SU1259962A3 - Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1259962A3
SU1259962A3 SU2747651A SU2747651A SU1259962A3 SU 1259962 A3 SU1259962 A3 SU 1259962A3 SU 2747651 A SU2747651 A SU 2747651A SU 2747651 A SU2747651 A SU 2747651A SU 1259962 A3 SU1259962 A3 SU 1259962A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
imidazole
pyridyl
phenyl
halogen
mercapto
Prior art date
Application number
SU2747651A
Other languages
English (en)
Inventor
Джоржо Феррины Пьер
Гешке Рихард
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1259962A3 publication Critical patent/SU1259962A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ получени  производных меркаптоимидазола общей формулы RV .М i Y УЗЮЪ-В Г-/ где один из остатков R и R, - незамещенный тиенил или незамещенный пиридил, а другой - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом; п О или I, или 2; С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отлич ающийс  тем, что соединени  общих формул где X - меркапто в виде соли щелочного металла; У - галоид или метан-, этан- , бензол-, п-бромбензил- или п-толуол- сульфонилокси или группу общей формулы R 0-50,-0- где R имеет указанные значени ; X - галоид; У - меркапто в виде соли щелочного металла; или X - группа общих формул S-Hal или SO -Hal; У - металлический радикал общей формулы - Н или М - Hal, где М - атом лити  или натри ; м - атом магни ; Hal - атом галоида; или X - в виде соли щелочного металла группы сульфоновой кислоты; У - галоид, подвергают взаимодействию друг с другом в среде инертного органического растворител  при 0-130°С с последующим , в случае необходимости, S-окислением полученного целевого продукта, где , и выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде кислотно-аддитивной соли. i СО С td сд оэ О) N СН

Description

Изобретение относитс  к способу Получени  новых замещенных 2-мер- каптоимидазолов общей формулы °
.1
R R
Т y-s(o)
где один из остатков R и R - незамещенный тиенил, или незамещенный пиридвдт, а другой - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом; или 1, или 2; R, - Ц -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием.
Цель изобретени  - получение новых производных меркаптоимидазоЛа, обладающих лучшим спектром биологических свойств, чем структурные аналоги подобного действи .
Пример 1. 5г 2-меркапто-4 (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола раствор ют в 50 мл метанола и 10 мп 2н.раствора едкого натра. Прибавл ют ло капл м 2,85 г йодистого метила, перемешивают при комнатной температуре 2 ч, добавл ют 50 мл воды, отсасывают и остаток промывают водой. Получают неочищенный 2-метилтио-4 (5) -1фенил-5 (А) -(3-пиридил) -имидаэол, который перекристаллиэованный из сме11 ,6 г сырого бензил-(3-пиридил)to -кетон-оксим-п-толуолсульфонового эфира суспендируют в 90 мл абсолютного этанола. Затем при ОС и при перемешивании прибавл ют по капл м
раствор 3,7 г трет -бутилата кали  в
15 30 Mji абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0°С, Суспензию отсасывают на нутче и фильтрат, который содержит желаемьй о(.-амино-бензил- (3-пиридил) -кетон,
20 тотчас подвергают реакции взаимодействи  в следующей стадии.
3,6 г тиоцианата натри  раствор ют в 60 мл этанола и смешивают с 4,5 мл концентрированной сол ной кис25 лоты. Суспензию отсасьшают на нутче и фильтрат вместе со спиртовым раствором Ы-амино-бензил-(З пиридил)-ке- тона кип т т с обратным холодильником J8 ч. После охлаждени  из реак30 ционной смеси отсасывают на нутче кеочищеиный 2-меркапто-4(5)-фенил- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол. Фильтрат дополнительно содержит некоторое количество указанного продукта. Неочи- си изопропанола с петролейным эфиоом ...„л /„ J .« .;;,„ щениый продукт перекристаллизовыва40
(8:5 об.ч.), плавитс  при 193-191 с, 35 выход 4,83 г (91% от теор.).
Исходный материал получают следующим образом.
