KR100198045B1 - 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온, 이들 화합물의, 백혈구 및 혈소판에서의 칼슘 흡수 억제제로서의 용도, 이들 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
제1도는 래트(rat) 복강의 호중구 칼슘의 fMLP 활성화에 대한 3종의 디아릴 아세틸렌 케톤의 효과를 도시한다.
본 발명은 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온, 이들 화합물의 백혈구 및 혈소판에서의 칼슘 흡수 억제제로서의 용도, 및 이들 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
다형핵 백혈구(백혈구)는 미생물 감염에 대한 중요한 방어수단을 제공한다. 침입 미생물에 대한 반응은 미생물을 효과적으로 죽이기 위해 세포내 산화공정(하이드록실 라디칼의 생성) 및 비산화공정(소화 효소; 마이엘로퍼옥시다제, 엘라스타제 등)을 활성화시킨다. 그러나, 외부 공격에 대한 백혈구의 반응은 숙주 조직을 파괴시킬 수도 있고 많은 비감염성 질환조건에 의한 발병에 있어서 중요한 역할을 할 수도 있다.
백혈구는, 백혈구가 세포 표면 수용체에 의해 개시되는 외부도전에 반응하게 할 수 있는 폭넓게 다양한 메카니즘을 갖고 있다. 수용체 활성화 또는 일반 세포의 활성화는 세포의 생리학적 성질을 변화시켜 세포가 본질적으로 활성화된다. 세포내 활성화 신호분자들은 종종 2차 전달자로 불리우며, 1차 전달자는 세포외 활성화 리간드 자체이다.
다수의 세포들에 있어서 중요한 2차 전달자들 중의 하나는 칼슘 이온(Ca+2)이다. 세포표면 수용체들이 세포내 칼슘 신호를 발생시키는 것으로 알려진 2가지의 일반적인 방법이 있다. 하나는 포스포리파제 C를 활성화시킴으로써 발생되는 방법이다. 포스포리파제 C의 활성화는 이노시톨 트리스포스페이트를 생성시키며, 이것은 다시, 세포내에 저장된 칼슘을 방출시킨다. 또한, 세포 수용체는 세포밖으로부터 칼슘이 들어오게 하는 입구가 있는 이온통로를 개방 또는 폐쇄할 수 있다. 혈장막 중의 Ca+2통로는 또한 다음과 같은 2가지 작용 유형에 의해 추가로 구별된다: (1) 소량의 순간적인 이온 유입이 혈장막을 통과하는 전압을 간단히 변경시킬 때 활성화되는 전압 민감성 칼슘 통로, 또는 (2) 수용체 리간드에 의해 직접 개방되는 수용체 작용성 통로. 첫번째 유형의 통로는 주로 뉴으런(neuron) 및 근세포와 같은 전압 민감성 세포에서 작용한다. 백혈구와 같은 같은 세포는 주로 전압 민감성 세포가 아니지만 혈장막 중의 수용체 민감성 Ca+2통로에 기능적으로 연결된 세포표면 수용체를 갖는다. 특정한 리간드의 결합은 이들 수용체를 활성화시키고, 이에 의해 통로가 개방되고 Ca+2가 사이토졸로 들어가게 되며, 이후에 이것이 2차 전달자로서 작용한다.
Ca+2의 유입에 상응하여 세포들이 활성화될 때, Ca'2가 결합한 세포내의 구조가, 이들의 칼슘에 대한 상대적인 친화성 및 특이성에 따라, 이러한 변화에 반응한다. 소수의 Ca+2의존성 단백질이 알려져 있다. 맨처음으로 발견되어 규명된 이러한 단백질은 전기적으로 활성인 골격근 세포에서 발견되는 트로포닌 C이다. 전압 민감성 세포 및 수용체 민감성 세포 둘 다에 편재하는 나중에 발견된 칼슘 결합 단백질은 칼모둘린이다. Ca+2의존적 방식으로 칼모둘린에 의해 조정되는 것으로 알려진 숫적으로 증가된 세포성 단백질 중에는 사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 및 아데닐레이트 사이클라제, 및 막 결합 칼슘 의존성 ATP 아제, 포스포릴라제 키나제, 미오신 경쇄 키나제, 및 이들이 유사분열기구의 방추체 및 액틴 필라멘트 다발과 결합된 것의 몇몇 형태가 있다. 칼슘 의존적이거나 Ca+2의존성 효소에 의해 영향을 받는 단백질의 총 수는 알려져 있지는 않으나, 칼슘이 이러한 과정을 활성화시키는 수단으로서 필요하다는 것은 분명하다.
백혈구가 활성화될 때, 세포내 칼슘 매개되는 질환 상태를 유도하는데 있어서 중요한 다수의 사건이 발생할 수 있다. 예를 들면, 백혈구, 주로 호중구는 다음 질환들에서 숙주의 증후군 및 조직 손상에 있어서 절대적인 역할을 하는 것으로 생각된다: 통풍, 류머티스 관절염, 면역성 맥관염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 성인 호흡곤란중후군, 기종, 천식, 용혈현상과 관련된 발열 상해, 및 만성 염증 부위에서의 악성 신생물[참조: Malech and Gallin; 1987]. 따라서, 칼슘 흡수와 관련된 면역성 및 염증성 질환의 진행을 경감시키거나 지연시키기 위해서는 백혈구에서의 Ca+2흡수를 억제시키는 것이 바람직한 것으로 나타났다.
백혈구에서의 Ca+2흡수 및 면역성 및 염증성 질환의 회복은 또한 피부 및 진피 조직과 관련된 질환으로 확대될 수도 있다. 이러한 국부적으로 관련된 염증성 질환의 목록에는 피부 및 진피와 관련된 질환, 호중구 피부병, 만성 피부염, 건선, 접촉 피부염, 과민성 및 지루성 피부염 및 여드름이 포함된다.
칼슘은 또한 Ca+2가 혈액응고의 고유경로에서 필요한 조정자인 것으로 익히 알려져 있는 혈소판에서 중요한 조정자일 수 있다 예를 들면, 혈액응괴 과정 및 혈전 생성에 있어서 Ca+2의 필요성은 익히 공지되어 있으며, 이들 과정들은 킬레이트제, 예를 들면, EDTA, 시트레이트 또는 옥살레이트가 첨가되어 Ca+2결합하는 경우, 시험관내에서 억제될 수 있고 어느정도는 생체내에서 억제될 수도 있다. Ca+2가 섬유소 용해 케스케이드에 대해 절대적인 역할을 하며, 섬유소 용해 반응이 치료학적으로 조정될 수 있는 활성 메카니즘이 존재할 것으로 생각된다.
혈소판의 주요기능 중의 하나는 혈소판이 상처를 아물게 하기 위해 응괴 집합체를 형성하는 혈관 손상부 위에서 일어난다. 이러한 반응은 또한 다수의 유해한 부작용을 가질 수도 있으며, 예를 들면, 허혈 재관류 동안에 혈전의 형성이 심장수축 경색증을 일으킬 정도로 동맥폐쇄를 초래할 수 있다. 따라서, 많은 경우에 있어서 혈전붕괴 반응을 제어하기 위해서는 혈소판에서의 Ca+2흡수를 억제시키는 것이 바람직하다.
다양한 형태의 수용체 매개되는 활성화 또는 세포내 저장물 방출에 의한 사이토졸내로의 Ca+2도입은 백혈구 활성화 및 혈소판 응집의 특정한 세포 사건과 결정적으로 관련된다. Ca+2이동경로의 변경은 백혈구 및 혈소판의 반응을 조정하는 메카니즘을 제공한다.
따라서, Ca+2이동을 억제하는 화합물은 면역성 및 염증성 질환 및 특정한 혈전붕괴 상태에서 혈소판 응집과 관련되는 문제들에 있어서의 백혈구 활성화 및 억제와 관련된 Ca+2의존성 질환의 진행을 감소시킬 것으로 기대될 수 있다.
