CS220324B2

CS220324B2 - Method of producing new mercaptoimidazole derivatives

Info

Publication number: CS220324B2
Application number: CS792438A
Authority: CS
Inventors: Pier G Ferrini; Richard Guschke
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1983-03-25
Also published as: JPS54135769A; AU532402B2; ES479490A0; ES528581A0; NO148926B; ES528580A0; ES528579A0; ES8504737A1; US4584310A; IL57040A; FI65066B; PL214745A1; JPS6339594B2; CY1302A; ZA791702B; SU1259962A3; ATA266179A; EP0004648B1; KR820002315B1; IL57040A0

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-merkaptoimidazolů obecného vzorce I

v němž alespoň jeden ze zbytku Ri a R2 znamená thienylovou skupinu nebo pyridyl-ovou skupinu, a druhý znamená popřípadě fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem,

Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R4 znamená popřípadě fenylovou skupinou nebo v poloze vyšší než v poloze a hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku noho alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubsti2 tuovanou alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s kyselinami.

Organické zbytky a sloučeniny, které se dále označují jako „nižší“ obsahují až 4 atomy uhlíku.

Popřípadě substituovaným alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Ra je výhodně alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylový zbytek, jako

1- nebo 2-fenylalkyl se 7 až 10 atomy uhlíku, například benzyl, nebo hydroxyalkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku, jako 2-hydroxyethyl, 2- nebo 3-hyd.roxypropyl; alkyloxyalkylový zbytek vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části, jako

2- methoxyethyl, 2-ethoxyethyl nebo 2- nebo

3- methoxypropyl, alkylthioalkylový zbytek vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako 2-methylthioethyl.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová nebo η-, iso-, sek. nebo terc.butylová.

Alkenylová skupina obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku a je jí například vinyl, allyl nebo methallyl.

Alkinylová skupina obsahuje 2 až 4 ato220324 my uhlíku a je jí například propargylová skupina.

Alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo η-, sek., iso- nebo terc.butoxyskupina.

Alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina nebo butylthioskupina.

Halogenem je výhodné halogen s atomovým číslem až do 35, jako fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin vzorce I jsou především farmaceuticky použitelné adiční soli se silnými kyselinami, jako s minerální kyselinou, například soli s halogenovodíkovýroi kyselinami, především s chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, tj. hydrohalogenidy, především hydrochloridy a hydrobromidy, nebo soli s kyselinou sírovou, tj. hydrogensulfáty a sulfáty.

Sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména mají výraznou antiinflamatorickou účinnost, antinociceptivní nebo/a antitrcmbotickou účinnost a mají inhibiční účinek na syntézu prostaglandinu. Tak se uvedené sloučeniny ukázaly jako výtečně účinné při jediném podání kryse při testu na kaolínový edém na tlapce podle Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) v rozsahu dávky od asi 15 do 150 mg/kg perorálně, jakož i při testu na karagenový edém na tlapce podle Di Pasqualeho a dalších, Agents and Actions 5, 256 (1975) v rozsahu dávek od asi 20 do 200 mg/kg perorálně, dále na kryse při čtyřnásobném podání při testu za použití adjuvans vyvolávajícího arthritidu v dávkách od asi 10 do 60 mg/kg perorálně a při testu na myši na bolestivou reakci, která byla vyvolána fenyl-p-benzochinonem podle J. Pharmacol. exp. Therap. 125, 237 (1959) v rozsahu dávek nd asi 30 do 300 mg/kg perorálně, jakož i při testu na plicní embolii na králíku, která byla vyvolána arachidonátem v rozsahu dávek od asi 0,1 do 3 mg/kg perorálně.

Dále inhibují uvedené sloučeniny in vitro v rozsahu koncentrací od asi 2 do 200 mg/ /litr syntézu prostaglandinu z arachidonové kyseliny působením enzymů semenného váčku hovězího dobytka, což bylo prokázáno při uspořádání pokusu podle Prostaglandins 7, 123 (1974).

Sloučeniny vzorce I se tudíž výtečně hodí jako účinné látky farmaceutických přípravků к léčbě zánětlivých onemocnění, především chronických zánětů reumatických forem, jako je chronický zánět kloubů (arthritida).

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků R.i a R?, znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, jako 2-thienylovou skupinu, a druhý znamená nesubstituovaný nebo alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou, nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, jako chlorem nebo především fluorem, substituovanou fenylovou skupinu,

Rs znamená vodík nebo v druhé řadě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, a

Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich solí.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, a druhý znamená nesubstituovanou nebo v druhé řaclě alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, nebo halogenem, například chlorem nebo bromem, substituovanou fenylovou skupinu,

Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovoibskupinu, a

Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nesoucí ve vyšší poloze než v α-poloze hydroxyskupinu, například 2-hydroxyethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená pyridylovou skupinu, jako 3-pyridylovou skupinu, a druhý znamená fenylovou skupinu,

R3 znamená vodík, a

Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethylovou skupinu, a jejich adičních solí s kyselinami.

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech a jejich adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se nechají vzájemně reagovat sloučeniny vzorců II а III

v nichž jeden ze zbytků X a Y znamená popřípadě ve formě soli s alkalickým kovem přítomnou merkaptoskupinu, a druhý znamená halogen nebo hydroxyskupinu esterifikovanou kyselinou sírovou nebo organickou sulfonovou kyselinou,

R, Rz, Rj a Rá mají shora uvedený význam, s tím, že R*i neznamená hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jestliže X znamená popřípadě ve formě soh s altelickým ^kovem ^prítomnou merkaptoskupinu, přičemž tato podmínka však neplatí, pokud jeden ze zbytků Rj a Rz znamená fenylovou skupinu, druhý znamená 3-pyridylovou skupinu, R3 znamená vo^dík a Rd znamen^á 2-^hydrox^yet^hylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I, v němž Rj znamená vodík, substituuje alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Merkaptoskupinou přítomnou ve formě soh s alkahckým kovem je napnMad její s^ůlsodná, draselná nebo amonná.

