KR820002315B1 - 메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR820002315B1
KR820002315B1 KR8204468A KR820004468A KR820002315B1 KR 820002315 B1 KR820002315 B1 KR 820002315B1 KR 8204468 A KR8204468 A KR 8204468A KR 820004468 A KR820004468 A KR 820004468A KR 820002315 B1 KR820002315 B1 KR 820002315B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyridyl
substituted
carbon atoms
imidazole
Prior art date
Application number
KR8204468A
Other languages
English (en)
Inventor
기오르기오 페르리니 삐에르
고쉬케 리챠드
Original Assignee
아놀드 자일러
시바-가이기 에이지
에른스트 알테르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아놀드 자일러, 시바-가이기 에이지, 에른스트 알테르 filed Critical 아놀드 자일러
Application granted granted Critical
Publication of KR820002315B1 publication Critical patent/KR820002315B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 소염제, 진통제 및/또는 혈전증 억제제로서 유용하며, 프로스타글란딘 합성을 억제하는데 유효한 다음 일반식(I)의 치환된 2-메르캅토이미다졸 및 이들의 약학적으로 유용한 염, 특히 약학적으로 유용한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1과 R2중 적어도 하나는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기이며, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 아릴기이고,
R3는 수소 또는 저급알킬이고,
n은 0, 1이고 또는 2이고,
R4는 비치환 또는 치환된 지방족 탄화수소기를 나타낸다.
본 명세서에서 "저급"유기기 및 화합물을 바람직하기로는 탄소수 7이하, 특히 4 이하인 것을 말한다.
헤테로아릴기는 특히 1개의 산소 또는 황원자를 함유하거나, 1개의 황 및 1개의 질소원자 또는 적어도 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이거나, 적어도 1개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로아릴기를 나타내며, 이 기들은 탄소원자를 통하여 결합되어 있다. 예를들면 특히 푸릴(예 : 2-푸릴), 티에닐(예 : 2-티에닐), 티아졸릴(예 : 1,3-티타졸-2- 또는 -4-일), 이미다졸릴(예 : 1,3-이미다졸-2 또는 4-일), 트리아졸릴(예 : 1H- 또는 2H-1,2,3-트리아졸-4 또는 5-일 또는 1H- 또는 2H-1,2,4-트리아졸-3- 또는 -5-일), 테트라졸릴(예 : 1H-테트라졸-5-일), 피리딜(예 : 2-3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐(예 : 2- 또는 4-피리미디닐), 또는 트리아지닐(예 : 1,3,5-트리아진-2-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일)이 있다.
이 헤테로 아릴기의 치환체로는 탄소원자상에는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 비치환 또는 치환된 아미노, 트리플루오로메틸 및/또는 할로겐이 있고/있으며, 질소원자상에서는, 원하는 경우 저급알킬, 저급알콕시-저급알킬 및/또는 하이드록시-저급알킬 및 옥시등이 있다.
비치환 또는 치환된 아릴기, 아릴옥시기 및 아릴티오기에는 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 비치환 또는 치환된 아미노, 트리플루오로메틸 및/또는 니트로로 치환된 페닐, 페녹시 및 페닐티오기가 있다.
치환된 아미노기는 일치환 또는 바람직하기로는 이치환된 것으로서, 그 치환체로는 저급알킬, 또는 4 내지 7원환의, 질소, 산소 또는 황원자가 삽입된 알킬렌이 있으며 예를들면 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 및 3-아자-, 3-옥시- 또는 3-티아-알킬렌-아미노가 있으며 각 경우 5 내지 6원환이다. 메틸아미노와 에틸아미노외에 특히 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노 및 'N-저급알킬-피페라지노(예 : 'N-메틸피페라지노)가 있다.
지방족 탄화수소기로는 저급알킬이 있으며, 이는 저급 알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐 등과 같이 불포화될 수 있다.
지방족 탄화수소기의 치환체로는 치환 또는 비치환된 아릴기(예 : 페닐) 또는 하이드록실, 저급알콕시, 저급알킬 티오 또는 비치환된 아릴옥시(예 : 페녹시) 또는 아릴티오기(예 : 페닐티오) 등이 있는데 이들은 α-위치보다 높은 위치에 결합되어 있다.
상술한 바와 같이 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소기는 바람직하기로는 저급알킬이며, 이는 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급아키닐 같이 불포화될 수도 있고, 비치환되거나 페닐(치환될 수 있음)로 치환될 수 있는 저급알킬기이거나, 또는 하이드록실, 저급알콕시 또는 저급알킬티오, 또는 치환 또는 비치환된 페녹시 또는 페닐티오기로 α-위치보다 높은 위치에 치환된 저급알킬기이다.
불포화될 수도 있으며, 비치환된 또는 페닐로 치환된 저급알킬은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬, 탄소수 7 내지 10의 1- 또는 2-페닐-저급알킬(예 : 벤질 또는 2-페닐에틸)과 같은 페닐-저급알킬, 탄소수 2 내지 4의 저급알케닐(예 : 비닐, 알릴 또는 메타알릴), 탄소수 8 내지 10의 페닐-저급알케닐(예 : 스티릴) 탄소수 2 내지 4의 저급알키닐(예 : 에티닐 또는 프로파길), 또는 탄소수 8 내지 10의 페닐저급알키닐(예 : 페닐에티닐) 등이 있다.
하이드록시-저급알킬에는 특히 탄소수 2 내지 4개의 모노- 또는 디하이드록시-저급알킬로서 2-하이드록시에틸, 2- 또는 3-하이드록시프로필 또는 2,3-디하이드록시프로필이 있다.
저급알콕시-저급알킬은 각 알킬 부위의 탄소수가 1 내지 4인 것으로서, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시에틸 또는 2- 또는 3-메톡시프로필이 있다.
저급알킬티오는 탄소수 1 내지 7인 것으로서, 2-메틸티오에틸이 있다.