10,8 г беизил-(3-пиридил)-кетона перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиламииогидро- хлорида в 15 МП пиридина 6 ч при . Реакционную смесь выпивают в смесь воды со льдом и продолжают перемешивать 15 мин. Выпавшие кристал- лы отсасывают, промывают водой и вы- сущивают в высоком вакууме. Получают бензил-(3-пиридил)-кетон-оксим, т.пл. 122-126 С.
К перемешиваемому при раствору 8,5 г бензил-(3-пиридил)-кетон- -оксима в.20 мл пиридина прибавл ют по капл м 5 мин раствор 7,7 г п-то- луолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь выдерживают 24 ч
ют из смеси Д1гметилформамида с водой,
т.пл. 290-300 С. I
Пример 2. 5 г 2-меркапто- -4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имида- зола раствор ют в 50 мл метанола и 10 мл 2н.раствора едкого натра. Затем прибавл ют 2,6 г диметилсульфата . Нагревают 2 ч до 40 С, охлаждают , вьщивают в 100 мл воды, отсасы- 1аают и перекристаллизовывают из изопропанола . Получают 4,4 г (84% от теор.)
2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имид аз ол а, т.пл. 193°С.
ПримерЗ. 2г 2-меркапто- 50 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имида- зола раствор ют в 100 мл метанола и 4 мл 2н.раствора едкого натра. Прибавл ют 1,2,г пропилового эфира метансульфоновой кислоты и нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем упаривают досуха, раствор ют в хшэтиловом эфире, промывают насыщенным раствором поваренной соли и
55
в холодильнике,а затем выпивают на смесь воды со льдом. После перемешивани  в течение некоторого времени
и растирани  выделившеес  масло эа- стывает в кристаллы. Их отсасывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают
эфир бензил-(3-пиридил)-кетон-оксим- -п-толуолсульфоновой кислоты, который без дальнейшей очистки используетс  в следующей стадии.
11,6 г сырого бензил-(3-пиридил)-кетон-оксим-п-толуолсульфонового эфира суспендируют в 90 мл абсолютного этанола. Затем при ОС и при перемешивании прибавл ют по капл м
раствор 3,7 г трет -бутилата кали  в
30 Mji абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при 0°С, Суспензию отсасывают на нутче и фильтрат, который содержит желаемьй о(.-амино-бензил- (3-пиридил) -кетон,
тотчас подвергают реакции взаимодействи  в следующей стадии.
3,6 г тиоцианата натри  раствор ют в 60 мл этанола и смешивают с 4,5 мл концентрированной сол ной кислоты . Суспензию отсасьшают на нутче и фильтрат вместе со спиртовым раствором Ы-амино-бензил-(З пиридил)-ке- тона кип т т с обратным холодильником J8 ч. После охлаждени  из реакционной смеси отсасывают на нутче кеочищеиный 2-меркапто-4(5)-фенил- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол. Фильтрат дополнительно содержит некоторое ко
ют из смеси Д1гметилформамида с водой,
т.пл. 290-300 С. I
Пример 2. 5 г 2-меркапто- -4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имида- зола раствор ют в 50 мл метанола и 10 мл 2н.раствора едкого натра. Затем прибавл ют 2,6 г диметилсульфата . Нагревают 2 ч до 40 С, охлаждают , вьщивают в 100 мл воды, отсасы- 1аают и перекристаллизовывают из изопропанола . Получают 4,4 г (84% от теор.)
2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имид аз ол а, т.пл. 193°С.
ПримерЗ. 2г 2-меркапто- 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имида- зола раствор ют в 100 мл метанола и 4 мл 2н.раствора едкого натра. Прибавл ют 1,2,г пропилового эфира метансульфоновой кислоты и нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем упаривают досуха, раствор ют в хшэтиловом эфире, промывают насыщенным раствором поваренной соли и
3
водой, высушивают над сульфатом натри , снова упаривают и перекрис- таллизовывают из изопропанола пет- ролейного эфира. Получают 1,78 г (76% от теор.) 2-пропилтио-4(5)- -фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. .
Прим.ер4. Юг 2-меркапто- -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола подвергают взаимодействию аналогично примеру 3 с 10,0 г изопро- пилового эфира п-толуолсульфоновой кислоты. Получают 8,0 г (68% от теор.) 2-изопропилтио-4(5)-фенил- -5(4)-(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 182-184 С.
