DE69126392T2 - Inhibitoren der Calciumaufnahme - Google Patents

Inhibitoren der Calciumaufnahme

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die pharmazeutische Verwendung bestimmter 1-Aryl-3- pyridinyl-2-propen-1-one, neue Verbindungen und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel, die als Hemmstoffe der Calciumauüiahme in Leukozyten und Thrombozyten verwendbar sind, und das Verfahren ihrer Herstellung.
  • Polymorphkernige Leukozyten (Leukozyten) stellen ein grundlegendes Abwehrmittel gegen Mikrobeninfektionen bereit. Die Reaktion auf eindringende Mikroorganismen verursacht die Aktivierung zellulärer Oxidationsprozesse (Erzeugung von Hydroxylverbindungen) und nichtoxidativer Prozesse (Verdauungsenzyme; Myeloperoxidase, Elastase, usw.), um die Mikroorganismen effektiv abzutöten. Die Reaktion von Leukozyten auf einen Fremdreiz kann jedoch auch eine Zerstörung der Wirtsgewebe verursachen und eine wichtige Rolle bei der Pathogenese einer Zahl nichtinfektiöser Erkrankungszustände spielen.
  • Leukozyten besitzen eine große Vielfalt an Mechanismen, die es ihnen ermöglichen, auf Fremdreize zu reagieren, die durch Zelloberflächenrezeptoren ausgelöst werden. Die Rezeptoraktivierung oder allgemeine Zellaktivierung führt zu einer veränderten Zellphysiologie, die verursacht, daß die Zelle selbst "aktiviert" wird. Die intrazellulären Signalmoleküle der Aktivierung werden oft als sekundäre Boten bezeichnet, wobei die primären Boten die extrazellulären aktivierenden Liganden selbst sind.
  • Einer der wichtigen sekundären Boten in vielen Zellen ist das Calciumion (Ca²&spplus;). Es gibt zwei allgemeine Wege, bei denen bekannt ist, daß Zelloberflächenrezeptoren intrazelluläre Calciumsignale erzeugen. Einer ist der durch Aktivierung der Phospholipase C. Dieses Enzym erzeugt Inositoltriphosphat, das wiederum gespeichertes Calcium in der Zelle freisetzt. Alternativ können Zellrezeptoren Ionenkanäle öffnen oder schließen, wobei sie Calcium von der Außenseite der Zelle eindringen lassen. Bei den Ca²&spplus;-Kanälen in der Plasmamembran gibt es zwei Typen: (1) spannungsempfindliche Calciumkanäle, die aktiviert werden, wenn ein kleiner und vorübergehender Ionenfluß die Spannung durch die Plasmamembran kurz verändert, oder (2) rezeptorgesteuerte Kanäle, die direkt durch Rezeptorliganden geöffnet werden. Der erste Mechanismus arbeitet hauptsächlich in spannungsempfindlichen Zellen wie Neuronen und Muskelzellen. Viele Zellen, wie Leukozyten, sind nicht in erster Linie spannungsempfmdliche Zellen, sondern weisen Zelloberflächenrezeptoren auf, die funktionell an rezeptorempfindliche C²&spplus;-Kanäle in der Plasmamembran gebunden sind. Die Bindung bestimmter Liganden aktiviert diese Rezeptoren, wodurch die Kanäle geöffnet werden und C²&spplus; in das Zytosol eindringen kann, wo es dann als sekundärer Bote fungiert.
  • Wenn Zellen aktiviert werden, was einem Einströmen von Ca²&spplus; entspricht, reagieren Strukturen innerhalb der Zelle, die C²&spplus; binden, auf solche Änderungen in Abhängigkeit von ihrer relativen Affinität und Spezifität für Calcium. Ein paar Ca²&spplus;-abhängige Proteine sind bekannt. Das zuerst gefundene und gekennzeichnete derartige Protein war Troponin C, das in elektrisch aktiven Skelettmuskelzellen gefunden wurde. Ein später gefundenes calciumbindendes Protein, das sowohl in spannungs- als auch rezeptorempfindlichen Zellen allgegenwartig ist, ist Calmodulin. Unter der steigenden Zahl von Zellproteinen, von denen bekannt ist, daß sie durch Calmodulin in einer C²&spplus;-abhängigen Weise reguliert werden, sind einige Formen der cyclischen Nucleotidphosphodiesterase und Adenylatcyclase sowie membrangebundene calciumabhängige Atpasen, Phosphorylasekinase, Myosinleichtkettenkinasen und deren Assoziation mit den Spindeln des Mitoseapparats und den Bündeln der Actinfiiamente. Obwohl die Gesamtzahl der Proteine, die calciumabhängig sind oder durch C²&spplus;-abhängige Enzyme beeinflußt werden, nicht bekannt ist, ist klar, daß Calcium eine Voraussetzung zur Aktivierung dieser Prozesse ist.
  • Wenn Leukozyten aktiviert werden, kann eine Anzahl von Ereignissen auftreten, die für die Entstehung der Erkrankungszustände wichtig sind, die durch intrazelluläres Calcium vermittelt werden. Man nimmt an, daß zum Beispiel Leukozyten, in erster Linie die neutrophilen, bei den Symptomen und bei einer Gewebsverletzung des Wirts bei den folgenden Erkrankungen eine wesentliche Rolle spielen: Gicht, rheumatoide Arthritis, Immunvaskulitis, Glomerulonephritis, entzündliche Darmerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz, Emphysem, Asthma, mit einer Hämolyse verbundene thermische Verletzung und bösartige Neoplasmen in Bereichen chronischer Entzündung (Malech und Gallin; 1987). Es scheint deshalb wünschenswert, die C²&spplus;-Aufnahme in Leukozyten zu hemmen, um das Fortschreiten dieser Immun- und entzündlichen Erkrankungen, die mit einer Calciumaufnahme verbunden sind, zu lindern oder verlangsamen.