본 발명은 급성 및 만성 염증성 및 면역성 질환 및 이와 관련된 피부 및 진피 조직 질환과 관계되는 백혈구에서의 칼슘 흡수 억제제로서 유용한 신규한 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 유도체에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 또한 혈전붕괴계 질환을 포함한 심장혈관계의 칼슘 의존성 질환을 치료하기 위한 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(1)의 화합물을 치료학적 유효 억제량으로 투여함을 포함하여 칼슘 흡수 억제를 필요로 하는 환자의 칼슘 흡수를 억제시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 C1-C6알킬은 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 당해 용어의 범위에 포함되는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, S-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 용어 C1-C6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 뜻한다. 또한, Xz-(Ar)-(CH2)n-O-는 특히, 벤질윽시, (4-메톡시)벤질옥시, (4-디메틸아미노)벤질옥시 등이다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 뜻한다.
일반식(1)의 화합물은 당해 기술분야의 보통의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인식되어 있는 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 일반식(1)의 화합물을 제조하는 일반적인 합성도식은 반응도식 A에서 나타내며, 여기서 모든 치환체는, 다른 언급이 없는 한, 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(1)의 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물은 반응도식 A 에 따라 4단계 공정으로 제조할 수 있다.
단계(a)에서, 트리메틸실릴아세틸렌(2)을 먼저 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 비친핵성 염기(예: 리튬 헥사메틸디실라잔)와 반응시킨다. 이후에, 생성된 리튬 아세틸리드를 일반식(3)의 적합한 벤즈알데하이드 화합물과 반응시켜 일반식(4)의 상응하는 α-[(트리메틸실릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물을 수득할 수 있다.
단계(b)에서, 일반식(4)의 적합한 α-[(트리메틸실릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물의 트리메틸실릴 관능가(functionality)는 당해 기술 분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인식되어 있는 기술 및 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들면,트리메틸실릴 관능가는 일반식(4)의 적합한 α-[(트리메틸실릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물과 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 적합한 비양성자성 용매(예' 테트라하이드로푸란) 중에서 반응시켜 제거함으로써 일반식(5)의 상응하는 α-(에틴일)-벤젠메탄올 화합물을 수득할 수 있다.
단계(c)에서, 일반식(5)의 적합한 α-(에틴일)-벤젠메탄올 화합물을 적합한 염기성 용매(예: 디에틸아민) 중에서 적합한 커플링 촉매[예: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드] 및 촉매량의 요오드화구리(I)의 존재하에 일반식(6)의 적합한 아릴 할라이드와 커플링시켜 일반식(7)의 상응하는 α-[(아릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물을 수득할 수 있다.
단계(d)에서, 일반식(7)의 적합한 α-[(아릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물을 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인식되어 있는 기술 및 방법에 의해 일반식(1)의 상응하는 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물로 산화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(7)의 적합한 α-[(아릴)에틴일]벤젠메탄올 화합물을 스원산화법(Swern oxidation)(디메틸설폭사이드, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민)에 의해서, 또는 적합한 비양성자성 용매(예. 메틸렌 클로라이드) 중에서 피리디늄 디크로메이트로 산화시킴으로써, 또는 적합한 비양성자성 용매(예. 메틸렌 클로라이드) 중에서 바륨 망가네이트로 산화시킴으로써, 일반식(1)의 상응하는 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물로 산화시킬 수 있다.
반응도식 A에 개략적으로 나타낸 일반적인 합성과정에 사용되는 출발물질은 당해 기술분야의 통상의 숙련가가 쉽게 구입할 수 있다.
다음의 실시예들은 반응도식 A에 나타낸 대표적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며, 이에 의해 본 발명의 영역을 제한하려는 것은 아니다. 다음 실시예에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: g은 그램(gram)을 나타내고; mmol은 밀리몰(millimole)을 나타내고; bp는 비점을 나타내고; C는 섭씨온도를 나타내고; mmHg는 수은의 mm 를 나타내고; mp는 융점을 나타내고; mg은 밀리그램(milligram)을 나타내고, μM은 마이클로몰 농도(micromolar)를 나타내고; μg은 마이크로그램 (microgram)을 나타낸다.
[실시예 1]
[1-(4-디메틸아미노피닐)-3-(4-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
[단계(a): 4-디메틸아미노-α-[(프리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 12ml, 12mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃ 로 냉각시킨다. 트리메틸실릴아세틸렌(1.7ml, 12mmol)을 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 4-디메틸아미노 벤즈알데하이드(1.49g, 10mmol)를 가한다. 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 에테르 및 물에 부어넣고, 유기 상을 분리하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔(20% 에틸아세테이트/헥산)을 통해 오일을 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 2.26g 수득한다.
[단계(b): 4-디메틸아미노-α-(에틴일)-벤젠메탄올]
4-디메틸아미노-α-[(트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올(2.26g, 9.13mmol)과 테트라하이드로푸란(11ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에 도입한다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 IM 용액 11ml, 11mmol)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 에틸 에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 1.37g(85.6%) 수득한다.
[단계 (c): 4-디메틸아미노-α-[4-(피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올]
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.78g, 4mmol), 4-디메틸아미노-α-(에틴일)-벤젠메탄올(0.88g, 5mmol) 및 디에틸아민(25ml)을 질소 대기하에 도입한다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(140mg), 이후에 요오드화구리(I)(20mg)를 가한다. 실온에서 밤새 교반하고 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔(2:1 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 재결정화(25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제화합물(융점: 117℃)을 0.5g 수득한다.
[단계 (d): 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(4-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
피리디늄 디크로메이트(1.75g) 및 메틸렌 클로라이드(20ml)를 질소 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 4-디메틸아미노-α-[(4-피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올과 4-디메틸아미노-α-(에틴일)-벤젠메탄올의 1:1 혼합물 0.8g을 가한다. 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 가온한다. 에틸 에테르로 희석하고 크롬염을 여과한다. 실리카 겔 크로마토그라피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(융점: 143 내지 145℃)을 0.94g 수득한다.
[실시예 2]
[1-페닐-3-(4-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (a): α-[트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 20ml, 20mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다.
트리메틸실릴아세틸렌(2.83ml, 20mmol)을 적가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 벤즈알데하이드(2.03ml, 20mmol)를 가한다. 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 에테르 및 물에 부어넣고, 유기 상을 분리하고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔(20% 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 오일을 여파하고 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 4.09g 수득한다.
[단계 (b): α-(에틴일)-벤젠메탄올]
α-[(트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올(4.09g, 20mmol)과 테트라하이드로푸란(25ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 25ml, 25mmol)를 적가한다 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 에틸 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 진공 중에서 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피(15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제한 후 증류시켜 추가로 정제하여 표제 화합물(비점: 0.1mmHg에서 100 내지 110℃)을 2.15g 수득한다.
[단계 (c): α-[4-(피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올]
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(2.33g, 12mmol), α-(에틴일)-벤젠메탄올(1,95g, 14.8mmol) 및 디에틸아민(25ml)을 질소 대기하에 도입한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (105mg)를 가한 후에 요오드화구리(I)(59mg)를 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml) 중에서 교반하고 고체를 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔 크로마토그라피(4:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.4g을 수득한다. 재결정화(헥산/클로로포름)하여 표제 화합물(융점: 93 내지 96℃)을 0.2g 수득한다.
[단계 (d): 1-페닐-3-(4-(피리딘일)-2-프로핀-1-온]
옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드 중의 2M 용액 0.5ml, 1mmol)를 아르곤 대기하에 도입하고 드라이아이스/아세톤욕으로 냉각시킨다 디메틸설폭사이드(0.14ml, 2mmol)를 가하고 -70℃에서 10분 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(1ml) 중의 α-[4-(피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올(0.18g, 0.86mmol)을 가한다. -78℃에서 20분 동안 교반한다 트리에틸아민(0.56ml, 4mmol)을 가하고, 냉욕을 제거하고 45분 동안 교반한다. 실리카 겔 위에 붓고 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 재결정화(헥산/클로로포름)하여 표제 화합물(융점: 74 내지 75℃)을 58.1mg 수득한다.