Atomy halogenu jsou na^příklad chlor, brom nebo jod.

Hydroxyskupinami e^t^t^i^i^ifikcvanými organickou sulfonovou kyselinou jsou například hydroxyškupiny esterifikované například methan-, ethan-, benzen-, p-brombenzen- ne bo · p-toluensulfonovou kyselinou.

Reakce se mfe ^prov^ádět o^bv^yklým z^působem, zejména způsobem známým z literatury pro analogické reakce, popřípadě v ^přítomnosti ^kata^lytic^kého МпШ^ ^pn rea^k—ci merka^any ^po^přípa^dě merka^pt^idů vzor- ce II s halogenidy vzorce III, například v alkoholu, jako v methanolu, ethanolu, ethylenglykolu nebo ethylenglykolmonomethyletheru, výhodně pod atmosférou inertního ^plyny na^př^íkla^d pod atmosférou dusíku a popřípadě při zvýšené teplotě, například ' při teplotě varu.

Výhodné provedení shora popsaného postupu spočívá v tom, že se případně ve formě soli s alkalickým kovem přítomný 2-merkaptoderivát vzorce II uvádí v reakci v nižším alkoholu, například v methanolu ne^bo ethano^ s esterem ^kyselin^y chtorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové nebo sírové vzorce II.

Výchoz^í tatky jsou částečn^ě známé. Nové výc^hoz^í l^átk^y se motou ' v^yr^ábět o sobě známými metodami.

Jakožto výc^hoz^í Шку uva^děné slou^čeniny vzorce II, v němž X znamená merkaptoskupinu, tj. l-R3-4-R-5-R2-2-merkaptoimidazoly, ^po^případ^ě l-R.зЧ-R-⁵-R2’’imidazz^ilnt^hiony^, v nichž Rř, R? a R3 mají význam uvedený shora pod vzorcem I, lze vyrobit například tím, že se intramolekulárně cyklizuje sloučenina Obecného vzorce IV v němž

Xi znamená skupinu vzorce —NH—C(=S~ NHs a

X2 znamená hydroxyskupinu nebo Xz znamená skupinu vzorce —NR3—C(=SJ—NH2 a

X.! znamená hydroxyskupinu, a

Rí a Rz mají shora uvedený význam, nebo její tautomer, který je popřípadě přítomen v ketalizované formě.

Tautomerními sloučeninami vzorce IV jsou výhodně moly tautomerních ketonů, které odpovídají vzorci IV. Tyto tautomery se mohou ketalizovat působením nižších alkanolů nebo nižších alkandiolů, například působením methanolu, ethanolu nebo ethylen- nebo 1,3-ppopylmglykolu.

Intramolekulárm c^yklizace se může provádět způsobem popsaným v literatuře pro analogické reakce, například v rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkoholu, například ve vodě, ethanolu, butanolu, ethylenglykolu nebo ' rthylrngl^ykolmonomrth^ylrthrru, popřípadě v přítomnosti kyselého· kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, nebo/a při zvvýšené teplotě, například př teplotě varu reakční směsi.

Výchozí látky vzorce IV se samy mohou získat o sobě známými metodami, přičemž se výhodně vyrábí in sítu a bez izolace se cyJkhzují. Přitom se vý^ho^dně v^ycház^í o^dsloučeniny vzorce * Rj—CO—CH(NHR5)— R2 (IV a) nebo od její adiční soli s kyselinou a tato sloučenina se uvádí v reakci s rhodanovodíkovou kyselinou nebo s rhodanidem kovu. Přitom se intermediárně tvoří sloučenina vzorce IV, která se podle vynálezu cyklizuje. ^Vý^ho^dnou je zejmma rea^kce _ h^ydrohalogenidu, například hydrochloridu, sloučeniny vzorce IVa s rhodanidem alkalického kovu nebo s rhodanidem amonným, například s · rhodanidem sodným nebo s rhodanidem drasr^lným^, ve vodném roztok popřípadě za zahřívání na teplotu 60 až 100 °C. Jedna varianta tohoto postupu spočívá v tom^, že se analo^gic^kým způso^bem nech^áreagovat sloučenina vzorce IVb

Rj —CH(NH2 — CO—Rz nebo její adiční sůl s kyselinou kyanátem vzorce IVc (IVb) ísothio(IVc)

R3—N = C = S

Výchozí lát^ky vzorce ^IV se mohou ^dále vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVd

Ro—CO—CHOH—Ro (IVd)

(IV) nebo na sloučeninu vzorce IVf

Ro—CO—CH (halogen) —Ro (IVf) která se získá halogenací v poloze a sloučeniny vzorce IVe

Ro—CO—CH2—Ro (IVe) na^př^íklad ^bromem v ^kyselinč octové, přičemž jedna ze s^ku^pin R° znamen^á z^byte^{k R}i a druhá znamená zbytek Rz, působí obvyklým způsobem derivátem thiomočoviny vzorce IVg

R3NH—CS—NH2 (IVg) ne^bo složeninou v^yro^benou in situ^, napriklad Rj-amoníumrhodanidem.

Při zvýšených teplotách, například při teplotě 100 až 250 °C, se cyklizuje přitom ^prⁱmárně vzniká složemna vzorce ^IV z^půso^bem ^po^dle v^átezu. ^přitom se mohou získat, pokud R] a R2 jsou rozdílné a R3 neznamená vodík, podle reaktivity individuálních složek . vzorce IVe nebo/a podle reakčních podmínek, oba nebo pouze jeden z možných isomer^ů, tj.