  • Die C²&spplus;-Aufnahme in Leukozyten und Verbesserung von Immun- und entzündlichen Erkrankungen kann auch auf diejenigen Erkrankungen ausgedehnt werden, die mit der Haut und dermalen Geweben verbunden sind. In der Liste dieser nach Sachgebieten zusammenhängenden entzündlichen Erkrankungen sind diejenigen eingeschlossen, die mit der Haut und Dermis verbunden sind, einschließlich neutrophiler Dermatosen, chronischer Dermatitis, Psoriasis, Kontaktdermatitis, atopischem Ekzem und seborrhoischer Dermatitis und Akne.
  • Calcium ist auch ein wichtiger Mediator in Thrombozyten (Blutplättchen), wo gut bekannt ist, daß C²&spplus; ein notwendiger Mediator auf dem intrinsischen Weg der Blutgerinnung ist. Zum Beispiel ist der C²&spplus;-Bedarf beim Blutgerinnungsprozeß und bei der Blutgerinnselbildung gut bekannt und diese Prozesse können in vitro und in gewissem Maße in vivo gehemmt werden, wenn Chelatbildner, wie EDTA, Citrat oder Oxalat, zugesetzt werden, um C²&spplus; zu binden. Es ist anerkannt, daß C²&spplus; eine wesentliche Rolle in der fibrinolytischen Kaskade spielt und ein wirksamer Mechanismus ist, durch den die fibrinolytisehe Reaktion therapeutisch beeinflußt werden kann.
  • Eine der Primärfunktionen der Blutplättchen tritt an der Stelle einer Gefäßverletzung auf, an der sie Aggregate von geronnenem Blut bilden, um die Wunde zu schließen. Diese Reaktion kann auch eine Zahl schädlicher Nebenwirkungen aufweisen, zum Beispiel kann die Blutgerinnselbildung während der ischämischen Reperfusion in dem Maß zum Verschluß der Arterie führen, daß ein Myokardinfarkt verursacht wird. Es ist deshalb in vielen Fällen wünschenswert, die C²&spplus;-Aufnahme in Blutplättchen zu hemmen, um die thrombolytische Reaktion zu steuern.
  • Der C²&spplus;-Eintritt in das Zytosol durch verschiedene Formen rezeptorvermittelter Aktivierung oder durch Entleeren intrazellulärer Speicher ist entscheidend an bestimmte zelluläre Ereignisse der Leukozytenaktivierung und Blutplättchenaggregation gebunden. Eine Veränderung der Wege der C²&spplus;-Mobilisierung stellt einen Mechanismus bereit, um die Reaktionen von Leukozyten und Blutplättchen zu beeinflussen. Deshalb dürfte man erwarten, daß Verbindungen, die die C²&spplus;-Mobilisierung hemmen, C²&spplus;-abhängige Erkrankungsprozesse verringern, die mit einer Leukozytenaktivierung und Hemmung bei Immun- und entzündlichen Erkrankungen und bei Problemen, die Blutplättchenaggregation bei bestimmten thrombolytischen Zuständen einschließen, verbunden sind.
  • In EP-A 0187711 werden Verbindungen der allgemeinen Formel
  • offenbart, in der A einen 3 - 7 Kohlenstoff- oder Heteroatome enthaltenden Ring darstellt, R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet und x 0 - 3 ist.
  • In FR-A-2387 956 werden Verbindungen der allgemeinen Formel
  • offenbart, in der X und Y eine Bindung wiedergeben, A eine CO-Gruppe bedeutet und R eine 2,4,6-Trimethylphenyl-, 4-Bromphenyl-, Thienyl- oder Furanylgruppe darstellt.
  • In FR-A-2081 591 wird die Verbindung (Dimethoxy-2,4-phenyl)-β-(pyridyl-4-)vinylketon offenbart.
  • In GB-A-1 395 563 werden Verbindungen der Formel
  • offenbart, in der R eine Pyridylgruppe wiedergeben kann.
  • In CA73 (1970) Abs. Nr.45276 t werden Verbindungen der Formel RCH=CHCOR' offenbart, in der R eine 2-Pyridinylgruppe darstellt und R' eine p-MeC&sub6;H&sub4;-, p-MeOC&sub6;H&sub4;-, p-ClC&sub6;H&sub4;-, p-BrC&sub6;H&sub4;-, 2-Thienyl-, 4-Me&sub2;NC&sub6;H&sub4;- und Ph- Gruppe bedeutet.
  • In CA 110 (1989) Abs. Nr.94662 g wird die Verbindung 1-(4-Chlorphenyl)-3-(3- pyridyl)-2-propen-1-on offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 1-Aryl-3-pyridinyl-2-propen-1-on-Derivate und neue Verbindungen, die als Hemmstoffe der Calciumaufnahme in Leukozyten verwendbar sind, die mit akuten und chronischen entzündlichen und Immunerkrankungen, einschließlich verwandter Erkrankungen der Haut und der dermalen Gewebe verbunden sind. Schließlich betrifft diese Erfindung auch Arzneimittel, die ein 1-Aryl-3-pyridinyl-2-propen-1-on-Derivat enthalten, das bei der Behandlung calciumabhängiger Prozesse des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich Erkrankungen des thrombolytischen Systems verwendbar ist.
