KR100217806B1 - 칼슘 흡수 억제제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-온, 이의 백혈구 및 전구에서의 칼슘 흡수 억제제로서의 용도, 이를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

칼슘 흡수 억제제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
제1도는 fMLP 처리후의 래트 호중구 세포내 칼슘 수준에 대한 MDL 101,097의 효과를 나타낸다.
본 발명은 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온, 백혈구 및 혈소판에서 칼슘 흡수 억제제로서의 이의 용도, 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
다형핵 백혈구(백혈구)는 미생물 감염에 대한 제1 방어 수단을 제공한다.
침입 미생물에 대한 반응으로 세포성 산화 공정(하이드록실 라디칼의 생성) 및 비산화적 공정(분해효소: 골수성 퍼옥시다제, 엘라스타제 등)이 활성화되어 미생물을 효과적으로 죽인다. 그러나, 외인적 도전에 대한 백혈구의 반응으로 숙주세포가 파괴될 수도 있으며, 많은 비감염성 질환 상태의 발병학에 중요한 역할을 할 수 있다.
백혈구는 세포 표면 수용체에 의해 개시되는 외인성 도전에 대해 반응할 수 있게 하는 매우 다양한 기작을 갖고 있다. 수용체 활성화 또는 일반적 세포성 활성화로 세포성 생리현상이 변화되어 세포 자체가 활성화 된다. 활성화를 위한 세포내 신호 분자를 제2 전달자로 언급하며, 제1 전달자는 세포의 활성화 리간드 자신들이다.
많은 세포에서 주요한 제2 전달자 중의 하나가 칼슘 이온(Ca+2)이다. 세포표면 수용체가 세포내 칼슘 신호를 일으키는, 공지된 2가지의 일반적 경로가 있다.
이중 하나가 포스포리파제 C를 활성화시키는 것이다. 포스포리파제 C는 이노시톨 트리포스페이트를 생성시키며 , 이어서, 이노시톨 트리포스페이트는 세포내 저장된 칼슘을 방출시킨다. 또다른 방법으로, 세포 수용체는 이온 통로의 출입구를 개방하거나 폐쇄함으로써 칼슘 이온이 세포밖으로부터 들어오게 할 수 있다. 원형질막에 있는 Ca+2통로에는 다음의 2가지 유형이 있다 : (1) 소량의 일시적인 이온 유출이 원형질막을 통과하여 전압을 단시간에 변화시켰을때 활성화되는 전압 민감성 칼슘 통로 또는 (2) 수용체 리간드에 의해 직접적으로 개방되는 수용체 조작된 통로. 첫번째 기작은 신경세포 및 근육세포와 같은 전압 민감성 세포에서 주로 작동한다. 백혈구와 같은 많은 세포는 본래는 전압 민감성 세포가 아니지만, 원형질막내의 수용체 민감성 Ca+2통로에 작용적으로 결합된 세포 표면 수용체를 갖는다. 특정한 리간드의 결합으로 이들 수용체가 활성화되어 통로가 개방되고 Ca+2가 세포질에 유입되어, Ca+2가 제2 전달자로서 작용한다.
Ca+2의 유입에 대응하여 세포가 활성화되면, Ca+2를 결합시키는 세포내 구조물이 칼슘에 대한 상대적 친화성 및 특이성에 따라 이러한 변화에 반응한다. 몇몇 Ca+2의존성 단백질이 공지되어 있다. 발견되고 특성화된 첫번째 Ca+2의존성 단백질이 전기적으로 활성인 골격 근육 세포에서 발견되는 트로포닌 C이다. 전압 및 수용체 민감성 세포 모두에 편재하는 후에 발견된 칼슘 결합 단백질이 칼모듈린이다. Ca+2의존적 방식으로 칼모듈린에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있는 증가수의 세포성 단백질중에는, 몇몇 형태의 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제 및 아데닐레이트 사이클라제 뿐만아니라 막 결합된 칼슘 의존성 ATP아제, 포스포릴라제 키나제, 미오신 경쇄 키나제, 및 유사 분열기구의 방추체 및 액틴 필라멘트 다발과 이들의 결합물이 있다. 칼슘 의존성이거나 Ca+2의존성 효소에 의해 영향을 받는 단백질 전체가 알려져 있는 것은 아니지만, 칼슘이 이러한 과정을 활성화시키는 수단으로서 요구된다는 것은 확실하다.
백혈구가 활성화되는 경우, 세포내 칼슘 중재된 질환 상태를 야기하는데 중요한 많은 사건이 발생할 수 있다. 예를 들어, 백혈구, 주로 호중구는 하기 질환에서 숙주의 조직 손상 및 증후군에 절대적인 역할을 하는 것으로 생각된다; 통풍, 류마티스성 관절염, 면역 맥관염, 사구체신염, 염증성 장 질환, 성인성 호흡곤란증후군, 기종, 천식, 용혈현상과 관련된 열 부상 및 만성적 염증 부위에서의 악성 신생물[참조: Malech and Gallln; 1987]. 따라서, 칼슘 흡수와 관련된 면역 및 염증 질환의 진전을 완화시키거나 느리게하기 위해서, 백혈구에서 Ca+2흡수를 억제하는 것이 바람직한 것으로 보인다.
백혈구에서의 Ca+2흡수, 및 면역 및 염증 질환의 회복은 또한 피부 및 경피조직과 관련된 질환으로 확대될 수 있다. 이러한 국부적으로 연관된 염증 질환에는 호중구성 피부병, 만성적 피부염, 건선, 접촉성 피부병, 과민성 및 지루성 피부병, 및 좌창을 포함하는, 피부 및 경피와 관련된 질환이 포함된다.
칼슘은 또한 혈소판에서 중요한 중재자로서, Ca+2가 혈액 응고의 고유 경로에 요구되는 중재자인 것으로 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 혈액 응고 과정 및 혈전 형성에 Ca+2가 필요하다는 것이 널리 공지되어 있으며, 이러한 과정이 시험관내에서 및 어느 정도는 생체내에서, Ca+2에 결합시키기 위한 EDTA, 시트레이트 또는 옥살레이트와 같은 킬레이트화제를 가하는 경우 억제될 수 있다. Ca+2가 섬유소 용해 케스케이드에 절대적인 역할을 하며 활성 기작(이로써 섬유소 용해반응이 치료학적으로 조절될 수 있다)이라는 것을 알아내었다.
혈소판의 주요 작용중의 하나는 맥관 손상 부위에서 일어나며, 이 손상 부위에서 응고 집합체를 형성하여 상처를 폐쇄시킨다. 이러한 반응은 또한, 예를 들어, 허혈성 재관류 동안 혈전 형성이 동맥을 폐색시킬 수 있는 것과 같이, 심근경색을 일으킬 정도로 많은 치명적인 부작용을 갖는다. 따라서, 많은 경우에서 혈전반응을 조절하기 위해 혈소판에서 Ca+2흡수를 억제하는 것이 바람직하다.
다양한 형태의 수용체 중재된 활성화 또는 세포내 저장물의 방출에 의한 세포질로의 Ca+2유입은 백혈구 활성화 및 혈소판 응집의 특정한 세포성 사건과 결정적으로 관련되어 있다. Ca+2이동 경로의 변화로 백혈구 및 혈소판 반응을 조절하는 기작이 제공된다. 따라서, Ca+2이동을 억제하는 화합물이, 면역 및 염증 질환 및 특정한 혈전 붕괴 상태에서 혈소판 응집을 수반하는 문제에서, 백혈구 활성화 및 억제와 관련된 Ca+2의존성 질환 과정을 완화시킨다는 것을 예측할 수 있다.
