdisteistä, joissa toinen tähteistä X ja Y tarkoittaa metalliradikaalia ja toinen kaavan -S(0)n~Y^ mukaista ryhmää, sekä kaavan II mukaisten merkap-toyhdisteiden reaktion kohdalla alempialkeenien tai fenyyli-alempialkeenien kanssa, esimerkiksi eettereissä, tetrahydro-furaanissa tai dioksaanissa tai kaavan II mukaisten merkaptaanien vast, merkaptidien tai sulfonihapposuolojen reaktion kohdalla kaavan III mukaisten reaktiokykyisten estereiden, esim. haloge-nidien kanssa esimerkiksi jossain alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, etyleeniglykolissa tai etyleeniglykolimonometyyli-eetterissä, kulloinkin edullisesti inerttikaasuatmosfäärissä, esim. typessä, ja tarpeen vaatiessa korotetussa lämpötilassa, esim. kiehumislämpötilassa.
Tämän menetelmän eräs edullinen suoritusmuoto käsittää esim. sen, että saatetaan reagoimaan mahdollisesti jossain mainituista suolamuodoista oleva kaavan II mukainen 2-merkapto- tai 2-sulfo-imidatsolijohdannainen jossain alempialknolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, kaavan II mukaisten kloori-, bromi- tai jodive-ty- tai rikkihappoesterin kanssa.
Toisessa edullisessa suoritusmuodossa saatetaan reagoimaan esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on metalliradi- kaali Y2, mieluimmin litium, ja R3 mieluimmin muu kuin vety, 8 65066 esim. jossain avoketjuisessa tai syklisessä alifaattisessa eetterissä, esim. dietyylieetterissä, tert.butyylimetyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y tarkoittaa kaavan -S-S-R^ tai halogeeni-S-mukaista ryhmää.
Lähtöaineet ovat osittain tunnettuja. Uudet lähtöaineet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Lähtöaineina mainitut, kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa merkaptoa, t.s. 1-R3-4-R.j-5-R2-2-merkapto-imidatsolit vast. 1-R2“4-R1-5-R2-imidatsolin-tionit, joissa R-j, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I on mainittu, voidaan esimerkiksi valmistaa syklisoimalla kaavan IV mukainen yhdiste / *1
IV
r2^\x2 jossa X“| tarkoittaa kaavan -NH-C(*S)-NHR3 mukaista ryhmää ja X2 hydroksia, tai X2 kaavan -NR^-C(=S)-NH2 mukaista ryhmää ja X1 hydroksia, tai sen mahdollisesti ketalisoidussa muodossa oleva tautomeeri intramolekulaarisesti.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden tautomeerit ovat mieluimmin kaavaa IV vastaavien enolien tautomeerisia ketoneita. Nämä voivat olla ketalisoituja alempialkanoleilla tai alempialkaanidioleilla, esim. metanolilla, etanolilla tai etyleeni- tai 1,3-propyleenigly-kolilla.
Intramolekulaarinen syklisointi voi tapahtua tavanomaisella tavalla, erityisesti kirjallisuuden analogisille reaktioille kuvaamalla tavalla, esimerkiksi liuottimessa, kuten vedessä tai alkoholissa, esim. vedessä, etanolissa, butanolissa, etyleenigly-kolissa tai etyleeniglykolimonometyylieetterissä, tarpeen vaatiessa happaman kondensaatioaineen läsnäollessa, kuten mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon läsnäollessa, ja/tai korotetussa lämpötilassa, esim. kiehumislämpötilassa.
Kaavan IV mukaiset lähtöaineet voidaan puolestaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jolloin ne valmistetaan mieluimmin in situ ja syklisoidaan eristämättä. Tällöin lähdetään mieluimmin kaavan R^-CO-CH(NHR3)-R2 (IVa) mukaisesta yhdisteestä tai sen happoadditiosuolasta ja saatetaan tämä reagoimaan rodaani- 65066 9 vetyhapon tai metallirodanidin kanssa. Tällöin muodostuu välituotteena kaavan IV mukainen yhdiste, joka syklisoidaan keksinnön-mukaisesti. Edullista on suorittaa erityisesti kaavan IVa mukaisen yhdisteen hydrohalogenidin, esim. hydrokloridin reaktio alka-limetalli- tai ammoniumrodanidin kanssa, esim. natrium- tai kalium-rodanidin kanssa, vesiliuoksessa, tarpeen vaatiessa samalla lämmittäen 60-100°C:seen.
Eräs menetelmän muunnos perustuu siihen, että saatetaan reagoimaan kaavan R-j-CH (NH2) -C0-R2 (IVb) mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola analogisella tavalla kaavan R3-N=C=S (IVc) mukaisen isotiosyanaatin kanssa.
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaa n lisäksi valmistaa saattamalla reagoimaan kaavan Ro-C0-CH0H-RQ (IVd) mukainen yhdiste tai kaavan Ro-C0-CH2-Ro (IVe) mukaisen yhdisteen a-halogenoin-nilla, esim. bromilla etikkahapossa, saatava kaavan Ro~C0-CH(halogeeni) -R (IVf) mukainen yhdiste, jossa toinen yhdiste ryhmistä RQ tarkoittaa tähdettä R^ ja toinen tähdettä R2, tavanomaiseen tapaan kaavan R^NH-CS-Nl^ (IVg) mukaisen tiovirtsa-aineyhdis-teen kanssa tai tästä in situ valmistettavan yhdisteen kanssa, esim. jonkin R3-ammoniumrodanidin kanssa.
Korotetuissa lämpötiloissa, esim. 100-250°C:ssa, syklisoidaan tällöin primäärisesti muodostunut kaavan IV mukainen yhdiste keksinnönmukaisella tavalla. Tällöin saadaan, mikäli R1 ja R2 ovat keskenään erilaisia ja R3 ei tarkoita vetyä, kaavan IVc mukaisten yksittäisten komponenttien reaktiivisuuksien ja/tai reaktio-olosuhteiden mukaan, molempia tai vain toista mahdollisista isomeereistä, t.s. 1-R3-4-R^-5-R2~2-(3H)-imidatsolin-2-tionia ja/tai 1-R3-4-R2“5-R^-2(3H)-imidatsolin-2-tionia, jotka voidaan erottaa mahdollisesti tavanomaisella tavalla, esim. fraktionaalisella kiteytyksellä tai kromatograafisesti.