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (1):
  • in der:
  • Ar einen Rest der Formeln:
  • darstellt, wobei
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfidrest, eine Benzyloxygruppe oder einen Rest -N(Y&sub1;)(Y&sub2;), in dem Y&sub1; und Y&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellen, oder einen Rest Xz-(Ar)-(CH&sub2;)n-O- bedeuten, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, n 0 oder list, X einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder einen Rest -N(Y&sub1;)(Y&sub2;) bedeutet, wobei Y&sub1; und Y&sub2; wie vorstehend definiert sind, und z 0, 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  • zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Immunerkrankung, rheumatoider Arthritis, Immunvaskulitis, einer nichtinfektiösen entzündlichen Erkrankung und neutrophiler Dermatosen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen
  • 1-(Thiophen-2-yl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on,
  • 1-(2-Furanyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on,
  • 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3pyridinyl)-2-propen-on,
  • 1-[(4-Methylmercapto)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on,
  • 1-[(4-Methylmercapto)phenyl]-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-on und
  • 1-(3-Trifluormethylphenyl]-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on und Arzneimittel, die diese umfassen. Die Verbindungen sind sowohl bei der Behandlung der vorstehend definierten Erkrankungszustände als auch zum Hemmen der Calciumaufnahme in Blutplättchen, von Herz-Kreislauf-Störungen, einem Myokardinfarkt oder einer isehämischen Reperfusionsverletzung verwendbar.
  • Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" einen gesättig ten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Im Umfang dieses Begriffs sind eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. -Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und dergleichen eingeschlossen. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest" betrifft eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxygruppe und dergleichen. Der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfldrest" betrifft eine Methylsulfid-, Ethylsulfidgruppe und dergleichen. Es ist auch selbstverständlich, daß der Begriff Xz-(Ar)-(CH&sub2;)n-O- speziell eine Benzyloxy-, (4-Methoxy)benzyloxy-, (4-Dimethylamino)benzyloxygruppe und dergleichen umfaßt. Der Begriff "Halogenatom" betrifft ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können unter Verwendung von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt und selbstver ständlich sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) ist in Schema A dargelegt, wobei alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, vorstehend definiert sind. Schema A
  • Im allgemeinen kann eine 1-Aryl-3-pyridinyl-2-propen-1-on-Verbindung der Struktur 1 durch Kondensieren eines geeigneten Ketons der Struktur 2 mit einem geeigneten Pyridincarboxaldehyd der Struktur 3 hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine 1-Aryl-3-pyridinyl-2-propen-1-on-Verbindung der Struktur 1 durch Kondensieren eines geeigneten Ketons der Struktur 2 mit dem geeigneten Pyridincarboxaldehyd der Struktur 3 in Gegenwart von Kobalt(II)acetat zusammen mit 2,2'-Bipyridin in einem geeigneten polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, hergestellt werden. Alternativ kann die Kupplung in Gegenwart von Piperidinacetat in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung bei dem in Schema A umrissenen allgemeinen Syntheseverfahren sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich.
  • Die folgenden Beispiele stellen typische Synthesen vor, wie sie in Schema A beschrieben sind. Wie sie hier verwendet werden, besitzen die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: "g" bedeutet Gramm; "mmol" bedeutet Millimol; "ml" bedeutet Milliliter; "bp" bedeutet Siedepunkt; "ºC" bedeutet Grad Celsius; "mm Hg" bedeutet Millimeter Quecksilber; "mp" bedeutet Schmelzpunkt; "mg" bedeutet Milligramm; "µM" bedeutet mikromolar; "µg" bedeutet Mikrogramm; Å bedeutet Angström.
    • Beispiel 1 1-(4-Methylmercaptophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • Wasserireies Kobalt(II)acetat (0,8 g, 4 mmol) wird in einen trockenen Kolben eingebracht. Dimethylformamid (150 ml) und 2,2'-Bipyridin (600 mg, 4 mmol) werden zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. 4-(Methylmercapto)acetophenon (4 g, 24 mmol) und 4-Pyridincarboxaldehyd (2,6 g, 24 mmol) werden zugesetzt. Es wird 20 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (1:1 Toluol/Essigester) gereinigt. Es wird umkristallisiert (Essigester/Hexan), wobei 0,8 g der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 133 - 134ºC.
    • Beispiel 2 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • Wasserfreies Kobalt(II)acetat (700 mg, 4 mmol) wird in Dimethylformamid gelöst. 2,2'-Bipyridin wird zugesetzt (620 mg, 4 mmol) und es wird 30 Minuten gerührt. 3-(Trifluormethyl)acetophenon (9,4 g, 50 mmol) und 4-Pyridincarboxaldehyd (5,3 g, 50 mmol) werden zugesetzt. Es wird 18 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (1:1 Toluol/Essigester) gereinigt, wobei 9,4 g erhalten werden. Es wird umkristallisiert (Ethylether/Hexan), wobei die Titelverbindung erhalten wird; Schmp. 89 - 90ºC.
    • Beispiel 3 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • Wasserfreies Kobalt(II)acetat (3,5 g, 20 mmol) wird in einen trockenen Kolben eingebracht. Es wird in Dimethylformamid (500 ml) gelöst und 2,2'-Bipyridin (3 g, 20 mmol) wird zugesetzt. Es wird 30 Minuten gerührt. 4-(Dimethylamino)acetophenon (50 g, 306 mmol) und 4-Pyridincarboxaldehyd (25 g, 230 mmol) werden zugesetzt. Es wird 20 Stunden bei 85ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (2:1 Toluol/Essigester) gereinigt. Es wird umkristallisiert (Ethyletherlmethylenchlorid), wobei 1,8 g der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 150 - 151ºC.