[실시예 3]
[1-페닐-3-(3-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (a): α-[(트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 12ml, 12mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴아세틸렌(1.7ml, 12mmol)을 가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 벤즈알데하이드(1.06g, 10mmol)를 가한다. 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 에테르 및 물에 부어넣고, 유기 상을 분리하고 진공중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔( 20% 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 오일을 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (b): α-(에틴일)-벤젠메탄올]
α-[(트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올(1.87g, 9.13mmol)과 테트라하이드로푸란(11mb)의 혼합물을 아르곤 대기하에 도입한다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 IM 용액 11ml, 11mmol)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반하고 에틸에테르와 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성염화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (c): α-[(3-피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올]
3-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.78g, 4mmol), α-(에틴일)-벤젠메탄올(66mg, 5mmol) 및 디에틸아민(25ml)을 질소 대기하에 방치한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(140mg)를 가한 후 요오드화구리(I)(20mg)를 가한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 실리카 겔(2:1 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시키고 재결정화(25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (d): 1-페닐-3-(3-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
피리디늄 디크로메이트(1.75g) 및 메틸렌 클로라이드(20ml)를 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. α-[(3-피리딘일)에틴일]-벤젠메탄올(663mg, 3.2mmol)을 가한다. 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 가온한다. 에틸 에테르로 회석시키고 크롬염을 여과한다. 실리카 겔 크로마토그라피(2:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 4]
[1-(4-(디에틸아미노페닐)-3-(4-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (a): α-[(트리메틸실릴)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 12ml, 12mmol) 및 테트라하이드로푸란(40ml)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸실릴 아세틸렌(1.69ml, 12mmol)을 가하고 0℃ 에서 45분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 4-디에틸아미노 벤즈알데하이드(1.77g, 10mmol)의 용액을 가한다. 냉욕을 제거하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고 유기 상을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 2.8g 수득한다.
[단계 (b): α-(에틴일)-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올]
테트라하이드로푸란(15ml) 중의 α-(에틴일)-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올(2.8g)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(15ml, 15mmol) 중의 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 가한다. 냉욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고, 유기 상을 분리한 후, 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다 진공 중에서 용매를 증발시켜 담색(dark) 오일을 수득한다. 실리카 겔 위에 붓고 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 표제 화합물을 1.67g 수득한다.
[단계 (c): α-[4-(피리딘일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올]
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(1.40g, 7.2mmol), α-(에틴일)-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올(1.67g, 8.2mmol) 및 디에틸아민(35ml)을 아르곤 대기하에 도입한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(II)(0.2g) 및 요오드화구리(I)(70mg)를 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 진공중에서 디에틸아민을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그라피(60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(융점: 100 내지 103℃)을 1.4g 수득한다.
[단계 (d): 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-피리딘일)-2-프로핀-1-온]
α-[(4-피리딘일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올(1.4g), 피리디늄 디크로메이트(2.82g) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)를 혼합한다. 실온에서 밤새 교반한다. 일정량의 에틸 에테르로 4회 희석한다. 고체 크롬염을 여과하여 제거하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 잔사를 20% 에틸 에테르/헥산으로 결정화한다. 담황색 고체를 여과하고 공기 건조시켜 표제 화합물(융점: 85 내지 87℃)을 1차로 0.16g 및 2차로 0.23g 수득한다.
[실시예 5]
[1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-피리미딘일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (c): α-[(4-피리미딘일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올]
4-브로모피리미딘(1.75g, 11mmol), α-(에틴일)-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올(실시예 1, 단계 b)(2.45g, 14mmol) 및 디에틸아민(75ml)을 아르곤 대기하에 도입한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(II)(240mg) 및 요오드화구리(I)(40mg)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 진공 중에서 디에틸아민을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그라피(60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(융점: 131 내지 134℃)을 0.79g 수득한다.
[단계 (d): 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-피리미딘일)-2-프로핀-1-온]
α-[(4-피리미딘일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠]
메탄올(0.7g) 및 망간산 바륨(Ig) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)를 혼합한다. 실온에서 밤새 교반한다. 실리카 겔 위에 붓고 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고 재결정화(클로로포름/헥산)하여 표제 화합물(융점: 180 내지 182℃)을 0.35g 수득한다.
[실시예 6]
[1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-퀴놀린일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (c): α-[(4-퀴놀린일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올]
4-브로모퀴놀린 (2.08g, 10mmol), α-(에틴일)-(4-디에틸아미노)벤젠메탄올(실시예 1, 단계 b)(2.l0g, 12mmol) 및 디에틸 아민(50ml)을 아르곤 대기하에 도입한다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(II)(230mg) 및 요오드화구리(I)(35mg)를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 진공 중에서 디에틸아민을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그라피(60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고 재결정화(20% 에틸 에테르/헥산)하여 표제 화합물(융점: 115 내지 117℃)을 1.9g 수득한다.
[단계 (d): 1(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-퀴놀린일)-2-프로핀-1-온]
α-[(4-퀴놀린일)에틴일]-(4-디에틸아미노)-벤젠메탄올(1.81g, 6mmol) 및 메틸렌 클로라이드(100ml)를 혼합하고 빙수욕 중에서 냉각시킨다. 망간산바륨(2.31g, 9mmol)을 가하고 빙욕을 제거한다. 실온에서 16시간 동안 교반한다. 실리카 겔상에 붓고 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고 재결정화(클로로포름/헥산)하여 표제 화합물(융점: 163 내지 165℃)을 0.51g 수득한다.
또한, 일반식(1)의 화합물은 반응도식 B에 나타낸 과정에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 모든 치환체는 별다른 언급이 없는 한 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(1)의 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물은 4단계 공정으로 제조할 수 있다.
단계(a)에서, 적합한 일반식(10)의 2',2'-디브로모스티렌 화합물은 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 중에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계(b)에서, 적합한 일반식(11)의 아릴아세틸렌 화합물은 적합한 일반식(10)의 2',2'-디브로모스티렌 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 비친핵성 염기 (예: n-부틸리튬)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계(c)에서, 적합한 일반식(7)의 α-[(아릴)에틴일]-벤젠메탄올 화합물은 먼저 적합한 일반식(11)의 아릴아세틸렌 화합물과 비친핵성 염기(예: 리튬 헥사메틸디실라잔)를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이후에, 상응하는 리튬 아세틸리드를 적합한 일반식(3)의 벤즈알데하이드와 반응시킴으로써, 적합한 일반식(7)의 α-[(아릴)에틴일]-벤젠메탄올 화합물을 수득할 수 있다.
단계(d)에서, 적합한 일반식(7)의 α-[(아릴)에틴일]-벤젠메탄올 화합물은 당해 기술분야에 익히 알려져 있고 인식되어 있으며 반응도식 A에서 기술한 바와 같은 기술 및 방법에 의해 상응하는 1-페닐-3-아릴-2-프로핀-1-온 화합물로 산화될 수 있다.