1—R3—4—Ri —5—Rz—2 (3H )-imidazolin-2-thion nebo/a

1—Ra—4—,Rz—5—Ri—2 (3H) -imidazolin-2-thion, které se mohou popřípadě rozdělit obvyklým způsobem, například frakční krystalizací nebo chromatograíicky.

Výchozí látky vzorce IVa se ' mohou vyrábět o sobě . známým způsobem, například tím, že se sloučenina vzorce

Rl—CO—CHz—Rz oximuje, oxim se převede působením toluensulfochloridu v pyridu na ester oximu, a ten se Neberovým přesmykem oximu na aminketon převede .na sloučeninu vzorce

R1—CO—CH(NH2)—R2, do které se popřípadě zavede zbytek R3, napří^kla^d reakm s nižším a^toromidem než -jodidem.

Výchozí látky vzorce IVb lze vyrobit ana^lo^gic^kým z^půso^bem, přidemž se v^ycház^í ze sloučeniny vzorce

R—CH2—CO—Rz.

Výchozí látky vzorce .IVd, v němž Ri a Rz znamenají stejné zbytky R_;), se mohou dále vyrábět tím, že se spontánně kondenzuje aldehyd vzorce

Ro—CHO (IVh), prižmž tato kondenzace se vyvoMvá p^ůsobením kyanidu draselného ve směsi ethanolu a vody nebo tetrabutylamoniumkyanidu ve vodě.

Sloučeniny vzorce II, v němž X znamená merkaptoskupinu, se mohou dále získat tím, že se zahřívá příslušný, v poloze 2 nesubstituovaný ^derivát imidazolu ožcného vzorce V

*3 (V) v němž

Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, v tetramethylensulfonu se sírou na teploty asi 1⁵⁰ až ²⁵⁰ °C napříMad asi na 200 °C.

Výchozí látky vzorce II, v němž X znamená radikál kovu Y2, se vyrábějí výhodně in šitu, například reakcí sloučeniny vzorce V s or^ganokovovou sloučeninou vzorc^e

R—Yz (VI), v něm^{ž R} znamená alifatický zbytek výhodně n^ižší al^kylový z^bytek .například s but^ylhthiem než s methyl· nebo but^ylma^gnesiumbromidem. Z takto získaných magnesiumorganických sloučenin se mohou reakcí s chloridem zinežatým než s chloridem kademnatým získat sloučeniny vzorce II, v něm^{ž Y}z znamen^á skupinu ^Zn-halo^gen^, popřípadě Cd-halo^gen.

Výchozí látky vzorce V se mohou vyrábět tím, že se sloučenina vzorce IVf

Ro—CO—CH (halogen) —R_o (IVf) v němž jeden ze zbytků Ro znamená skupinu Ri a druhý znamená skupinu Rz, zahřívá s formamidem^, výho^dn^ě na te^plotu varu. !51oučeniny vzorce IVf se mohou zísžt tím^, že se nechá reagovat sloučenina vzorce

R—CH = O, ' popřípadě Rz—CH = O (Va) v ^přítomnosti ^di(niž^ší )alky^lamⁱn-^, na^pří'^kla^ddimethylaminhydrochloridu, s kyanidem alkalického kovu, na získaný 2-R1-, popřípadě 2-Ρ2-άί(ηϊζ§ί)Η^13ΐηίηο3ϋεζηΚι·ί1 (Vb) se působí v dimethylformamidu hydridem sodným a poté sloučeninou vzorce R2-, popři pádě Ri—CHz-halogen (Vc), kondenzační produkt se hydrolyzuje několikahodinovým zahrhénmi ve směsi ^koncentrované k^ys^liny chlorovodíkové a chloroformu a získaná sloučenina vzorce

Ra—CO—CHz—Ro (IVeL se ^halogenuie napřík^ bromem v ^kyselin^ěoctov^é nebo ^bromi^dem měďnatym v et^hylacetátu.

V získaných sloučeninách vzorce I lze v r^ámci významu o^becných symbolfi s^ubstituenty zavést, přeměnit nebo odštěpit.

Tak lze napnklad mfoto atomu vodíku. ^R7 zavést rea^kc^í s mrndtom zav^ádějícím zbytek Rs, organický zbytek R3. Takovými činidly jsou napřík^ reaktwní estery, jako estery s halogenovo^díkovovu ^selmo^ napnklad s chlor svod^vo^ ^bromovo^díkovou nebo jodovodíkovou kyselinou, estery s organickými sulfonovými kyselinami, například estery s methan^ ethan^ benzen^ p-^brombenzen- nebo p-toluensulfonovou kyselinou, nebo s estery s kyselinou sírovou příslušných alkoholů R3OH. Reakce s těmito činidly se prov^ádí obvyHým zp^ůso^bem^, napřfc^ v přítomnosti bazického kondenzačního činidla jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, alko židu, na^pnkla^d nižmho alkoxHu alkalickém kov^ ja^ko metooxtáu so^dného^{, dá}le h^ydridu sodného, výhodně v inertním rozpouštědle, například v dimethyllormamidu nebo N msth^yíp^yrrolidonu.

Dále lze do zb^ytků Ri a R?, popřípadě zavést ^přídavné substituenty na atom u^hlíku. Tak lze obv^yklým způsobem provádět halogenaci, například reakcí s chlorem nebo bromem v ^přítomnostⁱ železa neho pfisobě¹ním N-chlorsukcinimidu. Dále lze provádět obvyklým způsobem alkylact např^íkla^d reakcí s alkylhalogenidem, alkanolem, nebo a^lkenem v jpntomnosti chloridu 'hhmtétio.

Dále se mohou získané volné sloučeniny ^přev^ád^ět o sobě zn^ámým zp^ůso^bem na a^dmní soli s ^kyselinami tím, že se např^íkla^d n^echá reagovat roztok volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi roz^pou^št^ědel s některou ze shora uvedených ^kyselin ne^bo s jejich rozto^kem^, ne^bo s vho^dným iontom^ěničem.

Zís^kan^é admrn sob s ^kyselmamⁱ se mohou o sobě známým způsobem přeměnit na volné sloučení^ např^íkla^d plením Mze, ja^ko ^hydrox^idu a^ahckého kov^ uhlmbanu nebo kyselého uhličitanu kovu, nebo amoniaku, nebo působením vhodného iontoměniče (anexu).

Získané adiční soli s kyselinami se mohou převádět o sobě známým způsobem na jrné adtérn soli s tyselmamt napri^kla^d reakcí s ' anexem nebo působením soli anor ganické kyseliny na vhodnou sůl kovu, jako na sůl sodnou, barnatou nebo stříbrnou, některé kyseliny ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je tvořící se anorganická sůl nerozpustná a tím se vylučuje z reakční směsi.

Sloučeniny, včetně jejich solí se mohou získat také ve formě svých hydrátů nebo s obsahem rozpouštědla použitého ke krystalizaci.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve voln^{é f}orm^ě a ve ^form^ě jejich solí rozumí se v části předcházející, jakož i v části následující volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle smyslu a účelu, popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.

Při postupu podle předloženého vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, jež byly na začátku zdůrazněny jako zvláště cenné.

U farmaceutmkých ^příprav^{ků p}o^dle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I, popřípadě II nebo jejich farmaceuticky použitelné soli, se jedná o takové, které jsou vhodné k enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální a topické aplikaci teplokrevným, a které obsahují farmakolog'cky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, na stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. V normálním případě se pro teplokrevného o· hmotnosti asi 75 kg při orální aplikaci předpokládá přibližná denní dávka od asi 30 do 300 mg^{, k}ter^á je výho^dn^ě rozčilena do několika stejných dílčích dávek.

Nové farmaceutické přípravky obsahují napnklad asi W až asi 8° θθ výb.odne as^{i 20} % až as^{i 60} % ^účinné ^látky. Farmaceu^tic^ké ^příprav^ky podle vyn^ezu ^pro enterální, popřípadě parenterální podání jsou představovány například přípravky ve formě je^dnotkov^ého d^kován^ ja^ko jsou dra^žé, tablety, kapsle nebo čípky, jakož i ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem^ napnk^ ^pomoc^{í b}ě^žných mfei(¾ ^granula^čn^ích^{, d}ra^žovac^ích^, roz^pou^št^ěcích nebo lyofilizačrnch postupů. Tak je možno farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, pokud je to žádoucí nebo nutné, se po přidání vhodných pomocných látek zpracovává na tablety nebo jádra dražé.

^Vho^dnými nosným^{i látk}ami jsou zejm^éna plrndla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky nebo/a fosforečnany vápenaté, například terciární fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zinazovatělý škrob za použití například kukuřičného, pšeničného, rýžové220324 ho nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidin nebo/a popřípadě látky způsobující rozpad, jako jsou shora zmíněné škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvínylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především reguláty tekutosti a kluzné prostředky, jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její seli, jako horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra draže se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž se kromě jiného používá koncentrovaných roztoků cukrů, které popřípadě obsahují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý, dále pak roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo za účelem výroby povlaků rezistentních vůči účinku žaludeční šťávy, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmcthylcelulózy. Tablety nebo povlaky pro jádra dražé mohou navíc obsahovat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je’ glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidla, jako jsou škroby, nebo/a kluznými látkami, jako je mastek nebo horečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základové hmoty pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou. Jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou příslušné olejovité suspenze vhodné pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodného lipofilního rozpouštědla nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethylester kyseliny olejové nebo triglyceridy, nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulúzu, sorbit nebo/ /a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Jako místně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu především krémy, masti, pasty, pěny, tinktury a roztoky, které obsahují, asi 0,5 až asi 20 % účinné látky.

Krémy jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Jako olejové základy se používají především mastné alkoholy, například lauryl-, cetyl- nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, například kyselina palmitová nebo kyselina stearová, kapalné až pevné vosky, například isopropylmyristát, tuk z ovčí vlny nebo včelí vosk nebo/a uhlovodíky, například vazelína nebo parafinový olej. Jako emulgátcry přicházejí v úvahu povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou příslušné neionogenní emulgátory, například estery mastných kyselin s polyalkoholy nebo s jejich adukty s ethylenoxidem, jako jsou polyestery mastných kyselin a glycerinu nebo estery polyoxyethylensorbitanu s mastnými kyselinami (Tweens), dále polyoxyethylenethery nebo estery mastných. alkoholů nebo mastných kyselin, dále odpovídající iomeké emulgátory, jako soli sulfatovaných mastných alkoholů s alkalickými kovy, například natriumlaurylsulfát, natriumcetylsulfát nebo natriumsLearylsulfát, které se používají obvykle v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Přísadami к vodné fázi jsou kromě jiného prostředky, které zabraňují vysychání krémů, například polyalkoholy, jako glycerin, sorbit, propylenglykol nebo/a polyethylenglykoly, dále konzervační prostředky, vonné látky atd.

Masti jsou představovány emulzemi vody v oleji, které obsahují až 70 °/o, výhodně však od asi 20 do asi 50 % vody nebo vodné fáze. Jako tuková fáze přichází v úvahu především uhlovodíky, například vazelína, parafinový olej nebo/a tvrdý parafin, které ke zlepšení schopnosti vazby vody obsahují výhodně vhodné hydraxysloučeniny, jako mastné alkoholy nebo jejich estery, například cetylalkohol nebo alkoholy z vosků získávaných z ovčí vlny, popřípadě vosk z ovčí vlny. Emulgátory jsou představovány příslušnými lipofilními látkami, jako je ester mastné kyseliny a sorbitanu (Spans), například sorbitanoleát nebo/a sorbitanisostearát. Přídavky к vodné fázi jsou kromě jiného prostředky udržující vlhkost, jako jsou polyalkoholy, například glycerin, propylenglykol, sorbit nebo/a polyethylenglykoí, jakož i konzervační prostředky, vonné látky atd.

Mastné masti jsou bezvodé a obsahují jako základovou hmotu zejména uhlovodíky, například parafin, vazelínu nebo/a kapalné parafiny, dále přírodní nebo částečně syntetický tuk, například triglycerid kyselin kokosového oleje, nebo výhodně ztužené oleje, například hydrogenovaný podzemnicový nebo ricinový olej, dále parciální estery glycerinu s mastnými kyselinami, například glycerinmono- a -distearát, jakož i například mastné alkoholy zmíněné v souvislosti s mastmi, které zvyšují schopnost přijímat vodu, emulgátory nebo/a přísady.

Pasty jsou představovány krémy a mastmi se složkami pudrů se schopností absorpce sekretů, jako jsou kysličníky kovů, například s přídavkem kysličníku titaničitého nebo kysličníku zinečnatého, dále jako jscu mastek nebo/a křemičitany hlinité, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekrety.

Pěny se připravují z tlakových nádob a jsou představovány emulzemi oleje ve vodě, které jsou přítomné ve formě aerosolu, přičemž se jako propelantu používá halogenovaných uhlovodíků jako chlorfluor( nižší )alkanů, například dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. Jako olejová fáze se používá kromě jiného uhlovodíků, například parafinového oleje, mastných alkoholů, například cetylalkoholu, esterů mastných kyselin, například isopropylmyristátu, nebo/a jiných vosků. Jako emulgátorů se používá kromě jiného směsí takových látek s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako esterů mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem (Tweens), a takovýchto látek s převážně lipofilními vlastnostmi, jako jsou estery mastných kyselin a sorbitanu (Spans). Navíc se přidávají obvyklé přísady, jako konzervační prostředky atd.

Tinktury a roztoky mají většinou vodně-ethanolický základ, ke kterému se přidávají kromě jiného polyalkoholy, například glycerin, glykoly, nebo/a polyethylenglykol, jako prostředky udržující vlhkost ke snížení odpařování, a látky znovu přivádějící tuk, jako jsou estery mastných kyselin s nižšími polyethylenglykoly, tj. ve vodné směsi rozpustné, lipofilní látky jakožto náhrada mastných látek, které byly odejmuty z pokožky ethanolem, a pokud je to nutné, další pomocné látky a přísady.

Výroba místně použitelných farmaceutických přípravků se provádí o sobě známým způsobem, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základové látce nebo v její části, pokud je to nutné. Při zpracování účinné látky ve formě roztoku se tato látka zpravidla před emulgováním rozpustí v jedné z obou fází; při zpracování ve formě suspenze se účinná látka po emulgování smísí s částí základové látky a potom se přidá zbytek formulace.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin vzorců I а II a solí takových sloučenin se solitvornými vlastnostmi, výhodně к léčení zánětlivých onemocnění, především zánětlivých chronických onemocnění reumatického původu, zvláště chronické arthritidy.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

0,8 g sodíku se rozpustí ve 200 ml ethanolu. К tomuto roztoku se přidá 8 g 2-merkapto-4 (5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Když vznikne čirý roztok, přikape se 2,3 ml 2-chlorethanolu a reakční směs se zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Ve formě zbytku se získá krystalický 2-(2-hydro;ryethylthio )-5(4)-fenyl 4 (5) - (3 pyridyl) imidazol, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru taje při 128 až 130 °C.

Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem.

10,8 g benzyl-(3-pyridyl)ketonu se míchá společně s 40 ml pyridinu a s roztokem 8 g hydroxylaminhydrochloridu v 15 ml pyridinu 6 hodin při teplotě 100°. Reakční směs se vylije na směs ledu a vody a dále se míchá 15 minut. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se benzyl-(3-pyridylJketonoxim o teplotě tání 122 až 126^c.

К míchanému roztoku 8,5 g benzyl-(3-pyridyl Jketonozimu ve 20 ml pyridinu, ochlazenému na —10° se během 5 minut přikape roztok 7,7 g p-toluensulfochloridu v 15 ml pyridinu. Reakční směs se ponechá 24 hodin v ledničce a potom se vylije na směs ledu a vody. Po míchání a roztírání ztuhne vyloučený olej na krystaly. Tyto krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se ester benzyl-(3-pyridyl)ketonoximu s p-toluensulfonovou kyselinou, který se bez dalšího čištění používá pro příští stupeň.

11.6 g surového esteru benzyl-(3-pyridyl)ketonoximu s p-toluensulfonovou kyselinou se suspenduje v 90 ml absolutního ethanolu. Potom se při 0° za míchání přikape roztok 3,7 g terc.butoxidu draselného ve 30 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°. Suspenze se zfiltruje a filtrát, který obsahuje žádaný a-aminobenzyl-{3-pyridyl)keton, se ihned používá pro další stupeň к reakci.