    • Beispiel 4 1-(2-Furanyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • Wasserfreies Kobalt(II)acetat (700 mg, 4 mmol) wird in Dimethylformamid (150 ml) gelöst. 2,2'-Bipyridin (600 mg, 4 mmol) wird zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. 4-Pyridincarboxaldehyd (5 g, 50 mmol) und 2-Acetylfuran (5,5 g, 50 mmol) werden zugesetzt. Es wird 18 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (1:1 Toluol/Essigester) gereinigt, wobei 30 mg der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 122 - 124ºC.
    • Beispiel 5 1-(Thiophen-2-yl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • Wasserfreies Kobalt(II)acetat (700 mg, 4 mmol) wird in Dimethylformamid (100 ml) gelöst. 2,2'-Bipyridin (600 mg, 4 mmol) wird zugesetzt und es wird 30 Minuten gerührt. 2-Acetylthiophen (6,3 g, 50 mmol) und 4-Pyridincarboxaldehyd (5 g, 50 mmol) werden zugesetzt und es wird 18 Stunden bei 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (1:1 Toluol/Essigester) gereinigt. Es wird umkristallisiert (Ethylether/Hexan), wobei 120 mg der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 150,5 - 152ºC.
    • Beispiel 6 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (5,25 g, 25 mmol), 3-Pyridincarboxaldehyd (2,35 ml, 25 mmol), Piperidin (4,93 ml, 50 mmol), Essigsäure (2,86 ml, 50 mmol) und Ethanol (25 ml) werden gemischt. Es wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Destillat durch eine Säule aus 3 Å Molekularsieb (25 g) geleitet wird. Es wird mit Essigester (600 ml) verdünnt, mit 1 N Natriumhydroxidlösung (200 ml), dann Wasser, dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abgedampft. Es wird durch Chromatographie an Kieselgel (90% Essigester/Hexan) gereinigt. Es wird umkristallisiert (Methylenchlorid/Ethylether/Hexan), wobei 1,75 g der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 137 - 138ºC.
  • Anal.Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub4;:C: 68,21; H: 5,73; N: 4,68;
  • Gefunden: C: 68,12; H: 5,75; N: 4,46.
    • Beispiel 7 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (5,25 g, 25 mmol), 2-Pyridincarboxaldehyd (2,35 ml, 25 mmol), Piperidin (4,93 ml, 50 mmol), Essigsäure (2,86 ml, 50 mmol) und Ethanol (25 ml) werden gemischt. Es wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Destillat durch eine Säule aus 3 Å Molekularsieb (25 g) geleitet wird. Es wird mit Essigester (600 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann Wasser, dann gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Es wird durch Chromatographie an Kieselgel (70% Essigester/Hexan) gereinigt. Es wird umkristallisiert (Methylenchlorid/Ethylether/Hexan), wohei die Titelverbindung erhalten wird; Schmp. 94 - 95ºC.
  • Anal.Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub4;:C: 68,21; H: 5,73; N: 4,68;
  • Gefunden: C: 68,25; H: 5,72; N: 4,52.
    • Beispiel 8 1-Phenyl-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on
  • 4-Pyridincarboxaldehyd (9,53 ml, 0,1 mol), Essigsäure (3,0 ml, 0,05 mol), Piperidin (5,0 ml, 0,05 mol) und Ethanol (20 ml) werden gemischt. Es wird unter Rückfluß erhitzt, wobei das Destillat durch eine Säule aus 3 Å Molekularsieb geleitet wird. Acetophenon (5,82 ml, 0,05 mol) in Ethanol (20 ml) wird in 8 gleichen Portionen in 8 Stunden zugesetzt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in Methylenchlorid (700 ml) gelöst, mit 1N Natriumhydroxidlösung (2x) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (80% Essigester/Hexan) gereinigt. Das Produkt wird in Methylenchlorid (600 ml) gelöst, mit Natriumbisulflt (2,5 g) enthaltendem Wasser (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und umkristallisiert (2x, Ethylether). Es wird bei 50ºC unter Vakuum (1 mm Hg) getrocknet, wobei 3,7 g der Titelverbindung erhalten werden; Schmp. 77 - 78ºC.
  • Anal.Ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;NO: C: 80,38; H: 5,30; N: 6,69;
  • Gefunden: C: 80,24; H: 5,30; N: 6,66.
  • Die folgenden Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die denjenigen, die vorstehend in den Beispielen 1 - 8 beschrieben sind, analog sind:
  • 1-(Thiophen-2-yl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on;
  • 1-(2-Furanyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on;
  • 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on;
  • 1-[(4-Methylmercapto)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on;
  • 1-[(4-Methylmercapto)phenyl)-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-on;
  • 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit, das zum Hemmen der Calciumaufnahme in Leukozyten verwendbar ist. Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Hemmung" einen beliebigen Prozeß, durch den die Aufnahme von Calcium in Leukozyten verlangsamt, unterbrochen, gehindert oder gestoppt wird, und er betrifft nicht notwendigerweise eine vömge Eliminierung der Calciumaufnahme in die betroffenen Zellen oder Gewebe.
  • Die Begriffe Calcium und Calciumion (C²&spplus;) können hier ausgetauscht werden, wobei sie das Element Calcium und seine lonenzustände betreffen, die je aktiv an den zellulären Prozessen von Leukozyten beteiligt sein können. Außerdem ist selbstverständlich, daß die Hemmung der Calciumaufnahme in Leukozyten durch Verbindungen der Formel (1) einen oder mehrere Elementarzustände des Calciums beeinflussen kann und nicht auf irgendeine Ionenform des Calciums und/oder seine Verbindung mit irgendeinem besonde ren Gegenion beschränkt sein sollte; zum Beispiel sind Calciumchlorid, Calciumcarbonat, Calciumfluorid, usw. alle bekannt und würden innerhalb der hier verwendeten Definition von Calcium berücksichtigt werden.