반응도식 B에 개략적으로 나타낸 일반적인 합성과정에 사용하는 출발물질은 당해 기술분야의 통상의 숙련가는 쉽게 구입할 수 있다
다음 실시예는 반응도식 B 에 기술된 대표적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며 이에 의해 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 7]
[1-페닐-3-(2-이미다졸릴)-2-프로핀-1-온]
[단계 (a): 2-(2',2'-디브로모에텐일)-이미다졸]
사브롬화탄소(49.8g, 150mmol) 및 메틸렌 클로라이드(75ml)를 혼합하고 0℃ 로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 트리페닐포스핀(78.6g, 300mmol)의 용액을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 2-이미다졸-카복스알데하이드(7.57g, 78.8mmol)의 용액을 적가한다. 냉욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸에테르 및 물에 붓고 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 진공 중에서 용매를 여과하고 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (b): 2-이미다졸릴아세틸렌]
2-(2',2'-디브로모에텐일)이미다졸(5.6g, 22.3mmol) 및 테트라하이드로푸란(70ml)을 아르곤 대기하에 도입하고-78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 18.7ml, 46.8mmol)을 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르와 물에 붓고, 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (c): α-[(2-이미다졸릴)에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 IM 용액 3ml, 3mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-이미다졸릴 아세틸렌(276mg, 3mmol)을 가하고 음이온 생성이 완결될 때까지 0℃에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 벤즈알데하이드(297mg, 2.8mmol)의 용액을 가하고 빙욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고, 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (d): 1-페닐-3-(2-이미다졸릴)-2-프로핀-1-온]
피리디늄 디크로메이트(0.75g, 2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)를 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. α-[(2-이미다졸릴 )에틴일)-벤젠메탄올(297mg, 1.5mmol)을 가한다. 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 가온한다. 에틸 에테르로 희석시키고 크롬염을 여과한다. 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
[1-페닐-3-(티오펜-2-일)-프로핀-1-온]
[단계 (a): 2-(2',2'-디브로모에텐일)-티오펜]
사브룸화탄소(49.8g, 150mmol) 및 메틸렌 클로라이드(75ml)를 혼합하고 0℃ 로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 트리페닐포스핀(78.6g, 300mmol)의 용액을 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 2-티오펜-카복스알데하이드(8.75g, 78.8mmol)의 용액을 적가한다. 냉욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르와 물에 붓고 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (b): (티오펜-2-일)아세틸렌]
2-(2',2'-디브로모에텐일)티오펜(5.97g, 22.3mmol) 및 테트라하이드로푸란(70ml)을 아르곤 대기하에 도입하고-78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 18.7ml, 46.8mmol)을 적가한다.-78℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르와 물에 붓고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (c): α-[(티오펜-2-일)에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 IM 용액 중의 3ml, 3mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 (티오펜-2-일)아세틸렌 (324mg, 3mmol)을 가하고 음이온 생성이 완결될 때까지 0℃에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 벤즈알데하이드(297mg, 2.8mmol)의 용액을 가하고, 빙욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 0℃에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 벤즈알데하이드(297mg, 2.8mmol)의 용액을 가하고, 빙욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고, 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (d): 1-페닐-3-(티오펜-2-일)-2-프로핀-1-온]
피리디늄 디크로메이트(0.75g, 2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)를 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. α-[(2-티오페닐)에틴일]-벤젠메탄올(321mg, 1.5mmol)을 가한다. 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 가온한다. 에틸 에테르로 회석하고 크롬염을 여과한다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 9]
[1-페닐-3-(2-푸란일)-2-프로핀-1-온]
[단계 (a): 2-(2',2'-디브로모에텐일)푸란]
사브롬화탄소(49.8g, 150mmol) 및 메틸렌 클로라이드(75ml)를 혼합하고 0℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 트리페닐포스핀(78.6g, 300mmol)의 용액을 적가한다. 0℃에서 30분동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(75ml) 중의 2-푸란-카복스알데하이드(7.57g, 78.8mmol)의 용액을 적가한다. 냉욕을 제거하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고, 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
[단계 (b): 2-푸란일아세틸렌]
2-(2',2'-디브로모에텐일)푸란(5.6g, 22.3mmol) 및 테트라하이드로푸란(70ml)을 아르곤 대기하에 도입하고 78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액(18.7ml, 46.8mmol)을 적가한다.-78℃에서 1시간 동안 교반하고 냉욕을 제거하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고, 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (c): α-[(2-푸란일)-에틴일]-벤젠메탄올]
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 IM 용액 3ml, 3mmol)을 아르곤 대기하에 도입하고 0℃ 로 냉각시킨다. 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-푸라닐아세틸렌(276mg, 3mmol)을 가하고 음이온 생성이 완결될 때까지 0℃에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 중의 벤즈알데하이드(297mg, 2.8mmol)의 용액을 가하고, 빙욕을 제거하고 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한다. 에틸 에테르 및 물에 붓고 유기 층을 분리하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 중에서 용매를 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[단계 (d): 1-페닐-3-(2-푸란일)-2-프로핀-1-온]
피리디늄 디크로메이트(0.75g, 2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)를 아르곤 대기하에 도입하고 0℃로 냉각시킨다. α-[(2-푸란일)에틴일]-벤젠메탄올(297mg, 1.5mmol)을 가한다. 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 가온한다. 에틸 에테르로 희석시키고 크롬염을 여과한다 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
다음 화합물들은 상기 실시예 1 내지 9 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다:
본 발명의 하나의 태양은 백혈구에서의 칼슘 흡수를 억제하는 방법을 제공하는 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 억제는 백혈구에서의 칼슘 흡수를 느리게 하거나, 방해하거나, 저지하거나 정지시키는 어떤 과정을 의미하며, 손상된 세포 또는 조직에서의 칼슘 흡수를 완전히 방지하는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 칼슘 및 칼슘 이온(Ca+2)은 백혈구의 세포 과정과 활성적 관계일 수 있는 칼슘 원소 및 이의 이온 상태에 대해 상호교환적으로 언급될 수 있다. 또한, 일반식(1) 화합물에 의한 백혈구에서의 칼슘 흡수 억제는 칼슘의 1개 이상의 원소상태에 영향을 줄 수 있으며 칼슘의 특정한 이온형태 및/또는 칼슘이 어떤 특정한 대이온(counterion)과 결합한 형태에 한정되어서는 안되는 것으로 이해해야 하며, 예를 들면, 염화칼슘, 탄산칼슘, 불화칼슘 등이 공지되어 있으며 이들은 본 명세서에서 사용되는 칼슘의 정의에 포함되는 것으로 생각될 수 있다.
백혈구에서의 칼슘 흡수는 백혈구 활성화의 전조 사건들 중의 하나이며 세포에 대한 2차 조정자로서 작용한다. 종종 칼슘의 흡수는 어떤 1차 조정자, 예를 들면, 세포 표면 수용체에 대한 리간드의 결합에 의존한다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 Ca+2통로를 개방시키는 작용을 할 수 있으며, Ca+2가 사이토졸내로 들어가게 하며, 이후에 이것은 2차 조정자로서 작용한다. 세포가 활성화될 때, Ca+2의 유입에 상응하여, 면역성 또는 염증성 질환을 초래하거나 이에 공헌하는 다수의 사건을 발생시킬 수 있다.
백혈구는 면역계통의 다른 세포들과 조직학적으로 및 생화학적으로 구별되는 면역계통의 세포 그룹을 포함한다. 본 발명에서 언급되는 백혈구는 5개의 주요 세포 그룹, 즉 호중구, 호염기구, 호산구, 대식구 및 임파구를 포함한다. 이들 세포 그룹들내에서 세포유형을 다시 분류할 수 있으며, 예를 들면, 호중구는 다형핵 백혈구를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 백혈구의 모든 주요 그룹들은 이들이 원종 척수성 간세포로부터 유도되는 것과 관련이 있다. 본 명세서에서 용어 호중구는 광범위하게 사용되지만, 백혈구 및 척수성 간세포로부터 유도된 모든 세포들의 기능을 예시하기 위해 사용된 것이며 일반식(1)의 화합물의 사용 또는 투여시에 있어서 어떤 특정한 유형의 백혈구 또는 면역계통의 세포의 기능으로부터 일어나거나 나타날 수 있는 어떤 제한으로서 의미되지는 않는다. 또한, 질환 진행에 있어서 치료에 영향을 주는 칼슘 흡수를 제한하거나 정지시키는 백혈구의 기능은 많은 세포 또는 조직 유형들에 의해 초래되는 질환에 제한되지 않으며 세포 및 조직의 상호작용들의 하나의 복합적인 상호작용을 포함한다. 본 발명의 하나의 태양은 백혈구에서의 칼슘 흡수를 억제하는 것이며 이러한 억제작용에 의해 백혈구의 식세포 작용에 대해 유리한 조정현상이 생긴다. 따라서, 또한, 백혈구 세포는 억제되는 기능성에 의해 분류될 수 있으며, 예를 들면, 본 명세서에서 백혈구로 기술하는 세포를 포함하는 세포의 그룹 또는 부그룹으로서 용어 식세포 또는 식세포성 기능을 갖는 세포를 사용할 수 있다.
백혈구는 매우 다양한 염증성 및 면역성 질병들에 대해 반응한다. 이러한 사건들이 진행되는 동안 수용체 활성화 또는 일반 세포 활성화는 백혈구가 활성화되는 변경된 세포 생리 현상을 초래한다. 종종 용어 활성화는 활성화되거나 활성화 상태가 지속되는 동안 세포들이 칼슘 흡수에 대해 반응하는 것이 특징일 수 있는, 활성화된 백혈구의 과정 또는 상태에 대해 언급하기 위해 사용된다.