3.6 g natriumthiokyanátu se rozpustí v 60 ml ethanolu а к tomuto roztoku se přidá 4,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se zfiltruje a filtrát se společně s alkoholickým roztokem a-aminoben220324 zyl-(3-pyridyl) ketonu zahřívá 18 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nechá z reakční směsi filtrací oddělit surový 2-merkapto-4 (5) -feny 1-5 (4) - (3-pyridyl) imidazol. Filtrát obsahuje další produkt. Surový produkt se překrystaluje ze směsi dimethylformamidu a vody a pak taje při 290 až 300°.

Příklad 2 g 2-merkapto-4 (5 )-fenyl-5 (4)- (3-pyri dyljimidazolu se rozpustí v 50 ml methanolu a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Potom se přikape 2,85 g methyljodidu, směs se nechá dále míchat 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 50 ml vody, produkt se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se surový 2-methylthio-4 (5) -feny 1-5 (4) - (3-pyridyljimidazol, který se překrystaluje ze směsi isopropanolu a petroletheru (8:5 — objemové díly) a taje při 193 až 194°.

Příklad 3 g 2-merkapto-4 (5 )-f enyl-5 (4)- (3-pyridyl )imidazolu se rozpustí ve 40 ml methanolu a 16 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. К tomuto roztoku se přikape 4,55 g methyljodidu. Směs se nechá dále míchat 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 40 ml vody, zfiltruje se a promyje vodou. Získá se směs 1-methyl-2-methylthio-4-fenyl-5(3-pyridyl Jimidazolu a l-methyl-2-methylthio-5-fenyl-4-( 3-pyridyl Jimidazolu. Tato směs se může chromatograficky rozdělit na jednotlivé složky. Tak se na sloupci silikagelu vymývá chloroformem nejprve složka o tep_;lotě tání 141 až 143° a potom směsí chloroformu a ethylacetátu (8:2 objemovým dílům) se vymývá druhá složka o teplotě tání 125 až 127 °C.

Příklad 4 g 2-merkapto-4 (5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyl jimidazolu se rozpustí ve 26 ml methanolu a 4 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Potom se přidá 1,05 g dimethylsulfátu, směs se míchá nejdříve při teplotě místnosti 2 hodiny a potom při teplotě 30^c rovněž 2 hodiny, vylije se do ledové vody, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje vodou a po vysušení se překrystaluje ze směsi isopro panolu a hexanu (1:1). Získá se 2-methylthio-4 (5 )-f enyl-5 (4) - (3-pyridyl Jimidazol o teplotě tání 194°.

Příklad 5

Do roztoku 0,6 g sodíku ve 40 ml methanolu se při teplotě 0° zavedou 3 g methylmerkaptanu. Potom se přidají 3 g 2-chlor-4(5) -fenyl-5 (4) - (3 pyridyl)imidazolu rozpuštěné v 15 ml methanolu a reakční směs se zahřívá 6 hodin v zatavené trubici na teplotu 130°. Zbytek se odpaří к suchu, roz pustí se ve vodě a zneutralizuje se 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší se a chromatograficky se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (1:1) jako rozpouštědlového systému. Získá se 2-me thylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridy.l) imidazol o teplotě tání 193°.

Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:

g l-fenyl-2-( 3-pyridyl )ethan-l,2-dionu, 22 g hydrochloridu semikarbazidu, 18 g octanu sodného a 250 ml octové kyseliny se důkladně smísí a směs se zahřívá 14 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá vychladnout, vylije se do 3,5 litru vody a několikrát se extrahuje chloroformem. Získané extrakty se spojí, promyjí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se překrystaluje z 650 ml ethanolu. Získá se 5-fenyl-6-(3-pyridyl)-l,3,4-triazin-2-on o teplotě tání 224 až 226°.

g 5-fenyl-6- (3-pyridyl) -l,3,4-triazin-2-onu se smísí s 33,6 g uhličitanu sodného, 13 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 540 mililitry vody. Potom se za míchání během 75 minut po částech přidá 28,2 g hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny. Silné pěnění reakčního roztoku lze potlačit přidáním několika kapek oktanolu. Potom se reakční směs zahřívá ještě 15 minut na teplotu 60 až 65°, ochladí se a po odfiltrování se zbytek na filtru promyje vodou. Po vysušení se získá 2-hydroxy-4 (5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyl) imidazol o teplotě tání 308 až 310°.

g 2-hydroxy-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)imidazolu se smísí s 33,3 ml oxychloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá 90 minut к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nechá vychladnout, vylije se do 1,5 litru ledové vody, opatrně se zalkalizuje 30% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Vodná fáze se nyní zneutralizuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a znovu se extrahuje chloroformem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 2-chlor-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)imidazol o teplotě tání 113°.

Příklad 6 g 2 -merkapto-4 (5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridylJimidazolu se rozpustí ve 26 ml methanolu a 4 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Nyní se přidá 1,8 g ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny, směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 2-ethylthio-4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)imidazol o teplotě tání 197 až 198°.

Příklad/ g 2-ethylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyri dyljimidazolu se suspenduje v 15 ml ethanolu a přidáním ethanolického chlorovodíku se hodnota ^pH u^prav^í na 1, načež vznilkne čirý rozto^k soli. Tu ^lze v^ysr^áže^{t přidá}ním dieth^ylet^heru. 2-eth^ylthio-4(5)-fen^yl-5(4)-( 3-pyrid^yl) imi^dazol-di^hydrochlor^id se odsaje a ^překr^ystaluje se z ethanolu. Sůl taje při 176°.

Analogickým způsobem lze vyrobit také ²-eth^ylthio-⁴ (⁵) -^f en^yl-⁵ (⁴) - (^pynňdyd) imidazolbismethansulfcn^át o te^otě taní ¹⁵⁰až 152°.