본 발명은 피부 및 진피 조직의 관련 질환을 포함한 급성 및 만성 염증 및 면역 질환고 관련되는 백혈구에서의 칼슘 흡수의 억제제로서 유용한 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 유도체에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 또한 혈전 붕괴 시스템의 칼슘 의존적 과정의 치료를 위한 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Rl, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; Cl-C6알킬; Cl-C6알콕시; 할로겐;-N(Yl)(Y2)(여기에서, Yl및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다) 또는 XZ-(Ar)-(CH2)n-0-[여기에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고, n은 0 또는 1이며, X는 Cl-C6알콕시 또는 -N(Yl)(Y2)(여기에서, Yl및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다)이고, z는 0, 1 또는 2이다]이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효 억제량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 칼슘 흡수가 억제되어야 할 환자에게서 칼슘 흡수를 억제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 Cl-C6알킬은 탄소수 1 내지 6의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 나타낸다. 이 용어의 범위에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함된다. 용어 Cl-C6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 나타낸다. 또한, XZ-(Ar)-(CH2)n-0-는 벤질옥시, (4-메톡시)벤질옥시, (4-디메틸아미노)벤질옥시 등을 포함한다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 널리 공지되어 있고 당해 분야의 전문가라면 알 수 있는 공정 및 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 도식을 하기 도식 A로 나타내며, 달리 언급이 없는한 모든 치환체는 이미 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(I)의 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물은 3단계 과정으로 도식 A에 따라 제조할 수 있다.
단계 a에서, 일반식(2)의 적합한 2', 2'-디브로모스티렌 화합물은, 일반식(1)의 적합한 벤즈알데하이드 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조할 수 있다.
단계 b에서, 일반식(3)의 적합한 페닐아세틸렌 화합물은, 일반식(2)의 적합한 2',2'-디브로모스티렌 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 비친핵성 염기(예: n-부틸리튬)와 반응시켜 제조할 수 있다.
단계 c에서, 일반식(I)의 적합한 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물은, 먼저 일반식(3)의 적합한 페닐아세틸렌 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라 하이드로푸란)속에서 비친핵성 염기(예: n-부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 리듐 디이소프로필아미드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상응하는 리튬 아세틸라이드를 일반식(4)의 적합한 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(Weinreb 시약)와 반응시켜 일반식(I)의 상응하는 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물을 수득할 수 있다.
대안으로는, 일반식(I)의 적합한 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물은 단계 b와 단계 c를 병용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 단계 b로부터 수득되는 적합한 리튬 아세틸라이드를 일반식(4)의 적합한 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(Weinreb 시약)와의 반응에 직접적으로 사용하여 일반식(I)의 상응하는 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물을 수득한다.
도식 A에 개요된 일반적 합성 공정에 사용하기 위한 출발물질은 당해 분야의 전문가가 용이하게 구입할 수 있는 것이다. 예를 들어, 특정한 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드는 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 22(39), 3815-18(1981)]에 기재되어 있다.
하기 실시예는 도식 A에 기재한 바와 같은 대표적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다. 본 명세서에서 사용된, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: g는 그람을 나타내고;mmol은 밀리몰을 나타내며; mol은 몰을 나타내고; ml은 밀리리터를 나타내며; bp는 비점을 나타내고; C는 섭씨를 나타내며; mmHg는 수은의 밀리미터를 나타내고; mp는 융점을 나타내며; mg은 밀리그람을 나타내고; μM은 마이크로몰을 나타내며; μg은 마이크로그람을 나타낸다.
[실시예 1]
1-페닐-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로핀-1-온
단계 a : 3,4,5-트리메톡시-2',2'-디브로모스티렌
사브롬화탄소(3.32g, 10mmol)와 메틸렌 클로라이드(7ml)을 혼합하고, 0℃로 냉각시킨다. 메틸렌 클로라이드(7ml)중의 트리페닐포스핀(5.24g, 20mmol)의 용액을 적가하고, 30분 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 에틸렌 클로라이드(10ml)중의 3,4,5-트리메톡시 벤즈알데하이드(0.981g, 5mmol)를 적가한다. 빙욕을 치우고, 30분 동안 교반한다. 이들 실리카겔에 붓고, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.57g을 수득한다.
단계 b 및 단계 c : 1-페닐-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로핀-1-온
3,4,5-트리메톡시-2',2'-디브로모스티렌(1.57g, 4.46mmol)과 테트라하이드로푸란(15ml)을 아르곤 대기하에 놓고 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액 5.85ml, 9.36mmol)을 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 빙욕을 치우고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1ml, 6.6mmol)를 가한다. 빙욕을 치우고, 45분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 재결정화(클로로포름/엑산 1:2)시켜, 표제 화합물(mp: 158 내지 160℃)0.48g을 수득한다.
[실시예 2]
1-페닐-3-[3,(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
(단계 a : 3-(4-메톡시벤질옥시)-2',2'-디브로모스티렌)
3-하이드록시벤즈알데하이드(2.69g, 22mmol), P-메톡시벤질 클로라이드(2.7ml, 20mmol), 탄산칼륨(3.04g, 22mmol), 요오드화나트륨(1.5g, 10mmol) 및 아세톤(60ml)을 혼합하고, 16시간 동안 환류가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 고체 잔사를 수득한다. 고체를 에틸 에테르와 6% 수산화나트륨 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 유기 상으로부터 모든 비용해 된 고체를 여과하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 헥산으로 슬러리화하고, 여과한 다음, 공기건조시켜 3-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(mp: 78 내지 81℃) 4.10g(84.6%)을 수득한다.
사브롬화탄소(10.61g, 32mmol)와 메틸렌 클로라이드(15ml)를 혼합하고, 아르곤 대기하에 놓은 다음, 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 트리페닐포스핀(16.77g, 64mmol)의 용액을 적가한 다음, 30분 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 3-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(3.88g, 16mmol)를 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 실리카겔에 부은 다음, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 진공하에서 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 핵산으로 슬러리화하고, 여과한 다음, 공기건조시켜 표제 화합물(mp : 76 내지 79℃) 3.8g(제1 산물) 및 0.405g(제2 산물)을 수득한다.
(단계 b : 3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아세틸렌)
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 9ml, 22.5mmol)과 테트라하이드로푸란(50ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 드라이 아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-(4-메톡시 벤질옥시)-2',2'-디브로모스티렌(4.25g, 10.7mmol)의 용액을 가하고, 1시간 동안 저온에서 교반한 다음, 빙욕을 치우고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 황색 용액을 포화된 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 에테르로 추출한 다음, 유기 상을 분리하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 고체를 수득한다. 재결정화(헥산/클로로포름)시켜, 표제 화합물(mp: 92 내지 95℃) 1.73g을 수득한다.
(단계 c : 1-페닐-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)]-2-프로핀-온)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 2ml, 2mmol)과 테트라하이드로푸란(8ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-(4-메톡시벤질옥시)페닐아세틸렌(0.48g, 2mmol)을 가하고, 갈색용액을 45분 동안 0℃에서 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(0.4g, 2.4mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시킨다. 실리카겔을 통해 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/핵산으로 용출시켜 조악한 고체를 수득한다. 이를 재결정화(헥산/에틸 에테르)시켜 , 표제 화합물(mp : 79 내지 80℃) 0.26g(제1산물) 및 0.15g(제2산물)을 수득한다.
[실시예 3]
1-페닐-3-[(4-벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
(단계 a : 4-벤질옥시-2,2'-디브로모스티렌)
사브롬화탄소(3.32g, 10mmol)와 메틸렌 클로라이드(7ml)를 혼합하고, 아르곤 대기하에 놓은 다음, 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(7ml) 중의 트리페닐포스핀(5.24g, 20mmol)의 용액을 적가한 다음, 30분 동안 0℃에서 교반한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 4-벤질옥시벤즈알데하이드(1.06g, 5mmol)를, 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 실리카겔에 부은 다음, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 1.68g(91%)을 수득한다.
(단계 b 및 c : 1-페닐-3-[(4-벤질옥시)페닐}-2-프로핀-1-온)
4-벤질옥시-2' ,2'-디브로모스티렌(1.68g, 4.56mmol)과 테트라하이드로푸란(15ml)을 아르곤 대기하에 놓고, -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬을 적가하고, -78℃에서 45분 동안 교반한 다음, 빙욕을 치우고, 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 황색 용액을 -78C로 냉각시키고, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(1ml, 6.6mmol)를 가한 다음, 빙욕을 치우고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 이를 재결정화(헥산/클로로포름)시켜, 표제 화합물(mp : 122 내지 124℃) 0.76g을 수득한다.
