DE69114635T2 - 1,3-Diphenyl-2-propin-1-one. - Google Patents

1,3-Diphenyl-2-propin-1-one.

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DE69114635T2
DE69114635T2 DE69114635T DE69114635T DE69114635T2 DE 69114635 T2 DE69114635 T2 DE 69114635T2 DE 69114635 T DE69114635 T DE 69114635T DE 69114635 T DE69114635 T DE 69114635T DE 69114635 T2 DE69114635 T2 DE 69114635T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-one und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, die als Hemmstoffe der Calciumaufnahme in Leukozyten und Thrombozyten verwendbar sind und das Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen 1,3-Diphenyl-2-propin-1-on, 1-Phenyl-3[2-chlorphenyl]-2-propin-1-on und 1-(4-Bromphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on sind in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4.Auflage, drittes Ergänzungswerk 7/3, S. 2524-5 offenbart.
  • Polymorphkernige Leukozyten (Leukozyten) stellen ein grundlegendes Mittel zum Schutz vor mikrobiellen Infektionen dar. Die Reaktion auf eindringende Mikroorganismen ruft die Aktivierung zellulärer Oxidationsprozeße (Erzeugung von Hydroxylradikalen) und nichtoxidativer Prozesse (Verdauungsenzyme, Myeloperoxidase, Elastase etc.) hervor, um die Mikroorganismen wirkungsvoll abzutöten. Die Leukozytenreaktion auf eine fremde Bedrohung kann jedoch ebenfalls die Zerstörung des Wirtsgewebes hervorrufen und eine wichtige Rolle in der Pathogenese einer Vielzahl von nichtinfektiösen Krankheitszuständen spielen.
  • Leukozyten besitzen eine große Vielfalt von Wirkungsweisen, die sie befähigen, auf fremde Bedrohungen, die durch Zelloberflächenrezeptoren ausgelöst werden, zu reagieren. Rezeptoraktivierung oder allgemeine zelluläre Aktivierung resultiert in einer veränderten zellulären Physiologie, die die Zelle veranlaßt selber "wirksam zu werden". Die intrazellulären Signalmolekule für die Aktivierung werden oft den second messengers zugeordnet, wobei die first messengers die extrazellulären Aktivierungsliganden selbst sind.
  • Einer der wichtigsten second messenger in vielen Zellen ist das Calciumion (Ca²&spplus;). Es sind zwei allgemeine Wege bekannt auf denen Zelloberflächenrezeptoren intrazelluläre Calciumsignale erzeugen. Einer erfolgt durch Aktivierung von Phospholipase C. Dieses Enzym erzeugt Inositoltriphosphat, das daraufhin gespeichertes Calcium in die Zelle freisetzt. Alternativ dazu konnen Zellrezeptoren verschließbare Ionenkanale öffnen oder schließen, wodurch Calcium von außerhalb der Zelle eindungen kann. In der Plasmamembran gibt es zwei Arten von Ca²&spplus;-Kanalen: (1) spannungssensitive Calciumkanale, die aktiviert werden, wenn ein geringer und vorübergehender Ionenfluß die Spannung uber die Plasmamembran kurzfristig ändert oder (2) rezeptorgesteuerte Kanale, die direkt durch Rezeptorliganden geöffnet werden können. Der erste Mechanismus ist hauptsächlich in spannungssensitiven Zellen wirksam, wie Neuronen und Muskelzellen.
  • Viele Zellen, wie die Leukozyten, sind nicht primär spannungssensitive Zellen, sondern besitzen Oberflächenrezeptoren, die funktionsbezogen mit rezeptorsensitiven Ca²&spplus;-Kanälen in der Plasmamembran verbunden sind. Diese Rezeptoren werden durch Bindung bestimmter Liganden aktiviert, wodurch die Kanäle geöffnet werden und es Ca²&spplus; erlaubt wird in das Cytosol einzudringen, wo es dann als ein second messenger wirkt.
  • Wenn Zellen entsprechend einem Ca²&spplus;-Influx aktiviert werden, reagieren Strukturen innerhalb der Zelle, die Ca²&spplus; binden, abhängig von ihrer relativen Affinität und Spezifität für Calcium, auf solche Veränderungen. Einige wenige Ca²&spplus;-abhängige Proteine sind bekannt. Das erste solche Protein, das entdeckt und charakterisiert wurde, war Troponin C, das in elektrisch aktiven Skelettmuskelzellen gefunden wurde. Ein später entdecktes Calciumbindungsprotein, das ubiquitär sowohl in Spannungs- als auch rezeptorsensitiven Zellen vorkommt, ist Calmodulin. Unter der zunehmenden Zahl von zellulären Proteinen von denen bekannt ist, daß sie durch Calmodulin in einer Ca²&spplus;-abhängigen Weise gesteuert werden, befinden sich einige Formen der cyclischen Nukleotidphosphodiesterase und Adenylatcyclase, wie auch membrangebundene, calciumabhängige ATPasen, Phosphorylasekinase, Myosinleichtkettenkinasen und deren Verbindung mit den Spindeln des Mitoseapparates und den Bündeln der Aktinfilamente. Obwohl die Gesamtzahl der Proteine, die calciumabhängig sind oder von Ca²&spplus;-abhängigen Enzymen beeinflußt werden, nicht bekannt ist, ist ersichtlich, daß Calcium als ein Mittel zur Aktivierung dieser Prozesse erforderlich ist.
  • Wenn Leukozyten aktiviert werden, können viele Vorgänge auftreten, die eine wichtige Rolle beim Auftreten von intrazellulären Calcium-vermittelten Krankheitszuständen spielen. Von den Leukozyten, primär den Neutrophilen, wurde zum Beispiel angenommen, daß sie eine wesentliche Rolle bei den Symptomen und Gewebeverletzungen des Wirtes bei den folgenden Krankheiten spielen: Gicht, rheumatoide Arthritis, Immunvaskulitis, Glomerulonephritis, entzündliche Darmkrankheit, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Emphysem, Asthma, thermische Verletzung, verbunden mit Hämolyse und malignen Neoplasmen an chronischen Entzündungsstellen (Malech und Gallin, 1987). Es erscheint daher wünschenswert die Ca²&spplus;-Aufnahme in Leukozyten zu hemmen, um den Verlauf dieser Immun- oder Entzündungskrankheiten, die mit einer Calciumaufnahme verbunden sind, zu mildern oder zu verlangsamen.
  • Die Ca²&spplus;-Aufnahme in Leukozyten und die Besserung von Immun- und Entzündungskrankheiten kann ebenfalls auf solche Krankheiten ausgedehnt werden, die die Haut und das Hautgewebe betreffen. Eingeschlossen in die Liste der topischen Entzündungskrankheiten sind solche, die die Haut und die Dermis betreffen, einschließlich neutrophilen Dermatosen, chronische Dermatitis, Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopische und seborrhoische Dermatitis und Akne.
  • Calcium ist ebenfalls ein wichtiger Vermittler in Thrombozyten (Plättchen), von denen bekannt ist, daß Ca²&spplus; ein erforderlicher Vermittler beim intrinsischen Weg der Blutgerinnung ist. Zum Beispiel ist die Notwendigkeit des Ca²&spplus; beim Blutgerinnungsvorgang und der Thrombusbildung bekannt und diese Vorgänge können in vitro und bis zu einem gewissen Grad in vivo gehemmt werden, wenn Chelatbildner, wie EDTA, Citrat oder Oxalat zugegeben werden um das Ca²&spplus; zu binden. Es ist bekannt, daß Ca²&spplus; eine wesentliche Rolle bei der fibrinolytischen Kaskade spielt, die ein aktiver Mechanismus ist, durch den die fibrinolytische Reaktion therapeutisch reguliert werden kann.
  • Eine der primären Funktionen der Plättchen tritt am Ort einer Gefäßverletzung in Erscheinung, wo sie Gerinnselaggregate erzeugen um die Wunde zu schließen. Diese Reaktion kann auch eine Vielzahl von schädlichen Nebenwirkungen hervorrufen, zum Beispiel kann die Thrombusbildung während einer ischämischen Repertüsion zum Verschluß der Arterie in einem solchen Umfang führen, daß ein Herzinfarkt hervorgerufen wird. Es ist daher in vielen Fällen wünschenswert die Ca²&spplus;-Aufnahme in Plättchen zu hemmen, um die thrombolytische Reaktion regulieren zu können.
  • Der Ca²&spplus;-Eintritt in das Cytosol, durch verschiedene Arten der Rezeptor-vermittelten Aktivierung oder durch Entleeren intrazellulärer Speicher, ist in entscheidendem Maße mit bestimmten zellulären Vorgängen der Leukozytenaktivierung und der Plättchenaggregation verbunden. Eine Veränderung der Wege der Ca²&spplus;-Mobilisierung stellt einen Mechanismus zur Regulation der Leukozyten- und Plättchenreaktionen zur Verfügung. Daher könnte man von Verbindungen, die die Ca²&spplus;-Mobilisierung hemmen, erwarten, daß sie Ca²&spplus; abhängige Krankheitsabläufe, die mit einer Leukozytenaktivierung und Hemmung bei Immun- und Entzündungskrankheiten verbunden sind und Probleme der Plättchenaggregation bei bestimmten thrombolytischen Zuständen, vermindern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Derivate, die als Hemmstoffe der Calciumaufnahme in (1) Leukozyten, die bei akuten und chronischen Entzündungs- und immunkrankheiten auftreten, verwendbar sind, einschließlich verwandten (2) Krankheiten der Haut und der Hautgewebe. Schließlich betrifft diese Erfindung ebenfalls Arzneimittel, die 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Derivate enthalten, die bei der Behandlung von Calcium-abhängigen (3) Vorgängen des thrombolytischen Systems, verwendbar sind.