페녹시-저급알킬은 알킬부위의 탄소수가 1 내지 7인 것으로, 2-페녹시에틸이 있고, 알킬부위의 탄소수가 1 내지 4인 것으로, 2-페닐티오에틸이 있다.
저급알킬은 1 내지 7개의 탄소원소를 갖는 것으로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-, 이소, -2급- 또는 3급부틸이 있으며, 별로 바람직하지는 않으나 이소-펜틸, -헥실, 또는 -헵틸기가 있다.
저급알콕시는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 것으로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 n-, 2급-, 이소 또는 3급-부톡시가 있으며, 별로 바람직하지는 않으나 이소-펜틸옥시, -헥실옥시 또는 -헵틸옥시기가 있다.
저급알킬티오는 2 내지 7개의 탄소원자를 갖는 것으로서, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오등이 있으며, 별로 바람직하지는 않으나 펜틸티오, 헥실티오 또는 헵틸티오등이 있다.
저급알케닐 및 저급알키닐은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것으로서, 저급알케닐에는 비닐, 알릴, 메타알릴이 있으며, 저급알키닐로는 특히 에티닐 또는 프로파길이 있다.
할로겐은 원자번호가 35 이하인 것으로서, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
일반식(I) 화합물의 염은 특히 무기산과 같은 강산과의 약학적으로 유용한 산부가염이며 예를들면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬산등과의 염 즉, 특히 염산염, 브롬산염과 같은 할로겐화수소산염 또는 황산염 즉 중황산염 및 황산염이 있다.
본 발명은 특히 R1, R2, R3및 R4이 상술한 바와 같고 n이 0인 일반식(I)의 2-메르캅토 이미다졸 및 이들의 약학적으로 유용한 산부가염의 제조방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 약학적으로 유용한 성질을 가지며, 특히 소염작용, 진통 작용 및/또는 혈전증억제작용 및 프로스타글란딘 합성 억제작용을 나타낸다. 이들 효과는 15 내지 150㎎/㎏의 용량으로 쥐에게 카올린 발바닥 부종시험〔참조 : Helv. Phydiol. Acta,
Figure kpo00002
, 156(1967)〕을 했을 때, 20 내지 200㎎/㎏의 용량을 1회 경구투여하여 캐라지넨(Carrageneen) 발바닥 부종실험〔참조 : Di Pasquale등의 Agent and Actions
Figure kpo00003
, 256(1975)〕을 했을 때, 10 내지 60㎎/㎏(경구)을 관절염 있는 쥐에세 4회 투여했을 때, 30 내지 300㎎/㎏(경구)의 용량으로 페닐-P-벤조퀴논에 의해 유도된 뒤틀림 증후군이 있는 생쥐에게 투여〔참조 : J. Pharmacol. exp. Therap 125, 237(1959)〕했을 때, 및 아라키도 네이트에 의해 유도된 토끼 폐의 색전증에 0.1 내지 3㎎/㎏(경구)의 용량으로 투여했을 때 그 우수함이 증명되었다.
더우기, 10 내지 30㎖/ℓ의 농도에서는 아라키돈산으로부터의 시험관내 프로스타글란딘 합성을 억제한다.
〔참조 : Prostaglandins
Figure kpo00004
, 123(1974)〕
따라서, 일반식(I)의 화합물은 염증, 특히 만성 관절염과 같은 류마티스성 만성염증치료용 약제의 유효성분으로서 그 적합성이 월등하다.
본 발명은 R1과 R2중 적어도 하나가 치환 또는 비치환된 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 트리아지닐이고 다른 하나가 치환 또는 비치환된 페닐이며, R3가 수소 또는 저급알킬이고, n은 0, 1 또는 2이며, R4가 비치환되거나 페닐로 치환되거나 또는 α-위치보다 높은 위치에서 하이드록실, 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 저급알킬티오(예 : 메틸티오) 또는 비치환 또는 치환된 페녹시 또는 페닐티오기로 치환된 탄소수 7 이하의 지방족 탄화수소이며, 상기 R1및 R2및 페닐, 페녹시 및 페닐티오기에서 환탄소원자는 저급알킬(예 : 메틸), 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시), 원자번호 35 이하의 할로겐(예 : 염소), 트리플루오로메틸, 니트로 및/또는 아미노〔이는 비치환되거나 저급알킬(예 : 메틸) 또는 4-원 내지 7원 알킬렌(예 : 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌; 이는 질소, 산소 또는 황이 삽입될 수 있음)으로 치환됨〕로 치환될 수 있고, 또한 피리미디닐, 트리아지닐 또는 특히 피리딜기의 질소원자가 옥시로 치환될 수 있는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 산부가염, 특히 약학적으로 유용한 산부가염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 R1및 R2중 하나가 치환된 또는 비치환된 피리딜기이고 다른 하나가 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜기이고, R3가 수소 또는 탄수소 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸)이고, n는 0이며, R4가 비치환되거나, 페닐로 치환되거나 또는 α-위치보다 높은 위치에서 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시 또는 저급알킬티오, 페녹시 또는 페닐티오로 치환된 탄소수 1 내지 7의 저급알킬, 또는 페닐로 치환되거나 비치환된 탄소수 2 내지 4의 저급 알케닐 또는 저급알키닐기이며, 여서서 피리딜, 페닐, 페녹시 또는 페닐티오기는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸), 탄소수 1 내지 4의 알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 원자번호 35 이하의 할로겐(예 : 염소), 니트로, 아미노 또는 각 알킬부위가 탄소수 1 내지 4인 N,N-디저급알킬아미노(예 : 디메틸아미노)로 치환될 수 있는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 바람직하게는 R1또는 R2중 하나가 피리딜이고 다른 하나가 페닐이며 이들 기는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸), 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시), 원자번호 35 이하의 할로겐(예 : 염소) 및/또는 각 알킬부위가 탄소수 1 내지 4인 N,N-디-저급알킬아미노(예 : 디메틸아미노)로 치환될 수 있지만 비치환된 것이 바람직하고, R3가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸)이고, n은 