JPH0725812A - カルシウム取込みの抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な１−フェニル−３−フェニル−２−プ
ロピン−１−オン類、白血球及び血小板でのカルシウム
取込みの抑制剤としてのこれらの化合物類の用途、及び
それらの製法を提供する。 【構成】 下記式（１） ［式中Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は各々独立に水素、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、−Ｎ
（Ｙ_１）（Ｙ_２）（ここでＹ_１とＹ_２は各々独立に水素
又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、又はＸ_Ｚ−（Ａ
ｒ′）−（ＣＨ_２）_ｎ−０−（ここでＡｒ′はフェニル
又はナフチルであり、ｎ＝０又は１であり、Ｘ＝Ｃ_１−
Ｃ_６アルコキシ又は−Ｎ（Ｙ_１）（Ｙ_２）（Ｙ_１とＹ_２
はすでに定義されたとおり）であり、またｚ＝０、１、
２である）である］の化合物、又は製薬上受け入れられ
るその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、1-フェニル-3-フェニ
ル-2-プロピン-1-オン類、白血球及び血小板でのカルシ
ウム取込みの抑制剤としてのこれらの化合物類の用途、
及びこれらの化合物類を活性成分として含有する製剤組
成物類、及びそれらの製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】多形核白血球（白血球）は微生物の感染
に対して主要な防衛手段を提供している。微生物を効果
的に殺すためには、侵入微生物への応答は、細胞の酸化
的過程（ヒドロキシル基の生産）と非酸化的過程（消化
酵素、骨髄ペルオキシダーゼ、エラスターゼ等）の活性
化をもたらす。しかし、異物の攻撃に対する白血球の応
答は、宿主組織に対する破壊を招くものでもあり、幾つ
かの非感染性の病状の病理発生に重要な役割を果たして
いる。

【０００３】白血球は、細胞表面の受容体によって開始
される異物の攻撃に応答できるような多種多様な機構を
もっている。受容体の活性化又は一般的な細胞活性化
は、変更された細胞生理をもたらし、細胞自体が「活性
化」される。活性化の細胞内信号分子は、しばしば第二
のメッセンジャーと言われ、第一のメッセンジャーは細
胞外の活性化配位子そのものである。

【０００４】多くの細胞で主な第二メッセンジャーの一
つが、カルシウム・イオン（Ca⁺²）である。細胞表面の
受容体が細胞内カルシウム信号を発生させるには、一般
的に二つの方法があることがわかっている。一つはホス
ホリパーゼＣを活性化するものである。この酵素はイノ
シトール三燐酸を生じ、これが細胞内の蓄えられたカル
シウムを放出させる。その代わりに、細胞受容体がゲー
トのイオンチャンネルを開閉し、カルシウムを細胞外か
ら入らせる場合もある。原形質膜中のCa⁺²チャンネルに
は二つの型がある。(1)電圧感受性のカルシウムチャン
ネルで、これは一時的な小イオン流が短時間に原形質膜
の電圧を変える時に活性化される。また(2)受容体によ
って操作されるチャンネルがあり、これは受容体配位子
によって直接に開かれる。第一の機構は、ニューロンや
筋肉細胞のような電圧感受性細胞中で主に作動される。
白血球のような多くの細胞は、原則として電圧感受性細
胞ではないが、原形質膜中の受容体感受性のCa⁺²チャン
ネルに機能的に結合された細胞表面受容体をもってい
る。ある配位子の結合はこれらの受容体を活性化し、そ
れによってチャンネルを開放し、Ca⁺²をサイトソルに入
らせ、そこでCa⁺²は第二メッセンジャーとして機能す
る。

【０００５】Ca⁺²の流れに対応して細胞が活性化される
とき、Ca⁺²を結合する細胞内の構造は、カルシウムに対
する相対的親和性と特異性に応じて、このような変化に
応答する。Ca⁺²依存性の幾つかの蛋白質が知られてい
る。最初に発見され特性化されたこのような蛋白質は、
電気的に活性な骨格筋細胞中に見出されたトロポニンＣ
であった。後に発見されたカルシウム結合蛋白質は電圧
及び受容体感受性細胞中に遍在するカルモジュリンであ
る。Ca⁺²依存的な形でカルモジュリンによって調節され
ることがわかった細胞蛋白質の数は増えつつあり、その
中には幾つかの形の環式ヌクレオチドホスホジエステラ
ーゼやアデニレート・サイクラーゼ、並びに膜に結合さ
れたカルシウム依存性ＡＴＰアーゼ、ホスホリラーゼ・
キナーゼ、ミオシン・ライトチェーン・キナーゼ、及び
それらと有糸分裂装置の紡錐体やアクチンフィラメント
束との組合わせがある。カルシウム依存性蛋白質や、Ca
⁺²依存性酵素に影響されるような蛋白質の全体数はわか
らないが、カルシウムがこれらの過程を活性化する手段
として必要条件であるのは明らかである。

【０００６】白血球が活性化されると、細胞内カルシウ
ムで媒介される病状を引起こす上で重要な幾つかの出来
事が起こる。例えば、白血球（主として好中球）は、以
下の病状において、宿主の症状と組織損傷に不可欠の役
割を果たすものと考えられる。痛風、リューマチ様関節
炎、免疫脈管炎、糸球体腎炎、炎症性腸病、成人呼吸困
難症侯群、肺気腫、喘息、溶血と関連する熱損傷、及び
慢性炎症部位における悪性新生物［マレッチ（Malech）
及びガリン（Gallin）、1987年］。従って、カルシウム
取込みと関連するこれらの免疫病や炎症病の進行を軽減
ないし鈍化するためには、白血球でのCa⁺²の取込みを抑
制することが望ましいと思われる。

【０００７】白血球でのCa⁺²の取込みと免疫病や炎症性
疾患の改善は、皮膚及び真皮組織と関連する病気にも当
てはめることができる。これらの局所関連の炎症性疾患
のリストに含まれるものは、好中球皮膚病、慢性皮膚
炎、乾せん、接触皮膚炎、アトピー性及び脂漏性皮膚
炎、及び座瘡を含めた皮膚及び真皮と関連する病気であ
る。

【０００８】カルシウムは血小板でも重要な媒介物であ
って、ここではCa⁺²が血液凝固に固有の経路において必
要な媒介物であることは周知である。例えば、血液凝固
過程と血栓形成でのCa⁺²の必要は周知であり、Ca⁺²を結
合するためにEDTA、サイトレート、又はオキサレートの
ようなキレート剤を添加する場合に、これらの過程は生
体外で、またある程度は生体内で、抑制できる。Ca⁺²が
線維素溶解多段で必須の役割を果たし、線維素溶解応答
を治療的に調節するための活性機構であることは認識さ
れている。

【０００９】血小板の主要な機能の一つは血管損傷部位
に現われるもので、そこの傷口を閉じるために血小板は
血栓集合体を形成する。この応答は幾つかの有害な副作
用も有しており、例えば虚血再潅流中に血栓形成は動脈
の閉塞を起こし、心筋梗塞に至らしめることがある。従
って、多くの場合に、血栓融解応答を制御するために血
小板でのCa⁺²の取込みを抑制することが望ましい。

【００１０】受容体で媒介された種々の形の活性化によ
るか、又は細胞内貯蔵の放出によるサイトソルへのCa⁺²
の侵入は、白血球活性化及び血小板凝集のある種の細胞
の出来事に決定的に関連している。Ca⁺²移動経路を変更
することは、白血球と血小板の応答を調節する機構を提
供している。従って、Ca⁺²移動を抑制する化合物類は、
免疫病及び炎症性疾患において、またある血栓融解条件
下の血小板凝集に関与する問題において、白血球の活性
化と抑制に関連するCa⁺²依存性の病気の過程を抑えるも
のと期待される。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、(1)急性及
び慢性の炎症性疾患と免疫病に関連する白血球のカルシ
ウム取込みの、そしてこれには(2)皮膚及び真皮組織関
連の病気を含めた、カルシウム取込みの抑制剤として有
用な、新規な1-フェニル-3-フェニル-2-プロピン-1-オ
ン誘導体類に関する。また、本発明はカルシウム依存性
の(3)血栓融解系の過程の処置への1-フェニル-3-フェニ
ル-2-プロピン-1-オン誘導体類の用途に関する。

【００１２】本発明は式（1）化合物類、又は製薬上受
け入れられるその塩に関する。

【化２】 式中Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は各々独立に水素、C₁-C₆アルキ
ル、C₁-C₆アルコキシ、ハロゲン、-N(Y₁)(Y₂)（ここで
Ｙ₁とＹ₂は各々独立に水素又はC₁-C₆アルキルであ
る）、又はX_z-(Ar')-(CH₂)_n-O-（ここでＡr'はフェニル
又はナフチルであり、ｎ＝0又は1であり、Ｘ＝C₁-C₆ア
ルコキシ又は-N(Y₁)(Y₂)であり、Ｙ₁とＹ₂はすでに定義
されたとおりであり、またｚ＝0、1、2である）であ
る。