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • in der
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste; Halogenatome; -N(Y&sub1;)(Y&sub2;)-Reste, wobei Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; oder Xz-(Ar)-(CH&sub2;)n-O-Reste sind, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, n = 0 oder 1 ist, X ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder -N(Y&sub1;)(Y&sub2;)- Rest ist, wobei Y&sub1; und Y&sub2; wie vorstehend definiert sind und z = 0, 1 oder 2 ist;
  • einschließlich der Verbindungen 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on; 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on; 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on; 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on, 1-(4-Diethylaminophenyl)-3-(4-chinolinyl)-2-propin-1-on oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei die Verbindungen 1,3-Diphenyl-2-propin-1-on; 1-Phenyl-3-[2-chlorphenyl]-2-propin-1-on und 1-(4- Bromphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on ausgeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (1) zur Verfügung, die zur Hemmung der Calciumaufnahme verwendbar sind.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" einen gesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck umfaßt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek-.Butyl-, t- Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppen und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" bedeutet Methoxy-, Ethoxy-, Propoxygruppen und dergleichen. Auch soll der Ausdruck Xz-(Ar)- (CH&sub2;)n-O- spezifisch Benzyloxy-, (4-Methoxy)benzyloxy-, (4-Dimethyl-amino)benzyloxyreste und dergleichen einschliessen. Der Ausdruck "halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können durch die Anwendung von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die einem Durchschnittsfachmann bekannt und geläufig sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) wird in Schema A gezeigt wobei alle Substituenten, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, wie vorstehend definiert sind. Schema A Schritt Base
  • Allgemein kann eine 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) entsprechend Schema A in einem 3-Stufenverfahren hergestellt werden.
  • In Schritt a kann die geeignete 2',2'-Dibromstyrolverbindung der Struktur 3 durch Umsetzen der geeigneten Benzaldehydverbindung der Struktur 2 mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt werden.
  • In Schritt b kann die geeignete Phenylacetylenverbindung der Struktur 4 durch Umsetzen der geeigneten 2',2'-Dibromstyrolverbindung der Struktur 3 mit einer nichtnukleophilen Base, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • In Schritt c kann die geeignete 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) hergestellt werden, indem zunächst die geeignete Phenylacetylenverbindung der Struktur 4 mit einer nicht-nukleophilen Base, wie einem n-Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt wird. Das entsprechende Lithiumacetylid kann dann mit dem geeigneten N-Methoxy-N-methylbenzamid (Weinreb Reagenz) der Struktur 5 umgesetzt werden, wodurch die entsprechende 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1- on-Verbindung der Formel (1) erhalten wird.
  • Alternativ dazu kann die geeignete 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) durch Kombination von Schritt b und Schritt c hergestellt werden. Zum Beispiel kann die geeignete, aus Schritt b erhaltene Lithiumacetylidverbindung direkt bei der Umsetzung mit dem geeigneten N-Methoxy-N-methylbenzamid (Weinreb Reagenz) der Struktur 5 verwendet werden, wodurch die entsprechende 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1- on-Verbindung der Formel (1) erhalten wird.
  • Ausgangsverbindungen zur Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, wie in Schema A aufgezeigt, sind für den Durchschnittsfachmann leicht verfügbar. Zum Beispiel sind bestimmte N-Methoxy-N-methylbenzamide in Tetrahedron Letters 22(39), (1981), 3815-18, beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele geben typische, wie im Schema A beschriebene Synthesen wieder. Diese Beispiele sollen nur erläuternd sein und den Umfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken. Wie hier verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mmol" bedeutet Millimol; "mol" bedeutet Mol; "ml" bedeutet Milliliter; "Sdp." bedeutet Siedepunkt; "ºC" bedeutet Grad Celsius; "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilber; "Smp." bedeutet Schmelzpunkt; "mg" bedeutet Milligramm; "uM" bedeutet Mikromolar und "ug" bedeutet Mikrogramm.
    • Beispiel 1 1-Phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propin-1-on Schritt a: 3,4,5-Trimethoxy-2',2'-dibromstyrol
  • Mische Tetrabromkohlenstoff (3,32 g, 10 mmol) und Methylenchlorid (7 ml) und kühle auf 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von Triphenylphosphin (5,24 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (0,981 g, 5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan. Dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 1,57 g der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt b und Schritt c: 1-Phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propin-1-on
  • Bringe 3,4,5-Trimethoxy-2',2'-dibromstyrol (1,57 g, 4,46 mmol) und Tetrahydrofuran (15 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf -78ºC. Füge unter tropfenweiser Zugabe n- Butyllithium (5,85 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 9,36 mmol) hinzu und rühre 1 Stunde bei -78ºC. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Kühle auf -78ºC und füge N-Methoxy-N-methylbenzamid (1 ml, 6,6 mmol) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre 45 Minuten bei Raumtemperatur. Verteile zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab, trockne und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (1:2 Chloroform/Hexan), wodurch 0,48 g der Titelverbindung (Smp.: 158-160ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 2 1-Phenyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on Schritt a: 3-(4-Methoxybenzyloxy)-2',2'-dibromstyrol
  • Mische 3-Hydroxybenzaldehyd (2,69 g, 22 mmol), p-Methoxybenzylchlorid (2,71 ml, 20 mmol), Kaliumcarbonat (3,04 g, 22 mmol), Natriumiodid (1,5 g, 10 mmol) und Aceton (60 ml). Erhitze 16 Stunden unter Rückfluß, kühle auf Raumtemperatur und entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Verteile den Feststoff zwischen Ethylether und 6%iger Natriumlauge. Trenne die organische Phase ab und filtriere jeglichen ungelösten Feststoff von der organischen Phase ab. Trockne (MgSO&sub4;), filtriere und entferne das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Schlämme den Feststoff mit Hexan auf, filtriere und trockne ihn an der Luft, wodurch 4,10 g (84, 6 %) 3-(4-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd (Smp.: 78- 81ºC) erhalten werden.
  • Mische Tetrabromkohlenstoff (10,61 g, 32 mmol) und Methylenchlorid (15 ml) bringe es unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von Triphenylphosphin (16,77 g, 64 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe 3 (4- Methoxybenzyloxy)benzaldehyd (3,88 g, 16 mmol) in Methylenchlond (15 ml) hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan. Dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Schlämme den Feststoff mit Hexan auf, filtriere und trockne an der Luft, wodurch 3,8 g (1. Ausbeute) und 0,405 g (2. Ausbeute) der Titelverbindung (Smp.: 76-79ºC) erhalten werden.
    • Schritt b: 3-(4-Methoxybenzyloxy)phenylacetylen
  • Bringe n-Butyllithium (9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 22,5 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle in einem Trockeneis/Aceton-Bad. Füge eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzyloxy)-2',2'-dibromstyrol (4,25 g, 10,7 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre 1 Stunde bei tiefer Temperatur. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße die gelbe Lösung in gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiere in Ethylether. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Hexan/Chloroform), wodurch 1,73 g der Titelverbindung (Smp.: 92-95ºC) erhalten werden.
    • Schritt c: 1-Phenyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (2 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2mmol) und Tetrahydrofuran (8 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge eine Lösung von 3-(4-Methoxybenzyloxy)phenylacetylen (0,48 g, 2 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre die braune Lösung 45 Minuten bei 0ºC. Füge N-Methoxy-N- methylbenzamid (0,4 g, 2,4 mmol) hinzu, entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verteile das Gemisch zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Öl erhalten wird. Filtriere über Kieselgel und eluiere mit 10% Ethylacetat/Hexan, wodurch ein roher Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Hexan, Ethylether), wodurch 0,26 g (1. Ausbeute) und 0,15 g (2. Ausbeute) der Titelverbindung (Smp.: 79-80ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 3 1-Phenyl-3-[(4-benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on Schritt a: 4-Benzyloxy-2',2'-dibromstyrol
  • Mische Tetrabromkohlenstoff (3,32 g, 10 mmol) und Methylenchlorid (7 ml), bringe es unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Losung von Triphenylphosphin (5,24 g, 20 mmol) in Methylenchlond (7 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe 4-Benzyloxybenzaldehyd (1,06 g, 5 mmol) in Methylenchlond (10 ml) hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 2 Stunden bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan. Dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 1,68 g (91%) der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt b und Schritt c: 1-Phenyl-3-[(4-benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on
  • Bringe 4-Benzyloxy-2',2'-dibromstyrol (1,68 g, 4,56 mmol) und Tetrahydrofuran (15 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf -78ºC. Füge unter tropfenweiser Zugabe n- Butyllithium hinzu und rühre 45 Minuten bei -78ºC. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Kühle die gelbe Lösung auf -78ºC und füge N-Methoxy-N- methylbenzamid (1 ml, 6,6 mmol) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre über Nacht bei Raumtemperatur. Verteile zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Hexan/Chloroform), wodurch 0,76 g der Titelverbindung (Smp.: 122-124ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 4 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on
  • Löse 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (2,3 g, 10 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,10 g, 11 mmol) in ethanolfreiem Chloroform bei Raumtemperatur. Kühle die Lösung auf 0ºC und füge Pyridin (1,85 g, 22 mmol) hinzu. Rühre 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Verteile den Rückstand zwischen wässriger Natriumchloridlösung und einem 1:1 Gemisch aus Ethylether und Methylenchlorid. Trenne die organische Phase ab, trockne (Na&sub2;SO&sub4;) und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Öl erhalten wird. Filtriere das Öl durch Kieselgel, wobei mit 65% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, wodurch 2,5 g N-Methoxy-N-methyl-(3,4,5-trimethoxy)benzamid erhalten werden.