0이고, R4가 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 ; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸); 탄소수 2 내지 4의 저급알케닐(예 : 알릴); 알킬부위의 탄소수 1 내지 4이고 비치환되거나 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸), 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시(예 : 메톡시 또는 에톡시) 및/또는 원자번호 35 이하의 할로겐(예 : 염소)으로 치환된 페닐-저급알킬; 하이드록시 기(들)이 α-위치보다 높은 위치에서 치환된 탄소수 1 내지 4의 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸); 또는 각 알킬부위가 탄소수 1 내지 4이고 알콕시 또는 알킬티오기가 α-위치보다 높은 위치에서 치환된 저급알콕시- 또는 저급알킬티오-저급알킬(예 : 2-메톡시에틸 또는 2-메틸티오에틸)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 R1및 R2중 하나가 비치환된 피리딜(예 : 3-피리딜) 또는 티에닐(예 : 2-티에닐)이고 다른 하나가 비치환된 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸), 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시(예 : 메톡시) 및/또는 원자번호 35 이하의 할로겐(예 : 염소, 특히 불소)으로 치환된 페닐이고, R3가 수소이거나 덜 바람직하지만 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸)이고, n이 0, 1 또는 2이고, R4가 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 에틸)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 R1및 R2중 하나가 비치환된 피리딜(예 : 3-피리딜)이고 다른 하나가 비치환된 페닐 또는 덜 바람직하지만 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸), 탄소수 1 내지 4의 저급알콕시(예 : 메틸) 또는 할로겐(예 : 염소 또는 브롬)으로 치환된 페닐이고, R3가 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸)이고 n이 0이고, R4가 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 메틸 또는 에틸) 또는 탄소수 2 내지 4이며 하이드록실기가 α-위치보다 높은 위치에서 치환된 하이드록시-저급알킬(예 : 2-하이드록시에틸)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 R1및 R2중 하나가 피리딜(예 : 3-피리딜)이고 다른 하나가 페닐이고, R3가 수소이고, n이 0 또는 1이고, R4가 탄소수 1 내지 4의 저급알킬(예 : 에틸)인 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 실시예에 기술된 일반식(I)의 화합물 및 이의 산부가염의 제법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(VI)화합물(R1및 R2가 염기성기인 일반식(VI)의 화합물은 산부가염형태일 수 있다)을 N-R3-S-R4-이소티오우레아와 반응시키고 생성된 이성체의 혼합물을 분리한 후 필요한 경우 이어서 티오기 (n=0)을 설피닐(n-1) 또는 설포닐)(n=2)기로 산화시키고, 생성된 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나 생성된 유리화합물을 염으로 전환시키거나 생성된 염을 유리화합물 또는 다른 염으로 전환시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서,
R0중 하나는 R1기이고 다른 하나는 R2기이며,
X는 반응성 에스테르화된 하이드록실기이다.
반응은 바람직하기는 N-R3-S-R4-이소티오우레아를 N-R3-S-R4-이소티오우로늄 염(예 : 알코설페이트, 또는 브로마이드 또는 클로라이드 같은 할라이드)으로 부터 동일 반응계내에서 분리시키고 이를 일반실(VI)의 화합물(염형태일 수 있음)과 알카리금속 수산화물 또는 알칼리금속 카보네이트(예 : 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산칼륨)와 같은 염기 또는 질소염기(예 : 암모니아, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필-에틸아민과 같은 3급-저급알킬아민, 또는 피리딘)의 작용하에 반응시키는데 일반식(VI)의 출발물질이 염형태일 경우 3당량의 염기가 필요하며 그렇지 않을 경우 2당량의 염기가 필요하다. 반응은 저급알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 아밀알콜)과 같은 용매중에서 필요에 따라 상승온도(예 : 비점)에서 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(VI)의 출발물질은 공지된 방법으로, 즉 일반식 R1-CH=O 또는 R2-CH=O의 화합물(Va)을 디메틸-저급알킬아민 하이드로클로라이드(예 : 디메틸아민 하이드로클로라이드)존재하에 알칼리금속 시안화물과 반응시키고 생성된 2-R1- 또는 2-R2-디-저급알킬아미노 아세토니트릴(Vb)을 디메틸포름아미드중에서 수소화 나트륨으로 처리한 후 이어서 일반식 R2- 또는 R1-CH2-할로겐의 화합물(Vc)로 처리하고 얻어진 축합생성물을 진한 염산 및 클로로포름 혼합물중에서 수시간동안 가열하여 가수분해시킨 다음 생성된 일반식 RO-CO-CH2-RO의 화합물(IVe)을 아세트산중의 브롬 또는 에틸아세테이트중의 브롬화구리(II)할로겐화시켜 제조할 수 있다.
생성된 일반식(I)의 화합물에서 치환체를 도입, 전환 또는 분리시킬 수 있다.
따라서, 유기기 R3는, R3기를 도입시킬 수 있는 시약과 반응시켜 수소대신 R3기를 도입시킬 수 있으며, 이러한 시약으로는 할로겐화 수소산 에스테르류(예 : 염산 에스테르, 브롬산 에스테르 또는 요드산 에스테르) 또는 유기설폰산 에스테르류(예 : 메탄-, 에탄-, 벤젠-, P-브로모벤젠-, 또는 P-톨루엔설폰산 에스테르) 또는 상응하는 알콜 R3OH의 황산에스테르 같은 활성 에스테르가 있다. 이들 시약과의 반응은 통상의 방법으로, 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리금속 카보네이트(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알콜레이트(예 : 나트륨 메탄올레이트와 같은 알칼리금속 저급알칸올레이트), 또는 수소화나트륨 같은 염기성축합제 존재하에, 바람직하게는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등의 불활성용매중에서 수행한다.