백혈구 활성화로부터 초래되는 세포 산화 및 비산화 메카니즘에 대한 활성화는 많은 면역성 질환 과정의 진행에 있어서 중요한 역할을 한다. 숙주의 역전 증후군 및 조직 손상을 포함한 세포방어 계통의 부분으로서, 관련 백혈구의 활성화는 부분적으로 칼슘 의존성이다. 백혈구, 주로 호중구가 숙주의 증후군 및 조직손상에 절대적인 역할을 하는 것으로 생각되는 비감염성 질환 진행은 통풍, 변형관절염, 면역성 맥관염, 사구체 신염, 호중구 피부병, 염증성 장질환, 심근증 불완전골절, 성인 호흡곤란 증후군, 기종, 천식, 용혈현상과 관련된 발열 상해 및 만성 염증 부위에서의 악성 신생물을 포함한다[참조: Malech and Gallin; 1987].
통풍, 자가면역 관절염증, 자가면역 맥관염 및 몇몇 형태의 사구체신염과 같은 다수의 자가면역질환에 있어서, 호중구가 관절 부위에 축적되며 이들이 관절 및 연조직의 파괴에 공헌하는 것으로 밝혀졌다. 비록 다수의 질환 진행이 상기 질환의 병리-생리와 관련되지만, 영역내의 호중구의 점증원이 잘 보고되어 있으며 이들 질환의 관찰가능한 조직 병리학적인 면의 대부분과 관련될 수 있다. 그 중에서, 다수의 모델 시스템 연구에 의해, 호중구 활성화, 특히 호중구 엘라스타제 및 기타의 단백질 분해 및 당분해효소의 방출로부터 초래될 수 있는 비산화성 진행이 숙주 조직을 직접적으로 손상시킬 수 있음이 명백히 증명되었다.
각종 피부병은 호중구가 피부의 외배엽 조직 및 진피조직으로부터 침윤되는 것과 관련된다. 호중구가 질환의 진행에 관계하는 피부질환에는 건선모양의 피부병, 스위트(Sweet) 중후군 및 베세트(Behcet) 질환에서 발견되는 혈관계 호중구 피부병, 및 농피증 괴저발생과 같은 형태가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 질환 진행에 있어서, 호중구는 염증성 증후군을 증대 및 지속시키고, 조직 손상을 중가시키며, 이에 의해 치료를 방해할 수 있다.
염증성 장 질환 및 심근증 불완전 골절과 같은 다수의 기타의 질환은 특별한 조직내에서의 불완전한 호중구 기능과 기능과 관련된다. 동물에 대한 연구에서, 장내에서의 호중구 순환의 비정상성이 이들 세포의 비정상적인 활성화를 초래하는 것으로 나타났다. 같은 의미로서, 호중구는 심근조직에서의 불완전 골절에 충원되어 심근증 불완전 골절후에 조직 손상을 증대시키는 역할을 하는 것으로 나타났다.
성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 기종 및 천식을 포함한 다수의 호흡질환의 병원론은 호중구 유입 및 질환의 악화와 관련된다. 폐동맥 조직의 호중구 조정된 산화성 손상은 상기 호흡질환의 병원론의 중요한 성분일 수 있다. 또한, 엘라스타제 방출에 의한 호중구 축적이 기종에서 발생하는 조직 파괴에서 중요한 역할을 할 수 있고 알러지성 천식에서 염증성 반응의 후기 단계에서 중요한 역할을 할 수 있다. 알러지성 반응(반응 중에 호중구가 이들의 성분을 방출한다)은 유선세포에 의한 히스타민 방출로부터 발생할 수 있다.
호중구 활성화는 보체 활성작용과 관련되는 질환의 일반적인 병원론에 있어서 중요한 역할을 한다. 보체가 하이드로실 라디칼의 생성을 수반하는 호중구의 활성화에 작용할 수 있음은 익히 공지되어 있다. 호중구 활성화에 의한 하이드록실 라디칼 생성은 보체 활성작용과 관계가 있는 적혈구 파멸성 및 맥관내의 용혈현상과 관련될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 염증은 면역계통의 백혈구와 가장 흔히 관계되는 과정으로 생각되며 염증성 조건과 관계되는 과정이다. 임상학적으로, 염증의 기본적인 신호는 발적, 종창, 고열, 동통, 작용상실 및 열병과 같은 증상 하나 이상을 포함할 수 있다. 그러나, 염증을 수반하는 몇몇 세포 사건은 백혈구 활성화, 백혈구 변연추향 및 유주, 및 백혈구 삼출을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 초기 또는 잠복기 염증성 상태의 백혈구가 존재하는 어떤 조건은 이의 근원적인 원인에 관계할 수 있거나, 질환상태 또는 조건을 영구화시키거나 증대시킬 수 있을 것으로 생각된다. 그 중에서, 염증성 질환과 관계되는 과정은 면역계통의 백혈구와 관련될 것으로 생각되며 일반식(1) 화합물로 치료될 수 있는 백혈구에 의해 영향을 받는 면역성 질환 및 조건의 목록 중에서 관찰될 수 있을 것이다. 또한, 백혈구에서의 칼슘 흡수에 영향을 미치는 본 발명의 화합물은 염증성 및/또는 면역성 질환을 포함하는 질환의 회복에 잠정적으로 유리할 것으로 생각된다.
호중구 반응을 철폐시키거나 호중구 산화성 대사산물 및 그래뉼 내용물을 불활성화시키는 본 발명의 방법과 같은 개선된 방법은 상기한 비감염성 염증성 질환에 있어서의 조직파괴를 제한시키는데 유용할 것이다.
혈소판은 골수의 거핵구로부터 유도된 혈액의 무핵세포이다. 또한, 혈소판은 혈액의 응괴에 필요하며 혈관벽의 파괴를 치료하는 것을 돕는다. 응괴를 형성하고 손상된 혈관 조직을 치료하기 위한 혈소판의 반응은 또한 많은 유해한 부작용을 가질 수 있으며, 예를 들면, 허혈 재관류 동안 혈전생성 및 관련 혈소판 응집이 결과적으로 동맥의 폐쇄를 초래할 수 있다. 또한, 당해 기술분야에는 동맥 및 정맥의 벽의 차단 또는 폐쇄가 심근증 불완전 골절의 발생을 초래할 수 있음도 잘 알려져 있다. 또한, 혈액 응괴 과정 및 혈전 생성에 칼슘이 필요함이 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 칼슘이 결합하는 EDTA 및 기타의 킬레이트제에 의한 응괴 반응의 조정은 당해 기술분야에 있어서 확립되어 있다. 이에 의해, 혈소판에서의 칼슘 흡수 억제가 그 자체로서, 혈소판의 활성을 치료학적으로 조정하고 혈관활성 조정자 방출 및 혈소판 집합체 생성을 포함하며 이를 필요로 하는 환자에게 사용하는, 실행가능한 수단이 될 수 있음을 알 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 환자는 특별한 면역성 질환 상태를 앓는 포유동물과 같은 온혈동물을 의미한다. 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 상기 용어가 의미하는 범위에 속하는 동물의 예인 것으로 이해된다.
일반식(1)의 화합물은 백혈구 및 혈소판에서의 칼슘 흡수에 대하여 억제 효과를 발휘하며 이에 의해 염증성 질환 및 면역성 질환을 포함하는, 면역조정에 관련되는 칼슘 의존성 메카니즘을 경감시키는 것으로 생각된다. 그러나, 본 발명은 이의 효과 및 최종-용도 적용을 설명하기 위한 특별한 이론 또는 제안된 메카니즘에 의해 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 용어 일반식(1) 화합물은 유도체(1a), (1b), (1c) 및 (1d)를 포함하는 이의 모든 라디칼을 포함하는 것으로 이해된다.
당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인식되어 있는 바와 같이, 몇몇 염증성 및 면역성 질환에서의 각종 질환 상태는 백혈구에서의 칼슘 흡수를 초래하는 사건이 특징이다. 본 명세서에서 사용되는, 백혈구에서의 칼슘 흡수를 초래하는 사건은 초기 조건을 초래하는 초기 사건을 의미하거나 염증성 질환 또는 면역성 질환을 지속시키는 것과 관련된 사건을 의미한다. 또한,당해 기술분야의 숙련가에게는 몇몇 심장혈관질환이 혈소판에서의 칼슘 흡수를 초래하는 사건에 의해 특징지워지며 이러한 사건은 질병을 초래하는 초기 사건 또는 심장혈관 질환 상태를 지속시키는 것과 관련된 사건을 의미하는 것일 수 있는 것으로 익히 공지되어 있고 인식되어 있다.