Kaavan IVa mukaisia lähtöaineita voidaan puolestaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi oksimoimalla kaavan R-j-CO-CH2“R2 mukainen yhdiste, muuttamalla oksiimi tolueenisulfo-kloridilla pyridiinissä oksiimiesteriksi, saattamalla tämä Neber' in oksiimi-amiini-ketoni-uudelleenryhmitykseen ja haluttaessa liittämällä saatuun, kaavan R^-CO-CH(NH2)-R2 mukaiseen yhdisteeseen tähde R3, esim. saattamalla reagoimaan alempialkyylibromi-din ja/tai jodidin kanssa.
10 65066
Kaavan IVb mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa analogisella tavalla, jolloin lähdetään kaavan R.j-CH2-CO-R2 mukaisista yhdisteistä.
Kaavan IVd mukaisia lähtöaineita, joissa ja R2 tarkoittavat samanlaisia tähteitä Rq, voidaan edelleen valmistaa kaavan Rq-CHO (IVh) mukaisen aldehydin itsekondensaatiolla, joka saadaan aikaan esim. kaliumsyanidilla etanoli/vedessä tai tetrabu-tyyliammoniumsyanidilla vedessä.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, jossa X on merkapto, voidaan edelleen saada, kuumentamalla 2-asemassa substituoimatonta, kaavan V-V-.
R3 mukaista imidatsolijohdannaista tetrametyleenisulfonissa rikin kanssa noin 150-250°C:seen, esim. noin 200°C:seen.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, jossa X on metalliradikaali Ϊ2» valmistetaan mieluimmin in situ, esimerkiksi saattamalla reagoimaan kaavan V mukainen yhdiste kaavan R-Y2 (VI) mukaisen me-talliorgaanisen yhdisteen kanssa, jossa R on alifaattinen tähde, mieluimmin alempialkyyli, esimerkiksi butyylilitiumin tai metyyli- tai butyylimagnesiumbromidin kanssa. Näin saatavista mag-nesiumorgaanisista yhdisteistä voidaan reaktiolla sinkkikloridin tai kadmiumkloridin kanssa tämän jälkeen saada kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y2 on ryhmä Zn-halogeeni vast. Cd-halogeeni.
Kaavan V mukaisia lähtöaineita voidaan puolestaan valmistaa kuumentamalla kaavan RQ-CO-CH(halogeeni)-RQ (IVf) mukaista yhdistettä, jossa toinen tähteistä RQ on ryhmä R-| ja toinen on ryhmä R2, formamidin kanssa, mieluimmin kiehumislämpötilassa. Kaavan IVf mukaisia yhdisteitä voidaan puolestaan saada saattamalla reagoimaan kaavan R^-CH=0 mukainen vast, kaavan R2~CH=0 (Va) mukainen yhdiste dialempialkyyliamiini-, esim. dimetyyli-amiinihydrokloridin läsnäollessa, alkalimetallisyanidin kanssa, käsittelemällä saatua 2-R.j- vast. 2-R2-dialempialkyyliaminoase-tonitriiliä (Vb) dimetyyliformamidissa natriumhydridillä ja tämän jälkeen kaavan R2- vast, kaavan R^-CH2~halogeeni (Vc) mukaisella yhdisteellä, hydrolysoimalla kondensaatiotuote useam- 1 1 65066 pituntisella kuumennuksella väkevää suolahappoa ja kloroformia sisältävässä seoksessa, ja halogenoimalla saatu, kaavan Ro-C0-CH2-Ro (IVe) mukainen yhdiste esim. bromin etikkahappoliuoksella tai kupa-ri-II-bromidin etikkahappoetyyliesteriliuoksella.
Kaavan II mukaisia lähtöaineita, joissa X on sulfo, voidaan saada esimerkiksi hapettamalla kaavan II mukaisessa yhdisteessä, jossa X on merkapto, merkaptoryhmä sulforyhmäksi ja haluttaessa voidaan tämä halogenoida esim. fluoripentakloridilla. Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Y on ryhmä -S-S-R^ voidaan saadaan kaavan R^SH mukaisten merkaptaanien lievällä hapetuksella, esim. rauta- III-kloridilla tai ilman hapella.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio N-R^-S-R^-isotiovirtsa-aineen, ts. yhdisteen kanssa, jonka kaava on
"S
C - S - R4 VII
tapahtuu tavanomaiseen tapaan, mieluimmin vapauttamalla N-R3~S-R4-isotiovirtsa-aine ja mahdollisesti kaavan VI mukainen yhdiste, esimerkiksi emäksen vaikutuksella, kuten alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin tai -karbonaatin vaikutuksella, tai typpiemäksen, esim. ammoniakin, jonka trialempi-alkyyliamiinin, kuten trietyyliamiinin tai N,N-di-isopropyylietyy-liamiinin tai pyridiinin vaikutuksella, in situ N-R3~S-R4-isotio-uroniumsuolasta, kuten -alkosulfaatista tai -halogenidista, esim. -bromidista tai -kloridista, ja mahdollisesti suolan muodossa olevasta, kaavan VI mukaisesta yhdisteestä, jolloin lähtien suolan muodossa olevista, kaavan VI mukaisista lähtöaineista tarvitaan 3, muuten 2 ekvivalenttia emäksiä, edullisesti jossain liuottimessa, kuten alempialkanolissa, esim. metalissa, etanolissa, butanolissa tai amyylialkoholissa, tarpeen vaatiessa korotetussa lämpötilassa, esim. kiehumislämpötilassa.