더우기, 일반식(I)의 화합물에서, n이 0인 -S(O)n-R4기를 S-산화시켜 n=1 또는 2인 상응하는 설피닐 또는 설포닐기로 전환시킬 수 있고 n=1인 -S(O)n-R4기를 N-산화시켜 n=2인 상응하는 설포닐기로 전환시키고/시키거나 적어도 하나의 유리환 질소원자
Figure kpo00006
을 갖는 헤테아릴기 R1및/또는 R2(예 : 피리딜기)를 N-산화시킨다. 산화반응은 적합한 산화제 존재하에, 바람직하게는 이 시약에 불활성인 용매 내에서, 필요한 경우 가열 또는 냉각시키면서 (-30°내지 +100℃, 바람직하게는 0°내지 60℃), 밀폐용기중에서, 필요한 경우 불활성기체(예 : 질소)대기하에 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 산화제로는 과산화수소등의 퍼옥시 화합물, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 유기 하이드로 퍼옥사이드, 방향족 또는 지방족 퍼카복실산(예 : m-클로로퍼옥시벤조산, 퍼옥시아세트산 또는 퍼모노프탈산)등의 유기과산, 크롬뮴-VI화합물 또는 망간-IV 또는 망간-VII화합물(예 : 삼산화크로뮴, 크롬산, 이산화망간, 과망간산칼륨)등의 중금속산화 화합물 또는 산화무기옥시산(예 : 질소, 할로겐 또는 칼코겐(chalcogen)의 옥시산) 또는 이들의 무수물 또는 염(예 : 질산, N2O2, 이산화셀레늄 또는 나트륨 메타퍼요오데이트) 및 아존이 있다. 적합한 용매에는 할로게노알칸(예 : 사염화탄소, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드)같은 할로겐화 탄화수소 또는 카복실산(예 : 아세트산등의 알카노산) 또는 이들의 무수물이 있다.
산화방법의 바람직한 태양에 있어서, n이 0이고/이거나 R1및/또는 R2중의 하나가 불포화된 환 질소원자
Figure kpo00007
을 갖는 일반식(I)의 티오에테르를 클로로포름등의 할로게노알칸중에서 필요한 경우 질소원자
Figure kpo00008
에서 m-클로로벤조산등의 유기과산으로 산화시킴으로써 n=1 또는 2인 상응하는 설피닐 또는 설포닐 화합물로 전환시킬 수 있다.
다른 방법으로는, n=0인 일반식(I)의 티오에테르를 할로게노알칸(예 : 사염화탄소 또는 클로로포름)중에서 나트륨 메타퍼요오데이트로 처리함으로써 선택적으로 산화시켜 n=1인 상응하는 설폭사이드로 전환시키고 또는 이 설폭사이드를 아세트산중에서 과산화수소로 산화시켜 n=2인 설폰을 얻을 수 있다.
역으로, n=1 또는 2이고/이거나 헤테로아릴기 R1및/또는 R2가 N-산화된 일반식(I)의 화합물에서, -S(O)-R4또는 -S(O)2-R4기를 상응하는 S(O)0-R4기로 환원시키고/시키거나 N-산화된 환 질소
Figure kpo00009
를
Figure kpo00010
로 환원시킬 수 있다. 이 환원반응은 통상의 환원제, 예를들어, 철 또는 아연 및 산(예 : 염산)과 같은 발생기 또는 촉매적 활성화수소로 처리하거나, 라니니켈 존재하에, 바람직하게는 저급알칸올 같은 불활성용매내에서 수소로 처리하거나, 에테르류(예 : 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)와 같은 불활성 용매중에서 알칼리금속 알루미늄 하이드라이드 또는 알칼리금속 보로하이드라이드(예 : 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬)같은 경금속 하이드라이드 또는 디-경금속 하이드라이드로 처리하거나, 또는
Figure kpo00011
기를 선택적으로 환원시키기 위해서는, 포스핀(예 : 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀) 또는 아인산에스테르(예 : 트리메틸포스파이트 또는 트리에틸포스파이트 또는 트리-저급알킬포스파이트)같은 포스포러스-III 화합물로 처리하는 것이 효과적이다.
더우기, 필요한 경우 추가의 C-치환체를 R1및 R2기중에서 도입시키고 아릴, 아릴옥시 및 아릴티오기중에 R4의 성분으로서 도입시킬 수 있다. 할로겐화반응은 철 존재하에 염소 또는 브롬을 사용하여 수행하거나 N-클로로 석신이미드를 사용하여 통상의 방법으로 수행할 수 있다.
더우기 알킬화반응은 삼염화알루미늄 존재하에 알킬 할라이드, 알칸올 또는 알켄과 반응시키는 등의 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 또한 니트로화 반응은 질산/황산을 사용하여 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다.
니트로기는 철/염산등의 발생기수소를 사용하여 아미노기로 통상적으로 환원시킬 수 있다.
아미노기는 염기성 축합제 존재하에 상기 언급된 바와같은 알킬화제로 알킬화시켜 통상의 방법에 따라 치환시킬 수 있다.
생성된 유리화합물은 유리화합물 용액을 적합한 용매 또는 용매혼합물중에서 상기 언급된 산 또는 이들의 용액 또는 적합한 음이온 교환수지와 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
생성된 산부가염은 알칼리금속 수산화물, 금속 카보네이트 또는 금속 비카보네이트 또는 암모니아염 등의 염기로 처리하거나 적합한 음이온 교환수지로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다.
생성된 산부가염은 음이온 교환수지로 처리하거나, 또는 무기산염을 적합한 용매내에서 산의 금속염(예 : 나트륨, 바륨 또는 수은염)으로 처리하여 다른 산부가염으로 전환시킬 수 있으며, 형성된 무기염은 불용성이므로 반응혼합물로부터 석출된다.
화합물 또는 이의 염은 수화물 형태로 수득할 수 있으며 결정화에 사용되는 용매를 첨가시킬 수 있다.
신규 화합물의 유리형태와 염 형태와의 밀접한 관계로 인해 유리화합물 또는 이의 염은 때에 따라 상응하게 사용할 수 있다.