  • Die Calciumaufnahme in Leukozyten ist eines der wichtigen Ereignisse der Leukozytenaktivierung und dient der Zelle als sekundärer Bote. Oft ist die Aufliahme von Calcium von irgendeinem primären Boten abhängig, wie zum Beispiel die Bindung eines Liganden an seinen Zelloberflächenrezeptor. Die Bindung der Liganden an ihre Rezeptoren kann zur Öffnung der C²&spplus;-Kanäle dienen, wobei C²&spplus; ins Zytosol eindringen kann, wo es dann als sekundärer Bote fungiert. Wenn Zellen aktiviert werden, was einem Einströmen von Ca²&spplus; entspricht, kann eine Zahl von Ereignissen auftreten, die zu immunologischen oder auf Entzündungen basierenden Erkrankungen führen oder beitragen.
  • Leukozyten umfassen eine Klasse von Zellen des Immunsystems, die sich histologisch und biochemisch von anderen Zellen des Immunsystems unterscheiden. Leukozyten, wie sie hier bezeichnet werden, umfassen fünf Hauptklassen von Zellen: neutrophile Granulozyten, basophile Granulozyten, eosinophile Granulozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Diese Zeliklassen können weiter in Zelltypen eingeteilt werden; zum Beispiel können neutrophile Granulozyten weiter so verstanden werden, daß sie polymorphkernige Leukozyten umfassen. Alle Hauptklassen von Leukozyten sind dadurch verwandt, daß sie von einer Vorläuferknochenmarkstammzelle abgeleitet werden. Obwohl der Begriff neutrophiler Granulozyt hier viel verwendet wird, wird er beispielhaft für die Wirkung von Leukozyten als alle Zellen, die von Knochenmarkstammzellen abgeleitet werden, verwendet und ist nicht als irgendeine Beschränkung für die Verwendung oder Verabreichung von Verbindungen der Formel (1) gemeint, die von der Wirkung irgendeiner besonderen Art von Leukozyten oder Zellen des Immunsystems verursachend oder symptomatisch sein kann. Außerdem ist die Wirkung eines Leukozyten, wobei der Prozeß zum Beeinflussen einer Heilung bei einem Erkrankungsprozeß das Beschränken oder Stoppen der Aufnahme von Calcium ist, nicht durch die Erkrankung beschränkt, die durch vielfältige Zell- oder Gewebetypen hervorgerufen wird, und umfaßt eine komplexe Wechselwirkung von Zell- und Gewebewechselwirkungen. Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Hemmung der Calciumaufnahme in Leukozyten, wobei die Wirkung der Hemmung zu einer vorteilhaften Beeinflussung der phagozytischen Funktionen von Leukozyten führt. Es ist deshalb weiter selbstverständlich, daß Leukozytenzellen durch die gehemmte Funktionalität eingeteilt werden können; zum Beispiel kann man den Begriff Phagozyten oder Zellen mit phagozytischen Funktionen als Gruppe oder Untergruppe von Zellen verwenden, die die hier als Leukozyten bekannten Zellen umfassen.
  • Leukozyten reagieren auf die verschiedensten entzündlichen und Immunzustände. Während dieser Ereignisse führt die Rezeptoraktivierung oder allgemeine Zellaktivierung zu einer veränderten Zellphysiologie, wobei der Leukozyt aktiviert wird. Oft wird der Begriff "Aktivierung" zur Bezeichnung des Prozesses oder Zustands von Leukozyten, die aktiviert worden sind, verwendet, der durch die Reaktion der Zellen gekennzeichnet werden kann, Calcium aufzunehmen, während sie aktiviert werden oder der Zustand der Aktivierung aufrechterhalten wird.
  • Die Aktivierung zellulärer oxidativer und nichtoxidativer Mechanismen, die aus einer Leukozytenaktivierung resultieren, spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Zahl von Immunerkrankungsprozessen. Als Teil des zellulären Abwehrsystems, einschließlich der nachteiligen Symptome und der Gewebsverletzung des Wirts, ist die Aktivierung beteiligter Leukozyten zum Teil calciumabhängig. Die nichtinfektiösen Erkrankungsprozesse, bei denen man annimmt, daß Leukozyten, in erster Linie die neutrophilen, eine wesentliche Rolle bei den Symptomen und Gewebsverletzung des Wirts spielen, umfassen: Gicht, rheumatoide Arthritis, Immunvaskulitis, Glomerulonephritis, neutrophile Dermatosen, entzündliche Darmerkrankung, Myokardinfarkt, akute respiratorische Insuffizienz, Emphysem, Asthma, mit einer Hämolyse verbundene thermische Verletzung und bösartige Neoplasmen in Bereichen chronischer Entzündung (Malech und Gallin; 1987).
  • Bei einer Zahl von Autoimmunkrankheiten, wie Gicht, Autoimmunartliritis, Autoimmunvaskulitis und einigen Formen der Glomerulonephritis, wird gefunden, daß sich neutrophile Granulozyten in den Gelenksbereichen ansammeln und zur Zerstörung des Gelenks und Bindegewebes beitragen. Obwohl eine Zahl von Erkrankungsprozessen an der Pathophysiologie dieser Erkrankungen beteiligt ist, ist die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten in dem Bereich gut dokumentiert und mag zum großen Teil für die beobachtbaren histopathologischen Aspekte dieser Erkrankungen verantwortlich sein. In dieser Hinsicht hat eine Anzahl von Untersuchungen an Modellsystemen klar gezeigt, daß nichtoxidative Prozesse, die aus einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten resultieren würden, beson ders die Freisetzung von neutrophiler Elastase und anderen proteolytischen und glykolytischen Enzymen, direkt das Wirtsgewebe schädigen können.