Kaavan VI mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan kaavan R^-CH=0 vast. R2~CH=0 (Va) mukainen yhdiste dialempialkyyliamiini-, 65066 12 esim. dimetyyliamiinihydrokloridin läsnäollessa alkalimetallisyani-din kanssa, käsittelemällä saatua 2-R^- vast. 2-R2-dialempialkyyli-aminoasetonitriiliä (Vb) dimetyyliformamidissa natriumhydridillä ja tämän jälkeen kaavan R2- vast. R1-CH2“halogeeni (Vc) mukaisella yhdisteellä, hydrolysoimalla kondensaatiotuote monituntisella kuumennuksella väkevän suolahapon ja kloroformin seoksessa ja haloge-noimalla saatu, kaavan Ro-C0-CH2-Ro (IVe) mukainen yhdiste esim. bromin etikkahappoliuoksella tai kupari-II-bromidin etikkahappo-etyyliesteriliuoksella.
Saaduissa, kaavan I mukaisissa yhdisteissä voidaan annetun määritelmän puitteissa liittää, vaihtaa tai lohkaista substituent-teja.
Niinpä voidaan esimerkiksi vetyatomin R^ paikalle liittää jokin orgaaninen tähde R^ reaktiolla tähteen R^ liittävän aineen kanssa. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi reaktiokykyiset esterit, esim. kuten halogeenivetyhappoesterit, esim. kloori-, bromi-, jodivetyhappoesterit, orgaaniset sulfoniahppoesterit, esim. metaani-, etaani-, bentseeni-, p-bromibentseeni- tai p-tolueenisul-fonihappoesterit, tai vastaavien alkoholien R^OH rikkihappoesterit. Reaktio näiden aineiden kanssa tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esim. emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa, kuten alkalime-tallihydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa, esim. natrium-tai kaliumhydroksidin tai natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jonkin alkoholaatin, esim. alkalimetallialempialkanolaa-tin, kuten natriummetanolaatin läsnäollessa, lisäksi natriumhyd-ridin läsnäollessa, edullisesti inertissä liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, tai N-metyylipyrrolidonissa.
Edelleen voidaan kaavan I mukaisissa yhdisteissä tähteet -S(0)n-R4, jossa n on 0, hapettaa vastaaviksi sulfinyyli- tai sulfonyylitähteiksi, jossa n on 1 tai 2, tähteet -S(0)n~R4, jossa n on 1, hapettaa vastaaviksi sulfonyylitähteiksi, jossa n on 2, ja/tai pyridyylitähteet R^ tai R2 N-hapettaa. Hapetus tapahtuu mieluimmin sopivan hapettiraen vaikutuksesta, edullisesti tämän suhteen inertissä liuottimessa, tarpeen vaatiessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. lämpötila-alueella -30 - +100°C, mieluimmin 0-60°C, suljetussa astiassa ja/tai 6 5 0 6 6 inerttikaasussa, kuten typessä. Sopivia hapettimia ovat esimerkiksi peroksidiyhdisteet, kuten vetyperoksidi, orgaaniset vetyperoksidit, esim. tert.-butyylivetyperoksidi, orgaaniset perhapot, kuten aromaattiset tai alifaattiset perkarbonihapot, esim. m-klooriperoksibentsoehappo, peroksietikkahappo tai per-monoftaalihappo, hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten kromi- VI- tai mangaani-IV- vast. mangaani-VII-yhdisteet, esim. kromi-trioksidi, kromihappo, mangaanidioksidi tai kaliumpermanganaatti, hapettavat epäorgaaniset happihapot, kuten typen happihapot, halogeenien tai kalkogeenien happihapot, tai niiden anhydridit tai suolat, esim. typpihappo, dityppitetroksidi, seleenidioksidi tai natriummetaperjodaatti, lisäksi otsoni. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten halogeenialkaanit, esim. hiilitetrakloridi, kloroformi tai metyleenikloridi, tai karboni-hapot, kuten alkaanihapot, esim. etikkahappo, tai niiden anhydridit.
Tämän hapetusmenetelmän eräässä edullisessa suoritusmuodossa voidaan esimerkiksi kaavan I mukainen tioeetteri, jossa n on 0, ja/tai tähde tai R2 sisältää substituoimattoman ren- gastyppiatomin^N, hapettaa reaktiolla orgaanisen perhapon kanssa, esim. m-klooriperbentsoehapon kanssa, halogeenialkaanissa, esim. kloroformissa, vastaaviksi sulfinyyli- tai sulfonyyliyhdisteiksi, joissa n on 1 tai 2, ja mahdollisesti typpiatomissa, ^N.
Eräässä toisessa edullisessa suoritusmuodossa voidaan kaavan I mukainen tioeetteri, jossa n on 0, hapettaa käsittelemällä natriummetaper jodaati 11a, mieluimmin halogeenialkaanissa, esim. hiilitetrakloridissä tai kloroformissa, selektiivisesti vastaaviksi sulfoksideiksi, joissa n on 1, tai hapettaa nämä vetyperoksidilla etikkahapossa sulfoneiksi, joissa n on 2.
Päinvastoin voidaan kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa n on 1 tai 2 ja/tai heteroaryylitähteet R^ ja/tai R2 ovat N-hape-tettuja, pelkistää ryhmä -S(0)-R4 vast. -S(0)2~R4 vastaavaksi ryhmäksi S(0)q-R4 ja/tai pelkistää N-hapetettu rengastyppiatomi 5>N-0 atomiksi ^>N.
Pelkistys tapahtuu käsittelemällä tavallisilla pelkistimillä, esim. syntyvällä tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä, kuten raudalla tai sinkillä ja hapolla, kuten suolahapolla, tai vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten alempialkanolissa, tai kevytmetallihydrideillä vast, di-kevytmetallihydrideillä, esim. alkalimetallialumiini- tai alkali-metalliboorihydrideillä, esim. natriumboorihydridillä tai litium- 65066 14 alumiinihydridillä, edullisesti inertissä liuottimessa, kuten jossain eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai pelkistämällä selektiivisesti ryhmät N-0 fosfori-III-yhdis-teellä, kuten fosfiinilla, esim. trifenyylifosfiinilla tai tri-n-butyylifosfiinilla, tai jollain fosforihapoke-esterillä, kuten tri-alempialkyylifosfiitilla, esim. trimetyyli- tai trietyylifosfiitilla.