Příklad 8

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 7 lze dále vyrobit následující sloučeniny:

2- (2-me thoxyetfi ylthio )-⁴(⁵) -^f en^yl-⁵ (⁴) -(3-^pyri^dyl ) imidazo^l, teplota taní Π8 a^ž120°,

2- (2-Inethox^yeth^ylt^hio )-1-^^1-^6^1-5- (3-ру1ййу1) imidazol),

2- (2- meth^ylthioe t hy Ithio )-⁴(⁵) -^f en^yl-5 (⁴) -(3-p^yridyl)imidazol, teplota tání 164 až 168°,

2-e thyltliio-⁴ (⁵) -^f en^yl-5 (⁴) - (³-p^ynd^y 1) imidazol, teplota tání 197 až 198°,

2-pro^pylt^hlo-⁴ (⁵ )-^fen^yl-⁵ (⁴) - (З-р^пчОтП) imidazol, teplota tání 143 až 144°,

2-isopropylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-p^yridyl) imidazol, teplota tání 182 až 184°,

2-me thylthib-4,5-bis- (2-thien^yy) imidazol, teplota tání 204 až 206°,

2-ethy lth.lo-4,5-bis- (2-1 hien^y i ) imidazol, te^plota tam ²⁰⁹ a^{ž 21}0°, ²-eth^y lthio-4 (⁵) - (^p-^f taorf en^yl )-⁵(⁴)-(²-thienyl) imidazol, teplota tání 160 až 163°,

2et hylthio-4 (⁵) -fen^-⁵ (⁴) - ('Трупс^) imidazol, teplota tání 177 až 178°,

2-pro^pargylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3--py ridyl) imidazol, teplota tání 148 až 149°,

2-benz^y lthio-⁴ (⁵) -fen^yl-5 (4) - ( H-pyndyy ) imidazol, teplota tání 165 až 167°, ²- (³-h^ydr ox^yprop^y lttaO) -4(5) -^fen^yl-5 (4) -(3-p^yridnl) imidazol, teplota tání 115 až 120°, ²- (²*eth ох у e t:h у lthi o )-4(⁵) -^fen^yl-5 (⁴)-(³-pyridyljimddazol, teplota tání 100 až 102°, ²-methⁿ ltkiio-⁴ (⁵) - (^p-^f luorf en^yl )-⁵(⁴)42»ttiienyl)iml(laiol, teplota tání 171 až

173°, ²- (²-hydr oxyettiykhio) -4^,5-bis- (2- py гШу^y) imidazolhydrobromid, teplota tání 249 až 250°,

2- (2- hydro xye tliy Uhio) -4,5-bis- (2-thieny i ) nntaazoh teptata tam I²⁴ až l²⁵^ ^^^s<^]^i^O;^^l^^lthi^o-4 (5) - (p-f luorf enyl )-5(4)-(4-pyridyl)imidazol, teplota tání 263 až 264° a

2-isopr opylthio-4- (p-methoxyf enyl ] -5- (4-pyridyl) imidazol, teplota tání 201 až 206°.

příklad 9

Tablety obsahující 25 mg účinné látky, na^prí^kla^{d 2}-meth^y lthio-⁴ (⁵) -^fen^yl-5 (4)-(3-pyridnl)iniidazolu, se mohou vyrobit následujícím způsobem:

Složky (pro 1000 tablet):

^účinn^á látaa 2²,0 g laktóza 110,7 g pšeničný ^škro^bg polyethylenglykol 60005,0 g mastek5,0 g hořečnatá sůl stearové kyseliny 1,E8 g demineralizovaná voda podle potřeby

Výroba:

Veškeré pevné složky se nejdříve prosejí sítem o velikosti otvorů 0,6 mm. Potom se promísí účinná látka, laktóza, ' mastek, hořečnatá sůl stearové kyseliny a jedna polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspenduje ve 40 ml vody a tato suspenze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Získaný zmazovatělý škrob se přidá k hlavnímu množství a směs, pokud je to nutné za přídavku vody, se granuluje. Granulát se vysuší přes noc při teplotě 35°, protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a ze získané směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 6 mm.

Analogmkým způsobem se mohou vyrobta také tablety obsahující vždy 25 mg některé jiné sloučeniny vzorce I, která je uvedena v příkladech 1 až 8.

příklad 10

Žvýkam taMe^ ^které obsahují 30 m^g účinné látky, například 2-.^п^11^5^1 thio-4(5)-fenyl-5 (4) - (Э-рупс^ )inidazolmu, se mohou vyrobta napnMad n^ledujPm z^působem:

Složení (pro 1000 tablet):

účinná látka 33,0g mamut 26670g laktóza 119,5g mastek 20,0g glycin kyselina stearcwá sacharin

5% rozto^k želatiny

12,5 g

10,0 g ¹,0 g podle potřeby

Výroba:

Všechn^{y p}evné slož^ky se nejdnve ^prosejí sítem o velikosti otvorů 0,25 mm. Mannit a laktóza se smísí, granulují se za přítomnosti p^řidan^ého roztok želatiny granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 2 mm, vv^ysu^ší se pří ⁵⁰° a znovu se ^protlu^če sítem o veltoostt otvor^{ů 1,7} mm. Úrnnná látka, glycerin a sacharin se pečlivě smísí, přidá se mannit, granulovaná laktóza, kyselina stearová a mastek, vše se důkladně promísí a ze · směsi se lisují oboustranně konkávní tablety o průměru asi 10 mm opatřené rýhou na horní straně.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 30 mg některé z jiných sloučenin vzorce I uvedených v příkladech 1 až 8.