П р и м е р 5. Аналогично примерам 1-4 получают: исход  из 5 г 2-меркапто-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил ) -имидазола 5,2 г (93% от теор.) 2-ЭТИЛТИО-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил ) -имидазола, т.пл. 197-198°С; исход  из 10 г 2-меркапто-4(5)- -(п-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазола 8,37 г (76% от теор.) .2-ЭТИЛ тио-4(5)-(п-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил ) -имидазола, т.пл. 160-163 С. и 7,67 г (73% от теор.) 2-метилтио- -4(5)-(п-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил) -имидазола, т.пл. 171-173°С; исход  из 8 г 2-меркапто-4(5)-(п-фторфенил -5(4)-(4-пиридкл)-имидазола 5,75 г (62% от теор.) 2-изопропилтио-4(5)- -(п-фторфенил)-5(4)-(4-пиридил)-имидазола , т.пл. 263-264°С.
Пр имерб. В раствор 0,6 г натри  в 40 мл метанола пропускают при 3 г метилмеркаптана. Затем прибавл ют 3 г 2-хлор-4(5)-фенш1- -5(4)-(З-пиридвдт)-имидазола, растворенного в 15 мл метанола, и нагревают 6 ч в тугоплавкой трубке до 130 С. Остаток упаривают досуха, раствор ют в воде и нейтрализуют 2 н.сол ной кислотой. Выпавший оса док отсасывают, высушивают и хрома- тографически очищают на колонке силикагел  хлороформом/этилацетатом (1:1) в качестве растворител . Получают 2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)- -(3-пиридш1)-имидазол, т.пл. , выход 1,7 г (53% от теор.).
Исходный материал получают следующим образом.
42 г 1-фенил-2-(3-пиридил)-этан- -1,2-диона, 22 г семикарбанзид-гид- рохлорида, 18 г ацетата натри  и 250 мл уксусной кислоты тщательно
9624
.перемешивают и нагревают 14 ч с об-т ратным холодильником. Охлаждают, вьшивают в 3,5 л воды и несколько раз встр хивают .хлороформом. Выт ж- ки очищают, промывают раствором бикарбоната натри  и водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 650 мл этанола. Получают 5-фенил-6-(3-пиридил )-1,3,4-триазин-2-он, т.пл. 224- 226 С.
13 г 5-фенил-6-(3-пиридил)-1,3,4- -триазин-2-она перемешивают с 33,6 г карбоната натри , 13 мл 2 н.раствора едкого натра и 540 мл воды. Затем прибавл ют при перемешивании 75 мин полпорци м 28,2 г гидроксиламино- -сульфоновой кисло ты. Силь«ое вспенивание реакционного раствора можно
тормозить прибавлением нескольких капель октанола. Затем-нагревают еще 15 мин до 60-65 с, охлаждают, отса- сьгаают и дополнительно промывают водой . После высушивани  получают 2-окси-4 (5 -фенил-5( 4 )-(3-пиридилJ- -имидазол, т.пл. 308-310 С.
5 г 2-окси-4(5)-фенш1-5(4)- -(3-пиридил)-имидазола перемешивают с 33,3 мл хлорокиси фосфора и на
гревают 90 мин с обратным холодильником . Охлаждают, выливают в 1,5 л лед ной воды, осторожно довод т до щелочного состо ни  посредством 80%-го раствора едкого натра и
встр хивают хлороформом. Затем водную фазу довод т до нейтрального состо ни  путем разбавленной сол ной кислоты и еще раз встрахивают с хлороформом . Выт ткки соедин ют, высушивают сульфатом натри  и упаривают. Получают 2-хлор-4(5)-фенил-5(4)- -(3-пиридш1)-имидазол, т.пл. 113 с.
П р им е р 7. 1,2 г 4(5)-(п- -фт орфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидаз ол- -2-сульфохлорида раствор ют в 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и при перемешивании при -5 прибавл ют раствор 0,13 г этиллити  в 5 мл дизтилового эфира. Дополнительно перемешивают 1 ч при и в течение ночи при комнатной температуре, вьшивают на лед, посредством разбавленной уксусной кислоты довод т до нейт- рального состо ни , отсасывают и пе- рекристаллнэовывают из эфира/петро- лейного эфира. Получают 2-зтансуль- фонил-4(5)-(п-фторфенил)-5(4)-(2-тие5
НИЛ)-имидазол, т.пл. ISO-lSl C выход 0,42 г (49,8% от теор, ) .