특히, 본 발명은 백혈구에서의 칼슘 의존성 질환 상태(이러한 질환 상태는 염증성 질환 및 면역성 질환을 의미할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다)를 앓고 있는 환자를, 유효 칼슘 흡수 억제량의 일반식(1) 화합물을 투여함을 포함하여, 치료하는 방법을 제공한다.
일반식(1) 화합물의 치료학적으로 유효한 칼슘 흡수 억제량은 면역성 질환 상태와 관련된 백혈구의 활성화를 제어하는데 유효한 양을 의미한다. 용어 활성화 제어란 면역성 질환의 진행을 지연시키거나, 방해하거나, 억제시키거나 정지시키는 모든 과정을 언급하는 것이며 모든 질환 증후군의 완전한 제거를 반드시 의미하는 것은 아니다.
또한, 당해 기술분야의 숙련가에게는 몇몇의 심장혈관 질환이 혈소판에서의 칼슘 흡수를 초래하는 사건에 의해 특징지워지며 이러한 사건은 질병을 초래하는 초기사건 또는 심장혈관 질환 상태를 지속시키는 것과 관련된 사건을 의미하는 것일 수 있는 것으로 익히 공지되어 있고 인식되어 있다.
본 발명은 또한 혈소판에서의 칼슘 의존성 질환 상태(이러한 질환상태는 심장혈관 질환일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다)를 앓는 환자를, 유효한 칼슘 흡수 억제량의 일반식(1)의 화합물을 투여함을 포함하여, 치료하는 방법을 제공한다.
일반식(1) 화합물의 치료학적으로 유효한 칼슘 흡수 억제량은 심장혈관 질환 상태와 관련된 혈소판 작용을 제어하는데 유효한 양을 의미한다. 용어 심장혈관 질환과 관련된 혈소판 기능 제어란 심장혈관 질환의 진행을 느리게하거나, 방해하거나, 억제시키거나 정지시키는 것을 의미하며 모든 질환 증후군의 완전한 제거를 반드시 의미하는 것은 아니다.
면역성 질병 또는 심장혈관 질병 또는 질환에서의 치료학적 유효 억제량은 당해 기술분야의 숙련가들과 같은 전문의의 진찰에 의하거나, 통상적인 기술을 사용하거나, 유사한 환경에서 얻어진 결과를 관찰함에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효투여량의 결정에 있어서, 전문의의 진찰에 의해 포유동물의 종류, 이의 체격, 연령 및 일반적인 건강; 관련된 특이 질환; 질환의 정도, 곤란성 또는 중증도; 환자 개인의 반응; 투여되는 특별한 화합물; 투여방식; 투여되는 제제의 생물학적 이용 효능 특징; 선택된 투여요법; 부수적인 약물의 사용; 및 기타 관련 환경들을 포함하며, 이에 제한되지 않는, 다수의 요인이 고려된다.
일반식(1)의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100mg/kg 체중/일(mg/kg/day)이다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 10mg/kg/일일 수 있다.
위에서 기술한 질환 상태를 앓는 환자를 치료함에 있어서, 일반식(1)의 화합물은 화합물을 생물학적 이용 효능이 있게 하는, 경구 또는 비경구 경로를 포함한 형태 또는 방식으로 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 일반식(1) 화합물은 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 진피내 투여, 비강내 투여, 직장 투여 또는 국부 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형 제조 기술분야의 숙련가들은 선택된 화합물의 특별한 특징, 치료할 질환상태, 질환단계 및 기타 관련 환경에 따른 적합한 투여형태 또는 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 이들의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여경로, 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서 유효하지만 안정성, 결정화에 대한 편리성, 용해도 증가 등을 위해 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
다른 태양으로서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되거나 다른 방법으로 조합되는 유효량의 일반식(1)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일반식(1)의 화합물에 적용되는 용어 칼슘 흡수 억제 유효량은 면역성 질환 또는 염증성 질환으로 고생하는 환자에 대한 억제량일 수 있는, 백혈구에서의 칼슘 흡수를 억제하는데 적합한 억제 유효량을 의미한다 또한, 일반식(1) 화합물에 적용되는 용어칼슘 흡수 억제 유효량은 심장혈관계와 관련이 있는 질환으로 고생하는 환자에 대한 억제량일 수 있는, 혈소판에서의 칼슘 흡수를 억제하는데 적당한 억제 유효량을 의미한다.
약제학적 조성물은 약제학 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 고체, 반고체 또는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 국부 투여용으로 사용되도록 채택될 수 있으며 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구적으로, 예를 들면, 불활성 회석제 또는 식용 담체와 함께 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 봉입되거나 정제로 타정할 수 있다. 경구치료 투여를 위해, 화합물을 부형제와 혼합할 수 있거나, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽,웨이퍼,츄잉검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유해야 하지만 특별한 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게는 단위중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 투여 단위형이 본 발명의 화합물을 5.0 내지 300mg 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음의 보조제를 하나 이상 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오즈, 검트라가간트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토오즈; 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활탁제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면, 슈크로오즈 또는 사카린 등; 또는 향미제, 예를 들면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향이 첨가될 수 있다. 투여 단위형이 캡슐제일 경우, 상기한 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 다른 투여 단위형은 투여단위의 물리적 형태를 개량시킬 수 있는 기타의 각종 물질, 예를 들면, 피복제를 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 쉘락 또는 기타의 장용 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서의 슈크로즈, 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용되는 양에 있어서 독성이 없어야 한다.
비경구 치료투여를 위해, 본 발명의 화합물은 액제 또는 현탁제에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만, 제제 중량의 0.1 내지 약 50%로 변화시킬 수 있다.
이러한 조성물 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 100mg 함유하도록 제조된다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 또한 국부적으로 투여할 수도 있으며, 이때 담체는 적합하게는 용액, 연고 또는 겔 기제를 포함할 수 있다. 기제는 예를 들면, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 광유, 회석제(예: 물 및 알콜) 및 유화제 및 안정화제 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 국부투여 제형은 일반식(1)의 화합물 또는 이의 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10%(W/v; 단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
액제 또는 현탁제는 또한 하기의 보조제 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 회석제, 예를 들면, 주사액용 물, 생리식염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타의 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들면, 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 강장 조절제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로오즈. 비경구 투여용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 1회용 주사기 또는 반복투여 바이알에 봉입될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 및 (약칭)은 서로 동의어임을 의미한다: 다형핵 백혈구(PMLN), [4-(2-하이드록시 에틸)-1-피페라진-에탄설폰산(HEPES), 원심분리 동안 발생되는 원심력을 나타내기 위해 사용되는 중력의 곱인수(Xg), 밀리리터(ml), 섭씨온도(℃), 칼슘 이온(Ca+2), 나노메터(nm), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)-테트라아세트산(EGTA), 그램(g), 밀리그램(mg), 나노그램(ng), 몰 농도(M), 밀리몰농도(mM), 마이크로몰 농도(μM), 옵소나이지드(opsonized) 지모잔(OZ), 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA), 포밀-메티온일-류실-페닐알라닌(fMLP), 류코트리엔 B4(LTB4).
화합물은 종종 3문자 약칭 MDL, 간격 및 다섯개 또는 여섯개의 숫자 연장에 의해 나타내어진다:
활성화 신호(자극물)에 대한 백혈구의 반응은 세포내 칼슘을 시험관내 측정하거나 방출인자(예: 과산화물 음이온) 및 마이엘로퍼옥시다아제를 측정함으로써 시험할 수 있다. 또한, 생체내에서의 자극에 대한 백혈구의 반응은 부종의 동물 모델, 예를 들면, 겨자유 유도된 마우스 귀 부종 모델 및 카라기닌 유도된 래트 발부종 모델로 시험할 수 있다 본 발명의 발명자들은 이러한 시험에 의해 청구된 화합물을 사용하는 방법 및 선행 시험에서의 이의 유용성을 설명한다.