Lisäksi voidaan tähteisiin ja R2 sekä rakenneosina R^ toimiviin aryyli- ja aryylitioryhmiin liittää mahdollisesti ylimääräisiä C-substituentteja. Niinpä ne voidaan tavanomaiseen tapaan halo-genoida, esim. saattamalla reagoimaan kloorin tai bromin kanssa raudan läsnäollessa tai N-kloorisukkiini-imidin avulla. Lisäksi ne voidaan alkyloida tavanomaiseen tapaan, esim. reaktiolla jonkin alkyy-lihalogenidin, alkanolin tai alkeenin kanssa alumiinitrikloridin läsnäollessa. Edelleen ne voidaan nitrata tavanomaiseen tapaan, esim. typpihappo/rikkihapon avulla.
Lisäksi voidaan saadut vapaat yhdisteet muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuoloikseen, esim. saattamalla vapaita yhdisteitä sisältävä liuos reagoimaan sopivassa liuottimessa tai liuo-tinaineseoksessa jonkin mainitun hapon tai sen liuoksen kanssa, tai jonkin sopivan anioninvaihtajan kanssa.
Saadut happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä jollakin emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -ve-tykarbonaatilla, tai ammoniakilla tai sopivalla anioninvaihtajalla.
Saadut happoadditiosuolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa toisiksi happoadditiosuoloiksi, esim. käsittelemällä jollain anioninvaihtajalla tai käsittelemällä jonkin epäorgaanisen hapon suolaa jonkin hapon sopivalla metallisuolalla, kuten natrium-, barium- tai hopeasuolalla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon, jolloin se eroaa reaktioseok-sesta.
Yhdisteet voidaan, kuten myös niiden suolat, saada myös hydraat-tiensa muodossa tai ne voivat jäädä kiteytyksessä käytettyn liuot-timeen.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossaan ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä ja niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukai- 15 65066 sesti mahdollisesti ymmärrettävä tarkoitettavan myös vastaavia suoloja vast, niiden vapaita yhdisteitä.
Keksinnön mukaisten farmaseuttisten valmisteiden kohdalla, jotka sisältävät kaavojen I vast. II mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, on kyse sellaisista enteraa-liseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen annostukseen sekä tooppiseen käyttöön lämminverisille sopivista valmisteista, jotka sisältävät farmakologisen tehoaineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantaja-aineen kanssa. Tehoaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä kunnosta, sekä annostustavasta. Normaalitapauksessa annostus on noin 75 kg:n painoiselle lämminveriselle oraalisella annostuksella noin 30-300 mg vuorokaudessa, edullisesti jaettuna useisiin samansuuruisiin osa-annoksiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja näiden yhdisteiden suoloja, joilla on suolan muodostavia ominaisuuksia, käytetään etenkin tulehdusten hoitoon, ensisijassa tulehduksellisten kroonisten reumasai-rausten hoitoon, erityisesti kroonisen artritiksen hoitoon.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelläkuvattua keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 0,8 g natriumia liuotetaan 200 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 8 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidat-solia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Kun liuos on kirkastunut, lisätään tiputtamalla 2,3 ml 2-kloorietanolia ja reaktioseos-ta kuumennetaan 16 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veteen ja etikkaesteriin. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan kiteistä 2-(2-hydroksietyylitio)-5(4)-fenyyli-4(5)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, joka sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkaes-teri/petrolieetteristä 128-130°C:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 10,8 g bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketonia sekoitetaan 40 ml:n kanssa pyridiiniä ja 8 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 15 ml:ssa pyridiiniä sisältävän liuoksen kanssa 6 tuntia 100°C:ssa. Reak-tioseos kaadetaan jää/veteen ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia; 16 65066
Laskeutuvat kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan suurtyhjössä. Saadaan bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni-oksiimia, jonka sulamispiste on 122-126°C.
-10°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,5 g bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni-oksiimia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 5 minuutin kuluessa tiputtamalla 7,7 g p-tolueenisulfokloridia 15 ml:ssa pyridiiniä sisältävä liuos. Reaktioseosta pidetään 24 tuntia jääkaapissa ja tämän jälkeen se kaadetaan jää/veteen. Vähäisen sekoittamisen ja hiertämisen jälkeen jähmettyy laskeutunut öljy kiteiksi. Nämä imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan suurtyhjössä. Saadaan bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni-oksiimi-p-tolueenisulfonihappoesteriä, jota voidaan käyttää ilman enempää puhdistamista seuraavassa vaiheessa.
11.6 g raakaa bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketoni-oksiimi-p-tolu-eenisulfoesteriä suspendoidaan 90 ml:aan absoluuttista etanolia. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen 3,7 g kalium-tert.butylaattia 30 ml:ssa abs. etanolia sisältävä liuos. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia 0°C:ssa. Suspensio imusuodatetaan ja suodos, joka sisältää haluttua a-amino-bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketöniä, saatetaan reagoimaan edelleen heti seuraavassa vaiheessa.
3.6 g natriumtiosyanaattia liuotetaan 60 ml:aan etanolia ja siihen lisätään 4,5 ml väkevää suolahappoa. Suspensio imusuodatetaan ja suodosta kuumennetaan alkoholipitoisen a-amino-bent-syyli-(3-pyridyyli)-ketoniliuoksen kanssa 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseoksesta voidaan imusuo-dattaa raakaa 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imid-atsolia. Suodos sisältää muuta tuotetta. Raakatuote kiteytetään uudelleen dimetyyllformamidi-vedestä ja se sulaa tämän jälkeen 290-300°C:ssa.
Esimerkki 2: 5 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan 2n natriumlipeää. Tiputetaan siihen 2,85 g metyylijodidia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 50 ml vettä, imusuodatetaan ja pestään jäännös vedellä. Saadaan raakaa 2-metyylitio-4(5)-fe-nyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, joka kiteytetään uudelleen isopropanolin ja petrolieetterin (8:5 tilavuusosaa) seoksesta, jolloin se sulaa 193-194°C:ssa.
17
Esimerkki 3: 65066 5 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan 2n natriumlipeää.