příklad 11

Tablety obsahující 100 mg účinné látky, na^př^íklad 2-methylt^hio-4 (5 j -f en^yl-5 (4)-(³-pyridyljimidazolu, se mohou vyrobit následujíchn z^půso^bem:

Složení (pro 1000 tablet):

účinná látka 100,0g ta^óza 248,5g kukuřičný škrob 17,5g polyethylenglykol 6000 5,0g mastek 15,0g horečnatá sůl stearové kyseliny 5,0g demineralizovaná voda podle potřeby

Výroba:

Pevné složk^y se nej^dříve ^prosejí síte^m o vel^ostt otvor^{ů 0,6} mm. ^potom se úkladně smísí účinná látka, laktóza, mastek, ho^ře^čna^tá sůl stearov^{é ky}selin^y a je^dna ^polovrna ^škrobu. Druh^{á p}olovina ^škrob^u se ^suspen^duje v · ⁶⁵ m¹ vod^y a tato sus^penze se přidá k vroucímu roztoku polyethylenglykolu ve 260 ml vody. Zístoný zmazovatělý ^škro^b se pndá ^{k p}rá^škovitým Mtkíám, v^še se ^důkladn^{ě p}rom^ís^í a granu^luje^{, p}opřípadě za ^př^ídav^ku vod^y. Granulát se v^ysuší ^při ^{350 p}řes no^ ^potom se ^proHuče shem o ve^likosti otvor^{ů 1,2} mm a ze směsi se lisuj^ío^boustrann^{ě k}on^kávn^í taMet^y o ^průměru asi 10 mm opatřené . rýhou na vrchní straně.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety, které obsahují 100 mg některé jiné ze sloučenin vzorce I, vyrobené podle některého z příkladů 1 až 8.

Claims

1. Způsob výroby nových deriv^át^ů merkaptoimtoazoto obecráho vzorce ¹

VYNÁLEZU uhlíku nebo alkinylovou skupinu s až 4 atomy utecte a jejich a^di^čníc^h solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II a III (I) v němž alespoň jeden ze zbytků Ri a R2 znamená thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a druhý znamená popřípadě fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována al^koxysku^pinou s 1 a^ž 4 atomy uhKku nebo halogenem,

R5 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R4 znamená popřípadě fenylovou skupinou nebo v poloze vyšší než v poloze a hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou alkenylovou skupinu s až 4 atomy (II) přičemž jeden ze zbytků X a Y znamená popřípadě ve ^form^ě soli s ^alkanc^kým kovem přl· tomnou merkaptoskupinu, a druhý znamená halogen nebo. h^ydrox^yskupinu esterlf^ikovanou sírovou ^kysehnou nebo organickou sulfonovou kyselinou,

Rb R2, R3 a ^Rd mají význam uvedený pod vzorcem I, s tím, že R4 neznamená hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy u^hl^íku substituovanou aloovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jestliže X znamená popřípadě ve formě· soli s alkalickým kovem ^přítOmnou me^^os^^nu ^přičemž tato ^podmín^ka v^šak ne^platí ^po^ku^d je^den ze zbytků Ri a R2 znamená fenylovou skupinu, druhý znamená 3-pyridylovou skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R3 znamená vodík, substituuje alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se používá výchozích látek vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků X a Y znamená atom halogenu a druhý znamená popřípadě ve formě soli s alkalickým kovem přítomnou merkaptoskupinu a Ri, R2, R3 a Rd mají významy uvedené v bodě 1.

3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená nesubstituovanou pyridylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylovou skupinu,

R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nesoucí hydroxyskupinu v poloze vyšší, než je poloha a, a

X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R3 znamená vodík, substituuje alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakožto substituentem R3 nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená nesubstituovanou pyridylovou nebo thienylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená nesubstituovanou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem s atomovým číslem 35 substituovanou fenylovou skupinu,

R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce I, v němž R3 znamená vodík, substituuje alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku jako substituentem R3 nebo/a získaná volná sloučenina se převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a R2 znamená pyridylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená fenylovou skupinu,

R3 znamená vodík a

R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

X a Y mají významy uvedené v bodu 1 a 2, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-ethylthio-4 (5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R3 znamená vodík a Rd znamená ethylovou skupinu, a v nichž X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-propylthio-4 (5) -fenyl-5 (4) - (3-pyridyljimidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená propylovou skupinu, а X · a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2- (2-hydroxyethy lthio )-4(5) -f enyl-5(4)-(3-pyridyl)imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, Rs znamená vodík a R4 znamená 2-hydroxyethylovou skupinu, а X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2 a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

9. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2- (2-methoxyethylthio )-4(5) -f enyl-5(4)-[3-pyridyl)imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin o220324 becných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Rt a R2 znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená 2-methoxyethylovou skupinu, X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

10. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2- (2-methylthioethylthio )-4(5) -fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 3-pyridylovou skupinu a druhý znamená fenylovou skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená 2-rnethylthioethylovou skupinu а X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-ethylthio-4(5)-(p-fluorfenyl)-5(4)-(2-thienyl)imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 2-thienylovou skupinu a druhý znamená p-fluorfenylovou skupinu, Rs znamená vodík a Rá znamená ethylovou skupinu, а X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

12. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-propy lthio-4 (5) - (p-f luorf enyl) -5(4)-(2-thienyl)imidazolu nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž jeden ze zbytků Ri a Rz znamená 2-thienylovou skupinu a druhý znamená p-fluorfenylovou skupinu, R3 znamená vodík a R4 znamená propylovou skupinu а X a Y mají významy uvedené v bodu 1 nebo 2, a popřípadě se získaná volná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo se získaná adiční sůl s kyselinou převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.