[시험 재료]
스프래그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)(150 내지 250g)는 하랜(Harlan) 스프래그-돌리(인디아나폴리스, IN)로부터 구입한다. 핸크스 밸런스드(Hank's balanced) 염(HBSS; 기브코, 그랜드 아일랜드, NY)은 20mM HEPES로 보충하고 pH 7.4로 조정한다. 나트륨 카세이네이트는 ICN 바이오케미칼(클리브랜드, OH)로부터 구입한다. 후라(Fura)-2/AM은 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes)(유진, OR)로부터 구입한다. 이오노마이신(Ionomycin)은 칼 바이오켐(Cal Biochem)(샌 디에고, CA)으로부터 구입한다. 과산화물 디스뮤타제는 DDI 파마슈티칼즈(마운틴 뷰, CA)로부터 구입한다. 모든 기타의 시약은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)(세인트 루이스, MO)로부터 구입한다. 모든 시판중인 시약은 구입하는대로 사용된다
[다형핵 백혈구(PMNL)의 분리]
8% 나트륨 카세이네이트 6ml를 복막 주사하여 생성된 삼출물로부터 래트 PMNL을 수득한다. 주사한지 18시간 후, 이산화탄소를 흡입시켜 래트를 치사시키고 복막강을 핸크스 밸런스드 염 용액(HBSS)으로 세척한다. 원심분리하여 PMNL을 농축시킨 후, 오염된 에리쓰로사이트를 저장붕괴에 의해 제거한다 이후에, PMNL을 원심분리(400xg 에서 10분)하여 2회 세척하고 HBSS 중에 다시 현탁시킨다. 세포 생육성은 트리판 블루 배제법(Trypan Blue exclusion)에 의하면 90%를 초과하고, 라이트-김사 오염법(Wright-Giemsa stain)에 의하면 세포의 90% 이상이 PMNL이다.
[세포내 칼슘 측정]
세포내 칼슘 농도는 형광 지시제로서 후라(Fura)-2를 사용하여 수득한다(참조: Grynkiewicz et al., 1985). 문헌[참조: Korchak et al., (1988)]의 방법을 사용하여 후라-2를 아세톡시메틸 에스테르(후라-2/AM)로서 PMNL 중에 도입한다. 특히, 1 × 108PMNL/ml를 HBSS 중에서 10㎛ 후라-2/AM으로 37℃에서 10분 동안 배양한다. 이후에, 세포 현탁액을 HBSS로 10배 희석시키고 추가의 20분 동안 더 배양한다. 이후에, 세포를 원심분리(400xg, 25℃ 에서 8분)하고 PMNL(1 × 107개 세포/ml)을 1% 소 혈청 알부민을 함유하는 HBSS에 다시 현탁시킨다. 세포를 실온에서 저장하고 3시간내에 사용한다.
세포내 칼슘 농도 측정은 이중 파장 형광분광계(포톤 테크놀로지 인터내셔널, 뉴 브룬스위크, NJ)를 사용하여 수행한다. PMNL 현탁액(1 × 107개 세포/ml) 2ml 를 37℃에서 자기적으로 교반한다. 세포를 활성화시키기 전에 본 발명의 화합물로 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. 본 발명의 화합물을 DMSO에 용해시켜 즉시 가하며, DMSO는 최종 세포 현탁액 중에서 0.3%를 초과해서는 안된다. 본 발명의 화합물 또는 비히클 및 자극물을 가함에 따른 전체적인 부피변화는 3%를 초과하지 않아야 한다. 세포내 칼슘 농도는 1% BSA를 함유하는 HBSS 중의 PMNL에 7μM 이오노마이신을 가하여 세포내의 최대 칼슘 농도를 고정시킴으로써 보정된다. 이후에, 20mM EGTA로 1시간 동안 처리하여 최소 칼슘 농도를 수득한다. 문헌[참조: Grynkiewiez et al. (1985)]의 방법을 사용하여 세포내 칼슘 농도를 정량하며, 후라-2에 대한 KD는 240nM일 것으로 고려된다. 각 실험은 3개의 별개의 경우에 대해 수행하고 반복하며 칼슘 변화 양상은 이들 실험을 나타낸다.
[마이엘로퍼옥시디아제(MPO)방출]
MPO 방출은 o-디아니시딘의 MPO 촉매화된 산화를 이용하여 측정한다. 실험은 96 웰(well) 미세역가 판에서 수행한다[참조: Webster Henson, 1978]. 각각의 웰에서, PMNL 현탁액(HBBS 중의 2 x 107개 세포/ml) 50μl 분취량을 비히클(0.3% DMSO) 또는 억제제를 함유하는 HBSS 50μl로 37℃에서 30분 동안 배양한다. 최종 DMSO 농도는 0.3%를 초과하지 않아야 하며 각 실험에 걸쳐서 일정하다. PMNL을 활성화시키기 위해, 다음 화합물들 중의 하나를 50μl의 양으로 37℃에서 30분 동안 가한다: N-포밀-Met-Leu-Phe(fMLP; 0.1μM); 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA, 200ng/ml); 또는 래트 혈청 옵소나이즈드 지모잔[OZ: 2.6mg/ml, 문헌(참조. Ward et at., 1983)의 방법에 따라 제조됨], 자극물을, 억제제 농도를 변화시키지 않도록 하기에 바람직한 본 발명의 화합물 또는 비히클을 함유하는 50μl HBSS에 가한다. 세포 활성화는 상기한 판을 600xg에서 22℃에서 5분 동안 원심분리하여 종결시킨다. 상등액 분취량(100μl)을 각각의 웰로부터 꺼내어 MPO 검정을 위한 바닥이 편평한 96-웰(well) 미세역가 판으로 옮긴다. 각각의 상등액 분취량에 0.2M인산나트륨 완충제(pH 6.2) 50μl, 3.9mM o-디아니시딘 25μl 및 0.015M 과산화수소 25μl를 함유하는 새로 제조한 용액 100μl를 가한다. 과산화수소를 함유하지 않는 동일한 용액을 사용하여 블랭크(blank)를 수득한다. 판의 내용물을 혼합한 다음 어둠속에서 실온에서 약 15분 동안 배양한다. 샘플의 흡광도를 470nm에서 측정한다
[과산화물 음이온(SOA)생성]
과산화물 음이온 생성은 미세역가 판을 사용하여 문헌[참조. Leslie (1987)]의 방법과 비교할 만한 방법으로 판정하며 카탈라제의 존재하에 수행한다(참조: Arthur et al., 1987). 래트 PMNL 현탁액(HBSS 중의 2 × 107개 세포/ml) 분취량(50μl)을 비히클(0.3% DMSO) 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 HBSS 50μl로 37℃에서 30분 동안 위에서 기술한 바와 같이 배양한다. 이후에, 각각의 샘플에 시토크롬 C(시그마 타입 111) 5.98mg/ml 및 0.1mg/ml 카탈라제를 함유하는 완충제 100μl 및 적합한 화합물을 가한다. 시토크롬 C, 카탈라제 및 SOD가 존재하며 자극되지 않은 세포를 함유하는, 분광광도계 측정용 블랭크를 제조한다. PMNL을 활성화시키기 위해, PMA 또는 OZ 75μl를 가하여 세포 활성화제(및 위에서 MPO 방출에서 기술한 바와 같은 비히클 또는 억제제)의 최종농도를 성취하고 세포를 37℃에서 60분 동안 더 배양한다. 활성화는 600xg에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하여 종결시킨다. 이후에, 상등액 분취량(200μl)을 다른 편평한-웰 미세역가 판으로 옮기고 분광 광도계로 550nm에서 측정한다.
[실시예 10]
[PMNL 세포내 칼슘에 대한 각종 자극물의 효과]
후라(Fura)-2를 미리 도입시킨 래트 PMNL을 fMLP로 자극시키고 세포내 칼슘의 농도를 추적한다(제1도). 주화성 펩티드 fMLP는 이 펩티드 자극물을 제공한지 30초 후에 최대치에 도달하는 제1 피크 및 약 100초 후에 최대치에 도달하는 제2 피크가 나타나는 2상 반응을 제공한다.
2상 반응은 문헌[참조: Korchak et al., (1986)]에 나타난 바와 같은 사람 호중구에 대한 것과 일치하며, 여기서 반응 피크는 LTB4에 대한 반응으로부터 발생할 수 있는 세포내 칼슘의 초기 방출에 상응한다. 반응의 제2 단계는 자극을 준지 약 100초 후의 제2 피크에 상응하며, 특히 콘카나발린 A 유도된 반응으로부터의 세포외 칼슘의 유입과 관계가 있다. 2상 반응은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 제1상은 세포내 칼슘의 방출에 상응하고 제2상은 세포외 칼슘의 유입에 상응하는 것으로 이해된다.