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (3 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 3mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge Phenylacetylen (0,33 ml, 3 mmol) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge N-Methoxy- N-methyl-(3,4,5-trimethoxy)benzamid (0,76 g, 3 mmol) hinzu, entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verteile zwischen Ethylether und gesattigter wässriger Natriumchlondlosung, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 20% Ethylacetat/Hexan, wodurch ein roher Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Hexan/Ethylacetat), wodurch 0,31 g der Titelverbindung (Smp.: 94-96ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 5 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on
  • Bringe Lithiumdiisopropylamid (10 ml einer 1,5 M Lösung in Cyclohexan) und Tetrahydrofuran (40 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe Phenylacetylen (1,65 ml, 15 mmol) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur. Kühle die gelbe Lösung auf 0ºC und füge durch tropfenweise Zugabe N-Methoxy-N-methylbenzamid (3,04 ml, 20 mmol) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre 30 Minuten bei Raumtemperatur. Gieße auf Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Öl erhalten wird. Reinige durch Chromatographie über Kieselgel (2% Ethylacetat/Hexan) und reinige dann weiter durch Destillation (2x), wodurch 1,9 g der Titelverbindung (Sdp.: 210ºC unter vermindertem Druck) erhalten wird.
    • Beispiel 6 1-Phenyl-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on Schritt a: 3-Benzyloxy-2',2'-dibromstyrol
  • Bringe Tetrabromkohlenstoff (16,6 g, 50 mmol) und Methylenchlorid (25 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von Triphenylphosphin (26,2 g, 0,1 mol) in Methylenchlorid (25 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3- Benzyloxybenzaldehyd (5,31 g, 25 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel (600 ml) und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan, wodurch 7,4 g (80,4%) der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt b: 3-Benzyloxyphenylacetylen
  • Bringe 3-Benzyloxy-2',2'-dibromstyrol (8,2 g, 22,3 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf -70ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe n- Butyllithium (18,7 ml einer 1,5 M Lösung in Hexan, 47 mmol) hinzu. Rühre 1 Stunde bei -70ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab. Reinige durch präparative Flussigchromatographie (2% Ethylacetat/Hexan), wodurch 2,73 g der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt c: 1-Phenyl-3(3-3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (15 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 15 mmol) und Tetrahydrofuran (75 ml) unter eine Argonatmosphare und kühle mit einem Eiswasserbad. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von 3- Benzyloxyphenylacetylen (3,13 g, 15 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu. Rühre 45 Minuten bei 0ºC, dann füge durch tropfenweise Zugabe N-Methoxy-N-methylbenzamid (2,45 ml, 16 mmol) hinzu. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verteile zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch eine roher Feststoff erhalten wird. Kristallisiere um (Hexan/Ethylacetat), wodurch 2,67 g, (57%) der Titelverbindung (Smp.: 75-77ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 7 1-Phenyl-3-[3-(4-Ethoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on Schritt a: 3-(4-Ethoxybenzyloxy)-2',2'-dibromstyrol
  • Mische 4-Ethoxybenzaldehyd (3,3 g, 22 mmol), Natriumborhydrid (830 mg, 22 mmol) und absolutes Ethanol (25 ml). Rühre bei Raumtemperatur bis die Umsetzung beendet ist, gieße auf verdünnte Chlorwasserstoffsäure und extrahiere in Ethylacetat. Trenne die organische Phase ab und extrahiere die wässrige Phase mit Ethylacetat (2x). Vereinige die organischen Phasen und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch 4- Ethoxybenzylalkohol erhalten wird.
  • Mische 4-Ethoxybenzylalkohol (3,35 g, 22 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (2,69 g, 22 mmol), Triphenylphosphin (5,8 g, 22 mmol) und Diethylazadicarboxylat (3,83 g, 22 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml). Rühre bei Raumtemperatur unter einer wasserfreien Atmosphäre bis die Umsetzung beendet ist. Enge die Lösung unter vermindertem Druck ein und verdünne mit einer kleinen Menge an Ethylether. Filtriere jeglichen Niederschlag ab und enge das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch 3-(4-Ethoxybenzyloxy)benzaldehyd erhalten wird.
  • Mische Tetrabromkohlenstoff (10,61 g, 32 mmol) und Methylenchlorid (15 ml), bringe sie unter eine Argonatmosphare und kühle auf 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Losung von Triphenylphosphin (16,77 g, 64 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe 3-(4-Ethoxybenzyloxy)benzaldehyd (4,10 g, 16 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Schritt b: 3-(4-Ethoxybenzyloxy)phenylacetylen
  • Bringe n-Butyllithium (9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 22,5 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle in einem Trockeneis/Aceton-Bad. Füge eine Lösung von 3-(4-Ethoxybenzyloxy)-2',2'-dibromstyrol (4,41 g, 10,7 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre 1 Stunde bei tiefer Temperatur. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße die Lösung in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiere in Ethylether. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Schritt c: 1-Phenyl-3-[3-(4-ethoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (2 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2 mmol) und Tetrahydrofuran (8 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge eine Lösung von 3-(4-Ethoxybenzyloxy)phenylacetylen (0,51 g, 2 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre die Lösung 45 Minuten bei 0ºC. Füge N-Methoxy-N-methylbenzamid (0,4 g, 2,4 mmol) hinzu, entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verteile das Gemisch zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Öl erhalten wird. Filtriere durch Kieselgel und eluiere mit 10% Ethylacetat/Hexan, wodurch ein roher Festsstoff erhalten wird. Reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 8 1-Phenyl-3-[3-(4-(dimethylamino)benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on Schritt a: 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)-2',2'-dibromstyrol
  • Mische 4-Dimethylaminobenzaldehyd (3,3 g, 22 mmol), Natriumborhydrid (830 mg, 22 mmol) und absolutes Ethanol (25 ml). Rühre bei Raumtemperatur bis die Umsetzung beendet ist, gieße auf verdunnte Chlorwasserstoffsaure und extrahiere in Ethylacetat. Trenne die organische Phase ab und extrahiere die wässrige Phase mit Ethylacetat (2x). Vereinige die organischen Phasen und trockne (MgSO&sub4;). Dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab und reinige durch Chromatographie uber Kieselgel, wodurch 4-(Dimethylamino)benzylalkohol erhalten wird.
  • Mische 4-(Dimethylamino)benzylalkohol (3,35 g, 22 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (2,69 g, 22 mmol), Triphenylphosphin (5,8 g, 22 mmol) und Diethylazadicarboxylat (3,83 g, 22 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml). Rühre bei Raumtemperatur unter einer wasserfreien Atmosphäre bis die Umsetzung beendet ist. Enge die Lösung unter vermindertem Druck ein und verdünne mit einer kleinen Menge an Ethylether. Filtriere jeglichen Niederschlag ab und enge das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)benzaldehyd erhalten wird.
  • Mische Tetrabromkohlenstoff (10,61 g, 32 mmol) und Methylenchlorid (15 ml), bringe sie unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe eine Lösung von Triphenylphosphin (16,77 g, 64 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) hinzu und rühre 30 Minuten bei 0 ºC. Füge durch tropfenweise Zugabe 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)benzaldehyd (4,10 g, 16 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Kieselgel und eluiere mit 5% Ethylacetat/Hexan. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Schritt b: 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)phenylacetylen
  • Bringe n-Butyllithium (9 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 22,5 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle in einem Trockeneis/Aceton-Bad. Füge eine Lösung von 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)-2',2'- dibromstyrol (4,41 g 10,7 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre 1 Stunde bei tiefer Temperatur. Entferne das Kältebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße die Lösung in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung und extrahiere in Ethylether. Trenne die organische Phase ab, trockne (MgSO&sub4;), filtriere und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Schritt c: 1-Phenyl-3-[3-(4-(dimethylamino)benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (2 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 2mmol) und Tetrahydrofuran (8 ml) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge eine Losung von 3-(4-(Dimethylamino)benzyloxy)phenylacetylen (0,51 g, 2 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu und rühre die Losung 45 Minuten bei 0 ºC. Füge N-Methoxy-N- methylbenzamid (0,4 g, 2,4 mmol) hinzu, entferne das Kaltebad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Verteile das Gemisch zwischen Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und trockne (MgSO&sub4;). Filtriere und dampfe das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch ein Öl erhalten wird. Filtriere durch Kieselgel und eluiere mit 10% Ethylacetat/Hexan, wodurch ein roher Festsstoff erhalten wird. Reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (1) entsprechend dem Verfahren, wie in Schema B gezeigt, hergestellt werden, wobei alle Substituenten, sofern es nicht anders angezeigt ist, vorstehend beschrieben sind. Schema B Base Oxidation Formel (I)
  • Im allgemeinen kann eine 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) in einem 2-Stufen Verfahren ausgehend von der geeigneten Phenylacetylenverbindung der Struktur 4 (Schema A) hergestellt werden.