【００１３】また本発明は、式（1）化合物の治療有効
な抑制量の投与を含めてなる、必要な患者のカルシウム
の取込みを抑制する方法を提供している。

【００１４】

【課題を解決する手段】本明細書で使用される用語の
「C₁-C₆アルキル」は、1-6個の炭素原子の飽和直鎖又は
分枝鎖ヒドロカルビル基をさす。この用語の範囲に含ま
れるものはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ
ル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、
n-ペンチル、n-ヘキシル等である。用語「C₁-C₆アルコ
キシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ等をさす。用
語X_z-(Ar)-(CH₂)_n-O-は特定的には、ベンジロキシ、(4-
メトキシ)ベンジロキシ、(4-ジメチルアミノ)ベンジロ
キシ等を包含することも理解される。用語「ハロゲン」
はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子をさす。

【００１５】式（1）化合物類は、当業者に周知の認め
られた手順及び手法を利用して調製できる。式（1）化
合物類をつくるための一般的な合成経路は、反応経路Ａ
に説明されている。他に注意がなければ、すべての置換
基はすでに定義されている。 反応経路Ａ

【化３】

【００１６】一般に、構造式５の１−フェニル−３−フ
ェニル−２−プロピン−１−オン化合物は、３段階方法
で反応経路Ａに従って製造できる。

【００１７】段階ａで適当な構造式２の２’，２’−ジ
ブロモスチレン化合物は、構造式１の適当なベンズアル
デヒド化合物を塩化メチレンなどの適当な溶媒中で４臭
化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることに
よって製造できる。

【００１８】段階ｂで構造式３の適当なフェニルアセチ
レン化合物は、構造式２の適当な−２’，２’−ジブロ
モスチレン化合物をテトラヒドロフラン等の適当な中性
溶媒中でｎ−ブチルリチウム等の非親核塩基と反応させ
ることによって製造できる。段階ｃで構造式５の適当な
１−フェニル−３−フェニル−２−プロピン−１−オン
化合物は構造式３の適当なフェニルアセチレン化合物を
テトラヒドロフランなどの適当な中性溶媒中でｎ−ブチ
ルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン又はリチ
ウムジイソプロピルアミド等の非親核塩基とまず反応さ
せることによって製造できる。対応するリチウムアセチ
リドは次に構造式４の適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
ベンズアミド（ワインレブ試薬）と反応させ、構造式５
の対応する１−フェニル−３−フェニル−２−プロピン
−１−オン化合物を得る。

【００１９】別の方法として構造式５の適当な１−フェ
ニル−３−フェニル−２−プロピン−１−オン化合物を
段階ｂ及び段階ｃを組合せることによって造ることが出
来る。例えば段階ｂから得られた適当なリチウムアセチ
リド化合物を構造式４の適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルベンズアミド（ワインレブ試薬）との反応で直接使用
して構造式５の対応する１−フェニル−３−フェニル−
２−プロピン−１−オン化合物を得る。

【００２０】反応経路Ａに概略的に述べた一般的合成手
順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手でき
る。例えばTetrahedron Letters,２２（３９），３８１
５−１８（１９８１）中にある種のＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルベンズアミドが記載される。

【００２１】以下の実施例は反応経路Ａに記述された典
型的な合成を提示している。これらの実施例は、例示的
なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範
囲を限定する意図のものではない。本明細書で使用され
る以下の用語は指定の意味をもっている。「g」はグラム
をさす。「mmol」はミリモルをさす。「mol」はモルを
さす。「ml」はミリリットルをさす。「bp」は沸点をさ
す。「℃」は摂氏の度をさす。「mm Hg」は水銀のミリ
メートルをさす。「mp」は融点をさす。「mg」はミリグ
ラムをさす。「μM」はマイクロモル濃度をさす。「μ
g」はマイクログラムをさす。

【００２２】実施例１ １−フェニル−３−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン−１−
オン段階ａ ３，４，５−トリメトキシ−２’，２’−ジブ
ロモスチレン ４臭化炭素（３．３２ｇ、１０mmol）及び塩化メチレン
（７ml）を混合し、０℃に冷却する。滴下により塩化メ
チレン（７ml）中のトリフェニルホスフィン（５．２４
ｇ、２０mmol）の溶液を滴下によって加え、０℃で３０
分間攪拌する。滴下により塩化メチレン（１０ml）中の
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（０．９８
１g、５mmol）を加える。氷浴を除去し、室温で３０分
攪拌する。シリカゲル上に注ぎ、５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離する。真空で溶媒を蒸発させ、１．５７ｇの
表題化合物を生じる。

【００２３】段階ｂと段階ｃ １−フェニル−３−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン
−１−オン アルゴン雰囲気下で３，４，５−トリメトキシ−２’、
２’−ジブロモスチレン（１．５７ｇ、４．４６mmol）
およびテトラヒドロフラン（１５ml）を置き、−７８℃
に冷却する。滴下によってｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中の１．６Ｍ溶液、５．８５ml、９．３６mmol）を加
え−７８℃で１時間攪拌する。冷却浴を除き室温で１時
間攪拌する。−７８℃に冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルベンズアミド（１ml、６．６mmol）を加える。冷却
浴を除去し、室温で４５分攪拌する。エチルエ−テルと
水の間に分配し、有機層を分離し、乾燥し、真空で溶媒
を蒸発させ、固体を生じる。再結晶し、（１：２ クロ
ロホルム／ヘキサン）表題化合物０．４８ｇを生じる。
融点１５８〜６０℃。

【００２４】実施例２ １−フェニル−３−［３−
（４−メトキシベンジロキシ）フェニル］−２−プロピ
ン−１−オン段階ａ：３−（４−メトキシベンジロキシ）−２’，
２’−ジブロモスチレン ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６９ｇ、２２mm
ol）、ｐ−メトキシベンジルクロライド（２．７１ml、
２２mmol）、炭酸カリウム（３．０４ｇ、２２mmol）、
ヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、１０mmol）及びアセトン
（６０mmol）を混合する。還流で１６時間加熱し、室温
に冷却し、真空で溶媒を除去し、固体残留物を得る。エ
チルエ−テルと６％水酸化ナトリウムの間に固体を分配
する。有機層を分離し、有機層から全ての未溶解固体を
瀘去する。乾燥し（ＭｇＳＯ₄）瀘過し、真空で溶媒を
蒸発させ固体を生じる。ヘキサンで固体をスラリ−に
し、瀘過し、風乾し、４．１０ｇ（８４．６％）の３−
（４−メトキシベンジロキシ）ベンズアルデヒド、融点
７８〜８１℃を得る。４臭化炭素（１０．６１ｇ、３２
mmol）及び塩化メチレン（１５ml）を混合し、アルゴン
雰囲気下に置き、０℃に冷却する。滴下により塩化メチ
レン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１６．７
７ｇ、６４mmol）の溶液を加え０℃で３０分攪拌する。
滴下により塩化メチレン（１５ml）中の３−（４−メト
キシベンジロキシ）ベンズアルデヒド（３．８８ｇ、１
６mmol）を加える。氷浴を除去し、室温で１時間攪拌す
る。シリカゲル上に注ぎ、５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離する。真空で溶媒を蒸発させ、固体を生じる。ヘキ
サンで固体をスラリ−にし、瀘過し、風乾し３．８ｇ
（第１の収穫）及び０．４０５ｇ（第２の収穫）の表題
化合物を生じる、融点７６〜９℃。

【００２５】段階ｂ：３−（４−メトキシベンジロキ
シ）フェニルアセチレン アルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の
２．５Ｍ溶液、９ml、２２．５mmol）及びテトラヒドロ
フラン（５０ml）を置いて、ドライアイス／アセトン浴
中で冷却する。テトラヒドロフラン中の３−（４−メト
キシベンジロキシ）−２’，２’−ジブロモスチレン
（４．２５ｇ、１０．７mmol）の溶液を加え、低温で１
時間攪拌する。冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌す
る。黄色の溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、
エチルエ−テル中に抽出する。有機層を分離し、乾燥し
（ＭｇＳＯ₄）、瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ、固体
を生じる。再結晶にし（ヘキサン／クロロホルム）１．
７３ｇの表題化合物を生じる、融点９２〜５℃。

【００２６】段階ｃ：１−フェニル−３−［３−（４−
メトキシベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１
−オン アルゴン雰囲気下でリチウムヘキサメチルジシラザン
（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２ml、２mmol）及び
テトラヒドロフラン（８ml）を置いて０℃に冷却する。
テトラヒドロフラン中の３−（４−メトキシベンジロキ
シ）フェニルアセチレン（０．４８ｇ、２mmol）の溶液
を加え、茶色の溶液を４５分間０℃で攪拌する。Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４ｇ、２．４mm
ol）を加え、冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌する。
混合物をエチルエ−テルと水の間に分配し、有機層を分
離し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。瀘過して真空で溶媒を
除去し、油を生じる。シリカゲルを通して瀘過し、１０
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して粗製固体を生じる。
再結晶し（ヘキサン、エチルエ−テル）０．２６ｇ（第
１収穫）及び０．１５ｇ（第２収穫）の表題化合物を生
じる、融点７９〜８０℃。

【００２７】実施例３ １−フェニル−３−［（４−
ベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１−オン段階ａ：４−ベンジロキシ−２’，２’−ジブロモスチ
レン ４臭化炭素（３．３２ｇ、１０mmol）及び塩化メチレン
（７ml）を混合し、アルゴン雰囲気下におき、０℃に冷
却する。滴下により塩化メチレン（７ml）中のトリフェ
ニルホスフィン（５．７４ｇ、２０mmol）の溶液を加
え、０℃で３０分攪拌する。滴下により塩化メチレン
（１０ml）中の４−ベンジロキシベンズアルデヒド
（１．０６ｇ、５mmol）を加える。氷浴を除去し、室温
で２時間攪拌する。シリカゲル上に注ぎ５％酢酸エチ／
ヘキサンで溶離する。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合
物１．６８ｇ（９１％）を生じる。