Liuokseen lisätään tiputtamalla 5,7 g metyylijodidia. Annetaan edelleen sekoittua 18 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätään 40 ml vettä, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 1-metyyli-2-metyylitio-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolin ja 1-metyyli-2-metyylitio-5-fenyyli-4-(3-pyridyyli)-imidatsolin seosta. Tämä voidaan erottaa kromatograafisesti komponenteikseen. Piihappo-geelipylväällä eluoidaan ensin kloroformilla komponentti, jonka sulamispiste on 141-143°C ja tämän jälkeen kloroformi/etikkaes-terillä (8:2 tilavuusosaa) toinen komponentti, jonka sulamispiste on 125-127°C.
Esimerkki 4:
Analogisella tavalla kuten esimerkissä 1 ja 3 on kuvattu, voidaan edelleen valmistaa: 2-(2-hydroksietyylitio)-1-metyyli-4-fenvyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 2-(2-hydroksietyylitio)-1-metyyli-5-fenyyli-4-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 2-(2-metoksietyylitio)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sp. 118-120°* 2-(2-metoksietyylitio)-1-metyyli-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 2-(2-metoksietyylitio)-1-metyyli-5-fenyyli-4-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 2-(2-metyylitioetyylitio)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sp· 164-168°, 1-metyyli-2-(2-metyylitioetyylitio)-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 1- metyyli-2-(2-metyylitioetyylitio)-5-fenyyli-4-(3-pyridyyli)-imidatsolia, • 2-etyylitio-4 (5) -fenyyli-5 (4) - (3-pyridyyli) -imidatsolia,sp. 197-8°, 2- propyylitio-4 (5) -fenyyli-5 (4) - (3-pyridyyli) -imidatsolia, sp. 143-4'
2-isopropyyli-4 (5) -fenyyli-5 (4) - (3-pyridyyli) -imidatsolia, sp. 182-4C
2-metyylitio-4,5-bis-(2-tienyyli)-imidatsolia , sp. 204-6° ja 2-etyylitio-4,5-bis-(2-tienyyli)-imidatsolia, sp. 209-10°.
Esimerkki 5: 8 g 2-metyy]itio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia 400 ml:ssa klorofoimia sisältävään suspensioon lisätään samalla sekoittaen tipoittain 6,3 g 85-prosenttista m-klooriperbentsoe- 65066 18 happoa 75 ml:ssa kloroformia sisältävä liuos. Syntynyttä liuosta seisotetaan yön yli ja pestään tämän jälkeen peräkkäin natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen kahdesti isopropanoli/petrolieetteristä. Saadaan 2-metaanisulfinyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, jonka sul.p. on 166-169°€.
Analogisella tavalla saadaan lähtien 2-etyylitio-4(5)-fe-nyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolista 2-etaanisulfinyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, jonka sul.p. on 162-164°C. Esimerkki 6: 1,0 g:aan 2-etaanisulfinyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia lisätään 8 ml etikkahappoa ja 0,38 ml 30-prosenttista vetyperoksidia ja sekoitetaan yön yli 70°C:ssa. Annetaan jäähtyä, neutraloidaan natriumlipeällä ja imusuodatetaan. Saadaan 2-etaanisulf onyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-(1-oksidopyridinio))-imidatsolia, jonka sulamispiste on 208-210°C.
Esimerkki 7: 2,86 g a-bromibentsyyli-(3-pyridyyli)-ketonihydrobromidia ja 1 g S-metyyli-isotiouroniumbromidia suspendoidaan 30 ml:aan asetonitriiliä, lisätään 3,1 g N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia ja sekoitetaan yön yli. Suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen kloro-formi/petrolieetteristä. Saadaan 2-metyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, jonka sul.p. on 193-194°C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 20 g:aan bentsyyli-(3-pyridyyli)-ketonia 200 ml:ssa etikka-happoa lisätään tipoittain liuos, jossa 17 g bromia 150 ml:ssa etikkahappoa ja annetaan sekoittua yön yli. Laskeutunut a-bromibentsyyli- (3-pyridyyli)-ketoni-hydrobromidi suodatetaan ja sitä voidaan käyttää ilman enempää puhdistamista jatkossa.
Esimerkki 8:
Analogisella tavalla kuten esimerkeissä 1-7 on kuvattu, voidaan edelleen valmistaa 2-etyylitio-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 160-163°, ja 2-metyylitio-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 171-173°.
1 9 65066
Esimerkki 10;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-6 on selitetty, voidaan valmistaa 2-etaanisulfinyyli-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 143-145°, 2-etaanisulfonyyli-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-2-(tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 180-182°.
Esimerkki 11: 5,6- g 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuostetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen siihen lisätään 8,5 g raakaa (noin 85 %) m-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseos-ta hämmennetään 6 tuntia 70°:ssa. m-klooriperbentsoehappoylimäärä voidaan sitten pelkistää huoneen lämpötilassa hydrosufiitilla tai dimetyylidisulfiitilla. Liuotin poistetaan huolellisesti tyhjössä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan tyhjössä ja puhdistetaan kromatografoimalla 90 g:11a piihappogeeliä ensin kloroformi/etikkaesterillä (1:1) ja sitten etikkaesterilla ajoaineena. Etlkkaesterifraktiot kerätään, haihdutetaan kuiviin ja kiteinen jäännös kiteytetään uudestaan (etanolista). Saadaan 2-etaanisulfonyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 190-192°.
Esimerkki 12:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selitetty, saadaan saattamalla 2-merkapto-4,5-bis-(2-tienyyli)-imidatsoli reagoimaan metyylijodidin kanssa 2-metyylitio-4,5-bis-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 204-206°. Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 2-tiofenoiini reagoimaan ammoniumisotiosyanaatin kanssa. Se sulaa 300-301°:ssa.