  • In Schritt a kann die geeignete α-[(Phenyl)ethinyl]benzolmethanolverbindung der Struktur 6 zuerst durch Umsetzen der geeigneten Phenylacetylenverbindung der Struktur 4 mit einer nicht-nukleophilen Base, wie n-Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilazan oder Lithiumdiisopropylamid, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das entsprechende Lithiumacetylid kann dann mit der geeigneten Benzaldehydverbindung der Struktur 2 umgesetzt werden, wodurch die entsprechende (α- [(Phenyl)ethinyl]benzolmethanolverbindung der Struktur 6 erhalten wird.
  • In Schritt b kann die geeignete α-[(Phenyl)etinyl]benzolmethanolverbindung der Struktur 6 durch Techniken und Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt und geläufig sind, zu der entsprechenden 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) oxidiert werden. Zum Beispiel kann die geeignete α-[(Phenyl)ethinyl]benzolmethanolverbindung der Struktur 6 zu der entsprechenden 1-Phenyl-3-phenyl-2-propin-1-on-Verbindung der Formel (1) entweder durch Mittel, wie eine Swern Oxidation (Dimethylsulfoxid, Oxalsäuredichlorid und Triethylamin), durch Mittel, wie der Pyridiniumdichromat-Oxidation in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder durch Mittel, wie der Bariummanganat-Oxidation in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oxidiert werden
  • Die Ausgangsverbindungen zur Verwendung in dem allgemeinen Syntheseverfahren, wie es in Schema B aufgezeigt wurde, sind für den Durchschnittsfachmann leicht verfügbar.
  • Die folgenden Beispiele geben typische, wie in Schema B beschriebene Synthesen wieder. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 9 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on Schritt a: 1-(4-Dimethylamino)-α-[(3-benzyloxyphenyl)ethinyl]benzolmethanol
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (3 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 3 mmol) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge 3-Benzyloxyphenylacetylen (0,62 g, 3 mmol) (siehe Beispiel 6) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzu rühre 1 Stunde bei 0ºC. Füge eine Lösung von 4-Dimethylaminobenzaldehyd (0,42 g, 2,8 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Filtriere durch Kieselgel, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 0,58 g der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt b: 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on
  • Mische 1-(4-Dimethylamino)-α-[(3-benzyloxyphenyl)ethinyl]benzolmethanol (0,55 g, 1,5 mmol), Pyridiniumdichromat (0,75 g, 2 mmol) und Methylenchlorid (15 ml). Rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylether (100 ml) und filtriere den Feststoff ab. Dampfe das Lösungsmittel ab und kristallisiere (Hexan/Ether) das als Rückstand zurückbleibende Öl. Kristallisiere um (Hexan/Chloroform), wodurch 0,1 g der Titelverbindung (Smp.: 134-136ºC) erhalten werden.
    • Beispiel 10 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on Schritt a: 1-(3-Benzyloxy)-α-[(3-benzyloxyphenyl)ethinyl]benzolmethanol
  • Bringe Lithiumhexamethyldisilazan (1,5 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,5 mmol) unter eine Argonatmosphäre und kühle auf 0ºC. Füge 3-Benzyloxyphenylacetylen (0,31 g, 1,5 mmol) (siehe Beispiel 6) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzu rühre 1 Stunde bei 0ºC. Füge eine Lösung von 3-Benzyloxybenzaldehyd (0,32 g, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran hinzu. Entferne das Eisbad und rühre 1 Stunde bei Raumtemperatur. Gieße auf Ethylether und Wasser, trenne die organische Phase ab und dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Filtriere durch Kieselgel, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan eluiert wird. Dampfe das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wodurch 0,44 g der Titelverbindung erhalten werden.
    • Schritt b: 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on
  • Mische 1-(3-Benzyloxy)-α-[(3-benzyloxyphenyl)ethinyl]benzolmethanol (0,44 g, 1,5 mmol), Pyridiniumdichromat (0,78 g, 2 mmol) und Methylenchlorid (15 ml). Rühre 4 Stunden bei Raumtemperatur. Verdünne mit Ethylether (100 ml) und filtriere den Feststoff ab. Dampfe das Lösungsmittel ab und reinige durch Chromatographie über Kieselgel, wodurch 0,2 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • Die folgenden Verbindungen können analog zu den vorstehend in den Beispielen 1 - 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • -Phenyl-3-(3,4,5-triethoxyphenyl)-2-propin-1-on;
  • 1-Phenyl-3-[4-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on;
  • 1-Phenyl-3-[(3-benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on;
  • 1-(3,4,5-Triethoxyphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on;
  • 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on;
  • 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(4-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Arzneimittel zur Verfügung, das bei der Hemmung der Calciumaufnahme in Leukozyten verwendbar ist. Der Ausdruck "Hemmung", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein beliebiges Verfahren, durch das die Calciumaufnahme in Leukozyten verlangsamt, unterbrochen, gehemmt oder gestoppt wird und bedeutet nicht notwendigerweise eine vollige Eliminierung der Calciumaufnahme in den betroffenen Zellen oder Geweben.
  • Die Ausdrücke Calcium und Calciumion (Ca²&spplus;) können hier untereinander austauschbar verwendet werden, um auf das Element Calcium und seine ionischen Zustände hinzuweisen, je nachdem, was aktiv in die zellullären Prozesse der Leukozyten involviert ist. Weiterhin wird vorausgesetzt, daß die Hemmung der Calciumaufnahme in Leukozyten durch Verbindungen der Formel (1) auf einen oder mehrere elementare Zustände des Calciums wirken kann und nicht auf irgendeine ionische Form des Calciums und/oder seiner Verbindung mit irgendeinem besonderen Gegenion beschränkt ist; zum Beispiel Calciumchlorid, Calciumcarbonat, Calciumfluorid etc. sind alle bekannt und werden in die hier verwendete Definition des Calciums einbezogen.
  • Die Calciumaufnahme in Leukozyten ist einer der entscheidenden Vorgänge der Leukozytenaktivierung und dient der Zelle als ein second messenger. Oftmals hängt die Calciumaufnahme von einigen first messengers ab, zum Beispiel der Bindung eines Liganden an seinen Zelloberflächenrezeptor. Die Bindung der Liganden an ihre Rezeptoren kann zum Öffnen der Ca²&spplus;-Kanäle dienen, wodurch es Ca²&spplus; ermöglicht wird, in das Cytosol einzudringen, wo es dann als second messenger wirkt. Wenn die Zellen aktiviert sind, entsprechend einem Einströmen von Ca²&spplus;, kann eine Vielzahl von Vorgängen auftreten, die zu immunologischen oder auf Entzündungen basierenden Krankheiten führen oder beitragen
  • Leukozyten schließen eine Klasse von Zellen des Immunsystems ein, die von anderen Zellen des Immunsystems histologisch und biochemisch verschieden sind. Leukozyten auf die sich hier bezogen wird, schließen fünf Hauptklassen von Zellen ein: Neutrophile, Basophile, Eosinophile, Makrophagen und Lymphozyten. Diese Zellklassen können weiterhin in Zelltypen unterteilt werden, zum Beispiel sollen Neutrophile ferner polymorphkernige Leukozyten einschließen. Alle Leukozytenhauptklassen sind in sofern miteinander verwandt, als daß sie von einer gemeinsammen Knochenmarkstammzelle abstammen. Obwohl der Ausdruck neutrophil hier ausgiebig verwendet wird, wird er beispielhaft für die Wirkungsweise von Leukozyten, im allgemeinen Sinn für Zellen, die von Knochenmarkstammzellen abstammen, verwendet und ist nicht als Beschränkung auf eine Verwendung oder Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) zu verstehen, die causativ oder symptomatisch für die Wirkungsweise einer speziellen Art von Leukozyten oder Zellen des Immunsystems ist. Weiterhin ist die Wirkungsweise eines Leukozyten bei der der Vorgang darin besteht, die Calciumaufnahme zu begrenzen oder zu beenden, so daß eine Heilung in einem Krankheitsverlauf bewirkt wird, nicht darauf beschränkt, daß die Krankheit durch mehrere Zell- oder Gewebearten hervorgerufen wird und umfaßt auch ein komplexes Zusammenspiel von zellulären und Gewebe-Wechselwirkungen. Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Hemmung der Calciumaufnahme in Leukozyten, wobei die Auswirkung der Hemmung in einer vorteilhafte Modulation der phagozytischen Wirkungsweise der Leukozyten resultiert. Es wird daher weiterhin vorausgesetzt daß leukozytische Zellen mittels der gehemmten Funktionalität eingeteilt werden können; zum Beispiel kann man den Ausdruck Phagozyten oder Zellen mit phagozytischen Funktionen als Gruppe oder Untergruppe von Zellen verwenden, die hier die als Leukozyten bekannten Zellen umfassen.