  • Eine große Vielfalt dermatopathischer Störungen ist mit dem Eindringen von neutrophilen Granulozyten in die ektodermalen und dermalen Gewebe der Haut verbunden.
  • Eingeschlossen mit den Erkrakungen der Haut, wobei sich neutrophile Granulozyten an dem Fortschreiten der Erkrankung beteiligen, aber nicht darauf beschränkt, sind Formen psoriasisartiger Dermatosen, neutrophile Dermatosen auf Gefäßbasis, wie sie beim Sweet- Syndrom und bei der Behcetschen Krankheit gefunden werden, und Pyoderma gangrenosum. Bei diesen Erkrankungsprozessen flihren neutrophile Granulozyten zur Vermehrung und Erhaltung der Entzündungsymptome und Steigerung der Gewebsverletzung und können dadurch die Heilung verhindern.
  • Eine Anzahl anderer Erkrankungen, wie die entzündliche Darmerkrankung und der Myokardinfarkt, hängen mit einer gestörten Funktion der neutrophilen Granulozyten innerhalb eines bestimmten Organs zusammen. Untersuchungen bei Tieren lassen darauf schließen, daß Abnormitäten im Kreislauf der neutrophilen Granulozyten im Darm zu einer abnormen Aktivierung dieser Zellen führen. Ebenso ist gezeigt worden, daß neutrophile Granulozyten an der Stelle des Infarkts im Herzmuskelgewebe rekrutiert werden und bei der Vergrößerung der Gewebsverletzung nach einem Myokardinfarkt eine Rolle spielen.
  • Die Pathogenese einer Anzahl von Atmungsstörungen, die akute respiratorische Insuffizienz, Emphysem und Asthma einschließen, ist mit einem Eindringen von neutrophilen Granulozyten verbunden worden, das eine Erschwerung der Erkrankung verursachen kann. Eine durch neutrophile Granulozyten vermittelte oxidative Schädigung des Lungengewebes kann eine wichtige Komponente der Pathogenese dieser Atmungsstörungen sein. Ferner kann eine Anhäufung von neutrophilen Granulozyten mit der Freisetzung von Elastase bei der beim Emphysem auftretenden Gewebezerstörung eine wichtige Rolle spielen und in den späten Phasen der entzündlichen Reaktion bei allergischem Asthma eine wichtige Rolle spielen. Die allergische Reaktion, während der neutrophile Granulozyten ihre Bestandteile freigeben, kann sich aus der Freisetzung von Histamin durch die Mastzellen ergeben.
  • Die Aktivierung neutrophiler Granulozyten kann verwandt mit der Komplementaktivierung in der allgemeinen Pathogenese von Erkrankungen eine Rolle spielen. Es ist gut bekannt, daß das Komplement zur Aktivierung der neutrophilen Granulozyten mit der begleitenden Erzeugung von Hydroxylverbindungen führen kann. Die Erzeugung von Hydroxylverbindungen aus einer Aktivierung neutrophiler Granulozyten kann in dieser Hinsicht für die Zerbrechlichkeit der Erythrozyten und die mit einer Komplementaktivierung verbundene intravaskuläre Hämolyse verantwortlich sein.
  • Der Begriff "Entzündung", wie er hier verwendet wird, wird als Prozeß betrachtet, der am häufigsten die Leukozyten des Immunsystems beteiligt, und ist der Prozeß, der an einem "entzündlichen Zustand" beteiligt ist. Klinisch können die Kardinalzeichen einer Entzündung eines oder mehrere der folgenden Symptome einschließen: Rötung, Schwellung, Erwärmung, Schmerz, Funktionsverlust und Fieber. Jedoch umfassen bestimmte zelluläre Ereignisse, die eine Entzündung begleiten, aber nicht darauf beschrält sind, die Leukozytenaktivierung, Leukozytenmigration und -emigration und Leukozytenausscheidung. Es wird auch erwogen, daß bei jedem Zustand, bei dem ein frühes oder latentes entzündliches Stadium vorliegt, Leukozyten an seinen zugrundeliegenden Ursachen teilnehmen oder zur Bewalirung oder Erweiterung des Erkrankungszustands oder der Beschwerden dienen können. Im Hinblick auf Prozesse, die einen Entzündungszustand beinhalten, wird angenommen, daß sie Leukozyten des Immunsystems beteiligen, und als solche können sie innerhalb des Repertoires von "Immunerkrankungen" und Beschwerden, die durch Leukozyten beeinflußt werden, angesehen werden, die mit Verbindungen der Formel (1) behandelt werden können. Es wird auch erwogen, daß von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die Aufnahme von Calcium in Leukozyten beeinflussen, gedacht wird, daß sie möglicherweise bei der Verbesserung von Beschwerden, die eine Entzündung und/oder Immunerkrankungen umfassen, vorteilhaft sind.
  • Die Entwicklung von Verfahren wie denen der vorliegenden Erfindung, um Reaktionen neutrophiler Granulozyten außer Kraft zu setzen oder oxidative Metaboliten von neutrophilen Granulozyten und Körncheninhalte zu inaktivieren, wird zur Beschränkung der Gewebezerstörung bei diesen nichtinfektiösen entzündlichen Erkrankungen verwendbar sein.