Esimerkki 13:
Kuivalla typpikaasulla huuhdellussa hämmennyskölvissa jäähdytetään 1,265 g 4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-1-metyyli-imidatsolia 25 ml:ssa eetteriä ja 25 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°:seen ja siihen lisätään tipoittain 3,8 ml butyylilitiumin 1,6 molaarista liuosta n-heksaanissa, laimennettu 25 ml:ssa dietyylieetteriä. Sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,5 g metaanisulfonyylikloridia 5 ml:ssa dietyylieetteriä, hämmennetään 1 tunti -78°:ssa, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan yli yön ja kaadetaan jäihin. Erottunut öljy uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa- 20 65066 tiliä. Saadaan 1-metyyli-2-metyylitio-4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imi-datsolin ja 1-metyyli-2-metyylitio-5-fenyyli-4-(3-pyridyyli)-imidat-solin seos. Tämä voidaan kromatograafisesti erottaa komponenteiksi. Niinpä eluoidaan piihappogeelipylvässä kloroformilla ensin 5-fenyy-li-4-(3-pyridyyli)-isomeeri, sul.p. 141-143°, ja sitten kloroformi/ etikkaesterillä (8;2 til.-osaa) 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-isomeeri, jonka sul.p. on 125-127°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 42 g fenyyli-(3-pyridyyli)-diketonia, 52 g ammoniumasetaattia, 40 ml formaliinia ja 250 g etikkahappoa sekoitetaan ja keitetään 6 tuntia. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, kaadetaan veteen, säädetään ammoniakilla pH-arvoon 8 ja ravistellaan etikkaesterillä. Uutteet pestään ja haihdutetaan. Saadaan 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sul.p. 160-163°.
Seos, jossa on 11,05 g 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatsolia, 150 ml bentseeniä, 15 ml 40 %:sta natriumhydroksidia, 7,1 g metyyli jodidia ja 1,95 g tetrabutyyliammoniumbromidia lämmitetään samalla hämmentäen 6 tunnin ajan 60°:ssa. Jäähdytetään, bentseenifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-1-metyyli-imidatsolia, jota käytetään ilman enempää puhdistamista.
Esimerkki 14:
Kuivalla typpikaasulla huuhdellussa hämmennuskolvissa jäähdytetään 1,265 g 4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-1-metyyli-imidatsolia 25 ml:ssa eetteriä ja 25 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°:seen ja siihen lisätään tipoittain 3,8 ml butyylimagnesiumbromidin 1,6 molaa-rista liuosta n-heksaanissa ja 30 ml:ssa dietyylieetteriä. Sen jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 0,56 g dimetyylidisulfidia 5 ml:ssa dietyylieetteriä, hämmennetään 1 tunti -78°:ssa, annetaan lämmetä yli yön huoneen lämpötilaan ja kaadetaan jäihin. Erottunut öljy uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Saadaan raakaa 1-metyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-2-metyylitio-imidatsolia, joka esimerkkiä 13 vastaavasti voidaan erottaa komponenteikseen.
Esimerkki 15: 1,2 g 4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sulfokloridia liuotetaan 20 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia 65 0 6 6 21 ja samalla hämmentäen siihen lisätään -5°:ssa liuos, jossa on 0,13 g etyylilitiumia 5 ml:ssa dietyylieetteriä. Hämmennetään 1 tunti 0°:ssa ja yli yön huoneen lämpötilassa, kaadetaan jäihin, neutraloidaan laimennetulla etikkahapolla, imusuodatetaan ja kiteytetään eet-teri/petrolieetteristä. Saadaan 2-etaanisulfonyyli-4(5)-(p-fluori-fenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 180-181°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavaila tavalla: 2,76 g 4-(p-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-imidatsoliini-2-tio-nia liuotetaan 300 ml:aan lämmintä 2 %:sta natriumhydroksidia. Annetaan jäähtyä 15°:seen ja lisätään sitten annoksittain 3,16 g kaliumpermanganaattia, liuotettuna 165 ral:aan vettä. Annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen liukenemattomat aineosat suodatetaan pois. Suodos tehdään kirkkaaksi aktiivihiilellä ja hapotetaan. 4-(p-fluorifenyyli) -5-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sulfonihappo, sul.p. 282-285°, saostuu. Tämä Imusuodatetaan pois ja kuivataan. 3 g tätä happoa hämmennetään liuoksessa, jossa on 0,23 g natriumia 35 ml:ssa etanolia, 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Saatu natrium-4-(p-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sulfo-naatti jauhetaan, hierretään 1,5 g:n kanssa fosforipentakloridia ja kuumennetaan 6 tuntia 180°:ssa. Sen jälkeen jäähdytetään, kaadetaan jäihin ja imetään pois. Saatu 4-(p-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sulfokloridi kuivataan fosforipentoksidilla ja voidaan sitten käyttää edelleen.
Esimerkki 16: 2,5 g di-4 (5)- (fenyyli-5 (4) - (3-pyridyyli)-imdiatsolyyli) -disul-fidia suspensoidaan 50 ml:aan hiilitetrakloridia. Sen jälkeen siihen johdetaan huoneen lämpötilassa kuivaa kloorikaasua kunnes muodostuu kirkas liuos. Muodostuneen 4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli-2-sulfonyylikloridin sisältävä liuos haihdutetaan ja jäännös saatetaan reagoimaan esimerkkiä 15 vastaavasti etyylilitiu-min kanssa. Saadaan 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 196-198°.
Esimerkki 17: 12,65 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia suspendoidaan samalla hämmentäen 126 ml:aan metanolia ja 25 ml:aan 2n natriumhydroksidia ja saatetaan liukenemaan lievästi lämmittämällä. Sen jälkeen lisätään tipoittain 5,94 ml bentsyylibromidia 30- 22 6 5 0 6 6 35°:ssa. Hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudestaan isopropanolista. Saadaan 2-bentsyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sul.p. 165-167°.
Esimerkki 18:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 on selitetty, saatetaan 12.65 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia reagoimaan 4,0 ml:n kanssa propargyylibromidia 2-propargyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoliksi, sul.p. 148-149°.
Esimerkki 19:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 17 on selitetty, saatetaan 12.65 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia reagoimaan 4,32 ml:n kanssa allyylibromidia 2-allyylitio-4(5)-fenyyli- 5-(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoliksi, sul.p. 177-178°.
Esimerkki 20: 2 g 2-merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuotetaan 26 ml:aan metanolia ja 4 ml:aan natriumhydroksidia. Sen jälkeen lisätään 1,05 g dimetyylisulfaattia, hämmennetään 2 tuntia ensin huoneen lämpötilassa, sitten 30°:ssa, kaadetaan jääveteen, imusuoda-tetaan, pestään vedellä ja kiteytetään kuivaamisen jälkeen isopro-panoli/heksaanista (1:1). Saadaan 2-metyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 194°.