[실시예 4]
3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드(2.3g, 10mmol)와 N,0-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.10g, 11mmol)를 실온에서 에탄을 비함유 클로로포름에 용해시키고, 당해 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 피리딘(1.85g, 22mmol)을 가한다. 이어서, 주위 온도에서 1시간동안 교반하고, 용매를 진공하에서 증발시킨 다음, 잔사를 수성 염화나트륨과, 에틸 에테르와 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물 사이에서 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(Na2S04)시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔을 통해 65% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 여과하여 N-메톡시-N-메틸-(3,4,5-트리메톡시)벤즈아미드 2.5g을 수득한다.
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 3ml, 3mmol)과 테트라하이드로푸란(10ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 페닐아세틸렌(0.33ml, 3mmol)을 가하고, 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸-(3,4,5-트리메톡시)벤즈아미드(0.76g, 3mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에틸 에테르와 포화된 수성 염화나트륨 사이에서 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시킨다. 이어서, 실리카겔에 붓고, 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 조악한 고체를 수득한다. 이를 재결정화(헥산/에틸 아세테이트)시켜, 표제 화합물(mp : 94 내지 96℃) 0.31g을 수득한다.
[실시예 5]
1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온
리튬 디이소프로필아미드(사이클로헥산 중의 1.5M 용액 10ml)와 테트라하이드로푸란(40ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 페닐아세틸렌(1.65g, 15mmol)을 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(3.04ml, 20mmol)를 적가한 다음, 빙욕을 치우고, 30분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르와 물 사이에서 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 이어서, 실리카겔 크로마토그래피로 정제(2% 에틸 아세테이트/헥산)하고, 증류(2회)로 추가 정제하여 표제 화합물(bp: 210℃, 진공하) 1.9g을 수득한다.
[실시예 6]
1-페닐-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온
(단계 a : 3-벤질옥시-2',2'-디브로모스티렌)
사브롬화탄소(16.6g, 50mmol) 및 메틸렌 클로라이드(25ml)를 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(25ml) 중의 트리페닐포스핀(26.2g, 0.1mmol)을 적가하고, 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 에틸렌 클로라이드(50ml)중의 3-벤질옥시벤즈알데하이드(5.31g, 25mmol)을 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 실리카겔(600ml)에 붓고, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 표제 화합물 7.4g(80.4%)을 수득한다.
(단계 b : 3-벤질옥시페닐아세틸렌)
3-벤질옥시-2',2'-디브로모스티렌(8.2g, 22.3mmol)과 테트라하이드로푸란(70ml)을 아르곤 대기하에 놓고, -70℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬(헥산 중의 1.5M 용액 18.7ml, 47mmol)을 적가하고, 1시간 동안 -70℃에서, 이어서 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 에테르와 물에 븟고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시킨다. 이어서, 예비 액체 크로마토그래피로 정제(2% 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 2.739을 수득한다.
(단계 c : 1-페닐-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 15ml, 15mmol)과 테트라하이드로푸란(75ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 빙수욕으로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-벤질옥시페닐아세틸렌(3.13g, 15mmol)을 적가하고, 45분동안 0℃에서 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(2.45ml, 16mmol)를 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에틸 에테르와 물사이에 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 이를 재결정화(헥산/에틸 아세테이트)시켜, 표제 화합물(mp: 75 내지 77℃) 2.67g(57%)을 수득한다.
[실시예 7]
1-페닐-3-[3-(4-에톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
(단계 a : 3-(4-에톡시벤질옥시)-2',2'-디브로모스티렌)
4-에톡시벤즈알데하이드(3.3g, 22mmol), 붕산수소나트륨(830mg, 22mmol) 및 무수 에탄올(25ml)을 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 묽은 염산에 붓고, 에틸에테르로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출(2회)한 다음, 유기 상을 합하고, 건조(MgS04)시킨 다음, 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-에톡시벤질 알콜을 수득한다.
테트라하이드로푸란(25ml) 중의 4-에톡시벤질 알콜(3.35g, 22mmol), 3-하이드록시벤즈알데하이드(2.69g, 22mmol), 트리페닐포스핀(5.8g, 22mmol) 및 디에틸아자디카복실레이트(3.83g, 22mmol)를 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 무수 대기하에 교반한 다음, 용액을 진공하에 농축시키고, 소량의 에틸 에테르로 회석한 다음, 여과하고, 침전시킨 다음, 여액을 진공하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-에톡시벤질옥시)벤즈알데하이드를 수득한다.
사브롬화탄소(10.61g, 32mmol)와 메틸렌 클로라이드(15ml)를 혼합하고, 아르곤 대기하에 놓은 다음, 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 트리페닐포스핀(16.77g, 64mmol)의 용액을 적가한 다음, 30분 동안 0℃에서 교반한다. 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 3-(4-에톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(4.10g, 16mmol)를 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 실리카겔에 부은 다음, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(단계 b : 3-(4-에톡시벤질옥시)페닐아세틸렌)
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 9ml, 22.5mmol)과 테트라하이드로푸란(50ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 드라이아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-(4-에톡시 벤질옥시)-2',2'-디브로모스티렌(4.41g, 10.7mmol)을 가하고, 1시간 동안 저온에서 교반한 다음, 빙욕을 치우고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 용액을 포화된 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 에테르로 추출한 다음, 유기 상을 분리시키고, 건조(MgS04)시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(단계 c : 1-페닐-3-[3-(4-에톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 2ml, 2mmol)과 테트라하이드로푸란(8ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-(4-에톡시벤질옥시)페닐아세틸렌(0.51g, 2mmol)을 가하고, 당해 용액을 45분 동안 0℃에서 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (0.4g, 2.4mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르와 물 사이에서 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카를 통해 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 조악한 고체를 수득한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
1-페닐-3-[3-(4-(디메틸아미노)벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
(단계 a : 3-(4-디메틸아미노)벤질옥시-2'.2'-디브로모스티렌)
4-디메틸아미노벤즈알데하이드(3,3g, 22mmol), 붕산수소나트륨(830mg, 22mmol) 및 무수 에탄올(25ml)을 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 묽은 염산에 붓고, 에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출(2회)한 다음, 유기 상을 합하고, 건조(MgS04)시킨 다음, 용매를 진공하에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(디메틸아미노)벤질 알콜을 수득한다.
테트라하이드로푸란(25ml) 중의 4-(디메틸아미노)벤질알콜(3.35g, 22mmol), 3-하이드록시벤즈알데하이드(2.69g, 22mmol), 트리페닐포스핀(5.8g, 22mmol) 및 디에틸아자디카복실레이트(3.83g, 22mmol)를 혼합하고, 반응이 완결될 때까지 실온에서 무수 대기하에 교반한 다음, 용액을 진공하에 농축시키고, 소량의 에틸 에테르로 희석한 다음, 침전물을 여과하고, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(4-(디메틸아미노)벤질옥시)벤즈알데하이드를 수득한다.
사브롬화탄소(10.61g, 32mmol)와 에틸렌 클로라이드(15ml)를 혼합하고, 아르곤 대기하에 놓은 다음, 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 트리페닐포스핀(16.77g, 64mmol)의 용액을 적가한 다음, 30분 동안 0℃에서 교반한다.