본 발명은 제법의 어느 단계에서 중간물질로 수득가능한 화합물을 출발물질로 사용하고 나머지 단계를 진행시키거나, 또는 반응 조건하에서 출발물질을 얻거나 이의 유도체 형태(필요하면 염의 형태로)의 출발물질을 사용하는 방법에도 관한 것이다.
일반식(I) 또는 (II) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 유용한 염을 함유하는 약학적 제제는 온혈동물에게 경구 또는 직장 또는 비경구 또는 국소투여할 수 있으며, 이들은 약리학적으로 활성성분을 단독으로 또는 약학적으로 유용한 담체와 함께 함유한다.
활성성분의 투여용량은 온혈동물의 종류, 나이, 개개의 상태 및 투여형태에 따라 다르다. 정상적인 경우는 예를들어 체중 75㎏의 온혈동물에게 일일용량 30내지 300㎎을 수회 동량으로 분복하여 투여하는 것이 바람직하다.
신규의 약학적 제제는 10 내지 80%, 바람직하게는 20 내지 60%의 활성성분을 함유하다. 장내 및 비경구 투여용 약학적 제제로서는 제피정, 정제, 캅셀, 좌제 및 앰플이 있다. 이들은 통상적인 혼합, 입화, 제피, 용해 또는 동결 건조와 같은 기지의 방법에 준하여 제조된다. 따라서, 경구용 약제들은 활성성분을 고형담체와 혼합하고 필요에 따라 생성된 혼합물을 입화시키고 필요한 경우 적절한 보조제를 가하여 정제나제피정으로 제조한다.
적절한 담체, 특히 충진제로서는 락토스, 슈크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀루로즈제제와 같은 당류/및 또는 트리칼슘 포스페이트나 칼슘하이드로겐 포스페이트와 같은 인산칼슘이 있고; 결합제로서는 쌀, 밀, 옥수수, 감자, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 전분 페이스트가 있으며; 필요한 경우, 전술한 전분류와 카복시메틸 전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천이나 알긴산 또는 이의염(염 : 알긴산나트륨) 같은 붕해제도 사용된다. 보조제로서는 규산, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제 및 활탁제도 사용된다. 제피정핵은 위액에 내성이 있는 적합한 피복물 특히, 서당용액으로 피복하는데 이 용액은 아리비아검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화티타늄, 적절한 유기용매나 용매혼액중의 셀락(Shellac)을 함유하며, 위액에 내성이 있는 피복물 위해서는 아세틸 셀루로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀루로즈 프탈레이트와 같은 적절한 셀루로즈 제제를 사용한다. 활성성분 함량의 차이점을 나타내거나 확인하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 제피정의 피복물에 첨가할 수 있다.
더우기, 경구투여를 위해 사용하는 약제로서는 젤라틴으로 만들어진 무수-충진캅셀 및 젤라틴과 가소제(예 : 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 연질, 밀봉 캅셀이 있다. 무수-충진캅셀은 활성 성분을 과립의 형태, 예를들어 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활탁제 및 필요하면 안정화제 등과 혼합한 과립의 형태로 함유할 수 있다. 연질캅셀에서는 주성분을 지방유, 파라핀유나 액체폴리에틸렌글라이콜 등에 용해 또는 현탁시키고 안정화제를 첨가시키는 것이 바람직하다.
좌제와 같은 직장내투여용 제제는 활성성분을 좌제기재와 혼합해서 제조한다. 적절한 좌제기재로서는 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀하이드로카본, 폴리에틸렌글라이콜이나 고급 알칸올이 있다. 활성성분을 기재와 혼합시킨 젤라틴 직장용 캅셀도 사용될 수 있는데 그 기재물질로서는 액상 트리클리세라이드, 폴리 에틸렌 글리콜이나 파라핀하이드로카본이 사용된다.
비경구 투여용 제제로서는 특히 활성성분을 수용성 형태로, 즉 수용성염류 형태로 함유하는 수용액과 활성성분의 현탁액(예 : 상응하는 오일상 주사용 현탁액)이 있는데 친유성 용매 또는 베히클로서는 참기름 같은 지방유 또는 합성지방산 에스테르(예 : 에틸올레이트 또는 트리글리 세라이드)가 적합하다. 점도를 증가시키는 물질(예 : 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 및/또는 덱스트린)과 안정화제를 함유한 수성주사용 현탁액도 있다.
국소용 제제로서는 활성성분을 0.5 내지 20%정도 함유하는 크림, 연고 페이스트, 기포제, 팅크제 및 용제 등이 있다.
크림은 물을 50%이상 함유하는 유중수 유제이다. 유화성기재 물질로는 라우릴알콜, 세틸알콜 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방알콜, 또는 팔미트산 또는 스테아르산과 같은 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 양모납이나 밀납과 같은 액상 및 고형 왁스 및/또는 석유젤리(petrolatum)나 파라핀유와 같은 탄화수소 등이 있다. 적절한 유화제로는 친수성이 있는 계면활성 물질을 사용하는데 예를 들면 폴리알콜의 지방산 에스테르 또는 이의 에틸렌옥사이드 부가물(예 : 폴리글리세롤 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(Tweens) 및 폴리옥시에틸렌지방산 에스테르 또는 지방산 에스테르와 같은 비이온성 유화제, 또는 보통 세틸알콜이나 스테아릴 알콜과 같은 지방산 알콜 존재하에 보통 사용되는 나트륨 라우릴-설페이트, 나트륨 세틸-설페이트 또는 나트륨 스테아릴-설페이트와 같은 지방산알콜 설페이트의 알칼리 금속 염류와 같은 상응하는 이온성 유화제가 있다.
수성상에 첨가할 수 있는 물질로서는 특히 크림이 건조되는 정도를 감소시킬 수 있는 화합물들이 사용되며 이들로는 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜, 및 방부제, 향료 등이 있다.