제1도에 도시한 바와 같이, 제1도에 기재된 농도의 MDL 102,175, MDL 102,387 또는 MDL 101,098에 의한 PMNL의 예비배양은 제2 세포내 칼슘 변화 곡선의 선택적인 농도 의존성 억제를 초래한다
MDL 102,175, MDL 102,387, 및 MDL 101,098의 활성에 의해 나타나는 일반식(1)의 화합물에 의한 제2 반응 피크 억제는 처리된 PMNL의 칼슘 흡수를 효과적으로 억제시킬 수 있음을 알 수 있다. 그러나, 고농도(100μm)에서 화합물은 제1상(데이타는 나타나있지 않음)이 나타나기 시작한다. 일반식(1)의 화합물이 fMLP 자극물에 포함되지 않은 대조반응은 관찰된 2상 반응을 나타낸다
[실시예 11]
[래트 PMNL 효소 방출 및 과산화물 음이온 생성에 대한 본 발명의 화합물의 효과]
래트 PMNL을 Ca+2를 함유하는 HBSS 중에서 분리시킨다. 다음 표에 요약해서 나타낸 바와 같이, 래트 PMNL을 사이토칼라신 B의 존재하에 fMLP를 사용하거나 읍소나이즈드 지모잔을 사용하거나 이오노마이신을 사용하여 자극시키는 경우 마이엘로퍼옥시다아제가 방출된다(fMNP/MPO, OZ/MPO, 및 ION/MPO; 각각 하기 표의 칼럼 2, 4 및 6 에 나타냄). MDL 102,175 또는 MDL 101,098을 첨가하는 경우, 일정 농도의 상기 두 화합물의 투여량 의존성 억제 반응이 나타난다. 유사하게, PMA 및 OZ는 과산화물 음이온을 생성시키며, 이것은 MDL 102,175 또는 MDL 101,098을 첨가함으로써 투여량 의존성 양상으로 억제된다(PMA/SOA 및 OZ/SOA: 각각 다음 표의 칼럼 8 및 10에 나타냄), 이들 데이타는 또한 래트 PMNL 이 세포외 칼슘을 갖지 않을 경우에 볼 수 있는 효과와 일치한다.
[실시예 12]
[겨자유 유도된 마우스 귀 부종]
체중이 30 내지 60g인 찰스 리버(Charles River) 수컷 CD-1 마우스를 무작위 그룹으로 분리한다. 본 발명의 화합물을 이들에게, 이들의 오른쪽 귀에 겨자유(아세톤 중의 10% 이소티오시아네이트) 20μl 를 투여하기 30분 전에 복강내 투여하거나 1시간 전에 경구투여한다. 30분 후에 마우스를 참수시키고 각각의 귀로부터 직경 8mm의 원형 펀치 생검물(biopsy)을 수득하여 중량을 측정한다. 왼쪽 귀(대조용 귀) 및 오른쪽 귀(처리된 귀)의 중량 차이를 증가율(%)로서 나타낸다. 겨자유 유도된 마우스 귀 부종 시험의 결과를 다음 표에 나타내었다.
[실시예 13]
체중이 90 내지 100g 인 찰스 리버 수컷 스프래그-돌리 래트를 사용한다. 발의 발바닥 표면에 1% 카라기닌 용액(0.05cc)을 주사하여 왼쪽 뒷발에 염증을 유도한다. 반대쪽 발에는 동일 용적의 생리 식염수를 주사한다. 발에 주사하기 1시간 전에 약물(1cc/100g)을 경구 또는 복강내 투여한다. 카라기닌을 주사한지 3시간 후, 대조용 발과 염증이 생긴 발의 부피의 차이를 측정한다. 각각의 발을 수은 웰(well)에 담그고 이동하는 수은의 부피를 기록한다. 발을 털이 나기 시작하는 부분까지 수은에 균일하게 담근다. 작도기에 연결된 정맥 혈압 변환기를 사용하여 이동하는 수은의 작은 부피를 측정한다. 각 그룹은 평균 4마리의 래트로 구성되며, 각 그룹에 대해 3회의 측정을 수행한다. 카라기닌 유도된 래트 발 부종 시험의 결과를 다음 표에 나타내었다.

Claims (21)

  1. 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  2. 제1항에 있어서, 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-(피리딘일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(4-(피리딘일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(3-(피리딘일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(3-(피리딘일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(2-이미다졸릴)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(티오펜-2-일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(2-푸란일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-피리미딘일-2-프로핀)-1-온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-퀴놀린일)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  11. 칼슘 흡수 억제 유효량의 제1항에 따르는 일반식(1)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 백혈구에서의 칼슘 흡수와 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 질환이 면역성 질환인 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 질환이 루머티스 관절염인 약제학적 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 질환이 면역성 맥관염인 약제학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 질환이 염증성 질환인 약제학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 질환이 호중구 피부병인 약제학적 조성물.
  17. 칼슘 흡수 억제 유효량의 제1항에 따르는 일반식(1)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈소판에서의 칼슘흡수 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 질환이 심장 혈관 질환인 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 질환이 심장 수축 경색증인 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 질환이 허혈재관류중인 약제학적 조성물.
  21. 일반식(2)의 트리메틸실릴아세틸렌을 적합한 용매속에서 비친핵성 염기와 반응시켜 리튬 아세틸리드를 수득하고, 이를 일반식(3)의 벤즈알데히드 화합물과 반응시켜 일반식(4)의 상응하는 α-[(트리메틸실릴)에틴일]-벤젠메탄올을 수득하는 단계(a), 단계(a)에서 수득한 일반식(4)의 화합물에서 공지의 방법을 이용하여 트리메틸실릴 관능기를 제거함으로써 일반식(5)의 상응하는 α-(에틴일)-벤젠메탄올 화합물을 수득하는 단계(b). 단계(b)에서 수득한 일반식(5)의 화합물을 커플링 촉매의 존재하에 염기성 용매 속에서 일반식(6)의 아릴 할라이드와 커플링시켜 일반식(7)의 상응하는 α-[(아릴에틴일)]-벤젠메탄올 화합물을 수득하는 단계(c) 및 단계(c)에서 수득한 일반식(7)의 화합물을 공지의 방법을 이용하여 산화시킴으로써 일반식(1)의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하여, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 청구한 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102316790B1 (ko) 2020-12-11 2021-10-22 바이오플라스틱스 이노베이션스 리미티드 바이오매스로부터 유도된 반응속도조절제 및 분자량증가제를 첨가하여 제조된 생분해성 폴리에스터수지 및 그 제조방법

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
CN103239713A (zh) * 2013-05-28 2013-08-14 东南大学 一种糖尿病肾病微炎症小鼠模型的建立方法
CN105693617B (zh) * 2014-11-24 2018-06-08 中国科学院大连化学物理研究所 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2051494C (en) * 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102316790B1 (ko) 2020-12-11 2021-10-22 바이오플라스틱스 이노베이션스 리미티드 바이오매스로부터 유도된 반응속도조절제 및 분자량증가제를 첨가하여 제조된 생분해성 폴리에스터수지 및 그 제조방법
WO2022124605A1 (ko) 2020-12-11 2022-06-16 바이오플라스틱스 이노베이션스 리미티드 바이오매스로부터 유도된 반응속도조절제 및 분자량증가제를 첨가하여 제조된 생분해성 폴리에스터수지 및 그 제조방법

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Publication number Publication date
FI914410A0 (fi) 1991-09-19
EP0476645B1 (en) 1995-09-06
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CA2051504A1 (en) 1992-03-21
NZ239863A (en) 1993-10-26
HUT59100A (en) 1992-04-28
AU8452791A (en) 1992-03-26
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ATE127455T1 (de) 1995-09-15
FI914410A (fi) 1992-03-21
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DE69112747D1 (de) 1995-10-12
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ES2079539T3 (es) 1996-01-16
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NO913685L (no) 1992-03-23
CA2051504C (en) 2003-04-15
CN1060092A (zh) 1992-04-08
KR920006317A (ko) 1992-04-27
JP3314877B2 (ja) 2002-08-19
IL99512A0 (en) 1992-08-18

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