【００２８】段階ｂと段階ｃ：１−フェニル−３−
［（４−ベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１
−オン ４−ベンジロキシ−２’，２’−ジブロモスチレン
（１．６８ｇ、４．５６mmol）及びテトラヒドロフラン
（１５ml）をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃に冷却
する。滴下によりｎ−ブチルリチウム（？）を加え。４
５分間−７８℃で攪拌する。冷却浴を除去し、室温で１
時間攪拌する。黄色の溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１ml、６．６mmol）
を加える。冷却浴を除去し、室温で一夜攪拌する。エチ
ルエ−テルと水の間に分配し、有機層を分離し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）する。瀘過して真空で溶媒を除去し、固
体を生じる。再結晶し（ヘキサン／クロロホルム）０．
７６ｇの表題化合物を生じる、融点１２２〜１２４℃。

【００２９】実施例４ １−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オ
ン エタノ−ルのないクロロホルム中で３，４，５−トリメ
トキシベンゾイルクロライド（２．３ｇ、１０mmol）及
びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１
０ｇ、１１mmol）を室温で溶解する。溶液を０℃に冷却
し、ピリジンを加える（１．８５ｇ、２２mmol）。環境
温度で１時間攪拌し、真空で溶媒を蒸発させる。残留物
を水性塩化ナトリウム及びエチルエ−テルと塩化メチレ
ンの１：１混合物の間に分配する。有機層を分離し、乾
燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして溶媒を真空で蒸発させ、油
を生じる。油をシリカゲルを通して瀘過し、６５％の酢
酸エチル／ヘキサンで溶離し、２．５ｇのＮ−メトキシ
−Ｎ−メトキシ−（３，４，５−トリメトキシ）ベンズ
アミドを生じる。アルゴン雰囲気下にリチウムヘキサン
メチルジシラザン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液３
ml、３mmol）及びテトラヒドロフラン(10ml）をアルゴ
ン雰囲気下に置き、０℃に冷却する。フェニルアセチレ
ン（０．３３ml、３mmol）を加え、０℃で３０分攪拌す
る。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３，４，５−トリメ
トキシ）ベンズアミド（０．７６ｇ、３mmol）を加え、
冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌する。エチルエ−テ
ルと飽和塩化ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を
分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。瀘過して真空で溶媒
を蒸発させる。シリカゲル上に注ぎ２０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離して、粗製固体を生じる。再結晶し（ヘ
キサン／酢酸エチル）０．３１ｇの表題化合物を生じ
る、融点９４〜９６℃。

【００３０】実施例５ １−フェニル−３−フェニル
−２−プロピン−１−オン アルゴン雰囲気下にリチウムジイソプロピルアミド（シ
クロヘキサン中の１．５Ｍ溶液10ml）及びテトラヒドロ
フラン（４０ml）を置き、０℃に冷却する。滴下によ
り、フェニルアセチレン（１．６５ml、１５mmol）を加
える。冷却浴を除去し、３０分間室温で攪拌する。黄色
の溶液を０℃に冷却し、滴下によりＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルベンズアミド（３．０４ml、２０mmol）を加え
る。冷却浴を除去し、３０分間室温で攪拌する。エチル
エ−テルと水の上に注ぎ、有機層を分離し、乾燥する
（ＭｇＳＯ₄）。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、油を
生じる。シリカゲルクロマトグラフィ（２％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製し、次に更に蒸留で精製し（２
×）、１．９ｇの表題化合物を生じる、沸点２１０℃、
真空。

【００３１】実施例６ １−フェニル−３−（３−ベ
ンジロキシフェニル）−２−プロピン−１−オン段階ａ：３−ベンジロキシ−２’，２’−ジブロモスチ
レン ４臭化炭素（１６．５ｇ、５０mmol）及び塩化メチレン
（５０ml）をアルゴン雰囲気下に置いて、０℃に冷却す
る。滴下により塩化メチレン（２５ml）中のトリフェニ
ルホスフィン（２６．２ｇ、０．１モル）の溶液を加
え、塩化メチレン（５０mL）中の３−ベンジロキシベン
ズアルデヒド（５．３１ｇ、２５mmol）の溶液を加え
る。冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌する。シリカゲ
ル（６００mL）上に注ぎ、５％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離し、７．４ｇ（８０．４％）の表題化合物を生じ
る。

【００３２】段階ｂ：３−ベンジロキシフェニルアセチ
レン アルゴン雰囲気下で３−ベンジロキシ−２’，２’−ジ
ブロモスチレン（８．２ｇ、２２．３mmol）及びテトラ
ヒドロフラン（７０ml）を置き、−７０℃に冷却する。
滴下によりｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５Ｍ
溶液１８．７ml、４７mmol）を加える。−７０℃で１時
間攪拌し、次に室温で１時間攪拌する。エチルエ−テル
と水の上に注ぎ、有機層を分離し、乾燥する（ＭｇＳＯ
₄）。瀘過して真空で溶媒を蒸発させる。分離用液体ク
ロマトグラフィ（２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、２．７３ｇの表題化合物を生じる。

【００３３】段階ｃ：１−フェニル−３−（３−ベンジ
ロキシフェニル）−２−プロピン−１−オン アルゴン雰囲気下にリチウムヘキサメチルジシラザン
（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液１５ml、１５mmol）
及びテトラヒドロフラン（７５ml）を置き、氷水浴で冷
却する。滴下により、テトラヒドロフラン中の３−ベン
ジロキシフェニルアセチレン（３．１３ｇ、１５mmol）
の溶液を加える。０℃で４５分攪拌し、滴下により、Ｎ
−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．４５ml、１
６mmol）を加える。冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌
する。エチルエ−テルと水の間に分配し、有機層を分離
し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。瀘過して真空で溶媒を蒸
発させ、粗固体を生じる。再結晶し（ヘキサン／酢酸エ
チル）２．６７ｇ（５７％）の表題化合物を生じる、融
点７５〜７７℃。

【００３４】実施例７ １−フェニル−３−［３−（４−エトキシベンジロキ
シ）フェニル］−２−プロピン−１−オン段階ａ：３−（４−エトキシベンジロキシ）−２’，
２’−ジブロモスチレン ４−エトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ、２２mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム（３８０mg、２２mmol）
及び無水エタノ−ル（２５ml）を混合する。室温で反応
が完了するまで攪拌し、希塩酸上に注ぎ、酢酸エチルに
抽出する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出す
る（２回）。有機層を一緒にし、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ₄）。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、４−エトキシベンジルアルコ−ルを得
る。テトラヒドロフラン（２５ml）中で、４−エトキシ
ベンジルアルコ−ル（３．３５ｇ、２２mmol）、３−ヒ
ドロキシ−ベンズアルデヒド（２．６９ｇ、２２mmo
l）、トリフェニルホスフィン（５．８ｇ、２２mmol）
及びジエチルアザジカルボキシレ−ト（３．８３ｇ、２
２mmol）を混合する。反応が完了するまで無水雰囲気下
で室温で攪拌する。真空で溶液を濃縮し、少量のエチル
エ−テルで希釈する。任意の沈殿を瀘過し、真空で瀘液
を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィで精製し、３
−（４−エトキシベンジロキシ）ベンズアルデヒドを得
る。４臭化炭素（１０．６１ｇ、３２mmol）及び塩化メ
チレン（１５ml）を混合し、アルゴン雰囲気下に置き、
０℃に冷却する。滴下により塩化メチレン（１５ml）中
のトリフェニルホスフィン（１６．７７ｇ、６４mmol）
の溶液を加え、０℃で３０分攪拌する。滴下により塩化
メチレン（１５ml）中の３−（４−エトキシベンジロキ
シ）ベンズアルデヒド（４．１０ｇ、１６mmol）を加え
る。氷浴を除去し、室温で１時間攪拌する。シリカゲル
上に注ぎ、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。真空
で溶媒を蒸発させ、表題化合物を生じる。

【００３５】段階ｂ：３−（４−エトキシベンジロキ
シ）フェニルアセチレン アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の
２．５Ｍ溶液９ml、２２．５mmol）及びテトラヒドロフ
ラン（５０ml）をアルゴン下に置いて、ドライアイス／
アセトン浴中で冷却する。テトラヒドロフラン中の３−
（４−エトキシベンジロキシ）−２’，２’−ジブロモ
スチレン（４．４１ｇ、１０．７mmol）を加え、低温で
１時間攪拌する。冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌す
る。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エチ
ルエ−テル中に抽出する。有機層を分離し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ₄）、瀘過し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合
物を生じる。

【００３６】段階ｃ：１−フェニル−３−［３−（４−
エトキシベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１
−オン アルゴン雰囲気下でリチウムヘキサメチルジシラザン
（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液１ml、２mmol）及び
テトラヒドロフラン（８ml）を置き、０℃に冷却する。
テトラヒドロフラン中の３−（４−エトキシベンジロキ
シ）フェニルアセチレン（０．５１ｇ、２mmol）の溶液
を加え、溶液を４５分間０℃で攪拌する。Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４ｇ、２．４mmol）を
加え、冷却浴を除去し、室温で１時間攪拌する。混合物
をエチルエ−テルと水の間に分配し、有機層を分離し、
乾燥する（ＭｇＳＯ₄）。瀘過して真空で溶媒を蒸発さ
せ、油を生じる。シリカゲルを通して瀘過し、１０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離し、粗製固体を生じる。シリ
カゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得る。