  • Blutplättchen (Thrombozyten) sind kernlose Zellen des Bluts, die von Megakaryozyten des Knochenmarks abgeleitet werden. Blutplättchen sind auch für die Gerinnung von Blut erforderlich und helfen, Bruchstellen in den Wänden von Blutgefäßen zu reparieren.
  • Die Blutplättchenreaktion zur Bildung von Gerinnseln und zur Reparatur von beschädigtem Gefaßgewebe kann auch eine Zehl schädlicher Nebenwirkungen aufweisen; zum Beispiel während der ischämischen Reperfusion kann die Blutgerinnselbildung und die assoziierte Blutplättchenaggregation schließlich zum Verschluß der Arterie führen. In dem Gebiet ist auch gut bekannt, daß der Verschluß oder die Okklusion der Wände der Arterien und Venen zum Auftreten eines Myokardinfarkts führen kann. Es ist auch gut bekannt, daß Calcium beim Blutgerinnungsprozeß und zur Blutgerinnselbildung erforderlich ist; zum Beispiel ist eine Modulation der Gerinnungsreaktion durch EDTA und andere Komplexbildner, die Calcium binden, im Fachgebiet sicher nachgewiesen. Damit stellt man sich vor, daß sich eine Hemmung der Calciumaufnahme in Blutplättchen selbst als brauchbare Möglichkeit erweisen kann, um dadurch die Blutplättchenaktivierung therapeutisch zu modulieren, was die Freisetzung vasoaktiver Mediatoren und Bildung von Blutplättchenaggregaten einschließen würde.
  • Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff "Patient" einen Warmblüter, wie einen Säuger, der von einem bestimmten Immunerkrankungszustand befallen ist. Es ist selbstverständlich, daß Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele von Tieren von der Bedeutung des Begriffs umfaßt werden.
  • Man nimmt an, daß die Verbindungen der Formel (1) ihre hemmende Wirkung auf die Calciumaufnahme in Leukozyten und Blutplättchen ausüben und dadurch calciumabhängige Mechanismen vermindern, die an der Immunregulation beteiligt sind, einschließlich entzündlicher und Immunerkrankungen. Jedoch ist es selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht durch irgendeine bestimmte Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus zur Erläuterung ihrer Wirksamkeit bei einer Endanwendung beschränkt ist. Es ist auch selbstverständlich, daß die Verwendung des Begriffs Verbindungen der Formel (1) auch alle Gruppen einschließt, die die Derivate (1a), (1b), (1c) und (1d) einschließen.
  • Wie Fachleuten gut bekannt und selbstverständlich ist, sind verschiedene Erkrankungszustände bei bestimmten entzündlichen und Immunerkrankungen durch Vorgänge gekennzeichnet, die zur Calciumaufnahme in Leukozyten führen. Wie hier verwendet, können Vorgänge, die zur Calciumaufnahme in Leukozyten führen, entweder die Anfangsvorgange, die zum Anfangszustand führen, oder Vorgänge betreffen, die mit dem Erhalten eines entzündlichen oder Immunzustands verbunden sind. Außerdem ist es Fachleuten auch gut bekannt und selbstverständlich, daß bestimmte kardiovaskuläre Erkrankungen durch Vorgänge gekennzeichnet sind, die zur Calciumaufnahme in Blutplättchen führen, und solche Vorgänge können daher entweder die Anfangsvorgänge, die zu dem Zustand führen, oder die Vorgänge betreffen, die mit dem Erhalten des kardiovaskulären Erkrankungszustands verbunden sind.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein eine Verbindung der Formel (1) umfassendes Arzneimittel bereit, das bei der Behandlung eines Patienten verwendbar ist, der von einem calciumabhängigen Erkrankungszustand in Leukozyten befallen ist, wobei solche Erkrankungszustände eine entzündliche oder Immunerkrankung sein können, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Eine therapeutisch wirksame, die Calciumaufnahme hemmende Menge einer Verbindung der Formel (1) betrifft eine Menge, die zur Steuerung der Aktivierung von Leukozyten wirksam ist, die an einem Immunerkrankungszustand beteiligt sind. Der Begriff "Steuerung der Aktivierung" soll alle Prozesse betreffen, bei denen eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, eine Hemmung oder ein Anhalten des Fortschreitens der Immunerkrankung vorliegen kann, und er betrifft nicht notwendigerweise eine völlige Eliminierung aller Erkrankungssymptome.
  • Außerdem ist es Fachleuten auch gut bekannt und selbstverständlich, daß bestimmte kardiovaskuläre Erkrahkungen durch Vorgänge gekennzeichnet sind, die zur Calciumaufnahme in Blutplättchen führen, und solche Vorgänge können daher entweder die Anfangsvorgänge, die zu dem Zustand führen, oder die Vorgänge betreffen, die mit dem Erhalten des kardiovaskulären Erkrankungszustands verbunden sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein eine Verbindung der Formel (1) umfassendes Arzneimittel bereit, das bei der Behandlung eines Patienten verwendbar ist, der von einem calciumabhängigen Erktankungszustand in Blutplättchen befallen ist, wobei solche Erkrankungszustände kardiovaskuläre Erkrankungen sein können, aber nicht darauf be schränkt sind.
  • Eine therapeutisch wirksame, die Calciumaulnahme hemmende Menge einer Verbindung der Formel (1) betrifft eine Menge, die zur Steuerung der Blutplättchenfunktion wirksam ist, die an einem kardiovaskulären Erkrankungszustand beteiligt ist. Der Begriff "Steuerung der Blutplättchenfunktion, die an einer kardiovaskulären Erkrankung beteiligt ist" betrifft eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, eine Hemmung oder ein Anhalten des Fortschreitens der kardiovaskulären Erkrankung und er betrifft nicht notwendigerweise eine völlige Eliminierung aller Erkrankungssymptome.