Esimerkki 21:
Liuokseen, jossa on 0,6 g natriumia 40 ml:ssa metanolia, johdetaan 0°:ssa 3 g metyylimerkaptaania. Sen jälkeen lisätään 3 g 2-kloo-ri-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuotettuna 15 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 6 tuntia pommiputkessa 130°:seen. Jäännös haihdutetaan kuiviin, liuotetaan veteen, ja neutraloidaan 2n suolahapolla. Erottunut sakka imetään pois, kuivataan ja puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelipylväässä kloroformi/etikkaesterillä (1:1) ajoaineena. Saadaan 2-metyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli) -imidatsoli, sul.p. 193°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 42 g 1-fenyyli-2-(3-pyridyyli)-etaani-1,2-dionia, 22 g semi-karbatsidi-hydrokloridia, 18 g natriumasetaattia ja 250 ml etikka-happoa sekoitetaan huolellisesti ja keitetään palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Annetaan jäähtyä, kaadetaan 3,5 litraan vettä ja ravis- 65 06 6 23 teilaan useita kertoja kloroformilla. Uutteet yhdistetään, pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan 650 ml:sta etanolia. Saadaan 5-fenyyli-6-(3-pyridyyli)-1,3,4-triatsin-2-onia, sul.p. 224-226°.
13 g 5-fenyyli-6-(3-pyridyyli)-1,3,4-triatsin-2-onia sekoitetaan 33,6 g:n kanssa natriumkarbonaattia, 13 ml:n kanssa 2n natrium-hydroksidia ja 540 ml:n kanssa vettä. Sen jälkeen lisätään, samalla hämmentäen, jaettuna 75 minuutin ajanjaksolle, annoksittain 28,2 g hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa. Reaktioliuoksen voimakas vaah-toaminen voidaan vaimentaa lisäämällä muutamia tippoja oktanolia.
Sen jälkeen kuumennetaan vielä 15 minuuttia 60-65°:ssa, annetaan jäähtyä, imetään pois ja pestään vedellä. Annetaan kuivua, jolloin saadaan 2-hydroksi-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sul.p. 308-310°.
5 g 2-hydroksi-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia sekoitetaan 33,3 ml:n kanssa fosforioksikloridia ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen 90 minuuttia. Annetaan jäähtyä, kaadetaan 1,5 litraan jäävettä, tehdään varovaisesti alkaliseksi 30 %:sella natrium-hydroksidilla ja ravistellaan kloroformilla. Vesipitoinen faasi neutraloidaan sitten laimennetulla suolahapolla ja ravistellaan vielä kerran kloroformilla. Uuutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haidhtuetaan. Saadaan 2-kloori-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli) -imidatsolia, sul.p. 113°.
Esimerkki 22:
Suspensioon, jossa on 10 g 4-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-imidatso-liini-2-tionia 90 ml:ssa dimetyyllformamidia ja 3 ml:ssa di-isopro-pyyliamiinia, johdetaan 1 tunnin ajan 25 g etyleeniä. Seosta hämmennetään hämmennysautoklaavissa 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan puoleen, kaadetaan jääveteen, ja hämmennetään 3 tuntia, kunnes ensin öljymäinen sakka kiteytyy. Kiteet imetään pois, pestään vedellä ja kiteytetään uudestaan isopropanoli/petrolieette-ristä. Saadaan 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia, sul.p. 195-198°.
Esimerkki 23: 2 g merkapto-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia liuotetaan 26 ml:aan metanolia ja 4 ml:aan 2n natriumhydroksidia. Lisä- 24 6 5 0 6 6 tään 1,8 g p-tolueenisulfonihappoetyyliesteriä, hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja käsitellään sitten edelleen esimerkkiä 2 vastaavasti. Saadaan 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 197-198°.
Esimerkki 24: 15 g 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsolia suspensoidaan 15 ml:aan etanolia ja säädetään pH-arvoon 1 lisäämällä etanolista suolahappoa, jolloin muodostuu suolan kirkas liuos. Tämä voidaan saostaa lisäämällä dietyylieetteriä. 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5 (4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli-dihydrokloridi imetään pois ja kiteytetään uudestaan etanolista. Se sulaa 176°:ssa.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös 2-etyylitio-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli-bismetaanisulfonaatti, sul.p. 150-152°.
Esimerkki 25;
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-24 on selitetty, voidaan valmistaa 2-(2-etoksietyylitio)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 100-102°, 2-isopropyyli-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(4-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 263-264°, 2-isopropyylitio-4-(p-metoksifenyyli)-5-(4-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 201-206°, 2-(2-etyylitioetyylitio)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 154-156°, 2-(2-metoksietaanisulfinyyli)-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 101-103°, ja 2-(2-fenyylitioetyylitio)-5(4)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli, sul.p. 122-124°.
Esimerkki 26: 3 g 4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sul-fonihappoa lisätään liuokseen, jossa on 0,23 g natriumia 100 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen lisätään tipoittain 1,62 g etyylijodidia, liuotettuna 50 ml:aan etanolia ja keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Haihdutetaan kuiviin, lisätään 25 ml 2n natriumhydroksidia ja ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a bentseeniä. Uuutteet yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla, ja haihdutetaan. Jäännös 65066 25 kiteytetään heksaanista. Saadaan 1,35 g (49 % teor.) 2-etaanisulfo-nyyli-4(5)-(p-fluorifenyyli)-5(4)-(2-tienyyli)-imidatsolia, sul.p. 181°.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti.
4,6 g 4-(p-fluorifenyyli)-5-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-tionia liuotetaan 500 ml:aan lämmintä 2 %:sta natriumhydroksidia. Jäähdytetään 15°:seen ja lisätään sitten annoksittain 5,28 g kaliumpermanganaattia, liuotettuna 275 mitään vettä. Annetaan seistä yli yön, minkä jälkeen liukenemattomat aineosat suodatetaan pois. Suodos tehdään kirkkaaksi aktiivihiilellä ja hapotetaan. 4-(p-fluorifenyyli)- 5-(2-tienyyli)-imidatsoli-2-sulfonihappo, sul.p. 282-285°, saostuu.