【００３７】実施例８ １−フェニル−３−［３−（４−（ジメチルアミノ）ベ
ンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１−オン段階ａ：３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジロキシ）
−２’，２’−ジブロモスチレン ４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（３．３ｇ、２２
mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（８３０mg、２２mmo
l）及び無水エタノ−ル（２５ml）を混合する。反応完
了まで室温で攪拌し、希塩酸上に注ぎ酢酸エチル中に抽
出する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する
（２回）。有機層を一緒にし、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ₄）。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲルクロマトグ
ラフィで精製し、４−（ジメチルアミノ）ベンジルアル
コ−ルを得る。テトラヒドロフラン（２５ml）中で４−
（ジメチルアミノ）ベンジルアルコ−ル（３．３５ｇ、
２２mmol）、３ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６９
ｇ、２２mmol）、トリフェニルホスフィン（５．８ｇ、
２２mmol）及びジエチルアザジカルボキシレ−ト（３．
８３g、２２mmol）を混合する。室温で無水雰囲気下で
反応が完了するまで攪拌する。溶液を真空で濃縮し、少
量のエチルエ−テルで希釈する。全ての沈殿を瀘過し、
瀘液を真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィで
精製して３−（４−（ジメチルアミノ）−ベンジルオキ
シ）ベンズアルデヒドを得る。４臭化炭素（１０．６１
ｇ、３２mmol）及びメチレンクロライド（１５mmol）を
混合し、アルゴン雰囲気下に置き、０℃に冷却する。塩
化メチレン（１５ml）中のトリフェニルホスフィン（１
６．７７ｇ、６４mmol）の溶液を滴下により加え、０℃
で３０分攪拌する。塩化メチレン（１５ml）中の３−
（４−（ジメチルアミノ）ベンジルオキシ）ベンズアル
デヒド（４．１０ｇ、１６mmol）を加える。氷浴を除去
し、室温で１時間攪拌する。シリカゲル上に注いで５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、表題化合物を生じる。

【００３８】段階ｂ：３−（４−（ジメチルアミノ）ベ
ンジルオキシ）フェニルアセチレン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液９ml、
２２．５mmol）及びテトラヒドロフラン（５０ml）をア
ルゴン雰囲気下に置き、ドライアイス／アセトン浴中で
冷却する。テトラヒドロフラン中の３−（４−（ジメチ
ルアミノ）ベンジルオキシ）−２’、２’−ジブロモス
チレン（４．４１ｇ、１０．７mmol）の溶液を加え、低
温で１時間攪拌する。冷却浴を除き、室温で１時間攪拌
する。溶液を飽和塩化エンモニウム水溶液中に注ぎ、エ
チルエ−テル中に抽出する。有機層を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、表題化
合物を生じる。

【００３９】段階ｃ：１−フェニル−３−［３−（４−
（ジメチルアミノ）ベンジルオキシ）フェニル］−２−
プロピン−１−オン アルゴン雰囲気下でリチウムヘキサメチルジシラザン
（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２ml、２mmol）及び
テトラヒドロフラン（８ml）をアルゴン下に置き、０℃
に冷却する。テトラヒドロフラン中の３−（４−（ジメ
チルアミノ）ベンジルオキシ）フェニルアセチレン
（０．５１ｇ、２mmol）の溶液を加え、溶液を４５分間
０℃で攪拌する。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド（０．４ｇ、２．４mmol）を加え、冷却浴を除去し、
室温で１時間攪拌する。混合物をエチルエ−テルと水の
間に分配し、有機層を分離し、乾燥する（ＭｇＳ
Ｏ₄）。瀘過して真空で溶媒を蒸発させ、油を生じる。
シリカゲルを通して瀘過し、１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離して、粗製固体を生じる。シリカゲルクロマト
グラフィで精製し、表題化合物を生じる。別の方法とし
て式（１）の化合物は反応経路Ｂに述べる手順に従って
製造できる。ここで全ての置換基は他に示されない限
り、前に定義した通りである。 反応経路Ｂ

【化４】 一般に構造式５の１−フェニル−３−フェニル−２−プ
ロピン−１−オン化合物が構造式３の適当なフェニルア
セチレン化合物（反応経路Ａ）から２段階方法で製造さ
れる。段階Ａに於て構造式６の適当なα−［（フェニ
ル）エチニル］−ベンゼンメタノ−ル化合物が、テトラ
ヒドロフランの様な適当な中性溶媒中で、ｎ−ブチルリ
チウム、リチウムヘキサメチルジシラザン又はリチウム
ジイソプロピルアミドなどの非親核塩基と、適当な構造
式３のフェニルアセチレン化合物とをまず反応させるこ
とによって製造できる。対応するリチウムアセチリドは
次に構造式１の適当なベンズアルデヒド化合物と反応さ
せられて構造式６の適当なα−［（フェニル）エチニ
ル］−ベンゼンメタノ−ル化合物を得る。段階ｂに於て
構造式６の適当なα−［（フェニル）エチニル］−ベン
ゼンメタノ−ル化合物は、この分野の当業者によって良
く知られ認められている技術及び手順によって構造式５
の対応する１−フェニル−３−フェニル−２−プロピン
−１−オン化合物に酸化できる。例えば構造式６の適当
なα−［（フェニル）エチニル］−ベンゼンメタノ−ル
化合物はスウエルン酸化（ジメチルスルフォキシド、塩
化オキザリル及びトリエチルアミン）によって、又は適
当な中性溶媒例えば塩化メチレン中のピリジニウムジク
ロメ−ト酸化によって、又は塩化メチレンなどの適当な
中性溶媒中でのバリウムマンガネ−ト酸化によってのい
ずれかで構造式５の対応する１−フェニル−３−フェニ
ル−２−プロピン−１−オン化合物に酸化できる。反応
経路Ｂに概略を示した一般合成手順に使用する出発物質
は当業者に容易に入手できる。次の実施例は反応経路Ｂ
に記載される典型的な合成を示す。これらの実施例は単
に例示のものであって、いかなることがあっても本発明
の範囲を限定する意図ではない。

【００４０】実施例９ １−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−
プロピン−１−オン段階ａ：１−（４−ジメチルアミノ）−α−［（３−ベ
ンジルオキシフェニル）エチニル］−ベンゼンメタノ−
ル アルゴン雰囲気下にリチウムヘキサメチルジシラザン
（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液３ml、３mmol）を置
き、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（２０ml）中
の３−ベンジルオキシフェニルアセチレン（０．６２
ｇ、３mmol）（実施例６参照）を加え、０℃で１時間攪
拌する。テトラヒドロフラン中の４−ジメチルアミノ−
ベンズアルデヒド（０．４２ｇ、２．８mmol）の溶液を
加える。氷浴を除き、室温で１時間攪拌する。エチルエ
−テルと水に注ぎ、有機層を分離し、溶媒を真空で蒸発
させる。シリカゲルを通して瀘過し、２５％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離する。真空で溶媒を蒸発させ、表題化
合物０．５８ｇを生じる。

【００４１】段階ｂ：１−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−プロ
ピン−１−オン １−（４−ジメチルアミノ）−α−［（３−ベンジルオ
キシフェニル）エチニル］−ベンゼンメタノ−ル（０．
５５ｇ、１．５mmol）、ピリジニウムジクロメ−ト
（０．７５ｇ、２mmol）及び塩化メチレン（１５ml）を
混合する。室温で４時間攪拌する。エチルエ−テル（１
００ml）で希釈し、固体を瀘過する。溶媒を蒸発させ、
残留油を結晶化させる（ヘキサン／エ−テル）。再結晶
し、（ヘキサン／クロロホルム）０．１ｇの表題化合物
を生じる、融点１３４〜１３６℃。

【００４２】実施例１０ １−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２
−プロピン−１−オン段階ａ：１−（３−ベンジルオキシフェニル）−α−
［（３−ベンジルオキシフェニル）エチニル］−ベンゼ
ンメタノ−ル リチウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン
中の１Ｍ溶液１．５ml、１．５mmol）をアルゴン雰囲気
下に置き、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（１０
ml）中の３−ベンジルオキシフェニルアセチレン（０．
３１ｇ、１．５mmol）（実施例６参照）を加え、１時間
０℃で攪拌する。テトラヒドロフラン中の３−ベンジル
オキシベンズアルデヒド（１．３２ｇ、１．５mmol）の
溶液を加える。氷浴を除き、室温で１時間攪拌する。エ
チルエ−テルと水上に注ぎ、有機層を分離し、真空で溶
媒を蒸発させる。シリカゲルを通して瀘過し、２５％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、０．４４ｇの表題化合物を生じる。３３９Ｅ−１７
５。

【００４３】段階ｂ：１−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−プロ
ピン−１−オン １−（３−ベンジルオキシ）−α−［（３−ベンジルオ
キシフェニル）−エチニル］−ベンゼンメタノ−ル
（０．４４ｇ、１．５mmol）、ピリジニウムジクロメ−
ト（０．７８ｇ、２mmol）及び塩化メチレン（１５ml）
を混合する。室温で４時間攪拌する。エチルエ−テル
（１００ml）で希釈し、固体を瀘過する。溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、０．２ｇの
表題化合物を生じる。

【００４４】次の化合物は実施例１〜１０で上に記載し
たのと類似の手順で製造できる。 １−フェニル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−プロピン−１−オン １−フェニル−３−［４−（４−メトキシベンジルオキ
シ）フェニル］−２−プロピン−１−オン １−フェニル−３−［（３−ベンジルオキシ）フェニ
ル）−２−プロピン−１−オン １−（３，４，５−トリエトキシフェニル）−３−フェ
ニル−２−プロピン−１−オン １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−プロピン−１−オン １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−プロピン−１−オン

【００４５】本発明の一つの態様は、白血球でのカルシ
ウムの取込みを抑制する方法を提供するものである。本
明細書で使用される用語の「抑制」は、白血球へのカル
シウムの取込みが鈍化、中断、阻止、又は停止される任
意の過程をさしており、必ずしも影響を受けた細胞又は
組織へのカルシウム取込みの全面的排除を意味してはい
ない。

【００４６】カルシウム及びカルシウムイオン（Ca⁺²）
という用語は、白血球の細胞過程に恐らく活発に関与す
るカルシウム元素とそのイオン状態をさす。更に、式
（1）化合物類による白血球へのカルシウム取込みの抑
制が、一つ以上の元素状態のカルシウムに影響し、任意
のイオン型のカルシウム及び／又は任意特定の対イオン
との関連に限定されるべきでないことは理解される。例
えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、フッ化カルシ
ウム等はすべて知られており、本明細書で使用されるカ
ルシウムの定義に含まれるものと考えられる。

【００４７】白血球へのカルシウム取込みは、白血球活
性化の主要な出来事の一つであり、細胞に対する第二メ
ッセンジャーとしての働きをする。しばしばカルシウム
の取込みは第一メッセンジャー、例えば配位子の細胞表
面受容体への結合、に依存している。受容体への配位子
の結合は、Ca⁺²チャンネルを開放する働きをし、Ca⁺²が
サイトソルへ入るようにさせ、そこでCa⁺²は第二メッセ
ンジャーとして機能する。Ca⁺²の流入に対応して細胞が
活性化されるとき、免疫病や炎症基盤の病気に至らしめ
るか、又は寄与するような幾つかの出来事が生ずる。

【００４８】白血球は、免疫系のある部類の細胞を包括
しており、これらは免疫系の他の細胞とは病理学的、生
化学的に区別される。本明細書で言及される白血球は、
主要５種類の細胞、すなわち好中球、好塩基体、好酸
球、大食細胞、及びリンパ球を包含する。これらの細胞
の部類には、更に細胞型の分類がありうる。例えば、好
中球は更に多形核白血球を包含するものと理解されてい
る。白血球の主要な全部類は、先駆となる骨髄幹細胞に
いずれも由来している点で、関連性がある。好中球とい
う用語が本明細書で広範囲に使用されているが、これは
骨髄幹細胞に由来する全細胞の白血球作用の例示的なも
のとして使用されており、免疫系の任意特定型の白血球
又は細胞の作用の原因又は兆候であるような、式（1）
化合物類の使用又は投与に対する制限を意味するもので
はない。更に、白血球の作用過程が、病気の過程での治
癒に影響するカルシウム取込みを制限ないし停止させる
ものである場合に、白血球の作用は複数の細胞又は組織
型に影響される病気に限定されるのでなく、細胞と組織
との複雑な相互作用をも包括している。本発明の一つの
態様は、白血球でのカルシウム取込みの抑制であって、
その場合に抑制の実施によって白血球の食細胞機能の有
益な調節がもたらされる。従って、白血球細胞が抑制さ
れる機能によって分類できることが、更に理解されよ
う。例えば、食細胞又は食作用をもった細胞を、本明細
書で白血球として知られる細胞を含めた細胞群又は下位
群として使用できる。

【００４９】白血球は多種多様な炎症及び免疫状態に応
答する。これらの経過中に、受容体活性化又は一般的な
細胞活性化は変更された細胞生理学を生じ、白血球が活
性化される。しばしば、用語「活性化」は、活性化され
たまま、又は活性化状態を維持しながら、カルシウムを
取込むような細胞応答を特徴とした、活性化された白血
球の過程又は状態をさすのに使用される。

【００５０】白血球の活性化から生ずる細胞の酸化的及
び非酸化的機構の活性化は、幾つかの免疫病過程の展開
に重要な役割を果たしている。宿主の不利な症状及び組
織損傷を含めた細胞防衛系の一部として、参加する白血
球の活性化は部分的にはカルシウム依存性である。非感
染性の病気の過程で、白血球（主に好中球）は宿主の症
状と組織損傷に不可欠の役割を果たすと考えられてい
る。このような非感染性の病気の過程は、痛風、リュー
マチ様関節炎、免疫脈管炎、糸球体腎炎、好中球皮膚
病、炎症性腸病、心筋梗塞、成人呼吸困難症侯群、肺気
腫、喘息、溶血と関連する熱損傷、及び慢性炎症部位に
おける悪性新生物を包含する［マレッチ（Malech）及び
ガリン（Gallin）、1987年］。

【００５１】痛風、自己免疫関節炎、自己免疫脈管炎、
及び幾つかの型の糸球体腎炎のような幾つかの自己免疫
病において、好中球は関節部分に集まり、関節及び軟組
織の破壊に寄与する働きをする。幾つかの病気の過程は
これらの病気の病理と生理に関与しているが、関節部分
への好中球の補充については十分な記録があり、これら
の病気の観察可能な組織病理学面の大きな部分は好中球
に責任があるかもしれない。その中で、モデル系での幾
つかの研究は、好中球の活性化から生ずる非酸化的過
程、特に好中球エラスターゼ及びその他の蛋白質分解性
及び糖分解性酵素の放出が、直接に宿主組織を損傷する
ことを明白に立証した。

【００５２】広範囲の皮膚疾患が、皮膚の外胚葉性組織
及び真皮組織への好中球の侵入に関係している。好中球
が病気の進行に参加している場合の皮膚疾患に包含され
るものは、乾せん状の皮膚病、スウィート症侯群とベー
チェット病に見られる血管基盤の好中球皮膚病、及び壊
疽性膿皮症であるが、これらに限定はされない。これら
の病気の過程で、好中球は炎症の症状を開始、維持する
ように働き、組織損傷を強め、またそれによって治癒を
妨げる。

【００５３】炎症性腸病や心筋梗塞のような他の幾つか
の病気は、特定器官内の好中球機能の欠陥に関連してい
る。動物研究は、腸での好中球の循環異常がこれらの細
胞の異常な活性化をもたらすことを示唆している。同じ
意味で、好中球は心筋組織の梗塞に対して補充され、心
筋梗塞後の組織損傷を強める役割を果たすことが示され
た。

【００５４】成人呼吸困難症侯群（ARDS）、肺気腫、及
び喘息を含めた幾つかの呼吸疾患の病理発生は、好中球
の侵入と病気の悪化に関連していた。好中球で媒介され
る肺組織の酸化的損傷は、これらの呼吸疾患の病因の重
要な一因でありうる。更に、エラスターゼ放出を伴う好
中球の蓄積は、肺気腫で起こる組織破壊に重要な役割を
もっており、アレルギー性喘息で炎症性応答の後期の段
階で重要な役割をもっている。好中球がその構成分を放
出している間のアレルギー応答は、マスト細胞によるヒ
スタミンの放出から起こるのかもしれない。

【００５５】好中球の活性化は、補体活性化に関連した
病気の一般的病理発生に役割をもっているかもしれな
い。補体が好中球を活性化し、それと同時にヒドロキシ
ル基を生産する働きをすることは周知である。好中球の
活性化からのヒドロキシル基の生産は、補体活性化と関
連する赤血球のもろさと血管内溶血に対して責任がある
かもしれない。

【００５６】本明細書で使用される用語「炎症」は、最
も多くは免疫系の白血球に関係した過程と考えられ、
「炎症状態」に関与する過程である。臨床的には、炎症
の基本的な兆候は、以下の症状の一つ以上を包含しう
る。すなわち、発赤、膨張、発熱、痛み、機能の欠如、
及び熱病。しかし、炎症を伴った細胞のある出来事は、
白血球の活性化、白血球の辺縁化と遊出、及び白血球の
滲出を包含するが、これらに限定はされない。早期又は
後期の炎症状態が存在するような条件下において、白血
球はその根底をなす原因に参加するか、又は病状ないし
条件を永続化ないし延長するように働くことも考えられ
る。その場合に、炎症状態に関与する過程は、免疫系の
白血球を関与させるものと考えられ、そうしたものとし
て「免疫病」や、式（1）化合物類で処置できるような
白血球に影響された症状のレパートリーの範囲内のもの
と見なすことができる。また、白血球へのカルシウムの
取込みに影響する本発明化合物類が、炎症疾患及び／又
は免疫病に伴う症状の改善に潜在的に有益であることも
考えられる。

【００５７】好中球の応答を終らせたり、好中球の酸化
的代謝物と顆粒内容物を不活性化したりするために、本
発明方法のような方法を開発することは、これらの非感
染性の炎症性疾患で組織破壊を制限する上で有用であろ
う。

【００５８】血小板は、骨髄の巨核球に由来する血液の
無核細胞である。血小板は、血液凝固に必要なもので、
血管壁の破れを修理する助けにもなる。凝固体を形成
し、損傷を受けた血管組織を修復する血小板の応答は、
幾つかの有害な副作用も有している。例えば、虚血性再
潅流中に血栓形成と、それに関連する血小板凝集が、終
には動脈閉塞に至らしめる。動脈及び静脈壁の閉鎖ない
し閉塞が、心筋梗塞の発生につながることも、この分野
で周知である。血液凝固過程と血栓形成には、カルシウ
ムが必要であることも周知である。例えば、カルシウム
を結合させるEDTAその他のキレート剤による凝固応答の
調節は、この分野で確立されている。そのため、血小板
へのカルシウム取込みを抑制することが、治療的に血小
板活性化を調節する実行可能な手段となりうることが想
定される。この血小板活性化は血管作用の媒介物質の放
出と血小板凝集体の形成を包含し、またこのような抑制
剤は必要な患者に投与される。

【００５９】本明細書で使用される用語の「患者」は、
特定の免疫病にかかっている哺乳類のような温血動物を
さす。犬、猫、ラット、ハツカネズミ、馬、牛、羊、及
びヒトが、この用語の意味の範囲に含まれる動物の例で
あることは理解される。

【００６０】式（1）化合物類は白血球と血小板でのカ
ルシウム取込みに抑制効果を現わし、それによって炎症
性疾患及び免疫病を含めた、免疫調節に関与するカルシ
ウム依存的機構の軽減を提供するものと考えられる。し
かし、本発明が任意特定の理論や、最終用途への応用に
おけるその効果を説明するために提案された機構によっ
て制限されないことが理解される。また、式（1）化合
物という用語の使用が、誘導体(1a)、(1b)、(1c)及び(1
d)を含めたそのすべての基を包含することも理解され
る。

【００６１】当業者に周知で認められているように、あ
る炎症性疾患と免疫病での種々の病状は、白血球へのカ
ルシウム取込みに至る経過を特徴としている。本明細書
で使用されるとおり、白血球へのカルシウム取込みに至
る経過は、初期症状を生ずる初期の出来事、又は炎症状
態や免疫症状を維持することに関連する出来事をさして
いる。更に、ある心臓血管病が血小板へのカルシウム取
込みに至る出来事を特徴とし、このような出来事は初期
症状を生ずる初期の出来事、又は心臓血管症状を維持す
ることに関連する出来事をさしていることは、当業者に
周知であり認められている。

【００６２】更に詳しくは、本発明は白血球でのカルシ
ウム依存的な病状にかかった患者の処置法を提供してお
り、このような病状は炎症性疾患や免疫病でありうる
が、それらに限定はされない。また、この処置法は式
（1）化合物のカルシウム取込み抑制有効量を投与する
ことからなる。

【００６３】式（1）化合物の治療的に有効なカルシウ
ム取込み抑制量は、免疫症状に関与する白血球の活性化
を制御するのに有効な量をさす。「活性化を制御する」
という用語は、免疫病の進行を鈍化、中断、阻止、又は
停止するようなすべての過程をさす意図があり、必ずし
も病気の全症状の全面的排除を意味するものではない。

【００６４】更に、ある心臓血管病が血小板へのカルシ
ウム取込みに至る出来事を特徴とし、このような出来事
は初期症状を生ずる初期の出来事、又は心臓血管症状を
維持することに関連する出来事をさしていることは、当
業者に周知であり認められている。

【００６５】本発明は血小板でのカルシウム依存的な病
状にかかった患者の処置法を提供しており、このような
病状は心臓血管病でありうるが、それらに限定はされな
い。また、この処置法は式（1）化合物のカルシウム取
込み抑制有効量を投与することからなる。

【００６６】式（1）化合物の治療的に有効なカルシウ
ム取込み抑制量は、心臓血管病に関与する血小板の機能
を制御するのに有効な量をさす。「血小板機能を制御す
る」という用語は、心臓血管病の進行を鈍化、中断、阻
止、又は停止するようなすべての過程をさす意図があ
り、必ずしも病気の全症状の全面的排除を意味するもの
ではない。

【００６７】免疫又は心臓血管の症状ないし病気におい
て治療上有効な抑制量は、当業者としての担当診断医
が、慣用の手法を用いて、かつ類似の状況下に得られる
観察結果によって容易に決定できる。治療有効投与量を
決定するには、幾つかの要因が担当診断医によって考慮
される。これらは哺乳類の種、その体格、年齢、及び全
般的健康度；関与する特定の病気；病気の程度ないし関
与；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方
式；投与製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適処方
計画；任意の随伴薬剤の使用；及びその他関連の状況を
含めるがこれに限定はされない。

【００６８】式（1）化合物の治療有効量は、１日当た
り体重kg当たり約0.1ミリグラム（mg/kg/日）ないし約1
00 mg/kg/日の範囲にあるものと予想される。好ましい
量は約0.5〜約10 mg/kg/日の範囲にあるものと予想され
る。

【００６９】上記の病状にかかった患者の処置を行なう
には、式（1）化合物を経口又は非経口経路を含めて、
有効量で生物学的に利用可能とするような任意の方法で
投与できる。例えば式（1）化合物を経口、皮下、筋肉
内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸、局所等に投与でき
る。経口投与が一般的に好ましい。処方剤を調製する当
業者は、選ばれる化合物の個々の特徴、処置しようとす
る病気、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、
投与の適切な形式及び方式を容易に選択できる。

【００７０】化合物類を単独で、又は製薬上受け入れら
れる担体や付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与
できる。担体や付形剤の割合と性質は、選択される化合
物の溶解度と化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的
製薬法によって決まる。本発明の化合物類はそれ自体有
効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等の
ため、製薬上受け入れられる酸付加塩類の形で処方、投
与できる。

【００７１】別の態様で、本発明は一つ以上の製薬上受
け入れられる担体又は付形剤と混和ないし別の方法で連
係させた式（1）化合物の有効量を含めてなる製剤組成
物類を提供している。式（1）化合物類に適用される用
語の「カルシウム取込みの抑制有効量」は、白血球での
カルシウムの取込みを抑制するのに適した抑制有効量を
さす。このような抑制は、免疫病や炎症性疾患にかかっ
ている患者向けでありうる。更に、式（1）化合物類に
適用される「カルシウム取込みの抑制有効量」という用
語は、心臓血管系に関連する病気にかかった患者に対し
て抑制がなされる場合の、血小板へのカルシウム取込み
を抑制するのに適した抑制有効量をもさしている。

【００７２】製剤組成物類は製薬技術で周知の方法によ
ってつくられる。担体又は付形剤は活性成分のビヒクル
又は媒体としての役目を果たす固体、半固体、又は液体
材料でありうる。適当な担体又は付形剤は、この技術で
周知である。製剤組成物は経口、非経口、又は局所使用
に適合され、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等
の形で患者に投与できる。

【００７３】本発明化合物類は、例えば不活性希釈剤や
食用担体とともに経口投与できる。これらをゼラチンカ
プセルに封入したり、錠剤に圧縮したりできる。経口治
療投与の目的には、化合物類は付形剤と混和され、錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、
シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用
できる。これらの製剤は活性成分である本発明の化合物
を少なくとも4％含有すべきであるが、特定型に応じて
変わり、単位の重量の4％ないし約70％の範囲にあるの
が好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適
当な投薬量が得られる量である。本発明による好ましい
組成物及び製剤は、経口適量単位形式が本発明化合物5.
0-300 mgを含有するように調製される。

【００７４】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
一つ以上の以下の助剤をも含有できる。微結晶セルロー
ス、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱
粉や乳糖のような付形剤；アルギン酸、プリモゲル、コ
ーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシ
ウムやステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二酸
化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリンのような
甘み剤。また、ペパミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジ風味剤のような風味剤を添加できる。適量単位形
式がカプセルの時には、これは上のタイプの材料のほ
か、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような液体担
体を含有できる。その他の適量単位形式は、適量単位の
物理的形式を変更するようなその他の種々の材料、例え
ば被覆剤を含有できる。このように、錠剤や丸薬は砂
糖、シェラック、又はその他の食用被覆剤で被覆でき
る。シロップ剤は、本化合物類のほか、甘み剤としての
庶糖や、防腐剤、染料と着色剤、及び風味剤を含有でき
る。これらの種々の組成物類の調製に使用される材料
は、製薬上純粋で、使用量において無毒でなければなら
ない。

【００７５】非経口治療投与のためには、本発明化合物
類は溶液や懸濁液に混入される。これらの製剤は、製剤
重量の少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきで
あるが、0.1％と約50％の間にありうる。このような組
成物に存在する本発明化合物の量は、適した投薬量が得
られる量である。本発明による好ましい組成物及び製剤
は、非経口適量単位が5.0ないし100 mgの本発明化合物
を含有するように調製される。

【００７６】本発明の式（1）化合物類は、局所的にも
投与でき、このように投与される時に、担体は溶液、軟
膏、又はゲル基剤を含めてなるのが適している。例え
ば、基剤は以下のものの一つ以上を含めてなる。ペトロ
ラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ロウ、
鉱油、水とアルコールのような希釈剤、及び乳化剤と安
定剤。局所処方剤は、式１又はその薬学的塩を約0.1〜
約10％（w/v、単位容量当たりの重量）の濃度で含有で
きる。