연고는 물 또는 수성상을 70%이하, 바람직하게는 20% 내지 50%로 함유하는 유중수 유제이다. 유상은 석유젤리, 파라핀오일 및/또는 경질 파라핀같은 탄화수소로 이루어지며, 세틸알콜이나 양모납, 양모납알콜과 같은 지방산알콜이나 그들의 에스테르처럼 수(水)결합력을 증진시키는데 적합한 하이드록시화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 유화제로는 소르비탄 지방산에스테르(spans)(예 : 소르비탄올레이트 및/또는 소르비탄 이소스테아레이트)와 같은 상응하는 친유성물질 등이 있다. 수상에 첨가시킬 수 있는 물질은 글리세롤프로필렌 글리콜, 소르비톨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보습제와 방부제, 향료등이 있다.
기름상 연고는 무수성이며 기재로서 특히 파라핀, 석유젤리 및/또는 액상 파라핀과 같은 탄화수소, 천연 및 부분적 합성지방(예 : 야자지방산 트리글리세라이드) 또는 바람직하게는 수소화 땅콩유 또는 피마자유 같은 경화유 및 글리세롤의 지방산 부분적 에스테르(예 : 글리세롤 모노- 및 디-스테아레이트) 및 지방알콜과 물흡수를 증가시키기 위한 첨가제 및/또는 유화제를 함유한다.
페이스트로는 산화티타늄 또는 산화아연 등의 금속 산화물과 활석 및/또는 알미늄 실리케이트와 같은 습기가 분비물을 결합할 수 있는 능력이 있는 분비액-흡수 분말성분을 함유하는 크림과 연고가 있다.
기포제는 가압분산기로 투여되며 추진제로서 클로로플루오로 저급알칸(예 : 디클로로 디플루오로메탄 및 디클로로테트라플루오로에탄) 같은 탄화수소가 함유된 에어로졸형태의 액상 유중 수유제이다.
유상에 사용되는 물질로서는 파라핀유, 세틸알콜과 같은 지방알콜, 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르, 기타 왁스와 같은 탄화수소가 있다. 사용된 유화제로는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(Tween)와 같은 친수성 화합물과 소르비탄 지방산 에스테르(spans)와 같은 친유성을 지닌 화합물의 혼합체로 이루어져 있다. 이외에도 방부제등과 같은 통상의 첨가물이 사용된다.
대부분의 경우 팅크제와 용제는 수성-에탄올성 기재를 함유하며 여기에 다음과 같은 물질들이 첨가될 수 있다. 증발을 감소시키는 보습제로서 글리세롤, 글리콜 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알콜, 에탄올에 의해 피부로부터 제거되는 지방물의 대치물로서 저급 폴리에틸렌글리콜과 지방산 에스테르로 이루어진 지방회복물질, 즉 수성혼합물에 녹는 친유성 물질.
국소용 약학적 제제는 활성성분을 기재, 또는 필요시 기재 일부에 용해하거나 현탁시키는 기지의 방법으로 제조한다. 활성성분이 용액 형태일 경우 보통 유화시키기 전에 두 가지 상중 하나에 용해시키고 현탁일일 경우 유화시킨 후에 기재 일부와 혼합한 후 나머지 부분에 가한다.
본 발명은 일반식(I) 및 (II) 화합물 및 이들의 염의 용도, 즉 염증의 치료 특히 만성 관절염과 같은 류마치스성 만성염증 질환에 사용하는 것에 대해서도 언급하고 있다.
다음 실시예는 영역을 제한하지 않고 본 발명을 설명하며 온도는 0℃를 나타낸다.
[실시예 1]
α-브로모벤질 3-피리딜 케톤 하이드로브로마이드 2.86g과 S-메틸이소티우로늄 브로마이드 1g을 아세토니트릴 30㎖에 현탁시키고 N,N-디이소프로필-에틸아민 3.1g을 가한후 혼합물을 철야 교반한다.
붉은 오렌지색의 현탁액을 여과하고 여액을 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 가하고 클로로포름용액을 황산나트륨에서 탈수시킨 후 증발시키고 잔사를 클로로포름/석유에테르로 재결정시켜 2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 193 내지 194℃)을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
브롬 17g을 아세트산 15㎖에 녹인 용액은, 벤질 3-피리딜 케톤 20g을 아세트산 200㎖에 녹인 용액에 적가하고 혼합물을 철야 교반한다. 침전된 α-브로모벤질 3-피리딜 케톤 하이드로브로마이드를 여과하며 더이상 정제하지 않고 사용할 수 있다.
[실시예 2]
하기의 화합물도 실시예 1에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 2-(2-하이드록시 에틸티오)-1-메틸-4-페닐-5-(3-피리딜)-이미다졸, 2-(2-하이드록시에틸티오)-1-메틸-5-페닐-4-(3-피리딜)-이미다졸, 2-(2-메톡시 에틸티오)-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 118°내지 120°), 2-(2-메톡시 에틸티오)-1-메틸-4-페닐-5-(3-피리딜)-이미다졸, 2-(2-메톡시에틸티오)-1-메틸-5-페닐-4-(3-피리딜)-이미다졸, 2-(2-메틸티오 에틸티오)-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 164°내지 168°), 1-메틸-2-(2-메틸티오에틸티오)-4-페닐-5-(3-피리딜)-이미다졸, 1-메틸-2-(2-메틸티오 에틸티오)-5-페닐-4-(3-피리딜)-이미다졸, 2-메틸티오-4,5-비스-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 204°내지 206°), 2-에틸티오-4,5-비스-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 209°내지 210°), 2-(2-하이드록시 에틸티오)-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 128° 내지 130°), 1-메틸-2-메틸티오-4-페닐-5-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 125° 내지 127°), 1-메틸-5-페닐-4-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 141° 내지 143°), 2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 193° 내지 194°), 2-알릴티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 177° 내지 178°), 2-프로파길티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 148° 내지 149°), 2-(3-하이드록시 프로필티오)-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 115° 내지 120°), 2-(2-에톡시에틸티오)-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 100° 내지 102°), 2-에틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 196 내지 198°, 이소프로판올/석유 에테르로 재결정), 2-프로필티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 145 내지 144°, 이소프로판올/석유 에테르로 재결정) 및 2-이소프로필 티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 182 내지 184°, 이소프로판올/석유에테르로 재결정).