  • Leukozyten reagieren auf eine große Vielfalt von Entzündungs- und Immunzuständen. Eine Rezeptoraktivierung oder eine allgemeine zelluläre Aktivierung während dieser Vorgänge resultiert in einer geänderten zellulären Physiologie, durch die die Leukozyten aktiviert werden. Der Ausdruck "Aktivierung" wird häufig verwendet, um auf die Reaktion oder den Zustand der Leukozyten, die aktiviert sind, hinzuweisen, was durch die Reaktion der Zellen auf die Calciumaufnahme während der Aktivierung oder der Aufrechterhaltung des aktivierten Zustandes charakterisiert werden kann.
  • Die Aktivierung zellulärer oxidativer und nichtoxidativer Abläufe, die aus der Leukozytenaktivierung resultiert, spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Vielzahl von Immunerkrankungen. Als Teil des zellulären Abwehrsystems, einschließlich der abträglichen Symptome und Gewebeverletzung des Wirtes, ist die Aktivierung der beteiligten Leukozyten teilweise Calcium-abhängig. Die nichtinfektiösen Krankheitsverläufe, von denen angenommen wird, daß Leukozyten, primär die Neutrophilen, eine wesentliche Rolle bei den Symptomen und der Gewebeverletzung des Wirtes spielen, schließen Gicht, rheumatoide Arthritis, Immunvaskülitis, Glomerulonephritis, neutrophiler Dermatose, entzündliche Darmkrankheit, Herzinfarkt, Atemnotsyndrom der Erwachsenen, Emphysem, Asthma, thermische Verletzung verbunden mit Hämolyse und malignen Neoplasmen an chronischen Entzündungsstellen (Malech und Gallin, 1987) ein.
  • Bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten, wie Gicht, Autoimmunarthritis, Autoimmunvaskulitis und einigen Formen von Glomerulonephritis, wird festgestellt, daß Neutrophile in den Bereichen der Gelenke akkumulieren und zu der Zerstörung der Gelenke und der Weichteile beitragen. Obwohl mehrere Krankheitsverläufe an der Pathophysiologie dieser Krankheiten beteiligt sind, ist das Akkumulieren der Neutrophilen in dem Bereich dokumentiert und kann für einen großen Teil der beobachtbaren histopathologischen Aspekte dieser Krankheiten verantwortlich sein. In dieser Hinsicht hat eine Vielzahl von Untersuchungen an Modelsystemen deutlich gezeigt, daß nichtoxidative Prozesse, die von neutrophiler Aktivierung, besonders von der Freisetzung neutrophiler Elastase und anderen proteolytischen und glykolytischen Enzymen, hervorgerufen werden können, das Wirtsgewebe direkt schädigen können.
  • Eine große Vielfalt dermatopathischer Störungen ist mit dem Eindringen von Neutrophilen in die ektodermalen und dermalen Gewebe der Haut verbunden. Zu den Hautkrankheiten, bei denen Neutrophile an dem Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind, zählen Formen der Psoriasis artigen Dermatosen, gefäßberuhende neutrophile Dermatosen, wie sie bei dem Sweetschen Syndrom und der Behcetschen Krankheit gefunden werden und Pyoderma gangraenosum, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. In diesen Krankheitsverläufen dienen Neutrophile dazu die Entzündungssymptome zu verstärken und aufrechtzuerhalten, die Gewebeverletzung zu erhöhen und können dadurch die Heilung verhindern.
  • Eine Vielzahl weiterer Krankheiten, wie entzündliche Darmkrankheit und Herzinfarkt, stehen in Beziehung zu einer fehlerhaften Wirkungsweise der Neutrophilen innerhalb eines bestimmten Organs. Untersuchungen an Tieren deuten daraufhin, daß Unregelmäßigkeiten in der Zirkulation der Neutrophilen im Darm eine ungewöhnliche Aktivierung dieser Zellen bewirkt. Im gleichen Sinne wurde gezeigt, daß Neutrophile an die Infarktstelle im Herzmuskelgewebe beordert werden und eine Rolle bei der Erhöhung der Gewebeverletzung nach einem Herzinfarkt spielen.
  • Die Pathogenese einer Vielzahl von Atmungsstörungen, einschließlich dem Atemnotsyndrom der Erwachsenen (ARDS), Emphysem und Asthma sind mit dem Eindringen von Neutrophilen verbunden, wodurch eine Erschwerung der Krankheit hervorgerufen werden kann. Durch Neutrophile vermittelter oxidativer Schaden der Lungengewebe kann ein wichtiger Bestandteil der Pathogenese dieser Atmungsstörungen sein. Weiterhin kann die Anreicherung der Neutrophilen zusammen mit der Freisetzung von Elastase eine wichtige Rolle in der Gewebezerstörung, wie sie im Emphysem auftritt, spielen und kann eine wichtige Rolle in den späten Phasen der entzündlichen Reaktion bei allergischem Asthma spielen. Die allergische Reaktion, während der die Neutrophilen ihre Bestandteile freisetzen, kann durch die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen auftreten.
  • Die Aktivierung der Neutrophilen kann in der allgemeinen Pathogenese von Krankheiten, die mit einer Aktivierung des Komplements in Zusammenhang stehen, nützen. Es ist bekannt, daß das Komplement zur Aktivierung der Neutrophilen mit der begleitenden Erzeugung von Hydroxylradikalen dienen kann. Die Erzeugung von Hydroxylradikalen bei der Aktivierung von Neutrophilen kann in dieser Hinsicht für den Erythrozytenzerfall und intravaskuläre Hämolyse, verbunden mit einer Aktivierung des Komplements, verantwortlich sein.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Entzündung" wird als ein Prozeß betrachtet in den meistens Leukozyten des Immunsystems einbezogen sind und ist der Prozeß, der bei einem "Entzündungszustand" auftritt. Klinisch gesehen, können die kardinalen Entzündungszeichen ein oder mehrere der folgenden Symptome einschließen: Röte, Schwellung, Hitze, Schmerz Funktionsverlust und Fieber. Jedoch schließen bestimmte zelluläre Vorgänge, die die Entzündung begleiten, Leukozytenaktivierung, Leukozytenmargination und -emigration und Leukozytenexsudation ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Es wird ebenfalls angenommen, daß bei jedem Krankheitsbild, das auf einen frühen oder latenten Entzündungszustand zurückgeht, Leukozyten an den Ursachen oder bei der Aufrechterhaltung oder Ausbreitung des Krankheitszustandes oder -umstandes beteiligt sind. Daher wird von Prozessen, die einen Entzündungszustand umfassen, angenommen, daß bei ihnen Leukozyten des Immunsystems eine Rolle spielen und sie deshalb zu den "Immunkrankheiten" und Krankheitsbildern zählen, die durch Leukozyten beeinflußt werden und mit Verbindungen der Formel (1) behandelt werden können. Es wird ebenfalls angenommen, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die Calciumaufnahme in Leukozyten beeinflussen, möglicherweise bei der Verbesserung von Krankheitsbildern, bei denen eine Entzündung und/oder Immunkrankheiten eine Rolle spielen, vorteilhaft sind.
  • Die Entwicklung von Verfahren, wie die der vorliegenden Erfindung, bei denen neutrophile Reaktionen verhindert oder neutrophile oxidative Metabolite und Granulatanteile inaktiviert werden, kann zur Begrenzung von Gewebezerstörung bei diesen nichtinfektiösen Entzündungskrankheiten nützlich sein.
  • Plättchen (Thrombozyten) sind kernlose Blutzellen, die aus Megakaryozyten des Knochenmarks abstammen. Plättchen werden ebenfalls für die Blutgerinnung benötigt und sie helfen Verletzungen in den Wänden von Blutgefäßen beheben. Die Plättchenreaktion zur Erzeugung von Gerinnseln und zur Reparatur geschädigten Gefäßgewebes kann ebenfalls eine Vielzahl von schädlichen Nebenwirkungen hervorrufen; zum Beispiel kann die Thrombusbildung und die damit verbundene Plättchenaggregation wahrend einer ischämischen Reperfüsion unter Umständen zum Verschluß der Arterie führen. Es ist in dem Fachgebiet ebenfalls bekannt, daß das Schließen oder der Verschluß der Arterien- und Venenwände zum Auftreten eines Herzinfarkts führen kann. Es ist ebenfalls bekannt, daß Calcium beim Blutgerinnungsvorgang und zur Thrombusbildung erforderlich ist; zum Beispiel ist die Regulierung der Gerinnungsreaktion durch EDTA und andere Chelatbildner, die Calcium binden, in dem Fachgebiet einwandfrei festgestellt worden. Es ist dadurch vorstellbar, daß sich die Hemmung bei der Calciumaufnahme in die Plättchen als ein brauchbares Mittel erweist, durch das die Plättchenaktivierung therapeutisch reguliert wird. Dies schließt die Freisetzung von vasoaktiven Mittlern und die Erzeugung von Plätchenaggregaten ein, wenn eine solche Behandlung bei einem Patienten, der dies benötigt angewendet wird.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "Patient" ein warmblütiges Tier, wie einen Säuger, der an einem bestimmten Immunkrankheitszustand leidet. Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Vieh, Schafe und Menschen sind Beispiele fur Tiere innerhalb der Bedeutung dieses Ausdrucks.
  • Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (1) ihren Hemmeffekt auf die Calciumaufnahme in Leukozyten und Plättchen ausüben und dadurch eine Erleichterung bei den Calcium-abhängigen Mechanismen bringen, die in die Immunregulation involviert sind, einschließlich Entzündungs- und Immunkrankheiten. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf irgendeine besondere Theorie oder angenommenen Mechanismus begrenzt sein durch die/den ihre Wirksamkeit in der Endanwendung erklärt wird. Es wird ebenfalls vorausgesetzt, daß die Verwendung des Ausdrucks "Verbindungen der Formel (1)" auch alle ihre Reste umfaßt, was die Derivate (1a), (1b), (1c) und (1d) einschließt.
  • Dem Durchschnittsfachmann ist bekannt und geläufig, daß verschiedene Krankheitszustände in bestimmten Entzündungs- und Immunkrankheiten durch Vorgänge charakterisiert sind, die zu einer Calciumaufnahme in Leukozyten führen. Wie hier verwendet, können Vorgänge, die zur Calciumaufnahme in Leukozyten führen, entweder die Initialvorgänge betreffen, die zu den Initialerkrankungen führen oder Vorgänge betreffen, die mit dem Aufrechterhalten einer Entzündungs- oder Immunerkrankung verbunden sind. Weiterhin ist es dem Durchschnittsfachmann bekannt und geläufig, daß bestimmte Herz- Kreislaufkrankheiten durch Vorgänge charakterisiert sind, die zu einer Calciumaufnahme in Plättchen führen und solche Vorgänge können außerdem entweder die Initialvorgänge, die zu der Erkrankung führen, betreffen oder Vorgänge betreffen, die mit dem Aufrechterhalten der Herz-Kreislaufkrankheit verbunden sind.
  • Noch spezifischer stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, das bei der Behandlung eines Patienten nützlich ist, der an einem Calcium-abhängigen Krankheitszustand der Leukozyten leidet, wobei ein solcher Krankheitszustand eine Entzündungs- oder Immunkrankheit sein kann; jedoch nicht darauf beschränkt ist.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) zur Hemmung der Calciumaufnahme bezieht sich auf eine Menge, die bei der Regulierung der Aktivierung der Leukozyten wirksam ist, die an einem Immunkrankheitszustand beteiligt sind. Der Ausdruck "Regulierung der Aktivierung" soll sich auf alle Abläufe beziehen, bei denen ein Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Beenden des Fortschreitens der Immunkrankheit auftreten kann und zeigt nicht notwendigerweise eine vollständige Beseitigung aller Krankheitssymptome an.
  • Weiterhin ist dem Durchschnittsfachmann bekannt und geläufig, daß bestimmte Herz- Kreislaufkrankheiten durch Vorgänge charakterisiert sind, die zu einer Calciumaufnahme in Plättchen führen und solche Vorgänge können sich außerdem entweder auf die Initialvorgänge, die zu der Erkrankung führen, beziehen oder auf Vorgänge beziehen, die mit dem Aufrechterhalten der Herz-Kreislaufkrankheit verbunden sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel (1) enthält, das bei der Behandlung eines Patienten, der an einem Calcium- abhängigen Krankheitszustand der Plättchen leidet, nützlich ist, wobei solche Krankheitszustände Herz-Kreislaufkrankheiten sein können, jedoch nicht darauf beschränkt sind.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) zur Hemmung der Calciumaufnahme bezieht sich auf eine Menge, die bei der Regulierung der Plättchenfunktion wirksam ist, die mit einer Herz-Kreislaufkrankheit in Beziehung steht. Der Ausdruck "Regulierung der Plättchenfunktion", der mit einer Herz-Kreislaufkrankheit in Beziehung stehen, betrifft das Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Beenden des Fortschreitens der Herz-Kreislaufkrankheit und zeigt nicht notwendigerweise eine vollständige Beseitigung aller Krankheitssymptome an.
  • Eine therapeutisch wirksame hemmende Menge bei entweder einer Immun- oder Herz- Kreislauferkrankung oder Krankheit kann leicht von dem behandelnden Diagnostiker als einem Durchschnittsfachmann unter Verwendung gebräuchlicher Techniken und durch Beobachtung von unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnissen bestimmt werden. Zur Bestimmung der therapeutisch wirksamen Dosis wird eine Vieizahl von Faktoren durch den behandelnden Diagnostiker in Betracht gezogen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt darauf: die Art des Säugers; seine Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die bestehende spezifische Krankheit; das Ausmaß oder die Schwierigkeit oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des individuellen Patienten; die besondere verabreichte Verbindung; die Art der Verabreichung; die Bioverfügbarkeitseigenschaft der verabreichten Zusammensetzung; der ausgewählte Dosisbereich; die Verwendung begleitender medizinischer Behandlung; und andere wichtige Umstände.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) kann von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag varrieren. Bevorzugte Mengen können von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag varrieren.
  • Die Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (1) umfassen, können in jeder Art und Weise verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich auf oralen und parenteralen Wegen. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Von einem Durchschnittsfachmann zur Herstellung von Formulierungen kann die geeignete Art und Weise der Verabreichung, abhängig von den besonderen Eigenschaften der Verbindung, die zur Behandlung des Krankheitszustandes ausgewählt wurde, dem Krankheitsstadium und anderen wichtigen Umständen ausgewählt werden.
  • Die Verbindungen können allein oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern verabreicht werden, deren Verhältnis und Beschaffenheit durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und die gebräuchliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, obwohl sie selbst wirksam sind, aus Stabilitätsgründen, Vorteilen bei der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel zur Verfügung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern umfassen. Der Ausdruck "wirksame Menge zur Hemmung der Calciumaufnahme", wie sie für Verbindungen der Formel (1) verwendet wird, betrifft zur Hemmung wirksame Mengen, die geeignet sind die Calciumaufnahme in Leukozyten zu hemmen, wobei eine solche Hemmung bei einem Patienten erfolgen kann, der an einer Immun- oder Entzündungskrankheit leidet. Weiterhin betrifft der Ausdruck "wirksame Menge zur Hemmung der Calciumaufnahme", wie sie für Verbindungen der Formel (1) angewandt wird, ebenfalls die zur Hemmung wirksame Mengen, die geeignet sind die Calciumaufnahme in Plättchen zu hemmen, wobei eine solche Hemmung bei einem Patienten erfolgen kann, der an einer Krankheit, die mit dem Herz-Kreislaufsystem verbunden ist, leidet.
  • Die Arzneimittel werden in einer in der Pharmazie bekannten Art hergestellt. Der Träger oder Arzneimittelträger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger oder Arzneimittelträger sind im Stand der Technik bekannt. Das Arzneimittel kann für den oralen, parenteralen oder topischen Gebrauch angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, als Lösung, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die Arzneimittel, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt sein. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Arzneimittelträgern inkorporiert werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupe, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, den Wirkstoff, enthalten, dieser kann aber, abhängig von der besonderen Form, variieren und kann geeigneterweise zwischen 4 Gewichtsprozent bis etwa 70 Gewichtsprozent der Einheit liegen. Die in den Zusammensetzungen vorhandene Wirkstoffmenge ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Mittel werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen 5,0-300 Milligramm einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine, Arzneimittelträger, wie Stärke oder Laktose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kollodiales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Rohrzucker oder Saccharin oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack, können zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Dosierungseinheiten können verschiedene andere Substanzen enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit, zum Beispiel in Form von Überzügen, verändern. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen enteralen Überzugsmaterialien überzogen sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorhegenden Verbindungen Rohrzucker als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Färbemittel und Pigmente und Geschmacksstoffe enthalten. Substanzen, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Für die parenterale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension inkorporiert werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, sie können aber zwischen 0,1 und etwa 50 Gewichtsprozent davon variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in solchen Zusammensetzungen liegt so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 5,0 bis 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) können ebenfalls topisch verabreicht werden. In diesem Fall kann der Träger geeigneterweise aus einer Lösung, Salbe oder Gelgrundlage bestehen. Die Grundlage kann zum Beispiel einen oder mehrere der Folgenden umfassen: Rohvaselin, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgierungsmittel und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10% w/v (Gewicht pro Volumeneinheit) einer Verbindung der Formel 1 oder deren pharmazeutischen Salzes enthalten.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls einen oder mehrere der folgenden Hilsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Regulierung der Tonizitat, wie Natriumchlond oder Dextrose. Die parenteralen Zubereitungen konnen in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrdosenvials, hergestellt aus Glas oder Plastik, eingeschlossen werden.
  • Die folgenden hier verwendeten Ausdrücke und (Abkürzungen) sollen gleichbedeutend miteinander sein: polymorphkernige Leukozyten (PMNL), [4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazino]ethansulfonsäure (HEPES), multiplikativer Faktor der Schwerkraft, durch den die Zentrifugalkraft ausgedrückt wird, die während der Zentrifugation ausgeübt wird (x g), Milliliter (ml), Grad Celsius (ºC), Calciumion (Ca²&spplus;), Nanometer (nm), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethylenbis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure (EGTA), Gramm (g), Milligramm (mg), Nanogramm (ng), Molar (M), Millimolar (mM), Mikromolar (uM), opsonisierter Antikomplementärfaktor (OZ), Phorbolmyristatacetat (PMA), Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin (fMLP), Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;).
  • Verbindungen werden oftmals durch eine Dreibuchstabenabkürzung "MDL", eine Leerstelle und einen fünf- oder sechsstelligen Zahlenwert beschrieben. Es werden hier die folgenden Bezeichnungen verwendet: 1-Phenyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on (MDL 100225); 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on (MDL 101098); 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on (MDL 102175); 1-Phenyl-3-[(4-benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on (MDL 101097); 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2- propen-1-on (MDL 101240); 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on (MDL 29355); 1- (4-Diethylaminophenyl)-3-(4-chinolinyl)-2-propin-1-on (MDL 102387).
  • Die Leukozytenreaktion auf Aktivierungssignale (Stimulanzien) kann durch in vitro- Messung des intrazellulären Calciums oder durch Messung freigesetzter Faktoren, wie dem Peroxidamon und der Myeloperoxidase, bestimmt werden. Weiterhin kann die Leukozytenreaktion auf in vivo-Stimulation an Tiermodellödemen, wie dem durch Senföl hervorgerufenen Ödemmodell des Mausohrs und dem durch Carrageenin hervorgerufenen Ödemmodell der Rattenpfote, bestimmt werden. Die Erfinder zeigen dadurch das Verfahren zur Verwendung der beanspruchten Verbindungen und ihre Nützlichkeit bei den vorhergehenden Untersuchungen.
    • Materialien
  • Die Sprague-Dawley-Ratten (150-250 Gramm) waren von Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN). Hank's abgeglichene Salze (HBSS; Gibco, Grand Island NY) wurden mit 20 mM HEPES ergänzt und auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Das Natriumcaseinat war von ICN Biochemical (Cleveland, OH). Fura 2/AM war von Molecular Probes (Eugene, OR). Das Ionomycin war von Cal Biochem (San Diego, CA); Die Superoxiddismutase war von DDI Pharmaceuticals (Mountain View, CA); Alle anderen Reagenzien waren von Sigma Chemical Co (St. Louis, MO). Alle erworbenen Reagenzien wurden wie erhalten verwendet.
    • Isolierung polymorphkerniger Leukozyten (PMNL)
  • Ratten PMNL wurden aus Exsudaten erhalten, die aus peritonealer Injektion von 6 ml einer 8%igen Natriumcaseinatlösung gewonnen worden waren. 18 Stunden nach der Injektion wurden die Ratten durch Kohlendioxidinhalation getötet und der peritoneale Hohlraum mit Hank's abgeglichener Salzlösung (HBSS) gespült. Nach Anreichern der PMNL durch Zentrifügation wurden die verunreinigten Erythrozyten durch hypotone Lyse entfernt. Die PMNL wurden dann zweimal durch Zentrifügation (400 x g für 10 Minuten) gewaschen und in HBSS resuspendiert. Der Trypanblau Ausschluß zeigte, daß die Zellfähigkeit größer als 90% war und durch die Wright-Giemsa-Färbung wurden mehr als 90% der Zellen als PMNL bestimmt.
    • Messung des intrazellulären Calciums
  • Intrazelluläre Calciumspielgel wurden unter Verwendung von Fura-2 als Fluoreszenzindikator (Grynkiewicz et al., 1985) erhalten. Die PMNL wurden mit Fura-2 als Acetoxymethylester (Fura-2/AM) unter Verwendung des Verfahrens von Korchak et al. (1988) beladen. Spezifisch wurden 1x10&sup8; PMNL/ml mit 10 uM Fura-2/AM 10 Minuten bei 37ºC in HBSS inkubiert. Die Zellsuspension wurde dann zehnmal mit HBSS verdünnt und weitere 20 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden dann zentrifügiert (400 x g für 8 Minuten bei 25ºC) und die PMNL (1x10&sup7; Zellen/ml) in HBSS resuspendiert, das 1% Rinderserumalbumin enthält. Die Zellen wurden bei Raumtemperatur aulbewahrt und innerhalb von 3 Stunden verwendet.
  • Die Bestimmungen des intrazellulären Calciumspiegels wurden unter Verwendung eines Zweiwellenlängen-Spektralfluorometers (Photon Technology International, New Brunswick, NJ) durchgeführt. Zwei ml der PMNL Suspension (1x10&sup7; Zellen/ml) wurden bei 37ºC mit einem Magnetrührer gerührt. Die Zellen wurden vor der Aktivierung mit den Verbindungen 15 Minuten bei 37ºC vorinkubiert. Wenn die Verbindungen in DMSO gelöst und direkt zugegeben wurden, hat das DMSO in der Endzellsuspension niemals 0,3% überschritten. Die vollständige Volumenänderung durch Zugabe von Verbindungen oder Vehikeln und Stimulanzien überschritt niemals 3%. Intrazelluläre Calciumkonzentrationen wurden durch Festsetzen eines maximalen Calciumspiegels in den Zellen durch Zugabe von 7uM Ionomycin zu PMNL in HBSS, das 1% BSA enthält, normiert. Darauf folgte eine einstündige Behandlung mit 20 mM EGTA um einen minimalen Calciumspiegel zu erhalten. Das Verfahren von Grynkiewiez et al. (1985) wurde zur quantitativen Bestimmung der intrazellularen Calciumspiegel verwendet, wobei der KD Wert für Fura-2 als 240 nM angenommen wurde. Jedes Experiment wurde durchgeführt und dreimal wiederholt und die Verläufe der Calciumveränderungen sind für diese Experimente representativ.
    • Myeloperoxidase(MPO)-Freisetzung
  • Die MPO-Freisetzung wurde unter Verwendung der durch MPO katalysierten Oxidation von O-Dianisidin bestimmt. Die Experimente wurden in 96-Loch Mikrotiterplatten (Webster und Henson, 1978) durchgeführt. In jedem Loch wurden 50 Mikroliter (ul) Aliquot einer PMNL-Suspension (2x10&sup7; Zellen/ml in HBSS) mit 50 ul HBSS, das ein Vehikel (0,3% DMSO) oder einem Hemmstoff enthält, 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Endkonzentration von DMSO überschritt niemals 0,3% und blieb während jedes Experiments konstant. Zur Aktivierung der PMNL wurden über 30 Minuten bei 37ºC 50 ul eines der Folgenden hinzugefügt: N-Formyl-Met-Leu-Phe (fMLP; 0,1 uM); Phorbolmyristatacetat (PMA, 200 ng/ml); oder mit Rattenserum opsonisierter Antikomplementärfaktor (OZ, 2,6 mg/ml, hergestellt nach dem Verfahren von Ward et al., 1983). Die Stimulanzien wurden in 50 ul HBSS hinzugefügt, das ebenfalls die Verbindungen oder das Vehikel enthielt, je nachdem was zweckmäßig war, so daß die Änderung der Hemmstoffkonzentration verhindert wurde. Die Zellaktivierung wurde durch 5minütige Zentrifugation der Platten bei 600 x g bei 22ºC beendet. Aliquote (100 ul) des Überstandes wurden aus jedem Loch entfernt und in eine 96-Loch Mikrotiterplate mit flachem Boden zur MPO-Untersuchung überführt. Zu jedem Überstandsaliquot wurden 100 ul einer frisch hergestellten Lösung, die 50 ul eines 0,2 M Natriumphosphatpuffers (pH 6,2), 25 ul einer 3,9 mM O-Dianisidin-Lösung und 25 ul einer 0,015 M Wasserstoffperoxidlösung enthielt, hinzugefügt. Blindwerte wurden unter Verwendung derselben Lösung ohne Wasserstoffperoxid erhalten. Die Platten wurden gemischt und dann bei Raumtemperatur in der Dunkelheit etwa 15 Minuten inkubiert. Die Extinktionen der Proben wurden bei 450 nm gemessen.
    • Peroxidanion(SOA)-Bildung
  • Die Erzeugung von Peroxidanionen wurde unter Verwendung eines Verfahrens gemessen, das dem von Leslie (1987) vergleichbar ist, wobei Mikrotiterplatten verwendet wurden und die Durchführung in Gegenwart von Katalase (Arthur et al., 1987) stattfand. Aliquote (50 ul) einer Ratten-PMNL-Suspension (2x10&sup7; Zellen/ml in HBSS) wurden mit 50 ul HBSS, das Vehikel (0,3% DMSO) oder Verbindung enthielt 30 Minuten, wie vorstehend, bei 37º C inkubiert. Zu jeder Probe wurden dann 100 Mikroliter Puffer hinzugefügt, der 5,98 mg/ml Cytochrom C (Sigma Typ III) und 0, 1 mg/ml Katalase und, wenn es angezeigt war, die Verbindungen enthielt. Es wurde ebenfalls ein Blindwert zur spektralphotometrischen Messung hergestellt, der unstimulierte Zellen in der Gegenwart von Cyctochrom C, Katalase und SOD enthielt. Zur Aktivierung der PMNL wurden 75 ul PMA oder OZ hinzugefügt, um die Endkonzentration des Zellaktivators (plus Vehikel oder Hemmstoff, wie Vorstehend für die MPO-Freisetzung beschrieben) zu erreichen. Die Zellen wurden weitere 60 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Aktivierung wurde durch 5minütige Zentrifügation bei 600 x g bei 4ºC beendet. Aliquote (200 ul) des Überstandes wurden in eine zweite Flachloch-Mikrotiterplatte überführt und bei 550 nm spektrophotometrisch vermessen.