【００７７】溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤をも
包含できる。すなわち、注射用水、食塩溶液、脂肪油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール又はその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベン
ジルアルコールやメチルパラベンのような抗菌剤；アス
コルビン酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；
エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、
クエン酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナトリ
ウムやデキストロースのような張度調整用の薬剤。非経
口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い
捨ての注射器又は複数投与のバイアルに封入できる。

【００７８】本明細書で使用される以下の用語及び（略
字）は、互に同義であることを表わす。多形核白血球
（PMNL, polymorphonuclear leukocytes）、[4-(2-ヒド
ロキシエチル)-1-ピペラジン-エタンスルホン酸（HEPE
S）、遠心分離中に加えられる遠心力を表わすのに使用
される重力の乗法係数（xg）、ミリリットル（ml）、摂
氏の度（℃）、カルシウム・イオン（Ca⁺²）、ナノメー
トル（nm）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、エチレン
ビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸（EGTA）、グラム
（g）、ミリグラム（mg）、ナノグラム（ng）、モル濃
度（M）、ミリモル濃度（mM）、マイクロモル濃度（μ
M）、オプソニン処理されたザイモサン（OZ）、フォル
ボール・ミリステート・アセテート（PMA）、ホルミル-
メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン（fMLP）、ロイ
コトリエンＢ₄（LTB₄）。

【００７９】化合物類はしばしば、３文字の略字「MD
L」、スペース、及び５桁又は６桁の延長で表わされ
る。その場合に、これは以下のものを表わしていること
が理解されよう。1-フェニル-3-[3-(4-メトキシベンジ
ロキシ)フェニル]-2-プロピン-1-オン（MDL 100,22
5）、1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロピン-1-オン
（MDL101,098）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-(4-
ピリジニル)-2-プロピン-1-オン（MDL 102,175）、1-フ
ェニル-3-[(4-ベンジロキシ)フェニル]-2-プロピン-1-
オン（MDL 101,097）、1-(4-ジメチルアミノフェニル)-
3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン（MDL 101,24
0）；1-フェニル-3-(4-ピリジニル)-2-プロペン-1-オン
（MDL 29,355）；1-(4-ジエチルアミノフェニル)-3-(4-
キノリニル)-2-プロピン-1-オン(MDL 102,387）。

【００８０】活性化信号（刺激剤）への白血球の応答
は、細胞内カルシウムの生体外測定によって、又は超酸
化物陰イオンとミエロペルオキシダーゼのような放出さ
れる因子の測定によって評価できる。更に、生体内での
刺激に対する白血球の応答は、マスタ−ドオイル誘発マ
ウス耳水腫モデル及びカラゲーニンで誘発されるラット
の足の水腫モデルのような動物モデルの水腫において評
価できる。本発明者らは、特許請求されている化合物類
の使用法と、上述の検定におけるそれらの有用性を立証
している。

【００８１】〔材料〕スプラーグ・ドーリー種のラット
（150-250 g）は、ハーラン・スプラーグ=ドーリー社
（インディアナ州インディアナポリス）から得た。ハン
ク平衡塩（HBSS；ギブコ社、ニューヨーク州グランドア
イランド）に20 mM HEPESを補充し、pH7.4に調整した。
カゼイン酸ナトリウムはICNバイオケミカル社（オハイ
オ州クリーブランド）から得た。フラ-2/AMはモレキュ
ラープローブ社（オレゴン州ユージーン）から得た。イ
オノマイシンはカル・バイオケム社（カリフォルニア州
サンディエゴ）から得た。超酸化物ディスミューターゼ
はDDIファーマスーティカルズ社（カリフォルニア州マ
ウンテンビュー）から得た。その他の試薬はすべてシグ
マ・ケミカル社（ミズーリ州セントルイス）から得た。
すべての購入試薬は受取ったままの状態で使用された。

【００８２】〔多形核白血球（PMNL）の単離〕ラットPM
NLは、8％カゼイン酸ナトリウム6 mlの腹膜内注射から
生ずる滲出物から得られた。注射から18時間後、ラット
を炭酸ガス吸入によって殺し、腹膜腔をハンク平衡塩溶
液（HBSS）で洗浄した。遠心分離によるPMNLの濃縮後、
汚染している赤血球を低張性溶解によって除去する。次
に、PMNLを遠心分離（400 x g、10分）によって２回洗
い、HBSSに再懸濁した。細胞生存度はトリパンブルー排
除によって90％より大きく、またライト=ギースマ染色
によって細胞の90％以上がPMNLであった。

【００８３】〔細胞内カルシウムの測定〕細胞内カルシ
ウム水準は、フラ-2を蛍光指示薬（グリンキーウィッツ
ら、1985年）として使用して得られた。コーチャック
（Korchak）ら(1988年)の方法を使用して、フラ-2はア
セトキシメチルエステル（フラ-2/AM）としてPMNL上に
負荷された。特定的には、1 x 10⁸/mlのPMNLをHBSS中
で、10μMフラ-2/AMと一緒に37℃で10分間培養した。次
に、細胞懸濁液をHBSSで10倍に希釈し、更になおも20分
培養した。次に、細胞を遠心分離（400 x g、8分、25
℃）にかけ、PMNL（1x10⁷/mlの細胞）を、1％牛血清ア
ルブミンを含有するHBSS中に再懸濁した。細胞を室温で
貯蔵し、３時間以内に使用した。

【００８４】細胞内カルシウム水準の測定は、二重波長
分光蛍光計（フォトン・テクノロジー・インターナショ
ナル社、ニュージャージー州ニューブランズウィック）
を使用して行なった。PMNL懸濁液（ml当たり細胞数1 x
10⁷個）2 mlを37℃で磁気的にかきまぜた。活性化の前
に、細胞を化合物と一緒に37℃で15分、事前に培養し
た。化合物をDMSOに溶解し、直接に添加する場合に、DM
SOは最終細胞懸濁液中で0.3％を決して越えなかった。
化合物又はビヒクル及び刺激剤の添加による全体の容量
変化は、3％を越えなかった。細胞内カルシウム濃度
は、1％BSAを含有するHBSS中のPMNLへの7μMイオノマイ
シン添加によって、細胞内の最大カルシウム水準を設定
することで較正した。これに続いて、20 mM EGTAで１時
間処理すると、最小カルシウム水準が得られた。グリン
キーウィッツら（1985年）の方法は、フラ-2のＫ_Dを240
nMと仮定して、細胞内カルシウム水準を定量化するた
めに使用された。各実験を別個の時に３回くり返し、カ
ルシウム変化のパターンはこれらの実験の代表である。

【００８５】〔ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の放
出〕MPOの放出は、MPOで触媒されたo-ジアニシジンの酸
化を用いて測定された。96穴微量滴定プレート（ウェブ
スター及びヘンソン、1978年）中で実験を行なった。各
穴で、PMNL懸濁液（HBSS中細胞数2 x 10⁷個）の50μl量
を、HBSS含有ビヒクル（0.3％DMSO）又は抑制剤50μlと
一緒に、37℃で30分培養した。最終DMSO濃度は0.3％を
決して越えず、各実験を通じて一定であった。PMNLを活
性化するため、以下のものの一つを50μlの量で37℃、3
0分間に添加した。N-ホルミル-Met-Leu-Phe（fMLP; 0.1
μM）；フォルボール・ミリステート・アセテート（PM
A, 200ng/ml）；又はラット血清のオプソニン処理ずみ
ザイモサン（OZ; 2.6 mg/ml、ウォード（Ward）ら、198
3年の方法によって調製）。刺激剤は、抑制剤濃度の変
化を避けるために、適当な場合、化合物又はビヒクルを
も含有するHBSS 50μl中で添加された。細胞活性化は、
プレートを22℃、600 xgで５分の遠心分離にかけて停止
させた。一部（100μl）の上澄み液を各穴から除き、MP
O検定用の96穴平底微量滴定プレートに移した。各部分
の上澄み液に、0.2M燐酸ナトリウム緩衝液（pH6.2）50
μl、3.9 mM O-ジアニシジン25μl、及び0.015M過酸化
水素25μlを含有する新しく調製された溶液100μlを添
加した。過酸化水素を含まない同じ溶液を使用して、空
試験値が得られた。プレートを混合し、室温、暗黒中で
約15分培養した。試料の吸光度を450 nmで測定した。

【００８６】〔超酸化物陰イオン（SOA）の生産〕超酸
化物陰イオンの発生は、微量滴定プレートを使用するレ
スリー（Leslie、1987年）の方法に比肩する方法を用い
て測定され、カタラーゼ（アーサーら、1987年）の存在
下に実施された。ラットPMNL懸濁液（HBSS中細胞数2 x
10⁷個/ml）のアリコート（50μl）を、ビヒクル（0.3％
DMSO）又は化合物を含有するHBSS50μlと一緒に、上の
ように37℃で30分培養した。チトクロームＣ（シグマII
I型）5.98 mg/mlと0.1 mg/mlのカタラーゼ、それに適当
な場合、化合物類をも含有する緩衝液100μlを各試料に
添加した。チトクロームＣ、カタラーゼ、及びSODの存
在下に未刺激の細胞を含有する分光光度計測定の空試験
も用意された。PMNLを活性化するために、PMA又はOZの7
5μlを加えて、細胞活性剤（及び上にMPO放出について
述べたとおりに、ビヒクル又は抑制剤）の最終濃度を達
成し、細胞を更に37℃で60分培養した。4℃、600 xgで
５分間の遠心分離によって、活性化を停止させた。次
に、上澄み液のアリコート（200μl）を第二の平底微量
滴定プレートに移し、550 nmで分光光度計で測定した。