Vastaavalla tavalla saadaan, lähtemällä 3 gtsta 4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli)-imidatsoli-2-sulfonihappoa natriumsuolan kautta 2,9 g (71 % teor.) 2-etaanisulfonyyli-4(5)-fenyyli-5(4)-(3-pyridyyli) -imidatsolia, sul.p. 208°. Lähtöaine voidaan valmistaa samalla tavalla kuin edellä on selitetty.

Claims (3)

  1. 26 , „ 65066
FI791158A 1978-04-11 1979-04-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat FI65066C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU79412 1978-04-11
LU79412 1978-04-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791158A FI791158A (fi) 1979-10-12
FI65066B true FI65066B (fi) 1983-11-30
FI65066C FI65066C (fi) 1984-03-12

Family

ID=19728887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791158A FI65066C (fi) 1978-04-11 1979-04-09 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4461770A (fi)
EP (1) EP0004648B1 (fi)
JP (1) JPS54135769A (fi)
KR (2) KR820002314B1 (fi)
AT (1) AT376971B (fi)
AU (1) AU532402B2 (fi)
CS (1) CS220324B2 (fi)
CY (1) CY1302A (fi)
DD (1) DD142712A5 (fi)
DE (1) DE2963572D1 (fi)
DK (1) DK148879A (fi)
ES (5) ES8303355A1 (fi)
FI (1) FI65066C (fi)
GR (1) GR71193B (fi)
HK (1) HK87285A (fi)
HU (1) HU182018B (fi)
IL (1) IL57040A (fi)
MY (1) MY8600271A (fi)
NO (1) NO148926C (fi)
NZ (1) NZ190153A (fi)
PL (2) PL125882B1 (fi)
PT (1) PT69460A (fi)
SU (2) SU1259962A3 (fi)
ZA (1) ZA791702B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
US5955480A (en) * 1996-11-20 1999-09-21 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
ES2202840T3 (es) * 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
KR20010014288A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
DE19842833B4 (de) * 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
US8134029B2 (en) * 2002-09-16 2012-03-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
EP1904066B1 (en) 2005-07-06 2018-05-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS
ES2555315T3 (es) * 2006-03-31 2015-12-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Preparación de amidas y aminas quirales
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981739A (en) * 1958-01-27 1961-04-25 Diamond Alkali Co Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
JPS5343958B2 (fi) * 1972-07-29 1978-11-24
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK16778A (da) * 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
ES8504738A1 (es) 1985-05-01
AU4599479A (en) 1979-10-18
GR71193B (fi) 1983-04-11
MY8600271A (en) 1986-12-31
ES8403877A1 (es) 1984-04-01
HU182018B (en) 1983-12-28
SU1259962A3 (ru) 1986-09-23
FI65066C (fi) 1984-03-12
NO791228L (no) 1979-10-12
ES528580A0 (es) 1985-05-01
ES528579A0 (es) 1985-05-01
IL57040A0 (en) 1979-07-25
DD142712A5 (de) 1980-07-09
IL57040A (en) 1984-08-31
AT376971B (de) 1985-01-25
US4461770A (en) 1984-07-24
NO148926C (no) 1984-01-11
KR820002315B1 (ko) 1982-12-17
PL125972B1 (en) 1983-06-30
ATA266179A (de) 1984-06-15
US4584310A (en) 1986-04-22
DK148879A (da) 1979-10-12
ES479490A0 (es) 1983-02-01
NO148926B (no) 1983-10-03
JPS6339594B2 (fi) 1988-08-05
ES8303355A1 (es) 1983-02-01
CS220324B2 (en) 1983-03-25
EP0004648B1 (de) 1982-08-25
DE2963572D1 (en) 1982-10-21
US4608382A (en) 1986-08-26
ES528581A0 (es) 1985-05-16
ES8504737A1 (es) 1985-05-01
EP0004648A2 (de) 1979-10-17
SU991945A3 (ru) 1983-01-23
KR820002314B1 (ko) 1982-12-17
ES515766A0 (es) 1984-04-01
AU532402B2 (en) 1983-09-29
PL125882B1 (en) 1983-06-30
ES8505352A1 (es) 1985-05-16
ZA791702B (en) 1980-04-30
HK87285A (en) 1985-11-15
NZ190153A (en) 1981-05-15
EP0004648A3 (en) 1979-11-14
PT69460A (en) 1979-05-01
CY1302A (en) 1985-12-06
PL214745A1 (fi) 1980-06-16
JPS54135769A (en) 1979-10-22
FI791158A (fi) 1979-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65066B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma 2-merkaptoimidazolderivat
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US20070072911A1 (en) Indoles and azaindoles as antiviral agents
CA2137976A1 (en) Thienothiazine derivatives
GB2163747A (en) Benzimidazole derivatives
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
SK110096A3 (en) Arylalkyldiazinon derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
AU702609B2 (en) Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
KR100373968B1 (ko) 사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물
CS268191B2 (en) Method of new 4,5-dihydrooxazole derivatives production
US3992397A (en) (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds and process for their manufacture
FI69462B (fi) Foerfarande foer framstaellning av inflammationsmotverkande 4,-diaryl-2-(substituerad tio sulfinyl eller sulfonyl)imida zoderivat
Al‐Saleh et al. N‐Azolylmethyl ketones as building blocks in heterocyclic synthesis: Synthesis of new polyfunctionally substituted azolylarylazophenols, azolylpyridones and azolylthiophenes
US4277485A (en) Oxazole or isoxazole alkylamino ethylene compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors
GB2039882A (en) Bicyclic thiadiaza compounds and their use as medicaments
US4888338A (en) 5-Methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes as anti-PAF agents
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
US3991191A (en) Antiprotozoal (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyrimidines
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
NO851035L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye 1,2,4-triazacykloalkaderivater
CA1180712A (en) Mercaptoimidazole derivatives
KR830000129B1 (ko) 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법
US4013769A (en) Pyridyl-alkylaminoethylene compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG