HU182018B - Process for producing new s-substituted 2-mercapto-imidazol derivatives - Google Patents

Description

találmány uj G-szubsztituált 2-merkapto-imidazol-szár•M'ií'.HKou előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

Az, uj 8-szubszti üuált 2-rnerkapto-imidazol-származékok az /1/ általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben 17 és Ra, szubsztituálatlan tienil- vagy adott esetben N-oxidált piridilcsoport, ve. y az egyik szubaztituálatlan tienil-, piridil- vagy N-oxidált piridilcsoportot, és a másik szubaztituálatlan vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsportot jelent, ^3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jeLent, n értéke 0, 1 vagy 2, és ^4 adott esetben fenilcsopcrttal vagy az Λό-helyzettől különböző helyzetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkiltio-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot vagy helyettesitetlen rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az olyan /1/ általános képletü vegyületekben, amelyekben

R^ hidrogénatom, B. jelentése hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcsoporttól eltér, ha n értéke 1 vagy 2.

A találmány szerinti eljárás kiterjed az uj vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is.

A leírásban a rövidszénláncú” kifejezés olyan szerves csoportokat és vegyületeket jelent, amelyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak,

Tienilcsoport jelentése például 2-tienil- és piridilcsoport jelentése például 2-, 5- vagy 4-piridilcsoport.

Az adott esetben fenilcsporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-/rövidszénláncu/alkilcsoport, mint az 1- vagy 2-fenil/rövidszénláncu/alkilcsoport, mely 7-10 szénatomot tartalmaz, például a benzil vagy 2-fenlí-etilesöpört.

A hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, a hidroxi-/rövidszénláncú/alkilcsoport, különösen 2-4 szénatomos csoportot jelent, mint például a 2-hidroxi-etil, 2vagy 3-hidroxi-propil- vagy 2,3-dihidroxi-propilcsoport.

A rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsport, azaz a /rövidszénláncu/alkoxl-/rövidszénláncu/alkilcsoport lehet, például a 2-metoxi-et11-, 2-etoxi-etil- vagy 2- vagy J-metoxi-propilesöpört.

A rövidszénláncú alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, azaz a /rövidszénláncu-alkil-tio-rövidszénláncu/~alkilesoport, például összesen 1-7 szénatomos csoport lehet mint például a 2-metiltio-etilcsoport.

A rövidszénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy η-, izo-, szék- vagy terc-butil-csoport.

A rövidszénláncú alkoxiesoportok például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-, szék-, izo- vagy terc-butoxlcsoport.

A rövidszénláncú alkenil- és rövidszénláncú alkinil-cso-2182.0'8 portok 2-4 szénatomosak lehetnek; rövidszénláncú alkenil-csoport például a vinil-, allil- vagy metallilcsoport, míg a rövidszénláncú alkinilcsoport kifejezés főleg az etinil- és propargilcsoportot jelenti.

Halogénatomként előnyösen a max. 35 rendszámú halogének, igy a fluor-, klór-, vagy brómatom jön számításba.

Az /1/ általános képletü vegyületek sóiként mindenek előtt a gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sók említhetők. Elsősorbr.n erős savakkal, így ásványi savakkal, alkotott sók jönnek számításba. Ilyen sók a halogénhidrogénekkel, mindenekelőtt a klór- vagy brómhidrogénnel képezett sók, azaz a hldrohalogenidek, mindenekelőtt a hidrokloridok és a hidrobromldok, vagy a kénsavsók, azaz a hidrogénszulfátok és szulfátok.

A találmány szerinti eljárás például olyan /1/ általános képletü helyettesitett 2-merkapto-imidazolok előállítására vonatkozik, ahol Rp, I?2> Ez és R/j. jelentése az előzőekben megadott és n értéke 0, továbbá gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak, mindenekelőtt gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sóinak* valamint e vegyületeket vagy , gyógyszerészetileg alkalmazható savaddiciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a készítésére terjed ki.

Az /1/ általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek kifejezettén gyulladásgátló, antinociceptiv és/vagy trombózisgátló hatásúak, valamint gátolják a prosztaglandia-szintézist· Ezek a vegyületek nagyon hatásosnak bizonyultak egyszeri beadással patkányoknál kaolinnal kiváltott lábödéma kísérletnél aHelv. Physiol. Acta 25, 156 /1967/ folyóiratban leirt módszer szerint, körülbelül T5 - 150 mg/k^ p.o. dózistartomínyban, valamint karrageninnel okozott lábödema kísérletnél Di Pasquale és mtsal. által az Agents and Actions 5, 256 /1975/ helyen megadott módszer szerint, körülbelül 20 - 200 mg/kg p.o. dózis tartomány bán, továbbá adjuvans-arthritis-modellben patkányokon, körülbelül 10 - 60 mg/kg p.o. négyszeri beadásnál, valamint egereknél fenil-p-benzokinon áltál okozott Writhing-szindróma vizsgálatnál, körülbelül 30 — 300 mg/kg p.o. dózis tartományban a J. Pharmacol. exp. Theráp. 125, 237 /1959/ módszer szerint és a nyúl arachidinattal kiváltott tüdőembólia vizsgálatánál, körülbelül 0,1 - 3 mg/kg p.o. dózistartományban.

Ezek a vegyületek továbbá in vitro kísérletben körülbelül 2 - 200 mg/1 koncentrációtartományban gátolják az arachidonsavból bikaondóhólyagenzim okozta prosztaglandin-szintézist, amelyet a Versuohs-anordnung nach Prostaglandinx 2» 123 /1974/ szerint végzett vizsgálatok igazolnak.

Az /1/ általános képletü vegyületek ezért kiválóan alkalmasak olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való alkalmazásra, amelyek gyulladásos betegségek, mindenekelőtt reumás eredetű krónikus gyulladások, igy a krónikus izületi gyulladás, kezelés éré.

Az /1/ általános képletü vegyületek közül elsősorban azokat a származékokat kell kiemelni, ahol az R^ és R₂ szubszti-tuensek egyike adott esetben N-oxidált piridil-csoport, a másika pedig adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített ferAlcsoport, R^ hidrogénatom vagy

-3182 018

1-4 szénatomos rövidszénláncú. alkil-csoport, igy metil-csoport, n értéke 0? és R. adott esetben fenilcsoporttal vagy az 'helyzettől elterő helyzetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos rövidszénláncu alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltlo-csoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy- szabsztituálatlan 2-4 szénatomos rövidszénláncú alkenilvagy rövidszénláncú alkinil-csoport. Ugyancsak meg kell említeni e vegyületek sóit is.

Főként azokat az /1/ általános képletü vegyületeket kell megemlíteni, ahol az R. és iL· szubsztituensek egyike szubsztituálatlan piridilcsoport, a másika pedig fenilcsoport, mely 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, igy metoxivagy etoxi-csoporttal, vagy legfeljebb 35 rendszámú halogénatommal, igy klóratommal lehet helyettesítve, előnyösen azonban helyettesítetlen, R^ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncu alkil-csoport, igy metil-csoport, n értéke 0, és ΈΚ valamely 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoport, igy inetil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-caoport, valamely 2 -4 szénatomos rövidszénláncú alkenil-csoport, igy allil-csoport, vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncu-alkil-csoport, az -helyzettől eltérő helyzetben hidroxil-csoportot vagy csoportokat hordozó 1-4 szénatomos rövidszénláncu-alkilcsoport, igy 2-hidroxi-etil-csoport, az o(-helyzettől eltérő helyzetben rövidszénláncú alkoxi-, illetve alkiltio-csoportot hordozó rövidszénláncu-alkil-cs.oport, igy 2-metoxi-etil- vagy -metiltio-etil-csoport. Meg kell neveznünk e vegyületek savaddiciós sóit is kedvező hatásuk miatt.

Mindenekelőtt azokat az /1/ általános képletü vegyületeket nevezzük meg, ahol az R^ és R₂ szubsztituensek egyike helyettes itetlen piridil-csoport, iegy 3-pi£idll-csoport, vagy tienil-csoport, igy 2-tienil-csoport? a másika pedig helyettesitetlen 1-4 szenatomos rövidszénláncú alkoxi-csoporttál, igy metoxi-csoporttal, és/vagy legfeljebb 35 rendszámú halogénatommal, igy klóratommal vagy mindenekelőtt fluoratommal, helyettesített fenil-csoport, R^ hidrogénatom, n értéke 0, 1 vagy 2, és R_z. valamely 1-4 szénátomos rövidszénláncú alkil-csoport, igy etil-csoport, ugyancsk kiemeljük e vegyületek sóit is.

Különösen azokat az /1/ általános kepletü vegyületeket kell továbbá megemlítenünk, ahol az R^ és R₂ szubsztituensek egyike helyettesítetlen piridil-csoport, igy J-piridil-csoport, masika pedig helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, például metoxi-csoporttal, vagy halogénatommal, például klór- vagy bróm-atommal helyettesített fenil-csoport, R^ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, például metil— vagy etil-csojport, n értéke 0, és IL 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etil-csoport vagy a hidroxil-csoportot az QG-helyzettől elterő helyzetben hordozó 2-4 szénatomos hidroxi-rövidszénláncu-alk: 1-csoport, például hídroxi-etilcsoport. Meg kell említenünk e vegyületek savaddiciós sóit is.

Legelső sorban pedig azokat az /1/ általános képletü vegyületeket· nevezzük meg, ahol az R^ és R₂ szubsztituensek egyike piridil-csoport, igy 3-p^idil-csoport, a másika pedig fenil-csoport, R, hidrogénatom, n értéke 0 vagy 1, és R_z, valamely rövidszénláncú alkil-csoport, igy etil-csoport. Ugyancsak fontosak e vegyületek savaddiciós sói is.

-4182.018

A találmány szerinti eljárás mind az /1/ általános képletü vegyületek, mind pedig azok savaddlciós sói előállítására, kiterjed.

Az /1/ általánosképletü vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a/ valamely /11/ és /111/ általános képletü vegyületet, ahol a képletekben R·^, R₂, Rj és R^ jelentése a fenti, és X adott esetben sóformaban jelenlévő merkaptocsoportot és Y valamely reakcióképes észterezett hidroxil-csoportot jelent, vagy Y adott esetben sóformában jelenlévő merkaptocsoportot és X halogénatomot jelent, azzal a feltétellel, hogy a /11/ általános képletü vegyületben, ahol X adott esetben soformában jelenlévő merkaptocsoportot jelent. R, más mint hidrogénatom, ha a /111/ általános képletü vegyületben Y halogénatomot vagy alkoxi-, alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportot és R. pedig a 2-, 3- vagy

4-helyen hidroxil-csoporttal szubsztituált^rövidszénláncu alki 1-c söpör tót képvisel, egymással reagáltatunk, vagy b/ valamely /TI/ és /111/ általános képletü vegyületet, ahol a képletben R]_, Rg, Rj és R4 jelentése a fenti, és X egy -S/0/ -Yjl általános képletü csoportot jelent, melynél n értéke 0,ⁿl vagy 2 éa Y-^ halogénatom, va.-y ha n értéke 0, Y·^ egy /lb/ általános képletü csoportot is jelenthet és Yfématom, vagy egy Zn-, Cd- vagy M^-halogenidcsoportot jelent, vajjjy Y egy -S /0/ általános képletü csoportot, melynél n érteke 0,1 vagy 2, halogénatom, vagy ha n értéke C, akkor Y^ egy -SR^ általános képletü csoportot is jelenthet és X pedig egy fématomot vagy egy Zn-, Cd- vagy Mg-halogenidcsoportot képvisel, egymással reagáltatunk, vagy c/ valamely /11/ általános képletü vegyületet, ahol a képletben R^, és Rj jelentése a fenti és X merkaptocsoportot képvisel, adott esetben az R^ jelentésénél megadott módon szubsztituált rövidszénláncú alkénnel reagáltatunk, illetve d/ valamely /11/ általános képletü vegyületet, ahol a képletben Rp Rg és R, jelentése a fenti, X pedig egy sóformában jelenlévő szulfino-csoportot képvisel, egy /111/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R^ jelentése a fenti és Y egy halogénatomot jelent, vagy e/ valamely /VI/ általános képletü vegyületet, ahol a képletben R egyike egy fenti csoportot, és másika egy fenti R~ csoportot jelent, és X_q egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot képvisel, vagy-^egy ilyen vegyületből képzett savaddíciós sót, egy /IX/ általános képletü izotiokarbamiddal reagáltatunk, ahol R^ és R^ jelentése a fenti.

Az a/-c/ vagy e/ eljárás szerint előállított /1/ képletü vegyület, ahol n értéké 0, és R]_, R2, Rj θ⁹ R4 jelentése a fenti, tiocsoportját szulfinil- vagy szulfonil-csoporttá oxidálhatjuk, és/vagy az a/-e/ eljárások szerinti vegyületet, ahol R. és/vagy R? piridilcsoportot jelent, N-oxidálhatjuk, vagy valamely eljárás szerint előállított /1/ képletü vegyületet,

-5182 018 ahol ΐΐγ hidrogénatomot jelent, egy rövidszénláncú. alkilcsoportot tartalmazó vegyülettel N-alkilezhetünk, és/vagy valamely eljárás szerinti szabad vegyületet egy savaddíciós sóvá vagy valamely eljárás szerinti savaddíciós sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakíthatunk.

Sóformában jelenlévő merkapto- vagy szülfino-csoportok az a/, illetve d/ eljárásnál például alkálifém- vagy ammóniumsóformában. például nátrium-, kálium- vagy ammóniumsó alakjában jelenlevő merkapto- vagy s2ulfino-csoportok lehetnek.

Merkapto-csoportra kicserélhető X, illetve Y szubsztituensek az a/ eljárásnál például a halogénatomok, például a klór-, bróm- vagy jódatom. Reakcióképes észterezett hidroxicsoportok az a/ eljárásnál továbbá az észterezett szulfon-csoportok, mindenekelőtt a szerves szulforsavakból leszármaztatható csoportok, például a metán-, etán-, benzol-, p-brómbenzol- vagy a p-toluolszulfonil-oxlcsoport. Valamely l-R^-4-R₁-5-Ro~imidazolil-/2/-tio-csoporttal kicserélhető Y szubsztituensek a halogénatomoktól eltérő más reakoicképes észterezett hidroxil-csoportok is, igy a kénsavval· vágj e^y szerves szulfonsavval, például metán-, etán-, benzol-, p-brombenzol- vagy p-toluol-szulfonsavval, eszterezett hidroxil-csoportok.

Y esetében az a/ eljárásnál előnyös reakcióképes észterezett hidroxil-csoportok például a halogénatomok, igy a klór-, bróm- vagy jódatom, vagy az alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoportok. A b/ eljárásnál az -S/C/ -Y^ képletű Y csoportokban Y^ előnyös jelentése halogénatom. Az -S/0/_n-Y^ képletű X csoportokban, ahol n értéke 0, az Y, éterezett merkapto-csoport is lehet, például l-R^-4-R^-5-R2“imidazolil-2-tio-csoport és az -S/0/ -Y^ képletű Y csoportokban, ahol n értéke 0, Y^ például az -SR^ csoportot jelentheti. Az Y fématomok például az -M^, -Ivi /2, ahol M¹ egy alkálifématom, például litium vagy nátrium, és IF¹ egy alkáliföldfématom, például magnézium, kalcium vagy cink lehet.

A reakciókat szokásos módon, különösen az irodalomban analóg reakciókra ismert módon végezzük, szükség esetén valamely katalitikus hatású szer jelenlétében dolgozunk. A /11/ képletű merkaptovegyületeknek a c/ eljárás szerinti rövidszénláncú alkénekkel vagy fenil-/rövidszénláncu/alkénekkel való reakciójánál például savanyu szerek, igy Lewis-savak, például vas-II-sók vagy bórtrifluorid, továbbá peroxidok, például diterc-butilperoxid jelenlétében, UV-fény behatása, például körülbelül 200 - 350/um hullámhosszúságú fény hatása közben dolgozunk.

Az említett reakciók végrehajtásánál előnyösen mindenkor valamely oldószerben dolgozunk olyan /11/ és /111/ általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol az X és Y szubsztituensek egyike fématom, a másika pedig egy -S/0/ -Y^ képletű csoport /b/ eljárás/, valamint /11/ képletű merkaptovegyületeknek /111/ képletű rövidszénláncú alkénekkel vagy fenll-/rövidszénlánc u/al kénekkel való reakciójánál /c/ eljárás/, például éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük az átalakítást; vagy /11/ képletű merkaptánok, illetve merkaptidők vagy azulfonsavsók /111/ képletű reakcióképes észterekkel, például halogenidekkel, való reakcióját /a/ illetve d/ eljárás/ valamely

-6182.018 alkoholban, például metanolban, etanolban, etllénglikolban vagy etilénglikolmonometil-éterben folytatjuk le, előnyösen mindenkor közömbös gáz légkörben, például nitrogéngáz atmoszférában,’ és szükség esetén emelt hőmérsékleten, például forr ás hőmérsékleten dolgozunk.

A'találmány szerinti a/ illetve d/ eljárás egy előnyös foganatosítási módjánál például adott esetben a /11/ képletü 2-merkapto- vagy 2-szulf oimidazol-s.zármazék valamely sóformában jelenlévő alakját rövidszénláncu alkanolban, például metanolban vagy etanolban egy /111/ képletü klór-, bróm- vagy jódhidrogén- vagy kénsav-észterrel reagáltatjuk.

Egy másik, a b/ eljárás előnyös foganatosítási módjánál például olyan /11/ képletü vegyületet, ahol X egy fématom, előnyösen lítium, és TU előnyösen' hidrogénatomtól eltérő jelen» tésü, például valamely nyiltláncu vagy ciklusos alifás éterben, előnyösen dietil-éterben, terc-butilmetiléterben , tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamely /111/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Y egy -S-S-R., vagy halogén -Sképletü csoportot jelent.

A kiindulási anyagok részben ismertek. Uj kiindulási anyagok önmagában ismert módon előállíthat ók.

Az olyan /11/ általános képletü kiindulási anyagokat, ahol X merkapto-csoportot jelent, azaz az l-R^-á-Rj^-Rg-S-merkapto-imidazolt, illetve l-TU-á—R, -5-R₂-imid.azolin-tiont, ahol ^B1’^B2 jelentése az /Ιλ általános képletnél megadottakkal egyezik, például úgy állítjuk elő, hogy valamely /IV/ általános kepletü vegyületet, ahol X_L egy -NH-C/=S/-NHR^ csoport és X^ hidroxil-csoport vagy X₂ egy -NR^-C/=S/-NH₂ csoport és X₁ hidroxil-csoport, vagy adott esetben ennek egy keton-formában jelenlévő tautomerjet vagy annak ketálszármazékát intramolekalárisán ciklizáljuk.

A /IV/ általános képletü vegyületek tautomerjei előnyösen a /IV/ képletnek megfelelő enolokkal tautomer ketonok. Ezek a vegyületek rövidszénláncu alkanolokkal vagy rövidszénláncu al— kándiolokkal, például metanollal, etanollal vagy etilén- vagy

1,3-propilénglikollal, ketálozhaüók.

Az intramolekularis ciklizálás t szokásosan, az irodalomban analóg reakciókra leírt módon, például valamely oldószerben, Így vízben vagy alkoholban, például vízben, etanolban, butanolban, etllénglikolban vagy etilénglikolmonometiléterben, szükség esetén savas kondenzalószer. igy ásványi sav_? például hidrogenklorid-oldat, jelenlétében es/vagy emelt hőmérsékleten, például az elegy forráshőmérsékletén, végezzük.

A /IV/ általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, mimellett azokat előnyösen in situ állítjuk elő és elkülönítés nélkül ciklizáljuk. Erre a célra valamely alábbi általáno3 képletnek megfelelő R₁-CO-CH/NHR₅/-R₂ /IVa/ vegyületből vagy ennek valamely savaddíciós sójából indulunk ki és ezt rodánhidrogénnel vagy fémrodaniddal reagáltatjuk. Eközben közbensőleg egy /IV/ képletü vegyület képződik, amely a találmány szerint ciklizálódik. Előnyösen egy /IVa/ általános

-7182.018 képletü,vegyület hidrohalogenidjét, például hidrokloridját, egy alkálifém- vagy ammóniumrodaniddal. például nátrium- vagy kailumrodaniddal, vizes oldatban szükség szerint 60 - 100 Οθra való melegítés közben reagáltatjuk.

Ennek az eljárásnak egy változata abban ál},, hogy hasonló módon egy alábbi, /IVb/ altalános képletnek megfelelő vegyületet vagy e vegyületből savval alkotott savaddíciós sőt egy /IVc/ általános képletü

Rj-N=C=S izotiocianáttal reagáltatunk.

A /IV/ általános képletü vegyületeket továbbá úgy ia előállíthatjuk, hogy egy R_o-C0-CH0H-R_o /IVd/ általános képletü vegyületet, vagy egy R^CO-CHp-R^ /IVe/ általános képletnek megfelelő vegyület OC-helyzetü halogenezése, például ecetsavban brómmal való kezelése után kapható R₀-CO-CH/halogén/-R₀ /ívf/' képletnek megfelelő vegyületet, ahol az R csoportok egyikének a jelentése megegyezik R-^ jelentésével, a°másiha pedig R^ jelentésével, szokásos módon egy R^NH-CS-NHg /IVg/ általános képletnek megfelelő tiokarbamid-vegyülettel vagy ezt a vegyületet in situ kepező vegyülettel, például egy R^-ammóniumrodaniddal, reagáltatunk. Emelt hőmérsékleten* például 100 - 250 C°-on. a találmány szerinti módon ciklizálodik az elsődlegesen képződött /IV/ általános képletü vegyület. Emellett, amennyiben Rí és Rg egymástól különböző és R^ hidrogénatomot képvisel, az egyes komponensek reaktivitása es/vagy a reakciókörülmények függvényében mindkét vagy csak az egjik lehetséges Izomer, azaz egy l-R^-4-Rj.-5-R2~2/3H/-imidazolir-2-tion és/vagy egy l-R^-4-R₂-5-R-j-2/3H/-ini.idazolin-2-tion keletkezik, amelyek adott esetben szokásos módon, például frakcicnált kristályosítással vagy kromatográfiásan, szétválaszthatók.

A /TVa/ általános képletü vegyületek, amelyek kiindulási anyagokként szolgálnak, ismert módon előállíthatok, például egy Rj-CO-CHo-Rg általános képletü vegyületet oximmá alakítunk, az oximból toluolszulfokloriddal pirídinben oximésztert képezünk, az észtert Neber-féle oxim-aminketon-átrendezésnek vetjük alá és kívánt esetben a kapott Rj-C0-CH/NH₂/-R₂ általános képletü vegyületbe egy R, szubsztituenst viszünk be, olymódon például, hogy ezt a vegyületet rövidszénláncu alkilbromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk.

A /IVb/ általános képletü kiindulási anyagokat hasonló módon állítjuk elő, amelynek során valamely Rj.-CH₂-C0-R₂ általános képletü vegyületből indulunkki.

Az olyan /IVd/ általános képletü kiindulási anyagokat, ahol mindegyik R szubsztituens, azonosat jelent, továbbá úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R_QCH0 /IVh/ általános képletü aldehidet kondenzálni hagyunk, mimellett a kondenzációt etanol/ vlselegyben káliuméiániddal vagy vízben tetrabutilammóniumcia

-8182.018 niddal segítjük elő.

Az olyan /11/ általános képletű vegyületeket, amelyekben X merkapto-csoport, továbbá úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő, 2-es helyzetben helyettesItetlen /Vili/ általános képletű lmidazol-származékot tetrametilénszulfónban kénnel együtt melegítünk körülbelül 150 - 250 C°-on, előnyösen például körülbelül 200 C-on.

A b/ eljárásnál alkalmazott olyan /11/ általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X egy fématomot jelent, előnyösen in situ állítjuk elő. Az előállítás során például valamely /VIII/ általános képletű vegyületet egy szerves fémvegyülettel, előnyösen rövidszénláncú alkil-, például butil-litiummal reagáltatunk. Egy metil- vagy bútí1-magnéziumbromiddal kapható szerves magnéziumvegyületbői clnkkloriddal vagy kadmiumkloriddal való reakció után olyan /11/ általános képletű vegyülete- ’ két kapunk, ahol X egy Ζη-halogén-, illetve Cd-halogén-csopor— tót képvisel; ezek is alkalmasak a b/ eljárás végrehajtására.

A /VIII/ általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely /IVf/ általános képletnek megfelelő R₀-GO-CH/halogén/-R₀ vegyületet, ahol az Βθ szubsztituensek egyike B-^ csoportot, a másika pedig Bp csoportot képvisel, formamiddel együtt melegítünk, előnyösen forráshömérsékleten. A /IVf/ általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely B^-CH=0, illetve B₂-CH=0 vegyületet.di-rövidszénlánc u-alkilamin-hidroklorid, például dimetil-amin-hidroklorid, jelenlétében egy alkálifémcian'.ddal reagálhatunk, a kapott 2-B·^-, illetve 2-B₂~2-/di-rövidszénláncu alkil-amlno/-acetonitrilt dimetilformamidban nátriumhidriddel és ezt követően egy B₂~, illetve B^-CHrj-halogénnel kezeljük, a kondenzációs terméket tömény sósav es kloroform elegyében több órás melegítés közben hidrolizáljuk és a keletkező /ZVe/ képletű Βο-00-0Η₂-Βθ vegyületet, például brómmal ecetsavban vagy réz-II-bromiddal ecetsavetlleszterben halogénezzük.

Olyan a b/ eljárásnál alkalmazott /11/ általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X egy -S-Y^ csoport és ebben Y^ egy /Ib/ képletű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy a /11/ képletű merkaptanokat gyengén oxidáljuk, az oxidációt vas-III-kloriddal vagy a levegő oxigénjével végezzük.

Az olyan /1/ általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, az e/ eljárás szerint úgy állítjuk továbbá elő, hogy valamely /VI/ általános képletű vegyületet, ahol az B szubsztituensek egyike By csoport, a másika pedig egy B₂ csoport és X^ egy reakcióképes észterezett hidroxil-csoport, mimellett olyan /VI/ általános képletű vegyületek, ahol és/vagy B₂ egy bazisos csoportot képvisel, savaidlciós sók formájában is jelen lehetnek, egy /IX/ képletű izotiokarbamiddal^reagáltatunk.

A reakciót szokásos módon végezzük, előnyösen,a /IX/ képletü-izotiokarbamldot és adott esetben a /VI/,általános képletü vegyületet is, valamely bázis, igy alkálifémhidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát, vagy valamely nitrogénbázis, például ammóniumhidroxid, egy trirövidszénláncu-alkilamin, igy trietllamln vagy N,N-dilzopropiletilamin va,.y piridin segitségével,egy fenti izotiokarbamidnak

-9182.018 megfelelő izotiuróniumsóból, igy -alkoszulfátból vagy -halogenldból, például -bromidból vagy -kloridból, illetve az adott esetben sóformában lévő /VI/ képletü vegyületből in situ felszabadítjuk, mimellett a sóformában jelenlévő /VI/ képletü. kiindulási anyagokból kiindulva 3, különben 2 egyénérteknyi bázis szükséges; előnyösen valamely oldószerben, Így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban, butanolban vagy amilalkoholban* szükség esetén emelt hőmérsékleten, például az elegy forráshómérséklet én dolgozunk.

A /VI/ általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Az előállítást például úgy végezzük, hogy valamely R^-CH=0, illetve Rp-CHXD vegyületet di-rovidszénláncu-alkilamin-hidroklorid, például dimetil-aminhidroklorid, jelenlétében egy alkáli!érneiániddal reagáltatun, a kapott 2-R^-, illetve 2-R₂-2-/di-rövidszénláncu-alkil-amino/-acetonitrilt dimetilformamidban nátriumhidriddel és ezt követően ’ e^y Hg-, illetve R.-CHp-halogénnel kezeljük, a kondenzációs termeket ^tömény sósav! és^kloroform elegyében több óráig tartó melegítéssel hidrolizáljuk és a kapott /IVe/ képletü R -CO-CBL-R vegyületet, például ecetsavban krómmal vagy ecetsavetilészterben rész-II-bromiddal, halogénezzük.

A kapott /1/ általános képletü vegyületekbe a megadott meghatározások keretében szubsztituenseket vihetünk be, illetve azokat átalakíthatjuk.

így például valamely R* hidrogénatom helyett egy rövidszénláncú alkil csoport bevitelére alkalmas szerrel való reakció utján egy R, rövidszénláncú alkilcsoportot vihetünk be. Ilyen szerek például a reakcióképes észterek, igy halogénhidrogénsavészterek, például klór-, bróm- vagy jodhidrogénsavészterek, szerves szulfonsavészterek, például metán-, etán-, benzol-, p-brómbenzol- vagy p-toluol-szuíf onsavészterek, vagy rövidszénláncu alkanolok kénsavészüerei lehetnek. E szerekkel való reakciót szokásos módon, például valamely bázikus kondenzálószer, igy alkálifémhidxóxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy káliumkarbonát, alkoholét* például alkálifémrövidszénláncu-alkoholát, igy nátriummetanolat, továbbá nátriumhidrid* jelenlétében, előnyösen valamely közömbös oldószerben, például dimetilformamidban vagy N-metilpirrolidonban végzünk.

Továbbá az /1/ általános képletü vegyületekben az -S/0/_n-R^ csoportokban, ahol n értéke 0, az -S- a megfelelő szulfinil-csoporttá vagy szulfonil-csoporttá alakítható olyan -8/0/ -R^ csoportok, ahol n értéke 1, olyan megfelelő csoportokká alakíthatók, ahol n értéke 2* és/vagy a piridil-csoportok N-oxidáfhatók. Az oxidációt előnyösen valamely alkalmas oxidáló szerrel, előnyösen ezzel szemben közömbös oldószerben, kivánt esetben hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -30 C°-tól + 100 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 0 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy közömbösgáz légkörben* igy nitrogéngáz atmoszférában, hajtjuk végre. Alkalmas oxidáló szerek például a peroxiy vegyületek, igy a hidrogénperoxid, szerves hidroperoxidok, például a terc-butilhidroperoxid* szerves persavak, igy az aromás vagy alifás per karbonsavak, például az m-klórperbenzoesav, per

-10182.018 oxlecetsav vagy permonoftálsav, oxidáló nehézfémvegyületek, Így a króm-VI- vagy mangán-IV-, illetve mangán-VII-ve^yületek, például a króm-trioxid, krómsav, nangándioxid vagy kailumpérmanganát, oxidáló szervetlen oxigéntartalmu savak. Így a nitrogén oxigénsavai, a halogének va^y chalkogének oxigensavai, vagy ezek anhidridjel vagy sói, például a salétromsav, dinltrogentetroxid, szeléndloxid vagy natriummetaperjodát, továbbá az ózon. Alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, igy halogénalkánok, például a szénietraklorid, kloroform vagy metilénklorid, vagy a karbonsavak, Így az alkánsavak, például az ecetsav, vagy ezek anhldridjei.

Ennek az oxidációs eljárásnak egy előnyös foganatosításánál egy tloétert, ahol n értéke 0, es/vagy az R^ és/vagy R^ szubsztituensek egyike egy helyettesítetlen gyűrünitrogénatommal rendelkezik, valamely szerves persavval* például m-klórperbenzoesavval, valamely halogénalkánbán, például kloroformban, a megfelelő szulfinil- vagy szulfonllvegyületté alakítunk, ahol n értéke 1 vagy 2, és adott esetben az^N nitrogénatomon oxidálunk.

Az eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja, hogy egy tloétert, ahol n értéke 0_? nátriumperjodáttal való kezeléssel, előnyösen valamely halogénalkánban, például széntetrakloridban vagy kloroformban, szelektíven olyan megfelelő szulfoxiddá alakítunk, amelyben n értéke 1, ezeket hidrogénper oxiddal ecetsavban szulfonokká, ahol n értéke 2, oxidálhatunk.

A kapott szabad vegyületek továbbá önmagában ismert módon savaddíciós sókká alakíthatók. Az átalakítást például úgy végezhetjük, hogy a szabad vegyület valamely alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát egy savval vagy ennek valamely oldatával, vagy egy megfelelő anioncser élővel reagáltatjuk.

A kapott savaddlciós sók önmagában ismert módon szabad Vegyületekké alakíthatók. Az átalakítást valamely bázissal, igy valamely alkálifémhidroxiddal, -fémkarbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával vagy megfelelő anioncserélővei történő kezeléssel végezzük.

A kapott savaddíciós sókat más savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az átalakítást például úgy végezzük, hogy a savaddlciós sót valamely anioncserélővei, vagy valamely szervetlen sav sóját egy megfelelő fémsóval. így nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval kezeljük, alkalmas oldószerben, amelyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és ezért a reakcióelegyből kiválik.

Az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket, ideszámítva sóikat is, hidrátok alakjában is kaphatjuk, amelyek a kristályosításhoz használt oldószer egy részét magukban zárják.

A szabad formában és só alakjában jelenlévő uj, /1/ általános képletnek megfelelő vegyiletek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületeken vagy sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell.

A találmány szerinti eljárás kiterjed mindazokra a kiviteli módokra is, amelyeknél egy kiindulási anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk vagy azt valamely származéka formájában, adott esetben sója alakjában alkalmazzuk.

-11182.0^8

A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetőben említett különösen értékesnek nevezett vegyületekhez vezetnek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekaz /1/ általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák hatóanyagként, fenterális, igy orális vagy rektális, éa parenterális beadásra, valamint toplkális alkalmazásra alkalmasak melegvérdeknél. Ezek a készítmények a gyógyszerészeti hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérüek fajtájától, koruktól és az egyes egyének állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. Normális esetben egy körülbelül 75 kg-os melegvérünél orális beadás esetén körülbelül 30 - 300 mg napi dózismennyiség, előnyösen több részadagra osztva, javasolható.

Az uj gyógyszerkészítmények például körülbelül 10 - 80 %, előnyösen körülbelül 20 - 60 % hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények enterális, illetve parenterális beadásra például egységdózis formákban, igy drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában készülnek. Ezeket a készítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverő-* granuláló-, drazsirozó-* oldó- vagy liofilizaló-eljárásokkal állítjuk elő. Orális beadasra valamely gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal kombináljuk, egy kapott elegyet adott esetben granulálunk, és az elegyet, illetve granulátumot* kívánt vagy szükséges esetben* megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsé-magvakká feldolgozzuk.

Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, például a cukrok, igy a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellu-r lóz-kés zitmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfát vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kütőanyagok, igy a keményítő-ragasztók* például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakemény!tőből, továbbá a zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, igy a fent nevezett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítő, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek sói, igya nátriumalginat. Segédanyagok elsősorban a folyásszabályozó- és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, igy a magnéziumvagy kalciumsztearát, és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal látjuk el, mimellett többek között koncentrált cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinilpirrolidont. polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmaznak, továbbá alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített lakk-oldatokat, vagy gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítéséhez megfelelő oellulózkészitmény-, igy acetilcel— lulózftálát- vagy hidroxipropilmetilcellulózftálát- oldatokat' alkalmazunk. A tabletta- vagy drazsébevonatokhoz például a különböző hatóanyagdózisok azonosítására színezékeket vagy pigmenteket adhatunk.

További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összecsusztatható kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóból, igy glicerinből vagy szorbitolból készült lágy, zárt kapszulák. Az összecsusztatható kapszu

-12182.018

Iák a hatóanyagot granulátum foraájában, például töltőanyagokkal, igy laktózzal, kötőanyagokkal, Így keményítőkkel, és/vagy csusztatóanyagokkal, igy talkummal vagy magnézlumsztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal kombinálva tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, igy zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietllen-glikolokban oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag és egy kupalapmassza kombinációjából állnak. Kupalapmasszakent alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilenglikolok vagy nagyobb szénatomszámu alkanolok. Alkalmazhatók továbbá zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polletilénglikolok 'vagy paraffinszénhidrogének jönnek számításba.

Parenterális beadásra elsősorban a hatóanyag vizes oldatai alkalmasak vizoldható formában, például vizoldható sók oldatai alakjában, alkalmasak továbbá a hatóanyag-szuszpenziók, igy a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók, mimellett alkalmas lipofll oldószert vagy vivőanyagot, igy zsíros olajokat, például szezámolajt, vagy szintetikus zslrsavésztereket, például etlloleátot vagy triglicerideket, alkalmazunk, ezeken kívül alkalmasak a vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátxium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextrant és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.

Topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként elsősorban krémek* kenőcsök, paszták, habok, tinkturák és oldatok jönnek számításba, amelyek körülbelül 0,5 - 20 % hatóanyagot tartalmaznak.

A krémek olaj a vízben emulziók* amelyek 50 %-nál több vizet tartalmaznak. Olajos alapanyagként elsősorban zsiralkoholokat alkalmazunk, például lauril·-, cetli- vagy sztearilalkoholt, zsírsavakat, például palmitin- vagy sztearinsavat, folyékonytól a szilárdig terjedő állapotú viaszokat, például izőpropilmirisztátot, gyapjuviaszt vagy méhviaszt, és/vagy szénhidrogéneket, például vazelint /petrolátum/ vagy paraffinolajat. Emuigátörökként túlnyomóan hidrofil tulajdonságokkal rendelkező felületaktív anyagok jönnek számításba, igy a megfelelő nemionos emulgátorok, például a polialkoholok zsirsavészterei' vagy ezek etilénoxidaddukturnái * igy a poliglicerinzsirsavészterek vagy polioxietilénszoxbitán-zsirsavészterek /Tweens/, továbbá a polioxietilénzsiralkoholéterek vagy -zsirsavészterek, vagy a megfelelő ionos emuigátorok, igy a zsiralkoholszulfátok alkálifémsói, például'nátriumlaurilszulfát, nátriumcetilszulfát vagy nátriumsztearilszulfát, amelyeket szokásosan zsiralkoholok, például cetilalkohol vagy sztearilalkohol jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz többek között olyan szereket adunk, amelyek a krémek kiszáradását megakadályozzák, például polialkoholokat, igy glicerint, szorbitot, propilén-glikolt és/vagy polietilénglikolokat, továbbá tartósító szereket, szabositó anyagokat és hasonlókat.

A kenőcsök viz az olajban emulziók, amelyek egészen 70 %-ig, előnyösen azonban körülbelül 20 - 50 %-ban, vizet vagy

-13182.018 vizes fázist tartalmaznak. Zsíros fázisként elsősorban szénhidrogének, például vazelin, paraffinolaj és/vagy keményparaffin jönnek számításba* amelyek a vizmegkötőképesség javítására előnyösen megfelelő hidroxivegyületeket, igy zsiralkoholokat vagy zslralkoholésztereket, például cetilalkoholt vagy gyapjuVlaszalkoholt, illetve gyapjuviaszt tartalmaznak. Emulgatorok megfelelő lipofil anyagok* igy szorbitán-zslrsavészterek /Spans/ például a szorbitánoleat es/vagy szorbitánizosztearát lehet. A vizes fázis adalékai többek között a nedvességet visszatartó szerek, igy a polialkoholok, például glicerin, propilénglikol, szorbit és/vagy polietilénglikol, valamint tartósító anyagok, szagositó anyagok és hasonlók lehetnek.

A zsiros kenőcsök vízmentesek és alapanyagként különösen szénhidrogéneket, például paraffint, vazelint és/vagy folyékony paraffinokat, továbbá természetes vagy részben szintetikus zsírt; például kókuszzsirsavtrigliceridet, vagy előnyösen keményített olajokat, például hidráit földimogyoró- vagy ricinusolajat, továbbá ^licerin-zsirsav-xészleges észtereket, például glicerinmono- es -disztearátot, valamint például a kenőcsökkel kapcsolatban említett anyagokat, továbbá vizfelvevőképességet növelő zsÍralkoholokat, emulgátorokat és/vagy adalékokat tartalmazhatnak.

A paszták olyan krémek és kenőcsök, amelyek szekréciós anyagokat abszorbeáló poralkotókat, igy fémoxidokat, például titánoxidot vagy cinkoxidot tartalmaznak, továbbá talkumot és/ vagy aluminium-szilikátokat, amelyeknek az a feladata, hogy a jelenlévő nedvességet vagy g kiválasztott anyagokat megkössék.

A habok nyomás alatti tartályokból kerülnek felhasználásra és aeroszol-formában lévő folyékony olaj a vízben emulziók, mimellett halogénezett szénhidrogének, igy klórfluor-rövidszénláncu-alkánok, például a di klórdif luormetán és diklórtetrafluoretán kerül hajtószerként alkalmazásra. Olajos fázisként többek között szénhidrogéneket, például paraffinolajat, zsiralkoholokat, például cetilalkoholt, zsirsavésztereket, például izopropilmirisztátot, és/vagy más viaszokat használunk. Emulátorokként többek között a többnyire hidrofil tulajdonságú anyagok elegyei, igy a polioxietilén-szorbitán-zsirsavészterek /Tweens/, és a túlnyomórészt lipofil tulajdonságú anyagok elegyei, igy a szorbitánzsirsavészterek /Spans/ jönnek számításba. Ehhez jönnek a szokásos adalékok, igy a tartósító szerek és hasonló anyagok.

A tinkturák és oldatok többnyire vizes-etanolos alappal rendelkeznek, amelyhez többek között polialkoholokat. például glicerint, glikolokat és/vagy polietilénglikolt, a párolgás csökkentésére szolgáló nedvessegvisszatartó szereket, és ujrazsirositó anyagokat, igy rövidszénláncú polietilénglikolokkal alkotott zslrsavésztereket, azaz vizes elegyben oldható llpofil anyagokat adunk, amelyek a bőrtől az etanollal elvont zsírokat pótolják, és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat is adagolhatunk.

A topikálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például a hatóanyagot szükség esetén az alapanyagban vagy annak egy részében oldjuk vagy szuszpendáljuk. A hatóanyag oldatként való feldolgozásánál ezt rendszerint az emulgálás előtt a két fázis egyikeben oldjuk, szusz·»· penzióként való feldolgozásnál a hatóanyagot emulgálás után az

-14182.0 8 alapanyag egy részével összekeverjük és ezt a formázó anyag maradékához hozzáadjuk,

A találmány szerinti eljárással előállítható /1/ általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket ahogy már említettük - és az ilyen vegyületeket sóformában tartalmazó , szereket előnyösen gyulladások kezelésére, elsősorban gyulladásos krónikus reumás betegségek, különösen a krónikus izületi gyulladás gyógyítására, használjuk.

A következőkben a találmány szerinti eljárást kiviteli példákon is bemutatjuk, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban leirt módszerekre. A hőmérséklet ért ékeket Celsiusfokokban adjuk meg.

példa /oltalmi igényünkben nem szereplő eljárás/

0,8 g nátriumot feloldunk 200 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 8 g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-3-piridil/-imidazolt és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük. Mihelyt átlátszó oldat keletkezik, 2,3 ml 2-klór-etanolt csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot viz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként kristályos 2-/2-hidroxi-etil-tio/-5/4/-fenil-4/5/-/3-5iiiáil/-imidazolt kapunk, amely etilacetát-/petroléter-elegybol való átkristályosítás után 128 130 C°-on olvad.

A kiindulási anyagot például a következő módon állítjuk elő.

10,8 g benzil-/3-piridll/-ketont 40 ml piridinnel és 8 g hidroxilaminhidroklorid 15 ml piridinnel készített oldatávl együtt keverünk 6 óra hosszat 100 C°-on. A reakcióelegyet ezután jég/viz-elegybe öntjük és az egészet 15 percig keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossak és nagyvákuumban szárítjuk. Ilymódon a benzil-/3-piridil/-keton-oximot kapjuk, amelynek az olvadáspontja 122 - 126°.

8,5 g benzil-/3-piridil/~keton~oxim 20 ml piridinnel készített és -10°-ra hütött oldatához 5 peíc leforgása alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 7,7 g p-toluolszulfoklorid 15, ml piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet 24 óráig jégszekrényben tartjuk és utána jég/viz-elegyre öntjük. Bizonyos ideig tartó keverés és eldörzsölés után a kivált olaj kristálylyá dermed meg. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. Ilymódon a benzil-/3-piridil/-keton-oxim-p-toluolszulfon3avésztert kapjuk, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

11,6 g nyers benzil-/3-piridil/-keton-oxim-p-toluolszulfonsavésztert 90 ml abszolút etanolban szuszpendálunk,. Ezután a szuszpenzióhoz keverés közben 0 -on hozzácsepegtetjük 3,7 g kálium-terc-butilát 30 ml abszolút etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0°-on keverjük. A szuszpenziót leszűrjük és a szürletet, amely a kívánt .-amino-benzil-/3-piridil/-ketont tartalmazza, azonnal felhasználjuk a következő eljárási lépésben.

. 3,6 g nátriumtiooianátot 50 ml etanolban oldunk és az ol-15182.018 dathoz 4,5 ml tömény sósavat adunk. A szuszpenziót leszívatjuk,. és a szürletet az<X-amino-benzil-/3-pirldil/-keton alkoholos oldatával együtt melegítjük 18 órá hosszat visszafolyatás köz-’ ben. Lehűlés után a reakcióelegyből nyers 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-/3-pirldil/-imidazolt szűréssel elkülönítjük. A szűrlet’ még további terméket tartalmaz. A nyersterméket dimetllformaiul d-viz-e légyből átkristályositjuk. A kapott termék 290 300 -on olvad.

2. példa g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/3-piridll/-lmidazolt 50 ml metanol es 10 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldunk. Az oldathoz 2,85 g metlljodidot adunk hozzá, az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml vizet adunk hozzá, a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Ilymódon nyers 2-metiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-plridil/-imidazolt kapunk, amelyet 8:5 t ér f ogatarányu izopropanol-/petroléter-elegyből át kristályos!tünk. A kapott termék olvadáspontja 193 - 194°C.

3· példa g 2^mérkapto-4/5/-fenll-5/4/-/3-piridll/-imidazolt 40 ml metanol és 16 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldunk. Az oldathoz hozzácsepegtetünk 4,55 g metlljodidot és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána 40 ml vizet adunk hozzá. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük éa vizzel mossuk, ilymódon l-metil-2-metilüio-4-fenil-5-/3-piridil/-imidazol és l-metil-2-metiltio-5-fenil-4-/3-plridil/-imldazol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan az egyes komponensekre választjuk szét. Szilikagél-oszlopon kloroformmal először a 141-143-on olvadó komponenst az l-metil-2-metiltio-5-fenil-4-/3-piridil/-imidazolt, utána pedig 8:2 térfogatarányu klóroform-etllacetát-eleggyel a 125-127°-on olvadó komponenst az 1-metil-2-metlltio-4-fenil-5-/3-piiidil/-lmidazolt eluáljuk.

4. példa

Az 1. és 2. példákban leirü módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2-/2-metoxl-etll-tio/-4/5/-íenil-5/4/-/3-pirldil/-imidazol, Op.: 118-L20OC.

2-/2-met ilti-etll-tio/-4/5/-f enil-5/4/-/3-pir idi V-lmid-n azol, Op.: 164-168°C.

2-et iltio-4/5/-fen11-5/4/-/3-pir idil/-imidaz ol, Op.: 197-198 C.

2-pr opllt i 0-4/5/-f en11-5/4/-/3-P1r1dl1/-lm1daz ο1, Op.: 143~144°C.

2- i z opr opi 1-4/5/-Í en il-5/4/-/3-pi r idil/'-imi daz ol, Op.: 182-184°C.

2-etiltio-4,5-bisz-/2-tienil/-imidazol, Op.: 209-210°C.

-16182 018

5· példa g 2-metiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-plridll/-imídazol 400 ml kloroformmal készített szuszpenziójához keverés közben csep* penként hozzáadjuk 6,3 g 85 %-os m-klorperbenzoesav 70 ml kloroformmal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át állni hagyjuk, előbb nátrlumhidrogénkarbonát-oldattal. utána pedig vízzel mossuk, nátriumszulfat felett szárítjuk es szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol-petroléter-elegyből kétszer átkristályositjuk. Ilymódon 2-metllszulfinil-4/5/-fenll-5/4/-/3-piridil/-imidazolt kapunk. Op. 166-169°.

Hasonló módon kapjuk 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolból a 2-etilszulfinil-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/.-imldazolt, amelynek az olvadáspontja 162-164°.

6. példa

1,0 g 2-etilszulflníl-4/5/-fenll-5/4/-/5-piridil/~imida~ zolhoz hozzáadunk 8 ml ecetsavat és 0,38 ml 30 %-os hidrogénper oxidot és az elegyet éjszakán át 70°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, nátriumhidroxiddal semlegesítjük és a kivált szilárd anyagot leszívatással elkülönítjük. Ilymódon 2-etilszulfonil-4/5/-fenil-5/4/-l-oxido-3-pir idil/-imidazolt kapunk, amely 208-210°C-or olvad.

7. példa

2,86 g o£-bróm-benzíl-/3-i’irldil/-keton-hídrobromldot és g S-metil-izotiurónlum-bromicot 30 ml acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3,1 g Ν,Ν-dilzopfopil-etilamint adunk és az elegyet éjszakán át keverjük. A pirosas-narancs színű szuszpenziót szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, nátriumszulfát felett száritjuk,'bepároljuk és klóroform-petroléter-elegyből átkristályositjuk. Ilymódon 2-metiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt kapunk. Op.: 193-194°.

A kiindulási anyagot például a következő módon állítjuk elő:

g benzil-/3-piridil/-ketönhöz 200 ml ecetsavban cseppenként hozzáadjuk 17 g bróm 150 ml ecetsavval készített oldatát és az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. A kivált 0<-bróm-benzil-/3-piridil/-keton-hidrobromidot szűréssel elkülönotjük éa további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

8. példa

Az 1 - 7· példákban leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2-etiltio-4/5/-/p-fluorfenll/-5/4/-/2-tienil/-lmidazol, op.: 160-163°C, és -------------- -------------------------------------2-metiltio-4/5/-/p-fluorfenil/-5/4/-/2-tienil/-imidazol, op.: 171-173°c.

9· példa mg hatóanyagot, például 2-metiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3—

-17182.018

-pirid.il/-lmidazolt, tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő:

Alkotórészek /1000 tablettára/:

hatóanyag	25,0 g
laktóz	100,7 g
buzakem ényitő	7,5 g
polietilénglikol 6000	5,0 g
talkum	5,0 g '
magnéziuma ztearát	1,8 $
ionmentesitett víz	szükséges mennyiség
Előállítás:

Az összes szilárd alkotót először 0,6 mm lyukbőségü szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, á magnéziumaztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 100 írl vízzel készített forró oldatához adjuk. A kapott keményltőcslrlzt a főtömeghez hozzáadjuk és az elegyet, szükség esetén viz hozzáadása mellett, granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, egy 1,2 mm ! lyukbősegü szitán átengedjük és körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákat sajtolunk belőle.

Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat is, amelyek az 1 - 4. példában megnevezett /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak.

10. példa mg hatóanyagot, például 2-metiltio-4/5/-fehll-5/4/-/

3-piridil/-imidazolt, tartalmazó rágható tablettákat például a következő módon állítunk elő:

összetétel /1000 -tablettára/

hatóanyag	50,0	g
mannit	267,0	g
laktóz	179,5	g
talkum	20,0	g
glicin	12,5	8
sztearinsav	10,0	g
szacharin	1,0	g
5 %-os zselatlnoldat	szükséges mennyiség

Előállítás:

Minden szilárd alkotót először átengedünk egy 0,25 mm lyukbőségü szitán. A mannitot és a laktózt összekeverjük és zselatinoldat hozzáadása mellett granuláljuk, egy 2 mm lyukbőségü szitán átengedjük. 50°-on szárítjuk és mégegyszer átengedjük egy 1,7 mm lyukbősegü szitán. A glicint és a szacharint gondosan összekeverjük, a hatóanyaggal és azután hozzáadjuk a mannitot, a laktóz-granulátumot, a sztearinsavat és a talkumot. Az egészet alaposan összekeverjük és körülbelül 10 mm átmérőjű mindkét oldalon konkáv tablettákat sajtolunk belőle, amelyek í felső felületükön osztórovátkával vannak ellátva.

Olyan rágható tablettákat is előállíthatunk hasonló módon, amelyek az 1 - 4. példákban megnevezett /1/ általános képletü vegyületet tartalmaznak.

-18182.013

11. példa

100 mg hatóanyagot, például 2-metiltio-4/5/-feni1-5/4/-/

3-plridil/-imidazolt, tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő:

Összetétel /1000 tablettára/ hatóanyag laktóz kukoricakeményitő polietilénglikol 6000 talkum magnéziuma ztearát ionmentesitett viz

100,0 g

248,5 g

17,5 g

5,0 g

15,0 g

4,0 g szükséges mennyiség

Előállítás:

A szilárd alkotókat először egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézlumsztearátot és a keményítő felet alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készitett forró oldatához adjuk. A kapott csirizt a poralaku anyagokhoz adjuk, az egészet összekeverjük és granuláljuk, kívánt esetben viz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk» 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és körülbelül 10 mm átmérőjű mindkét oldalon konkáv tablettákat sajtolunk belőle, amelyeket felső felületükön osztórovátkával látunk el.

A 9-10. példákban, leirt médszerekhez hasonlóan állíthatunk elő továbbá 25 mg vagy 100 mg hatóanya^tartalmu tablettákat, illetve 30 mg hatóanyagtarüalmu rágható tablettákat, amelyek valamely 4-6. példa szerint előállított vegyületet tartalmaznak.

12. példa

Az 1-6. példákban leirt módszerekhez hasonlóan állíthatjuk elő továbbá a

2-etilszulfini1-4/5/-/p-f1uor f en i1/-5/4/-/2-1leni1/-imi dazolt, Op.: 145-145°C, és a

2-et iIs z ulf on i1-4/5/-/p-fluor f eni1/-5/4/-/2-tlen il/-imidazolt, Op.: 180-182°C.

13. példa

5,6 g 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piriáil/-imidazolt

150 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 8»5 g nyers /körülbelül 85 %-os/ m-klórperbenzoesavat edunk hozza. A reakcióelegyet 70°C-on 6 órán át kevertetjük. A megmaradt m-klórperbenzoesavat ezután szobahőmérsékleten hidrogénszulfittál vagy dimetildiszulfiddal redukálhatjuk. Az oldószert vákuumban gondosan eltávolítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 90 g kovasavgélen krómatográfáivá, futtatószerként először klorofoxm-etilacetát 1:1 arányú elegyét majd etilacetátot használva, tisztítjuk. Az etilacetátos frakciókat összegyűjtjük, szárazra bepároljuk és a maradékot etanolból átkristalyositjuk. A kapott termék a 2-etilszulfonil-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazol, melynek olvadáspontja 190-192 C.

-19182.018

Vl . példa

A 2. példához hasonlóan a 2-merkapto-4,5-bisz-/2-tienil/— -Imi. dazolnak motiljodiddal való átalakítása során kapjuk a 2-metiltio-4,5-bi sz-/2-tienil/-imidazolt, melynek olvadáspontja 204-206°C. A kiindulási anyagot előállíthatjuk például a 2-tloAfen'oinnak ammóniumizotlocianattal történő átalakításával. Olvadáspont 300-301°C.

15· példa

Egy keverővei ellátott lombikban lévő 1,265 g 4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-l-metil-imidazol, 25 ml éter és 25 ml tetrahldrofurán kevertetett elegyét száraz nitrogénnel -?8°C-ra lehűtjük és cseppenként adagolt 3,8 ml 1,6 mólos, 25 ml dietiléterrel hígított butillitium-oldattal reagáltatjuk. Ezután hozzácsepegtetünk 5 ml dietiléterben oldott 0,5 g metánszulfenilklorid-oldatot, -78°C-on egy órát továbbkevertetjük, egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd jégbe öntjük. A kivált olajat éterrel extraháljuk es a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. Ilymodon az 1-meti1-2-met11tio-4-fenll-5-/J-piridil/-imidazol és az l-netil-2-metiltio-5~ -fonil-4-/3-piridil/-imidazol elegyét nyerjük, mely kromatográfiás eljárással komponenseire bontható. így egy szilikagél-oszlopon kloroformmal először az 5-fenil-4-/3-piridil/-izomert /olvadáspont 141-143°C/ és azután kloroform-etilacetát 8:2 térf.

ómért /olvadáspont

125-127°C/ eluáljuk.

A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:

g fenil-/3-piridil/-diketon, 52 g ammónium-acetát, 40 ml formalin és 250 g ecetsav elegyét 6 órán át forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson párologtatással beszálltjuk, vízbe öntjük, ammóniával a pH-t 8-ra beállítjuk és etilacetáttal kirázzuk. Az extraktumot mossuk és bepároljuk, miáltal a 4-fenil-5-/3-pi*idil/-lmidazolt /olvadáspont 160-163°C/ nyerjük.

ml 40 %-os nátronlug, 7,1 g matiljodid és 1,95 g tetrabutilammónlumbromid elegyét kevertetés közben 60°C-ra melegítjük és 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűlni hagyjuk, a benzolos fázist leválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az igy kapott 4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-l-metil-imidazolt további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

16. példa

Egy keverövel ellátott lombikban 1,265 g 4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-l-metil-imidazolt, 25 ml étert és 25 ml tetrahidrofuránt kevertetés közben -78°C~ra lehütünk és cseppenként adagolt 3,8 ml 1,6 mólos butilmagnéziumbromid-oldattal - melyet 30 ml dietiléterrel hígítottunk - kezeljük.

Ezután egy oldatot csepegtetünk hozzá, mely 5 ml dietiléterben oldott 0,56 g dimetildiszulfid, -78°C-on egy órán át kevertetf jük, egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni,^r majd jegbe öntjük. A kivált olajat éterrel extraháljuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. így kapjuk a

-20182.018 nyers l-metll-4/5/-fenil-5/4/-/3-pirid.il/-2-metiltio-imidazolt, mely a 15. példában leírtak szerint komponenseire szétválasztható.

17. példa

1,2 g 4/5/—/p—fluorfen11/—5/4/—/2—tienil/—imidazol—2—szul— fokloridot 20 ml hexametilfoszforsav-triamidban oldunk és kevextetés közben -5°C-on egy oldatot adunk hozzá, mely 5 ml dietiléterben oldott 0,13 g etillitium. Ezután 0°C-on egy órán át és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd jégbe öntjük, hig ecetsavval semlegesítjük, a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük és éter-petroléter-ből átkristályositjuk. így a 2-etiIs zulfonil-4/5/-/p-fluorf en il/-5/4/~/2-tlenol/-imidaz olt nyerjük, melynek olvadáspontja 180-181°C.

A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő:

2,76 g 4-/p-fluorfenil/-5-/2-tienil/-imidazolin-2-tiont

300 ml meleg 2 %-os nátronlugban oldunk, majd 15°C-ra lehűtjük és részletenként hozzáadunk 165 ml vízben oldott 3,16 g káliumpermanganátot. Egy éjszakán ét tartó állás után a reakcióelegyből az oldhatatlan anyagokét kiszűrjük, a szürletet aktív szénnel tisztítjuk és megaavanyitjuk. A kivált ^Zlr-/p-fluorfenil/-5-/2-tienil/-imidazol-2-szulfcnsavat, melynek olvadáspontja 282-285°C, szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ennek a savnak 3 g-ját egy oldatban, mely 35 ϋ etanolban oldott 0,23 g nátriumot tartalmaz, szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd szárazra bepároljuk. Az Így nyert nátrium-4-/p-fluorfenil/—5“/2—tienil/-imidazol-2-szulfcnátot poritjuk, 1,5 g foszforpent^kloriddal eldörzsöljük és 6 órán át 180°C-on tartjuk. Ezután lehűlni hagyjuk, jéghez hozzáadjuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, és az igy nyert 4-/p-fluorfenil/-5-/2-tienil/-imidazol-2-szulfoklorldot foszforpentoxid felett való szárítás után felhasználhatjuk.

18. példa

2,5 g bisz {4/5/-fenil-5/^z'/-/3~Pir idil/-imidazolil7-diszulfidot 50 ml tetraklórmetánban szuszpendálunk,majd szobahőmérsékleten vízmentes klórt vezetünk a szuszpenzióba amig az tiszta oldattá alakul. A kialakult 4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazol-2-szulfenilkloridot tartalmazó oldatot bepároljuk és a maradékot a 17. példában leírtakhoz hasonlóan etillitiummal ' átalakítjuk. így a 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 19θ-198°Ο.

19. példa.

12,65 g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt kevertetes közben 126 ml metilalkohóiban és 25 ml 2n NaOH-ban szuszpendálunk. majd enyhe melegítéssel oldatot képezünk. Ezután 3O-35°C hőmérsékleten 5,94 ml benzllbromidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk, a maradékot izopropanólból átkristályosiüjuk és igy a 2-benziltlo~4/5/-fenll-5/4/-/3-piridil/-imidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 165-167°C·

-21182.018

20. példa

A 19. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 12,65 g 2-merkapto-4/5?-fenll--5/4/-/3-piridil/-imidazolt 4,0 ml propargil- * bromiddal 2-propargiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-pirldil/-imidazolIá alakítunk át, melynek olvadáspontja 148-149°C.

21. példa

A 19. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 12,65 g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt 4,32 ml allilbromiddal 2-alliltio-4/5/-íenil-5/4/-/3-plridil/-imidazollá alakítunk át, melynek olvadáspontja 177-178°C.

22. példa g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt feloldunk 26 ml metilalkohóiban és 4 ml 2n nátronlugban, majd 1,05 g dimetilszulfátot adunk hozzá. Két órán át kevertetjük, először szobahőmérsékleten, azután 30°C-on, majd jeges vízbe öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk es szárítás után izopropanol/hexán 1:1 arányú elegyből átkristályosltjuk. Ily módon a 2-metiltlo-4/5/-fentl-5/4/-/3-piridil/-lmidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 194°C.

23. példa ml metanolban 0,6 g nátriumot oldunk, majd ebbe az oldatba 0°0-on 3 g metilmer kaptánt vezetünk. Ezután 15 ml metanolban oldott 3 g 2-klór-4/5/~fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt adunk hozzá és leforrasztott csőben 6 órán át 130°C-on tartjuk? majd szárazra betároljuk, a maradékot vízben oldjuk és 2n sósavval semlegesítjük. A kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk és szilikagél oszlopon, kloroform/etilacetát /1:1/ futtatószer alkalmazásával, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. így a 2-metiltito-4/5/-fenil-5/4/-/5-piridil/-imidazolt kapjuk, melynek olvadáspontja 193°C.

A kiindulási anyagot például a következő eljárással állíthatjuk elő:

g l-fenil-2-/3-piridil/-etán-l?2-diont, 22 g szemlkabazid-hldrokioridőt, 18 g nátriumacetatot és 250 ml ecetsavat alaposan összekeverünk és visszafolyató hűtővel ellátott edényben 14 órán át forraljuk. Ezután hagyjuk kihűlni, 3,5 liter vizbe öntjük és kloroformmal többször kirázzuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattál és vízzel mossuk, natriumszulfát felett szaritjuk és bepároljuk. A maradékot 650 ml etanolból átkristályositjuk és igy az 5-ίθη11-6-: -/3-piridil/-l,3,4-triazln-2-ont; nyerjük, melynek olvadáspontja 224-226°C.

g 5-fenil-6-/3-pixidil/-l,3,4-trlazln-2-ont 33,6 g nátriumkarbonáttal, 13 ml 2n nátronluggal és 540 ml vízzel elegyitünk, majd kevertetés közben 75 perc alatt, részletenként,

28,2 g hídroxilamin-0-szulfohsavat adunk hozzá. Néhány csepp oktanol adagolással a reakcióelegy nagymértékű savassá válasa csökkenthető. Ezután 60-65°C-ra felmelegitjük, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, lehűlés után a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és száradni hagyjuk. Ily módon a 2-hidroxi

-22182.018

-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 5O8-31O°C.

g 2-hidroxi-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazolt 33,3 ml foszforoxikloriddal elegyítünk és visszafolyató hűtővel ellátott edényben 90 percig forraljuk. Lehűlés után 1,5 liter jeges vízbe öntjük, 30 %-os nátronlug^al óvatosan meglugositjuk és kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist hig sósavval semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. Az extraktumokat egyesitjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és igy a 2-klór-4/5/-fenil-5/4/-/3-pirídil/-imtdazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 113°0.

24. példa g 4-fenil-5-/3“Piiidil/-imidazolin-2-tlonnak 90 ml dimetilformamiddal és 3 ml diizopropilamlnnal készített szuszpenziójába részletenként* egy óra alatt, 25 g etilént vezetünk. Az elegyet keverővei ellátott autoklávban szobahőmérsékleten 6 órán át kevertetjük. Ezután felére bekoncentráljuk, jeges vízbe öntjük és 3 órán át kevertetjük, amíg az eleinte kivált olajos csapadék kikristályosodik. A kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, izopropil/petroláter-ből átkristályositjuk és Így a 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/~/3-piridil/-lmidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 195-198°C.

25. példa g 2-merkapto-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/~imidazolt 26 ml metanolban és 4 ml 2n nátronlugban oldunk, hozzáadunk 1,8 g p-toluolszulfonsavas etilésztsrt, 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. így a 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-píridil/-imidazolt nyerjük, melynek olvadáspontja 197-198°C.

26. példa g 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-pixidil/-imldazolt 15 ml etanolban szuszpendálunk, majd etanolos sósavval a pH-t 1re beállítjuk, miáltal a só egy tiszta oldatát nyerjük. A só dietiléter hozzáadása után az oldatból kiválik. A 2-etiltio-4 /5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-ímidazol-hidrokloridőt szűrjük és etanolból átkristályositjuk. Olvadáspont 176°C.

Hasonló módon a 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-plridil/-imidazol-biszmetánszulfonát is előállítható, melynek olvadáspontja 15O-152°C.

27· példa

Az 1-26. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan a következő vegyületek állíthatók még elő:

2-/a-etoxi-etll-tiQ/-4/5/-fonil-5/4/-/3“Piiidil/-iniidazol, olvadáspont 100-102°C,

2-izopr opil-4/5/-/p-fluorfenil/-5/4/-/4-pir idil/-imi.dazol, olvadáspont 263-264^0 és

2-izopropiltio-4-/p-metoxifenil/-5-/4—piridil/-imidazol, olvadáspont 201-206°C.

-23182.018

26. példa

S 4/5/-/p-fluor-fenil/-5/4/-/2-tienll/-imidazol-2-szuL·flnsavat feloldunk 0,2? g nátriumnak 100 ml etanollal készített oldatában. Ezután 50 ml etanolban oldott 1,62 g etiljodidot csepegtetünk hozzá és visszafolyató hűtővel ellátott edényben 4 órán át forraljuk. Szárazra bepároljuk, 25 ml 2n nátronluggal elegyítjük és háromszor 150 ml benzollal kirázzuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátriuruszulíáü felett szárítjuk, majd bepá* roljuk és a maradékot hexánból átkristályosit juk. így 1,35 g /az elméleti 49 %-a/ 2-etil-szulfonil-4/5/-/p-fluor-fenil/-5/ 4/-/2-tienil/-imidazolt kapunk. Olvadáspont 181°C.

Azonos módon nyerhető 3 g 4/5/-Íenil-5/4/-/3-piridil/-imldazol-2-szulfÍnsavból kiindulva /a vegyület nátriumsóján keresztül/, 2,9 g /az elméleti 71 %-a/ 2-etil-szulfonil-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazol, melynek olvadáspontja 208°G.

Claims (8)

1. igénypont b/ eljárásánál vagy az 5* igénypontban megadott. /Elsőbbségé: 1979· április 10./

16/ A 2. igénypont a/, e/ eljárásai, a 3. és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-lzoproplltlo-4 /5/-feni1-5/4/-/3-piridil/-Imidazol és savaddiciós sói előállitására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése a 2. igénypont a/ eljárásánál vagy a 3· igénypontban megadott, vagy olyan /VI/ képletü kiindulási vegyületet és /IX/ képletü kiindulási vegyület valamely sóját alkalmazzuk, ahol X(- jelentése a 2. igénypont e/ eljárásánál megadott, míg az R, es R₂ csoportok közül az egyik fenil- és a másik 3-piridil-csoportot jellent, Η,-hidrogénatomot, Rn izopropilcsoportot„.képvisel és n értéke 0. /Elsőbbsége: 197θ· április 11./

17/ A 2. igénypont c/ eljárásának foganatosítási módja a 2-propiltio- és/vagy 2-izopropiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piJidil/-imidazol és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemez»ve, hogy kiindulási anyagként egy /11/ képletü vegyületet, mellnél R, és R₂ csoportok közül az egyik fenilcsoportot és a másik

1/ Eljárás /1/ általános képletü S-szubsztituált 2-merkapto-imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben az

Rj. és R₂ szubsztituálatlan vagy N-oxidált piridilcsoportot vagy szubsztituálatlan tienilcsoportot jelent vagy egyikük szubsztituálatlan vagy N-oxidált piridll-csoportot vagy szubsztituálatlan tienilcsoportot és a másikuk szubsztituálatlan vagy rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy haló— _______ génatommal szubsztituált fenilcsportot jelent,

Rj hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és

Rn adott esetben fenilcsoporttal vagy az (/-helyzettől különböző helyzetben rövidszénláncu alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkiltio-csoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoportot vagy helyettes itet'len rövidszénláncu alkenil- vagy rövidszénláncu alkinil-s ₀₃₀ρ₀₁£₀£ jelent_? azzal a megkötéssel, hogy az olyan /I/_t általános képletü vegyületekben, amelyekben R, hidrogén—: atom, R^ jelentése hidroxilcsoporttal vagy röVidsz énián eb. alkoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncu alkilcso-* porttól eltér, ha n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy a/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj. és R₂ egyaránt szubsztituálatlan piridil- vagy tienil-? csoport vagy Rj. és R₂ egyike, szubsztituálatlanpiridilcsopoitot; vagy tienilcsoportot és másika helyettesítetlen vagy rövidszér£láncu alkoxicsoporttal vagy halogénatómmal helyettesített fenil· csoportot jelent, n értéke 0. R, és R. jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, valamely /11/ es 7III/ általános képletü vegyületet, ahol a képletekben Rj., R₂, R^ és R^ jelentése a fenti, X’ adott esetben sóformában jelenlévő merkaptocsopoJJtot és Y halogénatomot vagy alkoxi-, alkil- vagy arll-szulfoniloxicsopor-*

-24182018 tót jelent, vagy Y adott esetben sóformában jelenlévő merkaptocsoportot és X halogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az olyan /11/ általános képletű vegyületekben, ahol X egy adott esetben sóformában lévő merkaptocsoport, R, jelentése hidrogénatomtól eltér, ha a /111/ általános képletű vegyületben Y halogénatomot vagy alkoxi-, alkil- vagy aril-szulfoniloxlcsoportot és Rn a 2-, J- vagy 4-helyzetben hldroxi1csoporttal egyszeresen szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, egymással reagáltatunk, vagy : b/ valamely /11/ és /111/ általános képletű vegyületet, ahol a képletekben R^, Rg, Rj és R4 jelentése az a/ eljárás szerinti, X egy -S/O/ -Y·^ általános képletű csoportot jelent, melynél n értéke a tárgyikor szerinti, Υχ halogénatom vagy ha n értéke 0, Y, egy /Ib/ általános képletű csoportot is jelent—hét, és Y valamely fématomot vagy egy Zn-, Cd- vagy Mg-haloge— nidcsoportot jelent; vagy Y egy “^s/°n^_^l általános képletű csoport, melynél n értéke a tárgyi kör szerinti és Y·, halogénatomí, vagy ha n értéke 0, Y, egy -SR. általános képletű csoportot is'^: jelenthet, és X pedig^xegy fématomot vagy egy Zn-, Cd- vagy Mg-c halogenidcsoportot képvisel, egymással reagáltatunk, vagy c/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására,· ahol R-jj Rg és R^ a tárgyi körben megadott jelentésű,n értéke 0 és R. a tárgyi korben megadott módon helyettesített va^y helyettesiüetlen rövidszénláncú alkilcsoport, valamely /11/ altalános képletű vegyületet, ahol a képletben R]_, R₂ és Rz jelentése a ’ fenti, X pedig merkaptocsoportot képvisel, e^y adott esetben az Rn jelentésénél megadott módon szubsztituált rövidszénláncú alkéninel reagáltatunk, vagy d/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 2, Rí, Rg, Rj és R4 pedig a tárgyi körben megadott jelentésű, valamely /11/ általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rp, R2 és Rj jelentése a fenti, X pedig egy sóformában jelenlévő szulfinoc.soportot képvisel, egy /111/ általános képletű vegyülettel reagaltatunk, ahol Y egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent és R^ a megadott jelentésű, vagy e/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, és R₂ mindegyike helyettesitetlen piridil- vagy tienilcsoporü vagy^R^ és R,, közül az egyik helyettesitetlen piridilvagy üienilcsoport és a másik helyettesitetlen vagy rövidszénláncu alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, n értéke 0, R, és pedig a tárgyi körben megadott, valamely /VI/ általános kepletü vegyületétet, ahol a képletben R^ egyike egy fenti R^ csoportot, es a másika egy fenti R₂ csoportot jelent, és X,- egy reakcióképes észterezett hidr oxilcso-* portot képvisel, vagy adott esetben egy ilyen vegyületből képzett savaddíciós sót, egy /IX/ általános képletű izotiokarbamiddal vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk, ahol R, éa. R^ jelentése a fenti, vagy ² f/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, ahol R^ és /vagy R₂ N-oxidált piridilesöpört éa R^, R^ és n

-25182.0*8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely /1/ általános képletü vegyületben, ahol R^ vagy R₂ piridllcsoportot jelent, n, R^ és R. pedig a tárgyi korben megaiott jelentésű, a piridllcsoportöt N-oxiddá alakítjuk, es kívánt esetben valamely, az a,/, c/ vagy e/ eljárással előáillitott /1/ általános képletű vegyületben, vagy valamely b/ eljárással előállított olyan /1/ aLtalános képletű vegyületben, amelyben n értéke 0, Rj_, Rg» Ex és R4 jelentése pedig a már mejg.adott, a tiocsoportot szulfinil- vagy szulfonilcsoporttá oxidáljuk, és/vagy valamely kapott /1/ általános képletű vegyülő-, tét, ahol R, hidrogénatomot jelent, rövidszénláncú alkilcsoporj;tal N-alkilezünk és/vagy valamely az a/-f/ eljárások bármelyike szerint kapott szabad /1/ általános képletű vegyületet savaddip ciós sóvá alakítunk va@p valamely, az a/-f/ eljárások bármelyikkével kapott /1/ általános képletű savaddiciós sót szabad vegyületté alakítunk. /Elsőbbsége: 1979· április 10./

2/ Eljárás /1/ általános képletű S-szubsztituált 2-merkapto-imidazol-szármáz ékok és savaddiciós sóik előállitására, ahol a képletben az - - - ........................ ..... ...........

Rj- és R₂ helyettesítetlen piridil- vagy tienilcsoportot, vagy ezek közül az egyik szubsztituálatlan piridil- vagy tienil-csot portot, mig a másik helyettesítetlen vagy egy adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R^ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képviselj n értéke 0, és

R. adott esetben fenilcsoporttal vagy az %-helyzettől különböző helyzetben rövidézénlánou alkoxicsoporttal, hidroxil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkiltio-csoporttal szubsztituált rovidszénláncu alkilcsoportot vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alklnilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ és /111/ általános képletű vegyületet, ahol a képletekben Rp, R2, Rj és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, X adott esetben sóformában jelenlévő mer kapto-csoportot és Y halogénatomot vagy alkoxi-, alkil- vagy aril-szulfon11oxicsoportot Jelent, vagy Y adott esetben sóformában jelenlévő merkaptocsoportot és X halogénatomot jelent, azzal a megkötés-» sel, hogy az olyan /11/ általános képletű vegyületekben, amelyekben X adott esetben sóformában lévő merkaptocsöpört, R, jelentése hidrogénatomtól eltér, ha a /111/ általános képletű v4gyületben Y halogénatom vagy alkoxi-, alkil- vagy aril-szulfo-l niloxicsoport és a 2-, 3- vagv 4-helyzetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesitett rövidszénláncú alkilcsoport, egymással reagáltatunk, vagy c/ olyan I általános képletű vegyületek előállitására, ahol Rp',R2, R5 éá n jelentései tárgykör szerinti-és -R^- ázott megadott módon helyettesített vagy helyettesítetlen rövld-j szénláncu alkilcsoport, valamely /11/ általános képletű vegyü-* letet, ahol a képletben Rp, Rp és Rj jelentése a tárgyi körberj megadott, és X jelentése merkaptocsoport, egy adott esetben az R^ jelentésénél megadott módon szubsztituált rövidszénláncj alkénnel, reagáltatunk, vagy

-26182 018 e/ valamely /VI/ általános képletü vegyületet, ahol a képletben az oxocsoporthoz képest o(-helyzetü R jelentése az Rj- csoportéval és a másik R_Q jelentése pedig az R^ csoportéval azonos, továbbá egy reakcióképes észterezett hidr oxllcsoporjtot jelent, egy vIX/ általános képletü izotlokarbamid valamely sójával, ahol R, és R^ jelentése a fenti, reagáltatunk és kivánt esetben egy bármelyik eljárás szerint előálli-* tott olyan /1/ képletü vegyületet, ahol R, hidrogénatomot képvisel, egy rövidszénláncú alkilcsoportot ^tartalmazó vegyülettel N-alkilezünk, és/va^y egy kapott szabad bázist savaddíciós' sóvá vagy egy savaddíciós sót a szabad bázissá alakítunk át. /Elsőbbsége: 197θ· április 11./

3-piridil-csoportot jelent. R^ hidrogénatomot és R. etilcsoportot képvisel, majd az 1. igénypont a/,b/,c/ vagy e/, illetve az 5» igénypont eljárása szerint előállított 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-lmidazol etiltiocsoportját etilszulfinilcsoporttá oxidáljuk. /Elsőbbsége.·: 1979. április 10./

21/ Az 1. igénypont a/, b/,c/,d/ és e/eljárása, és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja a 2-etilszulf0nil-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-imidazol és sói előállítására^ azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletü kiindulási' vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése az 1. igénypont a/, illetve b/ és d/ eljárásánál vagy az 5· igénypontban, és Y. jelentése az 1. igénypont b/ eljárásánál vagy az 5· igénypontban megadott, n értéké 0, 1 vagy 2, vagy olyan /11/ képle·* tü kiindulási vegyületet, ahol X merkaptocsoportót jelent, és etilént reagáltatunk egymással, vagy /VI/ és /IX/ kepletükiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X^ jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott, mig a fenti képletekben az R^ és R₂ csoportok közül az egyik fenol- és a másik 3-pi*idil-csopürtot jelent, R^ hidrogénatomot és R^ etilcsoportot képvisel* majd az 1. igénypont a/, b/, c/ vagy e/eljárása, illetve az

3-piridil-csoportot jelent, R, hidrogénatomot és X merkaptocsofortot képvisel, valamint propilént alkalmazunk, /Elsőbbsége: 978. április 11./

18/ Az 1. igénypont b/ eljárása és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-metiltio-4/5/-fenil-5 /4/-/3-piiidil/-imidazol és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol az R. és R₂ csoportok közül az egyik fenil- és a másik 3-piridil-csoporvot jelent, R* hidrogérfcatomot, R^_ metilesoportót képvisel,n értéke 0, és Új Y és Y. jelentése az l. igénypont b/ eljárásánál vágy az~5. fgánypönt-r bán megadott. /Elsőbbsége: 1979. április 10./

19/ A 2. igénypont a/, c/, e/ eljárásai, a 3· és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metiltio-4/5/-fe-^r nil-5/4/-/3-plridil/-imidazol és savaddiciós sói előállításáig, azzal jellemezve, hogy olyan fYL/ és /111/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése a 2. igénypont

-30182.018 a/ eljárásánál vagy a 3· igénypontban megadott, vagy egy /VI/ képletü kiindulási vegyületet és egy /IX/ képletü kiindulási vegyület valamely sóját alkalmazzuk, ahol X^ jelentése a 2. igénypont e/ eljárásánál megadott, mig az R£ és Rp csoportok közül az egyik fenil- és a másik 3~piridil-csoportot jelent, Rj hidrogénatomot, R^ metilcsoportot jelent, és n érteke 0. /Elsőbbséget 1978. április 11./

......

20/ Az 1. igénypont a/, b/ c/ vagy e/..eljárásának és az

3/ A 2. igénypont a/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyeknél R^, R₂, R, és Ik jelentése az 1. igénypontban megadott, X halogénatomot és Ϋ adott esetben alkálif émso-formában jelenlévő merkaptocsoportotr jelent. /Elsőbbsége: 1978· április 11./

4/ A 2. igénypont e/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy gyengén bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük. /Elsőbbsége: 1978. április 11.^

5. igénypont eljárása szerint előállított 2-etiltio-4/5/-/p-fluorfenil/-5/4/-/2-tienil/-inidazol etiltiocsoportját etilazulfinil-csoporttá oxidáljuk. /Elsőbbsége; 1979· április 10./

24/ Az 1. igénypont a/* b/, c/, d/ és e/ eljárásai, és az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-etllasulfoni1-4/5/-/^-fluorfenil/—^z/5/-/2-tienil/-imidazol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, hogy X ég Y jelentése az 1. igénypont a/ illetve b/ és d/ eljárásainál, vagy az 5· igénypontban megadott, Y-, jelentése az 1. igénypont b/ eljárásánál vagy az 5· igénypontban megadott, vagy olyan /YL/ képletü kiindulási vegyületet, ahol X merkaptocsoportot jelent, és etilért reagáltatunk. egymással, vagy a /VI/ ég /IX/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazzuk, ahol X[- jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott, mig a fenti képletekben az Ry és R₂ csoportok közül az egyik p-fluorfenil-csoportot és a másik 2-tienil-cgo^ortót jelent, R, hidrogénatomot, R_z. etilcsoportot képvisel, es n értéke 0, l^vagy 2, és az 1. igénypont a/, b/, c/ vagy e/ illetve az 5· igénypont eljárása szerint előállított 2-etiltio- vagy 2-etilazulfinil-4/5/-/p-fluorfenil/-5/4/-/2-tienil/-imidazol etiltio- vagy etilszulfinil-csoportját etilazulfonil-csoporttá oxidáljuk. /Elsőbbsége: 1979· április 10./

25/ Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 5· ,6. »9· »10·’» 11*, 13·» 15·, 18. és 20-24. igénypontok bármelyike szerint előallitott /1/ általános képletü vegyületet - ahol Rj_, Rg» ^3 és R. jelentése az említett igénypontok szerinti - vagy valamelyes av addíciós sóját a gyógyszerkészitésnél szokásos vivőa32

-32182.016 nyagokkal, kötőanyagokkal, csusztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatása* de az /1/ álta-j lános képletü vegyületekkel szinergetlkus hatast nem mutató gyógyszer készítményekkel, összekeverjük és tablettákat, kapszulákat, pilulákat, emulziókat, injekciós oldatokat, inhalációs oldatokat és más gyógyszerformákat készítünk felőle. /Elsőbbsége: 1979· április 10./

26/ Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., J.,4.,7·*·

5. igénypont eljárása szerint előállított 2-etiltio- illetve 2-etilszulfini 1*4/5/-fenil-5/4/--/3-piridil/-imidazol etiltioilletve etilszulfinil-csoportját etilszulfonil-csoporttá oxidáljuk. /Elsőbbsége: 1979» április 10./ -

22/ A z 1. ig ényροή tf á/, ~b/, c/ és e/ el j ár ás a és ~ a z 5 · igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-etiltio-4 /5/-/p-fluorfenil/-4/5/-/2-tientl/-imldazol és savaddiciós só| előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ kép* letü kiindulási vegyületet alka?i_m.azunk, ahol X és Y jelentése az 1. igénypont a/ illetve b/ eljárásánál, vagy az 5· igénypontban, és Y^ jelentése az 1. igénypont b/ eljárásánál vagy

-31182.018 az, 5. igénypontban megadott, vagy olyan /11/ képletü kiindulási vegyületet, ahol X merkaptöcsoportot jelent, és etilént, reagáltatunk egymással vagy /VI/ képletü és /IX/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X,- jelentése az 1. igénypont e/ eljár ágánál megadott, mig a fenti képletekben az R, és’ R₂ csoportok közül az egyik p-fluorfenil- és a másik 2-tienil-

23/ Az 1. igénypont a/, b/, c/ és e/ eljárása és az 5. Igénypont szerinti eljárás foganatositáai módja a 2-etilszulf inil-4/5/-/j>-fluorf enil/-4/5/-/2-tienil/-imidazol és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ ég /111/ képletü kiindulási vegyüLetet alkalmazunk* ahol X és Y jelentése az 1. igénypont a/ illetve b/ eljárásánál, vagy az 5· igénypontban megadott, vagy olyan /11/ képletü kiindulási vegyületet, ahol X merkaptocsoportot képvisel, és etilént reagálhatunk egymással, vagy egy /VI/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol y^~ jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott, mig a fenti képletekben az R^ és R₂ csoportok közül az egyik p-fluorfenil- és a másik 2-tienil-csoportot je ke 0 vagy 1, és az 1. igénypont a/, b/, c/ vagy e/, illetve az

5..igénypont szerinti eljárásnak, a foganatosítási módja a 2-etilszulfinil-4/5/-fenil-5-/4/-/3-piridil/-imidazol es sói előállítás ára, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ kép-í letü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése az 1. igénypont a/, illetve a b/ eljárásában, vagy az 5· igénypontban megadott, Y, jelentése ε.ζ 1. igénypont b/ eljárásánál' vagy az 5· igénypontban megadott, és n érteke 0 vagy 1. vagy olyan /11/ kepletü kiindulási vegyületet, ahol X merkaptocsoportot jelent, és etilént reagáltatunk egymással, vagy a /VI/ es /IX/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazzuk, ahol X^ je* lentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott, mig a képletekben az R-, és R₂ csoportok közül az egyik fenil- es a másik

5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan /1/ általános képletü vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben az R^ és R₂ csoportok közül az egyik egy adott esetben N-oxidált piridilcaoportot és a másik egy adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, n értéke 0, és R^ adott esetben fenilcsoporttal vagy az 0^-helyzettől külör>böző“^helyzetű hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoportot vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan /11/, /111/, /VI/ és /IX/ általános kepletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyeknél Rg, Rj és n jelentése a fenti, X és Y jelentése az 1. igénypont a/, b/, c/ eljárásánál vagy az 5· igénypontban megadott és R valamint X(- jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott. /Elsőbbsége: 1979· április 10./

-27182 018

5/ Az 1. igénypont b/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyeknél X egy -S/0/_η~Υχ általános képletü csoportot és Y valamely fématomot jelent, n értéke 0, Y, jelentése halogénatom vagy egy /Ib/ általános képletü csoport, Ri, R2, ^3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbsége: 1979· április 10./

6/ Az 1. igénypont a/? b/, c/, e/ eljárásai, valamint az

7/ A 2. igénypont a/, c/, e/ eljárásai, a 5· igénypont éa a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek és savaddlciós sóik elöállitá* sara, ahol a képletben R, és R- csoportok közül az egyik szubsztituálatlan piridil-csoportor és a másik adott esetben rövidtszéuláncu alkoxicsoporttal vagy balogénatommal szubsztituált feni lesöpör bot jelent, R^ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos rövidszénlánou alkilcsoportot képvisel, n értéke 0, és R. adott esetben fenilcsoporttal vagy az ;£-helyzettől különböző helyzetű hidroxilcsoporttal, rövidszénlánou alkoxi- vagy alkiltiocso·porttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoportot vagy szabsz ti t uálatlan rövidszénlánou alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan /11/, /111/, /VI/ ea /IX/ általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyeknél Rí, R2, Rj? és n jelentése a fenti, X és Y jelentése a 2. igénypont a/ és c/ eljárásánál megadott, és R_Q valamint X,- jelentése a 2. igénypont e/ eljárásánál megadott. /Elsőbbségei 1978. április 11./

8/ A 2. igénypont a/, c/_? e/ eljárásai, a 5· és 4.-igényipontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja olyan /1/ általános képletü vegyületek és savaddlciós sóik előállítására, ahol a képletben az R^ és R₂ csoportok közül az egyik szubsztituálatlan piridilcsoportot és a másik fenilcsoportot jelent, amely rövidszénlánou alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 55 atomszámu halogén atommal lehet szubsztituálva, R, hidrogénatomot vagy rövidszénlánou alkilcsoportot képviselőn értéke 0^ és R. rövidszénlánou alkilcsoportot, rövidszénlánou alkenilcsoportöt , fenil-/l-4 szénatomos/alkil-csoportot, az ^-helyzettől különböző helyzetű hidroxilcsoportot hordozó hidroxl-/l-4 szénatomos/alkilcsoportot, az O^-helyzettől különböző helyzetű rövidszénláncu alkoxi- vagy rövidszénlánou alkiltiocsoportot hor-dozó rövidszénlánou alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan /11/, /111/, /VI/ és /IX/ általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol Rp, R21 Rj, R4 és n jelentése a fenti, X és Y jelentése a 2. vagy 5· igénypontban mega-, dott, és X₅ jelentése a 2. igénypontban megadott./Elsőbbsége: 197θ· április 11./ !

9/ Az 1. igénypont a/-e/ és a 2. igénypont a/, c/ és é/ eljárásai és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatositási * módja olyan /1/ általános képletü vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben az R-^ és R₂ csoportok közül' az e^yik szubsztituálatlan piridilcsoportot vagy tienilcsoportot es a másik szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos rövidszénláncu alkoxicsoporttal és/vagy legfeljebb 55 atomszámu halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, R, hidrogénatomot képvisel, n értéke 0, 1 VQgy 2, és IL rövidszénlánou alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan /ΙΙ/,/ΙΙΙ/, /VI/ es /IX/ általános képletü kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol Rí, R2, Rj és n jelentése a fenti, X és Y jelentése az 1» igénypont a/ és c/ illetve b/ és d/ eljárásánál vagy az 5· 1- genypontban megadott, és R valamint X^ jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott./Elsőbbsége: 1979· április 10./

-28182.018

10/ Az 1. igénypont a/,b/,c/ ése/, a 2.igénypont a/, o/ és e/ eljárása és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatosig tási módja olyan /1/ általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben B. és B₂ csoportok közül az egyik piridil- és a másik fenllcsoportót jelent, B, hidrogénatomot képvisel, n értéke 0 vagy 1, és B. rövidszén- i lánca alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, högy olyan /Ii/, /111/, /VI/ és /IX/ általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol Bp, B₂» ®3 ⁿ jelentése a fenti, X és lejelentése az 1. igénypont a/,b/ és c/, illetve a 2. igénypont a/ és c/ eljárásánál vagy az 5· igénypontban megadott, és B valamint Xt- jelentése az 1. igénypont e/ eljárásánál megadott.' /Elsőbbsége: 1979· április 10./

11/ Az 1. igénypont b/ eljárása és az 5· igénypont sze-, rinti eljárás foganatositási módja a 2-etiltio-4/5/-fenil-5/4/* -/5-piridil/-imidazol és savaddlciós sói előállítására, azzal ' jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol az B, és B₂ csoportok közül az egyik fenll- és a másik 3-pirldilcSoportot jelent, B, hidrogénatomot/ képvisel, n értéke 0, B^ etilcsoportot jelent, és X, Y és Y, jelentése az 1. igénypont b/ eljárásánál vagy az 5· igénypont-* bán megadott. /Elsőbbsége: 1979» április 10./

12/ A 2. igénypont a/, c/, e/ eljárásai és a 3· vagy 4. igénypont 'szerinti eljárás foganatositási módja 2-etil-tio-4 /5/-fenil-5/4/-/3-piridil/-lmidazol és savaddlciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése a 2. igénypont a/ vagy c/ eljárásánál megadott, vagy egy /11/ képletü vegyületet, ahol X jelentése a 2. igénypont c/ eljárásánál megadott, és etilént, vagy egy /VI/ képletű vegyületet és egy /IX/ képletű vegyület valamely sóját alkalmazzuk, ahol Xc jelentése a 2. igénypont e/ eljárásánál megadott, továbbá az'’ ΐ?1 és B₂ csoportok közül az egyik fenll- és a másik 3-piridil-í csoportot jelent, B_x hidrogénatomot és B. etilcsoportot képvi-* sel,....../Elsőbbsége: ^1978..április 11./ .... _____________________________________________

15/ Az 1. igénypont b/ eljárása és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatositási módja a 2-propiltlo-4/5/-fenil-5 /4/-/J-piridil/-imidazol és savaddlciós sói előállítására, az-* zal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletű kiindulási ve*gyületet alkalmazunk, ahol B, és B₂ csoportok közül az egyik fenll- és a másik J-pir idilcsoportot jelent,’ B, hl drog én atomot?, B^ propilcsoportot képvisel, n értéke 0, és X^Y és Y^ jelen- ‘ tese az 1. igénypont b/ eljárásánál vagy az 5. igénypontban megadott.' /Elsóbbá égé: 1979 · ’ ápr ilis 10./

14/ A 2. igénypont a/, e/ eljárása a 3· és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítást módja a 2-propiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-piridll/-imidazol és savaddlciós sói előállitásá£8|, azzal jellemezve, hogy olyan /TI/ és /111/ képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, melyeknél X és Y jelentése á 2. igény-» pont a/ eljárásánál vagy a 3· igénypontban megadott, vagy egy

-29182.018 /VI/ képletü kiindulási vegyületet és egy /IX/ képletü vegyület valamely sóját alkalmazzuk, melynél X₅ jelentése a 2. 1- , génypont e/ eljárásánál megadott, míg áz B. és R_? csoportok kö^ zül az egyik fenil- és a másik 3-piridil-cHoportDt jelent, R, hidrogénatomot, R. pxopilcsoportot képvisel es n értéke 0. ' /Elsőbbsége: 1978· április 11./

15/ Az 1. igénypont b/ eljárása és az 5· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2-izopropiltio-4/5/-fenil-5/4/-/3-Pir idi1/-Imi dáz ol és sáv addic1 ós s ό í élőálli tás ár h, azzal jellemezve, hogy olyan /11/ és /111/ képletü kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol R^ és Rp csoportok közül az egyik fenil- és a másik 3-plridil-csoportót jelent, R, hidrogénatomot, R^ izopropilcsoportot képvisel, n értéke 0, es X, Y és Y^ az

8.,12.,14.,16.,17. és 19. igénypontok bármelyike szerint előállított /1/ általános képletü vegyületet, - ahol Ep, Rg, ^3 és R_z. jelentése az említett igénypontok szerinti - vagy valamely%avaddiciós sóját a gyógyszer készítésnél szokásos vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csusztatószerekkel és más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatása, de az /1/ általános képletü vegyületekkel szinergetikus hatást nem matató gyógyszerkészítményekkel, összekeverjük és tablettákat, kapszulákat, pilulákat* emulziókat, injekciós oldatokat, inhalációs oldatokat és más gyógyszerformákat készítünk belőle. /Elsőbbsége: 1978· április 11./