[실시예 3]
85% m-클로로퍼벤조산 6.3g을 클로로포름 70㎖에 녹인 용액을, 2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸 8g을 클로로포름 400㎖에 노인 현탁액에 교반하면서 적가한다. 생성된 용액을 철야방치하고 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 증발건조시킨다.
잔사를 이소프로판올/석유 에테르로 2-재결정시켜 2-메탄설피닐-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 166 내지 169°)을 수득한다.
출발물질로서 2-에틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸을 사용하여 유사한 방법으로 2-에탄설피닐-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 162 내지 164°)을 수득한다.
[실시예 4]
아세트산 8㎖ 및 30% 과산화수소 0.38㎖를 2-에탄설피닐-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸 1.0g에 가하고 혼합물을 70℃에서 철야 교반한다. 냉각시키고 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 흡인여과하여 2-에탄설포닐-4(5)-페닐-5(4)-〔3-(1-옥시도 피리디니오)〕-이미다졸(융점 : 208 내지 210°)을 얻는다.
[실시예 5]
실시예 1 내지 4와 유사한 방법으로 다음 화합물들도 제조될 수 있다. 2-에틸티오-4(5)-(p-플루오로페닐)-5(4)-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 160° 내지 163°), 2-메틸티오-4(5)-(p-플루오로페닐)-5(4)-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 171° 내지 173°) 및 2-프로필티오-4(5)-(p-플루오로페닐)-5(4)-(2-티에닐)-이미다졸.
[실시예 6]
활성성분, 예를들면 2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸 25㎎을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조된다.
Figure kpo00012
[제조방법]
고형의 성분들을 먼저 메쉬넓이가 0.6㎜인 체에 통과시킨다.
활성성분, 락토오즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 혼합한다. 나머지 전분의 반을 40㎖의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 폴리에틸렌 글리콜을 100㎖의 물에 녹여 끓인 용액에 가한다. 생성된 전분페이스트를 성분들의 집단에 가하고 혼합물을 입화시킨다(필요한 경우 물을 가함). 과립을 35℃에서 철야 건조시키고 메쉬넓이가 1.2㎜인 체에 통과시키고 정제(양쪽이 오목하고 직경이 6㎜)로 압축시킨다.
실시예 1-4에서 명명된 일빈식(1)의 다른 화합물 중 하나인 25㎎을 함유하는 정제도 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 7]
2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸린과 같은 활성성분 30㎎을 함유하는 저작용정제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
[제조]
모든 고체성분을 먼저 0.25㎜ 메쉬체에 통과시킨다. 만니톨 및 락토즈를 혼합하고 젤라틴 용액 첨가하에 입화하고 과립을 2㎜메쉬 체에 통과시킨 후 50℃에서 건조하여 다시 1.7㎜메쉬 체에 통과시킨다.
활성성분, 글리신 및 삭카린을 주의하여 혼합하고 만니톨, 락토즈 과립, 스테아르산 및 활석을 가한 후 전체를 완전히 혼합하고 양쪽이 오목하고 상층에 절단홈을 갖는 직경이 약 10㎜의 정제로 압축시킨다.
각각의 경우, 실시예 1 내지 5에서 나타낸 일반식(I)의 다른 화합물중 하나를 30㎎으로 함유하는 저장용 정제도 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 8]
활성성분, 예를들면 2-메틸티오-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸100㎎을 함유하는 정제는 다음과 같이 제조된다.
Figure kpo00014
[제조]
고형의 성분들을 먼저 0.6㎜메쉬 체에 통과시킨다. 활성성분, 락토즈, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 반을 즉시 혼합한다. 다른 전분의 반을 65㎖의 물에 현탁시키고 이 현탁액을 260㎖의 물중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등용액에 가한다. 생성된 페이스트를 분말상 물질에 가하고 전체를 혼합한 후 필요한 경우 물을 첨가하여 입화시킨다. 과립을 35℃에서 철야 건조하고 1.2㎜메쉬 체에 통과시킨 후 양쪽이 오목하고 상층에 절단홈을 갖는 직경이 약 10㎜의 정제로 압축한다.
실시예 1 내지 5에 따른 일반식(I)의 다른 화합물 100㎎을 함유하는 정제도 비슷한 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 9]
실시예 3 또는 4와 유사한 방법으로 다음 화합물들도 제조할 수 있다. 2-에탄설피닐-4(5)-(4-플루오로페닐)-5(4)-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 143°내지 145°), 2-에탄설포닐-4(5)-(4-플루오로 페닐)-5(4)-(2-티에닐)-이미다졸(융점 : 180°내지 182°) 및 2-에탄 설포닐-4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸(융점 : 190°내지 192°).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(VI)의 화합물 또는 이의 산부가염을 N-R3-S-R4-이소티오우레아와 반응시키거나, 그 생성물을 산화시켜 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기 일반식에서, R1및 R2중 적어도 하나는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기이고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 아릴기이고, R3는 수소 또는 저급알킬이고, n은 0, 1 또는 2이고, R4는 비치환 또는 치환된 지방족 탄화수소기이고, R0중 하나는 R1기이고, 다른 하나는 R2기이며, X5는 반응성 에스테르화된 하이드록실기이다.