【００８７】実施例１１ PMNL細胞内カルシウムへの種
々の刺激剤の影響 フラ-2を事前負荷したラットPMNLをfMLPで刺激し、細胞
内カルシウム水準を追跡した 。

【図１】化学戦術的ペプチドのfMLPは二相応答を生じ、
第一のピークはペプチド刺激剤投与後30秒で最大に達
し、第二のピークは投与後約100秒でピークに達した。

【００８８】二相応答は、ヒト好中球についてコーチャ
ク（Korchak）ら（1986年）が観察したものと一致して
おり、その場合、応答のピークはLTB₄での応答から生ず
るとおり、細胞内カルシウムの早期放出に対応してい
る。応答の第二相は、刺激後約100秒で第二ピークに対
応しており、これはコンカナバリンＡで誘発される応答
に典型的なもので、細胞外カルシウムの流入と関連して
いる。二相応答は、第一相が細胞内カルシウムの放出で
あり、第二相が細胞外カルシウムの流入に対応している
ことを意味するものとして、当業者に解釈されている。

【００８９】図１で、MDL 101,097と一緒にPMNLを事前
培養すると、細胞内第二波のカルシウム変化の選択的な
濃度依存性の抑制をもたらした。MDL 101,097の活性に
よって表わされるとおり、式（1）化合物類による応答
の第二ピークの抑制は、処理ずみPMNLのカルシウム取込
みを効果的に抑制するのが見てとれる。しかし高濃度
（＞100μm）では、化合物類は第一相に影響をもち始め
ていた（デ−タは示されていない）。式（1）化合物がf
MLP刺激剤中に含まれていない場合の対照の応答は、観
察された二相応答を示している。

【００９０】実施例１２ ラットPMNL酵素放出及び超酸
化物陰イオンの発生に対する化合物類の影響 Ca⁺²を含有するHBSS中でラットPMNLを単離した。下表に
要約されているとおり、サイトチャラシンＢの存在下に
おける、又はオプソニン処理ザイモサン又はイオノマイ
シンを伴ったラットPMNLのfMLP刺激は、ミエロペルオキ
シダーゼの放出をもたらす（fMLP/MPO、OZ/MPO、及びIO
N/MPO；それぞれカラム２、４、及び６）。MDL 102,175
の添加は、所定の濃度で、両方の応答に対する投与量依
存的な抑制を示す。同様に、PMA及びOZは、MDL 101,089
の添加によって投与量依存的な形で抑制されるところの
超酸化物陰イオン生産を生じる（ＰＭＡ／ＳＯＡとＯＺ
／ＳＯＡ；それぞれカラム８及び１０）。これらのデー
タは、ラットPMNLが細胞外カルシウムを奪われた場合に
見られる影響とも一致していた（デ−タは示されていな
い）。 MDL 101,098への刺激剤の影響 ラットPMN、MPO及びSOAの抑制 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 濃度(μM) fMLP/ SEM OZ/ SEM ION/ SEM PMA/ SEM OZ/ SEMMDL 101098 MPO MPO MPO SOA SOA 100 96.2 1.8 97.2 4.5 88.4 4.1 97.2 2.3 115.0 10.1 30 80.8 9.0 92.2 1.1 12.7 2.7 70.0 10.3 61.5 8.3 10 34.9 5.7 48.7 8.6 5.7 2.5 29.1 5.8 20.3 5.0 3 7.5 6.1 14.7 7.7 0.0 1.3 -4.3 10.6 -7.5 6.6 1 2.9 4.4 5.4 10.9 -2.8 0.7 -30.7 7.9 -18.0 3.9

【００９１】実施例１３ マスタ−ドオイル誘発マウ
ス耳水腫 30〜60gの体重のチャ−ルスリバ−雄ＣＤ−１マウスを
ランダム化された群に分けた。これらの右の耳に対し20
μlのマスタ−ドオイル（アセトン中10％イソチオシア
ネ−ト）の適用の１時間前に経口的に、又は30分前に腹
腔内に投与した。30分後マウスを殺し、各耳の8mm直径
の円形のパンチ生検を得、重さを計った。左（対照）と
右（処理）の間の耳の重さの差を増加パ−セントとして
評価した。マスタ−ドオイル誘発マウス耳水腫試験の結
果を以下の表に示す。 マスタ−ドオイル誘発マウス耳水腫 化合物 投与量(mg/kg) 経路 抑制率、％ MDL 101,225 100 腹腔内 60.9 ± 11.7 30 33.4 ± 14.6 10 25.3 ± 17.8

【００９２】実施例１４ カラゲーニンで誘発される
ラットの足の水腫 チャールズ・リバー社からの体重90-100 gのスプラーグ
・ドーリー種の雄ラットを使用した。1％カラゲーニン
溶液（0.05 cc）を足裏の表面に注射して、左後肢の炎
症を誘発した。他方の後肢には同量の食塩水を注射し
た。後肢の注射の１時間前に、薬剤を経口的に、又は腹
膜内に（1 cc/100 g）投与した。カラゲーニン注射から
３時間後、対照及び炎症を起こした足の容積の差を測定
した。各足を水銀容器に浸し、置換された水銀量を記録
した。足は毛のはえぎわまで均等に水銀中に浸した。オ
ッシログラフ記録装置に連結された静脈圧トランスデュ
ーサを使用して、置換された水銀の少量を測定した。各
群の測定は４匹の平均値からなり、各匹とも４回の測定
を行なった。カラゲーニンで誘発されたラット足の水腫
試験結果を下表に示す。 カラゲーニンで誘発されたラット後肢の水腫化合物 経路 抑制率、％ MDL 101,225 腹腔内 24.3% ± 10.3%

【図面の簡単な説明】

図１は本発明の化合物がカルシウムの取込みを抑制する
ことを示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/813 49/84 Ｃ 9049−4Ｈ 225/22 7457−4Ｈ (72)発明者 ロバ−ト ジョセフ ダイナ−ステイン アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シ ンシナチコンコ−ド ヒルズ プレイス 7801 (72)発明者 ジェフリ− ステファン サボ−ル アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランドポップラ− ドライブ 1843 (72)発明者 ケイス アレン ダイケマ アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エストチェスタ− ディスルウッド ドラ イブ 7994

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は各々独立に水素、 C₁-C₆アルキル、 C₁-C₆アルコキシ、 ハロゲン、 -N(Y₁)(Y₂)（ここでＹ₁とＹ₂は各々独立に水素又はC₁-C
   ₆アルキルである）、又はX_z-(Ar')-(CH₂)_n-O-（ここで
   Ａr'はフェニル又はナフチルであり、ｎ＝0又は1であ
   り、Ｘ＝C₁-C₆アルコキシ又は-N(Y₁)(Y₂)（Ｙ₁とＹ₂は
   すでに定義されたとおり）であり、またｚ＝0、1、2で
   ある）である］の化合物、又は製薬上受け入れられるそ
   の塩。
2. 【請求項２】 化合物が１−フェニル−３−（３，４，
   ５−トリメトキシフェニル）−２−プロピン−１−オン
   である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 化合物が１−フェニル−３−［３−（４
   −メトキシベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−
   １−オンである、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 化合物が１−フェニル−３−［（４−ベ
   ンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１−オンであ
   る、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 化合物が１−（３，４，５−トリメトキ
   シフェニル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オン
   である、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が１−フェニル−３−フェニル−
   ２−プロピン−１−オンである、請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 化合物が１−フェニル−３−（３−ベン
   ジロキシフェニル）−２−プロピン−１−オンである、
   請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 化合物が１−（４−ジメチルアミノフェ
   ニル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−プ
   ロピン−１−オンである、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 化合物が１−（３−ベンジロキシフェニ
   ル）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−プロ
   ピン−１−オンである、請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 化合物が１−フェニル−［３−（４−
    エトキシベンジロキシ）フェニル］−２−プロピン−１
    −オンである、請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 化合物が１−フェニル−［３−（４−
    （ジメチルアミノ）ベンジロキシ）フェニル］−２−プ
    ロピン−１−オンである、請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物のカルシウム取
    込み抑制有効量を含む、白血球でのカルシウムの取込み
    の抑制剤。
13. 【請求項１３】 免疫病用である、請求項１２に記載の
    抑制剤。
14. 【請求項１４】 リウマチ様関節炎用である、請求項１
    ２又は１３に記載の抑制剤。
15. 【請求項１５】 免疫脈管炎用である、請求項１２又は
    １３に記載の抑制剤。
16. 【請求項１６】 炎症性疾患用である、請求項１２に記
    載の抑制剤。
17. 【請求項１７】 好中球皮膚病用である、請求項１２に
    記載の抑制剤。
18. 【請求項１８】 請求項１記載の化合物のカルシウム取
    込み抑制有効量を含む、血小板でのカルシウム取込みの
    抑制剤。
19. 【請求項１９】 心臓血管障害用である、請求項１８に
    記載の抑制剤。
20. 【請求項２０】 心筋梗塞用である、請求項１８に記載
    の抑制剤。
21. 【請求項２１】 虚血性再潅流損傷用である、請求項１
    ８に記載の抑制剤。