메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 3-(4-(디메틸아미노)벤질옥시)벤즈알데하이드(4.10g, 16mmol)를 적가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반하고,이어서 실리카겔에 부은 다음, 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(단계 b : 3-(4-디메틸아미노)벤질옥시)페닐아세틸렌)
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 9ml, 22.5mmol)과 테트라하이드로푸란(50ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 드라이 아이스/아세톤 욕 속에서 냉각시킨 다음, 테트라하이 드로푸란 중의 3-(4-(디 메틸아미노)벤질옥시)-2',2'-디브로모스티렌(4.41g, 10.7mmol)을 가하고, 저온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙욕을 치우고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 용액을 포화된 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 에테르로 추출한 다음, 유기 상을 분리하고, 건조(MgS04)시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
(단계 c : 1-페닐-3[3-(4-디메틸아미노)벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 2ml, 2mmol)과 테트라하이드로푸란(8ml)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-(4-(디메틸아미노) 벤질옥시)페닐아세틸렌(0.51g, 2mmol)을 가하고, 당해 용액을 45분 동안 0℃에서 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(0.48, 2.4mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르와 물 사이에서 분획시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조(MgS04)시키고, 여과한 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카를 통해 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 조악한 고체를 수득한다. 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
대안으로는, 일반식(I)의 화합물은 도식 B에 나타낸 공정에 따라서 제조할 수 있으며, 달리 언급이 없는 한 모든 치환체는 이미 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 일반식(I)의 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물은 일반식(3)의 적합한 페닐아세틸렌 화합물(도식 A)로부터 2단계 과정으로 제조할 수 있다.
단계 a에서, 일반식(6)의 적합한 α-[(페닐)에티닐]벤젠메탄올 화합물은, 먼저 일반식(3)의 적합한 페닐아세틸렌 화합물을 적합한 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 비친핵성 염기(예: n-부틸리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상응하는 리튬 아세틸라이드를 일반식(1)의 적합한 벤즈알데하이드 화합물과 반응시켜 일반식(6)의 적합한 α-[(페닐)에티닐]벤젠메탄올 화합물을 수득할 수 있다.
단계 b에서, 일반식(6)의 적합한 α-[(페닐)에티닐]벤젠메탄올 화합물은, 널리 공지되어 있고 당해 분야의 전문가라면 알 수 있는 공정 및 기술에 의해 상응하는 일반식(I)의 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물로 산화시킬 수 있다. 예를들어, 일반식(6)의 적합한 α-[(페닐)에티닐]벤젠메탄을 화합물을 Swern 산화(디메틸설폭사이드, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민)에 의해서나, 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서의 피리듐 디크로메이트 산화에 의해서나, 적합한 비양성자성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 속에서의 망간산바륨 산화에 의해 상응하는 일반식(I)의 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물로 산화시킬 수 있다.
도식 B에 개요된 일반적 합성 공정에 사용하기 위한 출발물질은 당해 분야의 전문가가 쉽게 구할 수 있다.
하기 실시예는 도식 B에 기재한 바와 같은 대표적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다.
[실시예 9]
1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-프로핀-1-온
(단계 a : 1-(4-디메틸아미노)-α-[(3-벤질옥시페닐)에티닐]벤젠메탄올)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 3ml, 3mmol)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 3-벤질옥시페닐아세틸렌(0.62g, 3mmol)(실시예 6 참조)을 가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 4-디메틸아미노벤즈알데하이드(0.42g, 2.8mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에틸 에테르와 물에 붓고, 유기 상을 분리한 다음, 진공하에서 용매를 증발시킨다. 실리카를 통해 여과하고, 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 다음, 진공하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.58g을 수득한다.
(단계 b : 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온)
1-(4-디메틸아미노)-α-[(3-벤질옥시페닐)에티닐]벤젠메탄올(0.55g, 1.5mmol), 피리디늄 디크로메이트(0.75g, 2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)를 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 에테르(100ml)로 희석하고, 고체를 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 결정화(헥산/에테르)시킨 다음, 재결정화(헥산/클로로포름)시켜 표제 화합물(mp : 134 내지 136℃) 0.1g을 수득한다.
[실시예 10]
1-(3-벤질옥시페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온
(단계 a : 1-(3-벤질옥시)-α-[3-벤질옥시페닐)에티닐]-벤젠메탄올)
리튬 헥사메틸디실라잔(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 아르곤 대기하에 놓고, 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 3-벤질옥시페닐아세틸렌(0.31g, 1.5mmol)(실시예 6)을 가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 3-벤질옥시벤즈알데하이드(0.32g, 1.5mmol)를 가하고, 빙욕을 치운 다음, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 에테르와 물에 붓고, 유기 상을 분리한 다음, 진공하에서 용매를 증발시킨다. 실리카를 통해 여과하고, 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 다음, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 0.44g을 수득한다.
(단계 b : 1-(3-벤질옥시페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온)
1-(3-벤질옥시)-α-[(3-벤질옥시페닐)에티닐]벤젠메탄올(0.44g, 1.5mmol), 피리디늄 디크로메이트(0.75g, 2mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15ml)를 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 에테르(100ml)로 희석하고, 고체를 여과한다. 용매를 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.2g을 수득한다.
하기 화합물을 실시예 1 내지 10에 기재한 공정과 유사한 공정으로 제조할 수 있다:
1-페닐-3-(3,4,5-트리에톡시페닐)-2-프로핀-1-온
1-페닐-3-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
1-페닐-3-[(3-벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온
1-(3,4,5-트리에톡시페닐)-3-페닐-2-프로핀-1-온
1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온 및
1-(3-벤질옥시페닐)-3-(4-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온
본 발명의 하나의 양태는 백혈구에서 칼슘 흡수를 억제하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 용어 억제는 백혈구로의 칼슘 흡수가 느려지거나, 방해되거나, 저지되거나 멈추게 되는 과정을 말하며, 반드시 영향을 받은 세포 또는 조직으로 흡수되는 칼슘을 완전히 제거하는 것을 의미하지는 않는다.
용어 칼슘 및 칼슘 이온(Ca+2)은 백혈구의 세포성 진행에 활발히 포함될 수 있는 칼슘 원소 및 이의 이온 상태를 말하기 위하여 상호교환적으로 사용할 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물에 의한 백혈구로의 칼슘 흡수의 억제는 칼슘에 대한 하나 이상의 원소적 상태에 영향을 줄 수 있으며 칼슘의 특정한 이온 형태 및/ 또는 특정한 카운터이온과의 결합으로 한정되어서는 안된다 : 예를 들어, 염화칼슘, 탄산칼슘, 불화칼슘 등이 모두 공지되어 있으며 본 명세서에 사용된 칼슘의 정의내에 포함되는 것으로 간주한다.
백혈구로의 칼슘 흡수는 백혈구 활성화에 대한 조인된 경우 중의 하나이며, 세포에 대한 제2 전달자로서 사용된다. 칼슘 흡수는 종종 몇몇 제1 전달자, 예를들어, 세포 표면 수용체에 대한 리간드의 결합에 의존한다. 세포 수용체에 대한 리간드의 결합은 Ca+2통로를 개방시켜 Ca+2가 세포질에 들어가게 함으로써, Ca+2가 세포질에서 제2 전달자로서 작용한다. 세포가 활성화되는 경우, Ca+2의 유입에 상응하는, 면역학적 또는 염증에 기초한 질환을 유발하거나 이러한 질환의 원인이 되는 많은 경우가 발생할 수 있다.
백혈구는 면역 시스템의 다른 세포와는 조직학적으로 및 생화학적으로 구별되는 면역 시스템의 한 부류의 세포를 포함한다. 본 명세서에서 언급되는 바와 같은 백혈구는 호중구, 호염구, 호산구, 대식구 및 림프구의 5가지의 주요 부류의 세포를 포함한다. 이들 세포 부류내에서 세포 유형에 대해 더욱 분류할 수 있다; 예를 들어, 호중구는 또한 다형핵 백혈구를 포함할 수 있다. 백혈구의 모든 주요 부류물은 원조(progenitor)의 골수성 간세포(stem cell)로부터 유도되었다는 점에서 연관되어 있다. 용어 호중구가 본 명세서에서 널리 사용되지만, 골수성 간세포로부터 유도된 모든 세포로서 백혈구의 활성의 예로 사용되며 면역 시스템의 특정형의 백혈구 또는 세포의 작용이 원인이 되고 징후가 될 수 있는 일반식(I)의 화합물의 사용 또는 투여에 대해 어떤 제한을 의미하지는 않는다. 또한, 질환 과정중 치료에 영향을 미치는 칼슘 흡수를 제한하거나 중지시키는 과정인 백혈구의 작용은, 다중성 세포형 또는 조직형에 의해 영향을 받는 질환에 의해 제한되지 않으며 세포와 조직의 상호작용의 복합 상호작용을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 백혈구에서의 칼슘 흡수의 억제이며, 이때 억제로 인해 백혈구의 식균 작용이 이롭게 조절된다. 따라서, 백혈구 세포는 억제되는 작용성에 의해 분류될 수 있는데, 예를 들어, 본 명세서에서 백혈구로서 공지된 세포를 포함하는 세포의 그룹 또는 아그룹으로서 용어 식균세포 또는 식균작용을 갖는 세포를 사용할 수 있다.
백혈구는 많은 다양한 염증 및 면역 질환에 반응한다. 이러한 경우, 수용체 활성화 또는 일반적 세포성 활성화로 세포 생리가 변화되어 백혈구가 활성화된다. 용어 활성화는 종종 활성화되거나 활성화 상태를 유지하는 동안의 칼슘 흡수에 활성화되는 과정 또는 활성화되는 백혈구의 상태를 말하기 위해 사용된다.
백혈구 활성화로부터 발생하는 세포성 산화 및 비산화 기작의 활성화는 많은 면역 질환 과정의 전개에 중요한 역할을 한다. 숙주의 유해 증후 및 조직 손상을 포함한 세포성 방어 시스템의 일부로서, 관련 백혈구의 활성화는 부분적으로 칼슘 의존적이다. 백혈구, 주로 호중구가 숙주의 증후 및 조직 손상에 절대적인 역할을 하는 것으로 생각되는 비감염성 질환 진행은 통풍, 류마티스성 관절염, 면역 맥관염, 사구체신염, 호중구 피부병, 염증성 장 질환, 심근경색, 성인성 호흡 곤란 증후군, 기종, 천식, 용혈현상과 관련된 열 손상 및 만성적 염증 부위에서의 악성 신생물을 포함한다(참조: Malech and Gallin, 1987).
통풍, 자가면역 관절염, 자가면역 맥관염 및 몇몇 사구체신염과 같은 많은 자가면역 질환에서, 호중구는 관절 영역내에 축적되고 관절 및 연조직의 파괴의 원인인 것으로 밝혀졌다. 많은 질환 진행이 이들 질환의 병리생리학에 포함되지만, 호중구의 관절 영역으로의 보충이 널리 보고되었으며 이들 질환에 대한 관측가능한 조직병리학적 측면의 많은 부분에 대해 원인이 될 수 있다. 이점에서, 모델 시스템에서의 많은 연구가, 호중구 활성화, 특히 호중구 엘라스타제 및 기타 단백질 분해 및 해당 효소의 방출로부터 발생하는 비산화적 과정이 직접적으로 숙주 조직을 손상시킬 수 있다는 것을 분명히 입증하였다.
많은 피부병학적 장애는 피부의 외배엽 및 진피 조직으로의 호중구의 침윤과 관련된다. 건선 모양의 피부병, 스위트(Sweet) 증후군 및 베세트(Behccet) 질환에서 발견되는 바와 같은 맥관 기초된 호중구성 피부병, 및 괴저성농피증의 형태가, 호중구가 질환의 진행에 관여하는 피부질환에 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 질환의 진행에 있어서, 호중구는 염증 증후군을 늘리고 유지시키며, 조직손상을 증진시켜 치유를 막을 수 있다.
염증성 장 질환 및 심근경색과 같은 많은 기타 질환이 특정 기관내에서의 결함이 있는 호중구 작용과 관련되어 있다. 동물에서의 연구는, 장내 호중구의 순환 이상으로 이들 세포가 이상적 활성화된다고 제안한다. 같은 의미에서, 호중구는 심근 조직에서의 경색에 동원되고 심근경색후의 조직손상을 증진시키는 역할을 하는 것으로 보인다.
성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 기종 및 천식을 포함한 많은 호흡장애의 병인론이 호중구 침윤 및 질환의 악화와 관련되어 있다. 폐조직의 호중구 매개된 산화적 손상이 이러한 호흡 장애의 병인론의 중요한 부분일 수 있다. 또한, 엘라스타제 방출과 함께 호중구의 축적은 기종에서 발생하는 조직파괴에 중요한 역할을 하고, 알레르기성 천식에서 염증 반응의 후기에 중요한 역할을 할 수 있다. 알레르기성 반응은 호중구가 그의 성분들을 방출시키는 동안의 비만 세포에 의한 히스타민의 방출로부터 발생할 수 있다.
호중구의 활성화는 보체 활성화와 관련된 질환의 일반적 병인론에 관계할 수 있다. 보체가 하이드록실 라디칼의 부수적인 생성과 함께 호중구를 활성화시킬 수 있다는 것이 널리 공지되어 있다. 호중구 활성화로부터의 하이드록실 라디칼의 생성은 보체 활성과 관련된 적혈구 허약 및 맥관내 용혈 반응에 책임이 있을 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 염증은 매우 종종 면역 시스템의 백혈구를 포함하는 과정으로 간주되며, 염증 상태에 포함되는 과정이다. 임상적으로, 염증에 대한 주요한 신호는 발적, 팽윤, 고열, 통증, 기능 상실 및 열과 같은 증후군을 하나 이상 수반할 수 있다. 그러나, 염증을 수반하는 특정한 세포성 경우는 백혈구 활성화, 백혈구 변연추향 및 유주, 및 백혈구 삼출을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 조기적 또는 잠재적 염증 상태가 존재하는 특정한 상태에서 백혈구가 기저 원인에 관련되거나 질환 상태 또는 상황을 영속시키거나 확장시킬 수 있는 것으로 간주된다. 이 점에서, 본 명세서에서 염증 상태를 포함하는 과정은 면역 시스템의 백혈구를 포함하는 것으로 간주되며, 그 자체로서 일반식(I)의 화합물에 의해 치료될 수 있는 백혈구에 의해 영향을 받는 상태 및 면역 질환의 레퍼토리내로 간주될 수 있다. 또한, 백혈구로의 칼슘의 흡수에 영향을 끼치는 본 발명의 화합물은 염증 및/또는 면역 질환을 포함하는 상태의 회복에 잠정적으로 유익한 것으로 간주된다.
호중구 반응을 취소하거나 호중구의 산화적 대사물 및 과립 함유물을 불활성화시키기 위한 본 발명의 방법과 유사한 방법의 개발이 이러한 비감염성 염증 질환에서 조직 파괴를 제한하는데 유용할 것이다.
혈소판은 골수의 거핵구로부터 유도되는, 핵이 없는 혈액 세포이다. 혈소판은 또한 혈액 응고에 필요하며, 혈관벽내의 파괴를 보수하는 것을 돕는다. 응괴를 형성하고 손상된 맥관 조직을 보수하기 위한 혈소판 반응은 또한 많은 치명적인 부작용을 지닐 수 있다. 예를 들어, 허혈 재관류 동안의 혈전 형성 및 관련된 혈소판 응집 결과 동맥 폐쇄를 일으킬 수 있다. 또한, 동맥 및 정맥 벽의 폐쇄 또는 폐색으로 심근 경색이 발생할 수 있다는 것이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 칼슘이 혈액 응고 과정 및 혈전 형성에 필요하다는 것도 공지되어 있다; 예를 들어, 칼슘과 결합하는 EDTA 및 기타 킬레이트화제에 의한 응괴화 반응의 조절이 당해 분야에 확실히 확립되어 있다. 이로써, 혈소판으로의 칼슘 흡수를 억제하는 것이, 이에 의해 맥관 활성적 중재물의 방출 및 혈소판 집합체의 형성을 포함하는 혈소판 활성화가 치료학적으로 조절되고, 이를 사용하여 치료가 필요한 환자에게 투여될 수 있는 실행 가능한 수단으로 생각된다.
본 명세서에 사용된 용어 환자는 특정한 면역 질환 상태로 괴로움을 당하는 포유 동물과 같은 온혈 동물을 언급한다. 여기에는, 예를 들어, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 사람이 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 백혈구 및 혈소판에서의 칼슘 흡수에 억제 효과를 발휘하여, 염증 및 면역 질환을 포함하는, 면역 조절에 포함되는 칼슘 의존적 기작을 구제한다. 그러나, 본 발명은 효과 및 최종 적용 용도를 설명하기 위한 특정한 이론 또는 제안된 기작에 한정되지는 않는다. 용어 일반식(I)의 화합물은 유도체(la), (1b), (1c) 및 (1d)를 포함하는 모든 이의 유도체를 포함한다.
널리 공지되어 있고, 당해 분야의 전문가가 알 수 있는 바와 같이 특정한 염증 및 면역 질환에서의 다양한 질환 상태는 백혈구로 칼슘이 흡수되는 경우로 특성화된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 백혈구에서의 칼슘 흡수를 유도하는 경우는 초기 상태로 유도되는 초기 경우, 또는 염증 또는 면역 상태를 유지시키는 것과 관련된 경우를 언급할 수 있다. 또한, 특정한 심장맥관 질환은 혈소판에서의 칼슘 흡수를 유도하는 경우로 특성화되고, 이러한 경우가, 이러한 상태로 유도하는 초기 경우 또는 심장맥관 질환 상태를 유지시키는 것과 관련된 경우를 언급한다는 것이 널리 공지되어 있으며 당해 분야의 전문가가 알 수 있다.
보다 상세하게는, 본 발명은 칼슘 흡수 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 백혈구에서의 칼슘 의존적 질환 상태(염증 또는 면역 질환일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다)로 괴로움을 당하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일반식(I) 화합물의 칼슘 흡수 억제를 위한 치료학적 유효량은 면역 질환 상태에 포함되는 백혈구의 활성화를 조절하는데 효과적인 양을 말한다. 용어 활성조절이란 면역 질환의 진행이 느려지거나, 방해되거나, 저지되거나, 정지될 수 있는 모든 과정을 언급하는 것으로서, 모든 질환 증후군의 전체적인 제거를 의미하지는 않는다.
또한, 특정한 심장맥관 질환이 혈소판에서의 칼슘 흡수로 유도되는 경우로 특성화되고 이러한 경우가, 이러한 상태로 유도되는 초기 경우 또는 심장맥관 질환상태를 유지시키는 것과 관련된 경우를 의미할 수 있다는 것이 널리 공지되어 있으며 당해 분야의 전문가가 알 수 있다.
본 발명은 또한 칼슘 흡수 억제 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 혈소판에서의 칼슘 의존적 질환 상태(심장맥관 질환일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다)로 괴로움을 당하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일반식(I) 화합물의 칼슘 흡수 억제를 위한 치료학적 유효량은 심장맥관 질환에 포함되는 혈소판 작용을 조절하는데 효과적인 양을 말한다. 용어 심장맥관 질환에 수반되는 혈소판 작용의 조절은 심장맥관 질환의 진행을 느리게 하거나, 방해하거나, 저지시키거나, 정지시키는 것을 언급하며, 반드시 모든 질환 증후군의 전체적 제거를 의미하지는 않는다.
면역 또는 심장맥관 상태 또는 질환에서 치료학적 유효 억제량은, 당해 분야의 전문가중의 일인으로서 담당 진단의에 의해서나, 통상의 기구를 사용하여서나, 유사 환경하에서 입수된 결과를 관측하여 용이하게 측정할 수 있다. 치료학적 유효 용량을 측정할 때, 진단의에 의해서, 포유동물의 종류, 이의 크기 , 연령 및 일반적 건강 상태; 수반되는 특정 질환; 질환의 정도 또는 병발 또는 중증도; 환자 개개인의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생물학적 이용성; 선택된 용량 요법; 부수적 약제의 이용 및 기타 관련된 상황을 포함한 많은 요인들이 고려되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일반식(I)의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100mg/체중kg/일로 다양하다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 10mg/kg/일로 다양하다.
상술한 질환 상태로 괴로움을 당하는 환자를 치료하기 위해서, 일반식(I)의 화합물을 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 화합물의 유효량을 생물학적으로 이용할 수 있게 하는 모든 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 일반식(I)의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장, 국소적 등으로 투여할 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제제를 제조하는 분야에 있어서의 전문가라면 선택되는 화합물의 특성, 치료될 질환 상태, 질환 단계 및 기타 관련 상황에 기인하여, 적절한 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여하거나 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합한 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있으며, 담체 및 부형제의 비율 및 특성은 선택되는 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 투여 경로, 및 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 이들 자신이 효과적인 한, 안정성, 결정화의 용이성, 증가된 용해도 등의 목적상 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염의 형태로 제형화하고 투여할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혼합물 중의, 또는 그렇지 않으면 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물 중의 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일반식(I)의 화합물에 적용되는 용어 칼슘 흡수 억제 유효량은 면역 또는 염증 질환을 앓는 환자를 위한 것일 수 있는 백혈구에서의 칼슘 흡수를 억제하기 위해 적당한 억제 유효량을 의미한다.
추가로 일반식(I)의 화합물에 적용되는 칼슘 흡수 억제 유효량은 또한 심장혈관 시스템과 관련된 질환을 앓는 환자를 위한 것일 수 있는 혈소판에서의 칼슘 흡수를 억제하기 위해 적당한 억제 유효량을 의미한다.
약제학적 조성물은 약제학 분야에서 널리 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대해 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구용, 비경구용 또는 국소용에 적용될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 현탁제등으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 불활성 회석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐 속에 봉입될 수 있거나 정제로 타정될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 부형제와 혼입할 수 있고 정제, 트로키제, 캡슬제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 4% 이상의 본 발명의 화합물, 즉 활성성분을 함유해야 하지만, 특수한 형태에 따라 다양할 수 있고 편리하게는 4 내지 약 70중량% 단위일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 용량이 획득될 정도의 것이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태에 본 발명의 화합물이 5.0 내지 300mg 함유되도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음의 보조제를 하나 이상 함유한다. 미세결정성 셀룰로오즈, 고무 트라가칸 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 활탁제; 슈크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제와 같은 풍미제 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 위와 같은 유형의 물질 이외에, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체가 함유될 수 있다. 기타 용량 단위 형태는, 예를 들어, 피복제와 같이 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 기타 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 설탕, 셀락 또는 기타 장 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서의 슈크로오즈, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 위의 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질들은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양에서는 무독성이어야만 한다.
치료적 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 액제 또는 현탁제로 혼입할 수 있다. 이들 제제는 0.1% 이상의 본 발명의 화합물을 함유하지만 0.1 내지 약 50중량%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 용량이 획득될 정도의 것이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위에 본 발명의 화합물이 5.0 내지 100mg 함유되도록 제조한다.
또한, 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 국소적으로 투여할 수 있으며, 그렇게 투여하는 경우 담체는 적합하게는 액제, 연고제 또는 겔 기제를 포함할 수 있다. 기제는, 예를 들어, 다음을 하나 이상 포함할 수 있다 : 와셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알콜과 같은 희석제, 유화제 및 안정제, 국소용 제제는 일반식(I)의 농축물 및 이의 약제학적 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 용적당 중량) 함유할 수 있다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음의 보조제를 하나 이상 포함할 수 있다 : 주사용수, 식염수, 비휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로오즈와 같은 강장성 조정용 시약, 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복합 용량 바이알에 넣을 수 있다.
다음의 용어 및 본원에서 사용된 약어는 서로 동의어임을 이해한다 : 다형핵 백혈구(PMNL) , [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-에탄설폰산(HEPES), 원심분리 동안 쓰여지는 원심분리력을 나타내는데 사용되는 중력의 배수인자(xg), 밀리리터(ml), 섭씨온도(℃), 칼슘 이온(Ca+2), 나노미터(nm), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸렌 비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산(EGTA), 그람(g), 밀리그람(mg), 나노그람(ng), 몰(M), 밀리몰(mM), 마이크로몰(μm), 옵소닌 처리된 지모산(0Z), 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA), 포르밀-메티오닐-로이실-페닐알라닌(fMLP), 류코트리엔 B4(LTB4) .
화합물은 종종 3글자 축약형 MDL과 간격을 둔 후 5 내지 6 자리 숫자로 표현된다. 다음의 표현으로 이해한다 : 1-페닐-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온(MDL 100,225) ; 1-페닐-3-(4-피리디닐)-2-프로핀-1-온(MDL 101,098) ; 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(4-피리디닐)-2-프로핀-1-온(MDL 102,175) ; 1-페닐-3-[(4-벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온(MDL 101,097) ; 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온(MDL 101,240) ; 1-페닐-3-(4-피리디닐)-2-프로펜-1-온(MDL 29,355) ; 1-(4-디에틸아미노페닐)-3-(4-퀴놀리닐)-2-프로핀-1-온(MDL 102,387).
활성화 신호(자극)에 대한 백혈구의 반응은 세포내 칼슘을 시험관내 측정하거나 슈퍼옥사이드 음이온, 및 골수성 퍼옥시다제와 같은 방출인자를 측정하여 평가할 수 있다. 추가로 생체내 자극에 대한 백혈구의 반응은 불가사리 유도된 래트발 부종 모델 및 겨자유 유도된 마우스 귀 부종 모델과 같은 동물의 부종 모델로 평가할 수 있다. 본 발명의 주요 문제의 발명자들은 선행 검정에서 청구된 화합물 및 이의 유용성의 이용 방법을 증명하고 있다.
(재료)
스프라그-돌리 래트(체중 150 내지 250g)는 할란 스프라그-돌리(Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN)로부터 구입한다. 항크 평형 염(Hank's balanced salts; HBSS; Gibco, Grand Island, NY)은 20mM HEPES로 보충하고 pH를 7.4로 조정한다. 나트륨 카제이네이트는 아이씨엔 바이오케미칼(ICN Biochemical, Cleveland, OH)로부터 구입한다. Fura-2/AM은 몰리큘라 프로우브즈(Molecular Probes, Eugene, OR)로부터 구입한다. 이오노마이신은 칼 바이오켐(Cal Biochem., San Diego, CA)으로부터 구입한다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제는 디디아이 파마슈티칼즈(DDI Pharmaceuticals, Mountain View, CA)로부터 구입한다. 모든 기타 시약은 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 57, Louis, MO)로부터 구입한다. 모든 구입 시약은 구입한 상태 그대로 사용한다.
(다형핵 백혈구(PMNL)의 분리)
래트 PMNL은 나트륨 카제이네이트 6ml를 복막내 주사하여 생성되는 삼출물로부터 수득한다. 래트를 주사한 후 18시간이 지난 뒤에 이산화탄소 흡입으로 폐사시키고 복강을 항크 평형 염 용액(HBSS)으로 세척한다. 원심분리에 의해 PMNL을 농축시킨 후, 오염 적혈구를 저장성 용혈로 제거한다. 이어서, PMNL을 원심분리(400xg, 10분)로 2회 세척하고 HBSS에 재현탁시킨다. 세포 생존력은 트리판 블루(Trypan Blue) 제거에 의한 결과 90% 이상이고 90% 이상의 세포가 라이트-김사(Wright-Giemsa) 염색에 의해 PMNL임을 알 수 있다.
(세포내 칼슘의 측정)
세포내 칼슘 수준은 형광 지시제로서 Fura-2를 사용하여 획득한다[참조: Grynkiewicz et al., 1985). Fura-2는 문헌[참조 : Korchak et at., (1988)]의 방법을 사용하여 아세톡시메틸 에스테르 (Fura-2/AM)로서 PMNL에 부하한다. 구체적으로, 1×108PMNL/ml은 10μm Fura-2/AM과 함께 HBSS 중, 37℃로 10분 동안 배양한다. 이어서, 세포 현탁액은 HBSS를 사용하여 10배 희석하고 추가로 20분 동안 배양한다. 이어서, 세포를 원심분리(400xg, 8분, 25℃)하고 PMN(1x107세포/ml)을 1%소혈청 알부민을 함유하는 HBSS에 재현탁시킨다. 세포는 실온에서 저장하고 3시간 이내에 사용한다.
세포내 칼슘 수준은 이중 파장 분광 형광계(Photon Technology International, New Bruswick, NJ)를 사용하여 측정한다. PMNL 현탁액(Ix107세포/ml) 2ml를 37℃에서 자기적으로 교반한다. 세포는 활성화에 선행하여 37℃에서 15분 동안 당해 화합물로 예비배양한다. 화합물을 DMSO에 용해시키고 직접 가하는 경우 DMSO는 최종 세포 현탁액중 0.3%를 초과하지 않도록 한다. 세포내 칼슘 농도는 1% BSA를 함유하는 HBSS중의 PMNL에 7μM의 이오노마이신을 가하여 세포내 최대칼슘 수준을 세팅하여 측정한다. 이어서, 20mM EGTA로 1시간 동안 처리하여 최대칼슘 수준을 획득한다. 문헌[참조 : Grynkiewiez et al., (1985)]의 방법을 사용하여, Fura-2에 대한 KD가 240nM라는 가정하에, 세포내 칼슘 수준을 정량한다. 각 실험을 수행하고, 3개의 독립적 경우를 반복하고 칼슘 변화의 양상은 상기 실험으로 대표한다.
(골수성 퍼옥시다제(MPO) 방출)
MPO 방출은 o-디아니시딘의 MPO 촉매된 산화를 이용하여 탐침한다. 실험은 96웰 미량역가 플레이트에서 수행한다(참조: Webster and Henson, 1978). 각 벨에서, 50μl 분취량의 PMNL 현탁액(HBSS 중의 2×107세포/mL)을 비히클(0.3% DMSO) 또는 억제제를 함유하는 HBSS 50μl로 37℃에서 30분 동안 배양한다. 최종 DMSO 농도는 0.3%를 초과하지 않아야 하며 각 실험을 통해 일정하다. PMNL을 활성화시키기 위해, N-포르밀-Met-Leu-Phe(fMLP; 0.1μm), 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA, 200ng/mL), 또는 래트 혈청 옵소닌 처리된 지모산(OZ;2.6mg/ml, 문헌[참조 : Ward et al.,(1983)]의 방법에 의해 제조됨)중 하나를 50μl로 30분 동안 37℃에서 가한다. 또한 자극은, 적당하게는 억제제 농도가 변화되는 것을 피하기 위해, 화합물 또는 비히클을 함유하는 HBSS 50μl에 가한다. 세포 활성화는 22℃에서 5분 동안 600 xg로 평판을 원심분리하여 종결한다. 분취량(100μl)의 상층액을 각 웰로부터 제거하여 MPO 검정을 위한 96웰 평저 미량역가 평판으로 옮긴다. 각 분취량의 상층액에 0.2M 인산나트륨 완충액(pH 6.2) 50μl, 3.9mM O-디아니시딘 25μl 및 0.015M 과산화수소 25μl를 함유하는 신선하게 제조된 용액 100μl를 가한다. 과산화수소가 없는 동일한 용액을 사용하여 블랭크를 획득한다. 평판을 혼합한 다음, 실온에서 암(dark)하에 약 15분 동안 배양한다. 샘플의 흡광도는 450nm에서 측정한다.
(수퍼옥사이드 음이온(SOA) 생성)
수퍼옥사이드 음이온 생성은 미량역가 플레이트를 사용하는 레슬리(Leslie)(1987)의 방법을 사용하여 측정하고 카탈라제의 존재하에서 수행한다[참조 : Arthur et al., 1987]. 분취향(50μl)의 래트 PMNL 현탁액(HBSS 중의 2x107세포/ml)을 비히클(0.3% DMSO) 또는 화합물을 함유하는 HBSS 50μl로 30분 동안 37℃에서 위와 같이 배양한다. 이어서, 사이토크롬 C(시그마 타입 III) 5.98mg/ml 및 카탈라제 0.1mg/ml를 함유하는, 경우에 따라, 화합물이 첨가된 완충액 100μl를 각 샘플에 가한다. 사이토크롬 C, 카탈라제 및 SOD의 존재하에서 자극되지 않은 세포를 함유하는 분광광도 측정용 블랭크를 또한 제조한다. PMNL을 활성화시키기 위해, PMA 75μl 또는 0Z를 가하여 세포 활성화제(MPO 방출을 위해 위와 같이 비히클 또는 억제제가 첨가됨)의 최종 농도를 달성하고 추가로 37℃에서 60분 동안 세포를 배양한다. 활성화는 47에서 5분 동안 600 xg로 원심분리하여 종결한다. 이어서, 분취량(200μl)의 상층액을 제2평면 웰 미량역가 평판으로 옮기고 550nm에서 분광광도계로 측정한다.
[실시예 11]
(PMNL 세포내 칼슘에 대한 다양한 자극 효과)
Fura-2로 예비부하시킨 래트 PMNL을 fMLP로 자극하고 세포내 칼슘의 수준을 추적한다(제1도). 주화성 펩티드 fMLP는 핍티드 자극이 주어진 후 30초 후에 제1피크가 최대에 도달하고 약 100초 후에 제2 피크가 최대가 되는 2상 반응을 생성시킨다.
2상 반응은 LTB4와의 반응으로부터 생성되는 바와 같이, 반응의 피크가 세포내 칼슘의 초기 방출에 상응하는 사람 호중구에 대한 문헌[참조 : Korchak et al., (1986)]에 의해 확인된 반응과 일치한다. 자극후 약 100초에서 나타나는 제2피크에 상응하는 반응의 제2상은 콘카나발린 A 유발 반응으로부터 전형적인 세포내 칼슘의 유입과 연관되어 있다. 2상 반응은 당해 전문가에 의해 제1상은 세포내 칼슘의 방출이고 제2상은 세포내 칼슘의 유입에 상응하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
제1도에 도시된 MDL 101,097를 사용한 PMNL의 예비 배양은 세포내 칼슘 변화의 제2파의 선택적 농도 의존성 억제를 초래한다. MDL 101,097의 활성으로 나타나는, 일반식(I) 화합물에 의한 반응의 제2피크의 억제는 처리된 PMNL의 칼슘 흡수를 효과적으로 억제하는 것으로 볼 수 있다. 그러나, 높은 농도(100μm)에서, 화합물은 제1상에 영향을 끼치기 시작한다(데이타는 기재하지 않았음). fMLP 자극에 포함되지 않는 일반식(I)의 화합물에서의 대조군 반응은 관찰되는 2상 반응을 나타낸다.
[실시예 12]
(래트 PMNL 효소 방출 및 슈퍼옥사이드)
(음이온 생성에 대한 화합물 효과)
래트 PMNL을, Ca+2를 함유하는 HBSS에서 분리시킨다. 하기 표에 요약되어 있는 바와 같이, 시토칼라신 B의 존재하에서 또는 옵소닌 처리된 지모산 또는 이오노마이신으로 래트 PMNL의 fMLP 자극에 의해 골수성 퍼옥시다제가 방출된다(fMLP/MPO, OZ/MPO 및 ION/MPO; 각각 컬럼 2, 4 및 6). MDL 102,175의 첨가로 제시된 농도에서 모든 반응의 용량 의존적 억제가 나타낸다. 유사하게, PMA 및 0Z로 MDL 101,098 첨가에 의해 용량 의존적 양상으로 억제되는 수퍼옥사이드 음이온이 생성된다(PMA/SOA 및 OZ/SOA; 각각 컬럼 8 및 10). 이들 자료는 또한, 래트 PMNL 이 세포의 칼슘을 갖지 않는 경우 볼 수 있는 것과 일치한다(이 자료는 나타나 있지 않다).
[실시예 13]
(겨자유 유도된 마우스의 귀 부종)
30 내지 60g의 챨스 리버(Charles River) 숫컷 CD-1 마우스를 무작위로 그룹화시켜 나눈다. 이들을 오른쪽 귀에 겨자유(아세톤 중의 10% 이소티오시아네이트) 20μl를 적용시키기 전에 30분 동안 복강내 투여하거나 1시간 전에 경구 투여한다. 30분후 마우스를 폐사시키고, 각각의 귀로부터 직경이 8mm인 원형 펀치 생검을 얻고 중량을 잰다. 왼쪽 귀(대조군) 및 오른쪽 귀(처리군)의 중량 차이를 증가율(%)로서 나타낸다. 겨자유 유도된 마우스의 귀 부종 시험에 대한 결과가 하기 표에 나타나 있다.
[실시예 14]
(카라기닌 유도된 래트의 발 부종)
90 내지 100g의 찰스 리버 숫컷 스프라그 돌리 래트를 사용한다. 왼쪽 뒷발을 1% 카라기닌 용액(0.05cc)으로 유도시키고, 발의 발바닥 표면에 주사한다. 반대측 발에 등용적의 식염수를 주사한다. 발에 주사하기 1 시간 전에 약제 75mg/kg(1cc/100g)을 복강내 투여한다. 카라기닌을 주사한지 3시간 후에 대조군 발과 부어오른 발의 용적 차이를 측정한다. 각각의 발을 수은 웰에 담그고, 대체된 수은의 용적을 기록한다. 발을, 털이 난 곳까지 수은에 일정하게 담근다. 차트 기록기에 연결된 정맥압 변환기를 사용하여 대체된 수은의 소용적을 측정한다.
각 그룹에 대해 4개의 발의 평균을 측정하고, 각각 3회 별도로 측정한다. 불가사리 유도된 래트의 발 부종 시험에 대한 결과가 하기 표에 나타나 있다.

Claims (22)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, Rl, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소; Cl-C6알킬; Cl-C6알콕시; 할로겐; -N(Yl)(Y2)(여기에서, Yl및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 Cl-C6알킬이다) 또는 Xz-(Ar)-(CH2)n-0-[여기에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고, n은 0 또는 1이며, X는 Cl-C6알콕시 또는 -N(Y1)(Y2)(여기에서, Y1및 Y2는 위에서 정의한 바와 같다)이고, z는 0, 1 또는 2이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-[3-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-[(4-벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-페닐-2-프로핀-1-온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 1-페닐-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로핀-1-온인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 1-(3-벤질옥시페닐)-3-(3-벤질옥시페닐)-2-프로펀-1-온인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 1-페닐-[3-(4-에톡시벤질옥시)페닐]-2-프로핀-1-온인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 1-페닐-[3-(4-디메틸아미노)벤질옥시]페닐-2-프로핀-1-온인 화합물.
  12. 칼슘 흡수 억제 유효량의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 백혈구에서의 칼슘 흡수와 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 질환이 면역 질환인 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염인 약제학적 조성물.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 질환이 면역 맥관염인 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 질환이 염증 질환인 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 질환이 호중구성 피부병인 약제학적 조성물.
  18. 칼슘 흡수 억제 유효량의 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈소판에서의 칼슘 흡수와 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 질환이 심장맥관 장애인 약제학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 질환이 심근경색증인 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 질환이 허혈성 재관류 손상인 약제학적 조성물.
  22. 일반식(1)의 벤즈알데히드 화합물을 비양성자성 용매 속에서 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 일반석(2)의 2',2'-디브로모스티렌 화합물을 수득하는 단계(a), 단계(a)에서 수득한 일반식(2)의 화합물을 비 양성자성 용매 속에서 비친핵성 염기와 반응시켜 일반식(3)의 페닐아세틸렌 화합물을 수득하는 단계(b) 및 단계(b)에서 수득한 일반식(3)의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 비친핵성 염기와 반응시켜 상응하는 리튬 아세틸라이드를 수득하고, 이를 일반식(4)의 N-메톡시-N-메틸벤즈아미드와 반응시켜 일반식(I)의 1-페닐-3-페닐-2-프로핀-1-온 화합물을 수득하는 단계(c)를 포함하여, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소; C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 할로겐-N(Y1)(Y2)(여기에서, Y1및 Y2는 각각 독립적으로 수소 또는 Cl-C6알킬이다) 또는 XZ-(Ar)-(CH2)n-0-[여기에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고, n은 0 또는 1이며, X는 z는 0, 1 또는 2이다]이다.
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