Исходный материал получают следующим образом.
2,76 г 4-(п-фторфенил)-5-(2-тие- нил)-имидазол-2-тиона раствор ют в 300 мл теплого 2%-ного раствора едкого натра. Охлаждают до 15 С и затем прибавл ют по порци м 3,16 г перманганата кали , растворенного в 165 мл воды. После выдерживани  в тёчени г ночи отфильтровывают осадок, Фильтрат очищают активированным углем и подкисл ют. Вьшадает 4-(п- -фторфенил)-5-(2-тиенил)-имидазол- -2-сульфонова  кислота с т.пл. 282- 285 С, которую отсасывают и высушивают . Затем 3 г этой кислоты перемешивают в растворе 0,23 г натри  в 35 мл этанола 30 мин при комнатной температуре и упаривают досуха. Полученный таким образом.4-(р-фторфе- нил)-5-(2-тиенил)-имидазол-2-сульфо- нат натри  распыл ют, раствор ют с
1.5г п тихлористым фосфором и нагревают 6 ч до 180°С. Затем охлаждают , выливают на лед и отсасьгеают. Полученный 4-(п-хлорфенил)-5-(2-тиенил )-имидазол-2-сульфохлорид высушивают полуп тиок1|сью фосфора.
П р и м е р 8. 1,8 г 2,2-ди-/4(5} |-фенил-5С4) -{3-пиридил )-имидазолш1/- -диЕульфида суспендируют в 50 мл :тетрахлорметана. Затем пропускают при комнатной температуре сухой хлор до тех пор, пока образуетс  прозрачный раствор. Раствор, содержащий образовавшийс  4(5)-фенил-5(4) -(3-пиридил)-имид аз ол-2-сульфенил- хлорид, упаривают и остаток подвергают реакции взаимодействи  посредством этиллити  аналогично примеру 7. Получают 2-этилтио-4{5)-фенил-3(4)- -(3-пиридил)-имидазол, т.пл. 196- 198 с, выход 0,6 г (29% от теор.).
Исходный материал получают путем окислени  2-меркапто-4(5)-фенил-5(4 -(3-пиридил)-имидазола йодом,
Пр и м ер 9. 0,6 г магни  раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана с
2.6г этилбромида. К образовавшемус  раствору этилмагнийбромида прибавл ют по капл м при с перемешиванием 9,3 г раствора 4(5)-{п-фтор- фенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2- -сульфохлорида в 100 мл тетрагидрофурана . Перемешивают дополнительно
2 ч при и 10 мин при комнатной
599626
температуре. Перерабатывают аналогично примеру 1 и получают 5,1 г (68% от теор.) 2-этансульфонил-4(5)-(п- -фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазо- 5 ла, т.пл. . .
Пример 10. 1,52 г 2-меркапто- -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазо- ла суспендируют в 50 мл тетрахлор- метана. Затем пропускают до получе- 0 ни  прозрачного раствора -газообразный хлор. Этот раствор упаривают под уменьшенным давлением и остающийс  сырой 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имидазол-2-сульфенилхлорид
5 раствор ют в небольшом количестве триамида гексаметилфосфорной кислоты и медленно прибавл ют по капл м к сильно перемешиваемому охлажденному до раствору 0,1 г метиллити  в
0 50 мл диэтилового эфира. Дополнительно перемешивают 3 ч при 0°С, выливают на лед, встр хивают с этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают сульфатом натри  и упаривают досуха.
5 Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира/гексана. Получают 2-метилти.о-4(5) -5 (4 ) - (З-пнридил) - -имидазол, т.пл. 193-194, выход 0,51 г (32% от теор.).