KR8204468A 1978-04-11 1982-10-04 메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법 KR820002315B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU79412 1978-04-11
LU79412 1978-04-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7901118A Division KR820002314B1 (ko) 1978-04-11 1979-04-10 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR820002315B1 true KR820002315B1 (ko) 1982-12-17

Family

ID=19728887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7901118A KR820002314B1 (ko) 1978-04-11 1979-04-10 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법
KR8204468A KR820002315B1 (ko) 1978-04-11 1982-10-04 메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7901118A KR820002314B1 (ko) 1978-04-11 1979-04-10 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4461770A (ko)
EP (1) EP0004648B1 (ko)
JP (1) JPS54135769A (ko)
KR (2) KR820002314B1 (ko)
AT (1) AT376971B (ko)
AU (1) AU532402B2 (ko)
CS (1) CS220324B2 (ko)
CY (1) CY1302A (ko)
DD (1) DD142712A5 (ko)
DE (1) DE2963572D1 (ko)
DK (1) DK148879A (ko)
ES (5) ES8303355A1 (ko)
FI (1) FI65066C (ko)
GR (1) GR71193B (ko)
HK (1) HK87285A (ko)
HU (1) HU182018B (ko)
IL (1) IL57040A (ko)
MY (1) MY8600271A (ko)
NO (1) NO148926C (ko)
NZ (1) NZ190153A (ko)
PL (2) PL125882B1 (ko)
PT (1) PT69460A (ko)
SU (2) SU1259962A3 (ko)
ZA (1) ZA791702B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3025484A1 (de) * 1980-07-03 1982-02-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4686231A (en) * 1985-12-12 1987-08-11 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase products
US4780470A (en) * 1986-08-19 1988-10-25 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages
FI91754C (fi) * 1986-12-02 1994-08-10 Tanabe Seiyaku Co Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
US5955480A (en) * 1996-11-20 1999-09-21 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
ES2202840T3 (es) * 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
KR20010014288A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
DE19842833B4 (de) * 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
DE10107683A1 (de) * 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
DE10238045A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
US8134029B2 (en) * 2002-09-16 2012-03-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine
EP1904066B1 (en) 2005-07-06 2018-05-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS
ES2555315T3 (es) * 2006-03-31 2015-12-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Preparación de amidas y aminas quirales
EP1894925A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-05 Merckle Gmbh Imidazole compounds having an antiinflammatory effect

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2981739A (en) * 1958-01-27 1961-04-25 Diamond Alkali Co Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
JPS5343958B2 (ko) * 1972-07-29 1978-11-24
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
US4159338A (en) * 1977-02-09 1979-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
DK16778A (da) * 1977-02-09 1978-08-10 Du Pont Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling
LU77703A1 (de) * 1977-07-07 1979-03-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen
DE2823197A1 (de) * 1978-05-24 1979-11-29 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4308277A (en) * 1978-08-10 1981-12-29 Ciba-Geigy Corporation 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same
US4175127A (en) * 1978-09-27 1979-11-20 Smithkline Corporation Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles
DE2856909A1 (de) * 1978-12-28 1980-07-17 Schering Ag Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
ES8504738A1 (es) 1985-05-01
AU4599479A (en) 1979-10-18
GR71193B (ko) 1983-04-11
MY8600271A (en) 1986-12-31
ES8403877A1 (es) 1984-04-01
HU182018B (en) 1983-12-28
SU1259962A3 (ru) 1986-09-23
FI65066C (fi) 1984-03-12
NO791228L (no) 1979-10-12
ES528580A0 (es) 1985-05-01
ES528579A0 (es) 1985-05-01
IL57040A0 (en) 1979-07-25
DD142712A5 (de) 1980-07-09
IL57040A (en) 1984-08-31
AT376971B (de) 1985-01-25
US4461770A (en) 1984-07-24
NO148926C (no) 1984-01-11
PL125972B1 (en) 1983-06-30
ATA266179A (de) 1984-06-15
US4584310A (en) 1986-04-22
DK148879A (da) 1979-10-12
ES479490A0 (es) 1983-02-01
NO148926B (no) 1983-10-03
JPS6339594B2 (ko) 1988-08-05
ES8303355A1 (es) 1983-02-01
CS220324B2 (en) 1983-03-25
FI65066B (fi) 1983-11-30
EP0004648B1 (de) 1982-08-25
DE2963572D1 (en) 1982-10-21
US4608382A (en) 1986-08-26
ES528581A0 (es) 1985-05-16
ES8504737A1 (es) 1985-05-01
EP0004648A2 (de) 1979-10-17
SU991945A3 (ru) 1983-01-23
KR820002314B1 (ko) 1982-12-17
ES515766A0 (es) 1984-04-01
AU532402B2 (en) 1983-09-29
PL125882B1 (en) 1983-06-30
ES8505352A1 (es) 1985-05-16
ZA791702B (en) 1980-04-30
HK87285A (en) 1985-11-15
NZ190153A (en) 1981-05-15
EP0004648A3 (en) 1979-11-14
PT69460A (en) 1979-05-01
CY1302A (en) 1985-12-06
PL214745A1 (ko) 1980-06-16
JPS54135769A (en) 1979-10-22
FI791158A (fi) 1979-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR820002315B1 (ko) 메르캅토이미다졸 유도체의 제조방법
PT98035A (pt) Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
GB2098203A (en) Novel 4,5-diaryl-thiazole-2-thiol derivatives
JPS5916887A (ja) ケテンチオアセタ−ル化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
KR830000130B1 (ko) 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
KR830000129B1 (ko) 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법
GB1565205A (en) Heterocyclic sulphoxides
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
JPS60209573A (ja) １，２，４‐トリアザシクロアルカジエン誘導体、該誘導体を含む医薬製剤及び該誘導体の製造方法
KR100198045B1 (ko) 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
AT374198B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate, ihrer n-oxyde und ihrer salze
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
EP0157259A1 (de) 3-Mercapto-1,2,4-triazacycloalkadienderivate
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts
KR850000062B1 (ko) 아미딘의 제조방법
JPH0633261B2 (ja) 新規なイミダゾ［４，５−ｂピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
SU1015824A3 (ru) Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей
JPH0747573B2 (ja) 抗炎症活性を持つヘテロニ環式化合物
CS220333B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu
IE48738B1 (en) Novel mercaptoimidazole derivatives
CA1180712A (en) Mercaptoimidazole derivatives
CS220335B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu
JPS63146883A (ja) 新規なイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