    • Beispiel 11 Wirkung verschiedener Stimulanzien auf PMNL intrazelluläres Calcium
  • Mit Fura-2 vorbeladene Ratten-PMNL wurden mit fMLP stimuliert und die intrazellulären Calciumspiegel wurden, wie in Abbildung 1 gezeigt, gemessen. Das chemotaktische Peptid fMLP erzeugte eine biphasische Reaktion mit einem ersten Peak, der sein Maximum 30 Sekunden und einem zweiten Peak, der sein Maximum etwa 100 Sekunden nach der Gabe des Peptidstimulans erreichte.
  • Die biphasische Reaktion steht mit denen von Korchak et al. (1986) für menschliche Neutrophile beobachteten im Einklang, wobei der Reaktionspeak mit einer frühen Freisetzung von intrazellulären Calcium korrespondiert, wie es durch eine Reaktion mit LTB&sub4; erzeugt worden wäre. Die zweite Reaktionsphase, entsprechend dem zweiten Peak bei etwa 100 Sekunden nach der Stimulation, steht in Zusammenhang mit einem Influx von extrazellulärem Calcium, was für eine durch Concanavalin A erzeugte Reaktion typisch ist. Die biphasische Reaktion wird von einem Durchschnittsfachmann so interpretiert, daß die erste Phase die Freisetzung von intrazellulärem Calcium ist und die zweite Phase dem Influx von extrazellulärem Calcium entspricht.
  • Wie in der Abbildung gezeigt resultiert die Vorinkubation von PMNL mit MDL 101097 in einer selektiven konzentrationsabhängigen Dämpfung der zweiten Welle der intrazellulären Calciumänderung. Die Hemmung des zweiten Reaktionspeaks durch Verbindungen der Formel (1), wie sie an Hand der Wirksamkeit von MDL 101097 dargestellt ist, kann als wirksame Hemmung der Calciumaufnahme der behandelten PMNL gesehen werden. Bei hohen Konzentrationen (> 100 uM) erfolgte jedoch durch die Verbindungen eine Beeinflussung der ersten Phase (die Daten sind nicht aufgeführt). Die Kontrollreaktion bei der keine Verbindungen der Formel (1) in den fMLP-Reiz eingeschlossen sind, zeigt die beobachtete Biphasenreaktion. Wirkung von MDL 101097 auf intrazelluläre Calciumspiegel in Rattenneutrophilen nach fMLP-Zusatz Kontrolle Zeit (Sekunden)
    • Beispiel 12 Wirkung von Verbindungen auf die Enzymfreisetzung aus Ratten-PMNL und der Peroxidanionerzeugung
  • Ratten-PMNL wurden in HBSS, das Ca²&spplus; enthält, isoliert. Wie in der nachstehenden Abbildung zusammengefaßt ist, resultiert die fMPL-Stimulation auf Ratten-PMNL in Gegenwart von Cytochalasin B oder mit opsonisiertem Antikomplementärfaktor oder mit Ionomycin in der Freisetzung von Myeloperoxidase (fMLP/MPO, OZ/MPO und ION/MPO; Spalten 2, 4 bzw. 6). Die Zugabe von MDL 102175 zeigt bei den gegebenen Konzentrationen eine Dosis-abhängige Hemmung beider Reaktionen. PMA und OZ resultieren auf ähnliche Weise in einer Peroxidanionenerzeugung, die durch die Zugabe von MDL 101098 dosisabhängig gehemmt wird (PMA/SOA und OZ/SOA, Spalten 8 bzw. 10). Diese Werte stehen auch im Einklang mit der Beeinflussung, die man beobachten würde, wenn Ratten-PMNL extrazelluläres Calcium entzogen würde (die Daten sind nicht aufgeführt). Wirkung von Stimulanzien auf MDL 101098 Hemmung von Ratten-PMN-MPO und -SOA
  • SEM istder Standardfehler des Mittelwertes des vorstehend bezeichneten Experiments.
    • Beispiel 13 Durch Senföl hervorgerufenes Mausohrödem
  • Männliche Charles River CD-1 Mäuse mit einem Gewicht von 30-60 Gramm wurden in Zufallsgruppen unterteilt. Ihnen wurde 30 Minuten vor der Verabreichung von 20 ul Senföl (10% Isothiocyanat in Aceton) in das rechte Ohr eine Dosis i.p. oder 1 Stunde vor der Verabreichung eine Dosis oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurden die Mäuse getötet und von jedem Ohr wurde eine kreisförmige Stanzbiopsie mit 8 Millimeter Durchmesser gewonnen und gewogen. Der Unterschied zwischen den linken (Kontrolle) und den rechten (behandelten) Ohrgewichten wurde als prozentualle Zunahme ausgedrückt. Die Versuchsergebnisse des durch Senföl hervorgerufenen Mausohrödems sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Durch Senföl hervorgerufenes Mausohrödem Verbindung Dosis (mg/kg) Verabreichungsweg Hemmung[%]
    • Beispiel 14 Durch Carrageenin hervorgerufenes Rattenpfotenödem
  • Es wurden männliche Charles River Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 100 Gramm verwendet. Die Entzündung der linken Hinterpfote wurde durch eine 1%ige Carrageeninlösung (0,05 ml) hervorgerufen, die in die Sohlenoberfläche der Pfote injiziert wurde. In die gegenüber liegende Pfote wurde ein äquivalentes Volumen an physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Die Arzneimittel wurden 1 Stunde vor der Injektion in die Pfote i.p. (75 mg/kg; 1 ml/100 Gramm) verabreicht. Drei Stunden nach der Carrageenininjektion wurde der Volumenunterschied zwischen der Kontrolle und der entzündeten Pfote gemessen. Jede Pfote wurde in einen Quecksilberbehälter eingetaucht und das verdrängte Quecksilbervolumen aufgezeichnet. Die Pfoten wurden einheitlich bis zum Haarstrichansatz in das Quecksilber eingetaucht. Die Messung der verdrängten kleinen Quecksilbervolumina wurden mit einem Venendruckmeßwertwandler, der mit einem Schreiber verbunden war, durchgeführt. Jede Meßgruppe weist im Durchschnitt vier Ratten auf, wobei an jeder Gruppe drei separate Messungen vorgenommen wurden. Die Versuchsergebnisse der durch Carrageenin hervorgerufenen Rattenpfotenödeme sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Durch Carrageenin hervorgerufene Rattenpfotenödeme Verbindungen Verabreichungsweg Hemmung [%]

Claims (21)

1. Verbindung der Formel (1)
in der
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoffatome; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste; Halogenatome; -N(Y&sub1;)(Y&sub2;)-Reste, wobei Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste sind; oder Xz-(Ar)-(CH&sub2;)n-O-Reste sind, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, n = 0 oder 1 ist, X ein C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder -N(Y&sub1;)(Y&sub2;)- Rest ist, wobei Y&sub1; und Y&sub2; wie vorstehend definiert sind und z = 0, 1 oder 2 ist;
einschließlich der Verbindungen 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on; 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propin-1-on; 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on; 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on; 1-(4-Diethylaminophenyl)-3-(4-chinolinyl)-2-propin-1-on oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei die Verbindungen 1,3-Diphenyl-2-propin-1-on; 1-Phenyl-3-[2-chlorphenyl]-2-propin-1-on und 1-(4- Bromphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on ausgeschlossen sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propin-1- on.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-3-[3-(4-methoxybenzyloxy)phenyl]-2- propin-1-on.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-3-[(4-benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-phenyl-2-propin-1- on.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2-propin-1-on.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-(3-Benzyloxyphenyl)-3-(3-benzyloxyphenyl)-2- propin-1-on.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-[3-(4-ethoxybenzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-Phenyl-[3-(4-(dimethylamino)benzyloxy)phenyl]-2-propin-1-on.
11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder die Verbindung 1,3-Diphenyl-2-propin-1-on, 1 Phenyl-3-[2-chlorphenyl]-2-propin-1-on oder 1- (4-Bromphenyl)-3-phenyl-2-propin-1-on im Gemisch mit einem Träger.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, das als ein Hemmstoff der Calciumaufnahme in Leukozyten verwendbar ist.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, das zur Behandlung einer Immunkrankheit verwendbar ist.
14. Arzneimitttel nach Anspruch 12, das zur Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendbar ist.
15. Arzneimittel nach Anspruch 12, das zur Behandlung von Immunvaskulitis verwendbar ist.
16. Arzneimittel nach Anspruch 12, das zur Behandlung einer Entzündungskrankheit verwendbar ist.
17. Arzneimittel nach Anspruch 12, das zur Behandlung neutrophiler Dermatosen verwendbar ist.
18. Arzneimittel nach Anspruch 11, das als ein Hemmstoff der Calciumaufnahme in Thrombozyten verwendbar ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 18, das zur Behandlung einer Kreislaufstörung verwendbar ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 18, das zur Behandlung von Herzinfarkt verwendbar ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 18, das zur Behandlung von ischämischer Reperfusionsverletzung verwendbar ist.
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