0 П р и м е р 11. Следующие соединени  получают аналогично примеру 10 исход  из 2 г 2-меркапто-4(5)- -фенил-5(4)-(3-пиридш1)-имидазола через 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-ими- дазол-2-сульфенилхлорид; 1,0 г (51% от теор.) 2-этилтио-4(5)-фенш1-5(4). -(3-пиридил)-имидазола, т.пл. 197- . 198 С; 0,8 г (38% от теср. ) 2-про- пилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридш1)Q -имидазола, т.пл. 143-144°С; 0,8 г (38% от теор.) 2-изрпропилтио-4(5)- -фенил-5(4)-(З-пирид л)-имидазола, т.пл. 177-178 С.;
Исход  из 1,0 г 4(5)-(п-фторфе-.
5 НИЛ)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2-суль- фенштхлорида получают: 0,4 г (43% от теор.) 2-метилтио-4(5)-п-фторфе- нил-5(4)-(2-тиенил)-имидазола, т.пл. 171-173 С, и 0,44 г (44,8% от теор.)
Q 2-этилтио-4(5)-(п-фторфенил)-5(4)- -(2-тиенил)-имидазола, т.ил. 160- .
Исход  из 0,5 г 4(5)-(п-фторфе- нил)-5(4)-(4-пиридил)-имидазол-2- 5 -сульфенилхлорида ползд1ают 0,22 г (41% от теор.) 2-изопропилтио-4(5)- -(п-фторфенил)-5(4)-(4-пиридил)-ими- дазола, т.пл. 263-264°С.
5
П р и м е р 12. Аналогично примерам 7 и 9 получают исход  из 2-мер- капто-4(5) -фенил- 5 (4)-( 3-пиридил)- -имидазола через 4(5)-фенш1-5(4)- -(3-пиридил)-имидазол-2-сульфохлорид , 2,2 г (30,5% от теор. общего выхода) 2-этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)- -(З-пиридил)-имидазола, т.пл. 190- 192°С.
Пример 13. 3 г 4{5)-(п-фтор- о фенил)-5(4)-(2-тиенил)-имидазол-2- -сульфоновой кислоты раствор ют р растворе 0,23 г натри  в 100 мл этанола . Затем прибавл ют по капл м 1,62 г зтилйодида, растворенного в 15 50 мл этанола, и кип т т 4 ч при температуре дефлегмации. Упаривают досуха, прибавл ют 25 мл 2 и.раствора едкого натра и три раза встрдхи- вают с 150 мл бензола. Экстракты 20 соедин ют, высушивают сульфатом натри  и упаривают . Остаток перекрис- таллизовывают из гексана. Получают 1,35 г (49% от теор.) 2-этансульфо- нил- 4 (5) - (п-фторфенил) -5 (4) - (2-тие- 25 НИЛ)-имидазола, т.пл. .Аналогично получают исход  из 3 г 4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридш1)-ими- дазоЛ 2-сульфоновой кислоты через соль натри  2,9 г (7% от теор.) 2- зо -этансульфонил-4(5)-фенил-5(4)-(3- -пиридил)-имидазола, т.пл. 190-192 С.
ИсходньЛ материал получают аналогично примеру 7.
Прим ер 14. К суспензии 8 г , 2-метчлтио-4(5)/фенил-5(4)-(3-пиридил )-имидазола в 400 мл хлороформа прибавл ют при перемешивании по капл м раствор 6,3 г 85%-ной м-хлор- надбенэойной кислоты в 70 мл хлоро- Q форма. Образовавшийс  раствор оставл ют сто ть в течение ночи, а затем по пор дку промывают раствором каби- карбоната натри  и водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают досуха. 45 Остаток перекристаплизовывают два раза из изопропанола/петролейного эфира. Получают 2-метансульфонил-4 (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазбл, т.пл. 166-169 С.5Q
Пример 15. Аналогично получают исход  из 8 г 2-этилтио-4(5)-фе- нил-5(4)-(3-пириднл)-имидазола, .2- -этансульфинш1-4(5)-фенил-5(4)-(3-пи- ридш1)-имидазол, т.пл. 162-164 С. 55
Прим ер 16. 5,6 г 2-этилтио- -4(5)-фенш1-5(4)-(3-пиридил)-имидазоа раствор ют в 150 мл тетрагидрофурана . Затем прибавл ют 8,5 г неочищенной (прибл. 85%) м-хлорнадбензо - ной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 6 ч при 70 С. Избыток м-хлор- бензойной кислоты можно затем при комнатной температуре восстановить гидросульфидом или диметилдисульфи- том. Образовавшийс  осадок отфильтровывают , промыиают водойj высушивают в вакууме и хроматографически очищают на 90 г силикагел  сначала по с- , редством хлороформа/этилацетата (1:1), а затем этилацетатом в качестве растворител . Фракции этилацетата собирают , упаривают досуха и кристаллический остаток перекристаллизовывают (из этанола). Получают 2-этансульфо- НШ1-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-ими- дазол, т.пл. 190-192 0.
Пример 17, 15г 2-этилтио- -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола суспендируют в 15 мл этанола и путем прибавлени  этанольного раствора сол ной кислоты довод т до значени  рН 1, после чего образуетс  прозрачный раствор соли. Ее выдел ют прибавлением дизтилового эфира.
2-ЭТИЛТИО-4(5)-фенил-5(4)-(3-пири- дил)-имидазол-дегидрохлорид отсасывают и перекристаллизовывают этанолом . Он плавитс  при 176 С. Выход составл ет 17,1 г (90% от теор.)
Аналогично получают 2-этш:тио-4 (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол- -бис-метансульфонат, т.пл. 150-152 С,, выход 27,0 г (93,7% от теор.).
Пример 18. 2г 2-меркапто- -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола раствор ют в 50 мл метанола и 10 мл 2 н.раствора едкого натра. Затем добавл ют 1,98 г метилового эфира п-бромбензолсульфоновой кислоты, нагревают 2 ч до 40°С, охлаждают, выливают в 100 л воды, отсасывают и перекристаллизовывают из изопропано- ла, получа  1,56 г (74% от теории) 2-метилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил ) -имидазола, т.пл. . .
Пример19. 2г 2-меркапто- -4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)-имидазола раствор ют в 100 мл метанола и 4 мл 2-н.раствора едкого натра. Затем добавл ют 1,58 г пропилового эфира бензолсульфоновой кислоты и 4 ч нагревают с обратным холодильником . Затем упаривают досуха, раст- вор ют в диэтиловом эфире, промьшают насыщенным раствором поваренной соли
to
15
91259962
и водой, сушат сульфатом натри , снова упаривают и перекристаллизовьша- ют из изопропанола/петролейного эфира , получа  1,68 г (72% от теор.) 2-пропш1 тио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пири- дил)-имидазола, т.пл. 143-144 с,
При-мер 20, 2г 2-меркапто -4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-имида- зола aнq лoгичнo примеру 2 подвергают взаимодействию с J,0 г этилового эфира-этансульфоновой кислоты, получа  Г,37 г (62% от теор.) 2-этил- тио-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил)-ими- дазола, т.пл. 197-198°С.
Подвергают фармакологическим испытани м соединени : 2-метилтио-4(5}-фенил-5(4)-(З-пиридил )-имидазол (1); 2-этилтио-4(5)-фе нил-5(4)-(З-пиридил)-имидазол (11); 2-этансульфинил-4(5)-фенил-5(4)-(3- пиридил)-имидазол (ill); 2-этансуль- фонил-4(5)-фенил-5(4)-(З-пиридил) -имидазол (iv); 2-изопропилтио-4(5)- -фенил-5(4)-(З-пиридил)-имидаэол (V) 2-метилтио-4(5)-(п-фторфенил)-5(4)- -(2-тиенил-имидазол) (Vl); 2-этилтио -4(5)-(п-фторфенил)-5(4)-(2-тиенил)- -имидазол (VII), а также известные соединени :
2-(1,1,2,2-тетрафторэтилтио)-4(5) -фенил-5(4)-{З-пиридил)-имидазол (V ill) и 2-(1,1,2,2- тетрафторэтилтио- -4(5)- и-фторфенил -5(4)- (2-тиенил) -имидазол. Ох).
Данные о противовоспалительном действии в вызванном каолином экспериментальном отеке лапы у крысы согласно Helv. Physiol. Acta 25, 165 (1967) (эффективное количество ЭД
20
25
30
35
.ДО
и ДЦц- в.мг/кг перорально, и терапевтический индекс ) при ,
ведены в табл. 1.
Таблица 1
40
де эк сы 25 ЗД I те пр
в ле na ( э в м ки
10
1Тр од о л ж е н .
Данные о противовоспалительном действии в вызванном каррагееном экспериментальном отеке лапы у крысы согласно Agents and Actions 5, 256 (1975) (эффективное количество ЗД и ЛД gp в мг/кг перорально, и I терапевтический индекс ЛД /ЭД приведены в табл. 2.
ТаблицаЗ
Данные об анальгетическом действии в вызванном фенил-п-бензохинонон болевом тесте у мьппи согласно I.phar- nakpl. ехр. Iherap. 125.237 (1959) (эффективное количество ЭД   Щ в мг/кг перорально, и терапевтический индекс ЛД /ЗЭД.. ) приведены в
о Во 50
табл. 3.
Таблица 3
II
3.7
2000
540
111259962 Продолжение табл.Э -
5.I -
1,8 . 1600889
2,0
3.5
1 1
2000 2600
2100
1000
742
191
12
.Продолжение табл.3
1
6,8
10
30
2400
100
150
353 10
5

Claims (1)

  1. Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы
    где один из остатков Н1 и - незамещенный тиенил или незамещенный пиридил, а другой - незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом;
    η - 0 или 1, или 2; ·
    К3 - С^-С^-алкил,
    или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединения общих формул
    Κν
    XVх
    У-Нз
    где X - меркапто в виде соли щелочного металла;
    У - галоид или метан-, этан- , бензол-, η-бромбензил- или п-толуолсульфонилокси
    или группу общей формулы к3о-зой-огде К, имеет указанные значения;
    X - галоид;
    У - меркапто в виде соли щелочного металла;
    или X - группа общих формул 3-На1 или 302-На1; У - металлический радикал общей формулы т- М* или м” - На1, где - атом лития или натрия;
    Мп - атом магния;
    На1 - атом галоида;
    или X - в виде соли щелочного металла группы сульфоновой кислоты;
    У - галоид,
    подвергают взаимодействию друг с другом в среде инертного органического растворителя при 0-130°С с последующим, в случае необходимости, 3-окислением полученного целевого продукта, где п=0, и выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде кислотно-аддитивной соли.
    5и «,»1259962
    >
    СН
    » 1259962 2
SU2747651A 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей SU1259962A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU79412 1978-04-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1259962A3 true SU1259962A3 (ru) 1986-09-23

Family

ID=19728887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2747651A SU1259962A3 (ru) 1978-04-11 1979-04-10 Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей
SU802925099A SU991945A3 (ru) 1978-04-11 1980-05-23 Способ получени производных меркаптоимидазола или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802925099A SU991945A3 (ru) 1978-04-11 1980-05-23 Способ получени производных меркаптоимидазола или их солей

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4461770A (ru)
EP (1) EP0004648B1 (ru)
JP (1) JPS54135769A (ru)
KR (2) KR820002314B1 (ru)
AT (1) AT376971B (ru)
AU (1) AU532402B2 (ru)
CS (1) CS220324B2 (ru)
CY (1) CY1302A (ru)
DD (1) DD142712A5 (ru)
DE (1) DE2963572D1 (ru)
DK (1) DK148879A (ru)
ES (5) ES8303355A1 (ru)
FI (1) FI65066C (ru)
GR (1) GR71193B (ru)
HK (1) HK87285A (ru)
HU (1) HU182018B (ru)
IL (1) IL57040A (ru)
MY (1) MY8600271A (ru)
NO (1) NO148926C (ru)
NZ (1) NZ190153A (ru)
PL (2) PL125972B1 (ru)
PT (1) PT69460A (ru)
SU (2) SU1259962A3 (ru)
ZA (1) ZA791702B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
US5955480A (en) * 1996-11-20 1999-09-21 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
IL132318A0 (en) * 1997-04-24 2001-03-19 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
JP2002515915A (ja) * 1997-06-30 2002-05-28 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 炎症性疾患の治療で有用な２−置換イミダゾール類
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
US8134029B2 (en) 2002-09-16 2012-03-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
US20080293726A1 (en) 2005-07-06 2008-11-27 Sepracor Inc. Combinations of Eszopiclone and Trans 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-Methyl-1-Napthalenamine or Trans 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-Napthalenamine, and Methods of Treatment of Menopause and Mood, Anxiety, and Cognitive Disorders
EP2816024B8 (en) 2006-03-31 2018-04-04 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Chiral amines
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981739A (en) * 1958-01-27 1961-04-25 Diamond Alkali Co Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
JPS5343958B2 (ru) * 1972-07-29 1978-11-24
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
DK16778A (da) * 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 2805167, кл. С 07 D 401/04, опублик. 1977. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54135769A (en) 1979-10-22
AU532402B2 (en) 1983-09-29
ES479490A0 (es) 1983-02-01
ES528581A0 (es) 1985-05-16
NO148926B (no) 1983-10-03
ES528580A0 (es) 1985-05-01
ES528579A0 (es) 1985-05-01
ES8504737A1 (es) 1985-05-01
US4584310A (en) 1986-04-22
IL57040A (en) 1984-08-31
FI65066B (fi) 1983-11-30
PL214745A1 (ru) 1980-06-16
JPS6339594B2 (ru) 1988-08-05
CY1302A (en) 1985-12-06
ZA791702B (en) 1980-04-30
ATA266179A (de) 1984-06-15
EP0004648B1 (de) 1982-08-25
KR820002315B1 (ko) 1982-12-17
IL57040A0 (en) 1979-07-25
AT376971B (de) 1985-01-25
HK87285A (en) 1985-11-15
ES8505352A1 (es) 1985-05-16
ES8403877A1 (es) 1984-04-01
ES8303355A1 (es) 1983-02-01
GR71193B (ru) 1983-04-11
PT69460A (en) 1979-05-01
EP0004648A3 (en) 1979-11-14
FI791158A (fi) 1979-10-12
CS220324B2 (en) 1983-03-25
KR820002314B1 (ko) 1982-12-17
HU182018B (en) 1983-12-28
DD142712A5 (de) 1980-07-09
ES8504738A1 (es) 1985-05-01
US4608382A (en) 1986-08-26
DE2963572D1 (en) 1982-10-21
SU991945A3 (ru) 1983-01-23
AU4599479A (en) 1979-10-18
US4461770A (en) 1984-07-24
NO791228L (no) 1979-10-12
FI65066C (fi) 1984-03-12
ES515766A0 (es) 1984-04-01
NO148926C (no) 1984-01-11
DK148879A (da) 1979-10-12
PL125882B1 (en) 1983-06-30
MY8600271A (en) 1986-12-31
EP0004648A2 (de) 1979-10-17
PL125972B1 (en) 1983-06-30
NZ190153A (en) 1981-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1259962A3 (ru) Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей
SU793390A3 (ru) Способ получени производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов
SU602118A3 (ru) Способ получени производных бензимидазола или их солей
SU1145928A3 (ru) Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
US4180662A (en) Thiazine derivatives
EP0164593B1 (en) Anti-inflammatory phthalazinones
NO163131B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater.
US4402960A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
KR100373968B1 (ko) 사치환이미다졸유도체,그의제조방법,그에대한중간화합물,의약으로서의그의용도및그를함유하는제약조성물
EP0019688A1 (de) Diazaverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
EP0013732B1 (de) Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Imidazolderivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NO165195B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler.
US3016403A (en) 1-aryl-3-hydroxypropyl sulfones and processes
JP3156026B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
Lewis et al. Alkyl phenyl-(2-pyridyl)-methyl sulfones. Sulfonium salts as alkylating agents
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4187303A (en) Thiazine derivatives
CA1157864A (en) Substituted triaryl thiazole compounds
Katz et al. HYDRAZINE DERIVATIVES. II. ortho-MERCAPTOPYRIDINECARBOHYDRAZIDES
CH622777A5 (ru)
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
US2889324A (en) N, n'-(phenyl-malonyl)-dihydro-benzo [c] cinnoline
AT374198B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze
SU548210A3 (ru) Способ получени производных 4н-бензо (4,5)-циклогепта (1,2-в)-тиофена или их солей
SU793398A3 (ru) Способ получени производных тиазолина