  • Eine therapeutisch wirksame hemmende Menge bei einem(r) Immun- oder kardiovaskulären Zustand oder Erkrankung kann leicht durch den behandelnden Diagnostiker als Fachmann unter Verwendung üblicher Techniken und durch Beobachtung von Ergebnissen, die unter analogen Umständen erhalten wurden, bestimmt werden. Beim Bestimmen der therapeutisch wirksamen Dosis wird eine Anzahl von Faktoren durch den behandelnden Diagnostiker berücksichtigt, die die Art des Säugers, seine Größe, sein Alter und seinen allgemeinen Gesundheitszustand, die spezielle beteiligte Erkrankung, das Ausmaß oder die Beteiligung oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die besondere verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Eigenart der biologischen Verfügbarkeit der verabreichten Zubereitung, die ausgewählte Dosierungsvorschrift, die Verwendung einer begleitenden Behandlung und andere relevante Umstände einschlie ßen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag schwankt. Es wird erwartet, daß bevorzugte Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag schwanken.
  • Das eine Verbindung der Formel (1) umfassende Arzneimittel kann in einer beliebigen Form oder Art, die die Verbindung in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege verabreicht werden. Zum Beispiel kann es oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der Formulierungsherstellung kann leicht die richtige Form und Art der Verabreichung in Abhängigkeit von den besonderen Kennzeichen der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Erkrankungszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderen relevanten Umständen auswählen.
  • Die Verbindungen können allein oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern verabreicht werden, deren Anteil und Beschaffenheit durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Obwohl die Verbindungen der Erfindung selbst wirksam sind, können sie zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisation, erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder in anderer Weise verbunden mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern umfassen. Der Begriff "wirksam die Calciumaufnahme hemmende Menge", wie er auf Verbindungen der Formel (1) angewandt wird, betrifft wirksam hemmende Mengen, die geeignet sind, die Aufnahme von Calcium in Leukozyten zu hemmen, wobei eine solche Hemmung einem Patienten dienen kann, der an einer Immun- oder entzündlichen Erkrankung leidet. Ferner betrifft der Begriff "wirksam die Calciumaufnahme hemmende Menge", wie er auf Verbindungen der Formel (1) angewandt wird, auch wirksam hemmende Mengen, die geeignet sind, die Aufnahme von Calcium in Blutplättchen zu hemmen, wobei eine solche Hemmung einem Patienten dienen kann, der an einer Erkrankung leidet, die mit dem Herz-Kreislauf-System verbunden ist.
  • Die Arzneimittel werden in einer Weise hergestellt, die im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannt ist. Der Träger oder Exzipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipienten sind im Fachgebiet gut bekannt. Das Arzneimittel kann zur oralen, parenteralen oder topischen Verwendung angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthaltenden Arzneimittel können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt sein. Zum Zweck einer oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Exzipienten verbunden sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der Erfindung, dem Wirkstoff, enthalten, aber sie können in Abhängigkeit von der besonderen Form verändert werden und können zweckmäßigerweise zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit sein. Die in den Zusammensetzungen vorliegende Menge der Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 5,0 - 300 Milligramm einer Verbindung der Erfindung enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch eines oder mehrere der folgenden Adjuvantien enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine, Exzipienten, wie Starke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstarke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolbidales Siliciumdioxid, und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugesetzt sein oder ein Aromastoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändem, zum Beispiel als Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Aromastoffe enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.
  • Zum Zweck einer parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % einer Verbindung der Erfindung enthalten, aber sie können verändert werden, sodaß sie zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichts davon enthalten. Die in solchen Zusammensetzungen vorliegende Menge der neuen Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 5,0 bis 100 Milligramm der Verbindung der Erfindung enthält.
  • Die Verbindungen der Formel (1) dieser Erfindung können auch topisch verabreicht werden, und wenn dies getan wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösungs-, Salben- oder Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann zum Beispiel einen oder mehrere der folgenden Stoffe umfassen: Rohvaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen konnen eine Konzentration der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew./Vol.-% (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch eines oder mehrere der folgenden Adjuvantien einschließen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, nichtflüssige Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisfiäschchen, die aus Glas oder Kunststoff hergestellt sind, eingeschlossen sein.
  • Es ist hier selbstverständlich, daß die folgenden hier verwendeten Begriffe und (Abkürzungen) einander gleichbedeutend sein sollen: polymorphkernige Leukozyten (PMNL), [4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES), Multiplikationsfaktor der Schwerkraft, der verwendet wird, um die während der Zentrifugation ausgeübte Zentrifugalkraft auszudrücken (x g), Milliliter (ml), Grad Celsius (ºC), Calciumion (Ca²&spplus;), Nanometer (nm), Dimethylsulfoxid (DMSO), Ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraessigsäure (EGTA), Gramm (g), Milligramm (mg), Nanogramm (ng), molar (M), millimolar (mM), mikromolar (µM), opsoniertes Zymosan (OZ), Phorbolmyristatacetat (PMA), Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin (fMLP), Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;).
  • Die Verbindungen werden oft durch eine Abkürzung aus drei Buchstaben "MDL" eine Leerstelle und eine Erweiterung aus fünf oder sechs Ziffern wiedergegeben. In dieser Hinsicht werden die folgenden Verbindungen wiedergegeben:
  • 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-pyridinyl)-2-propen-1-on (MDL 101 240); 1-Phenyl-3-(4- pyridinyl)-2-propen-1-on (MDL 29 355).
  • Die Reaktion von Leukozyten auf Aktivierungssignale (Stimulantien) kann durch eme in vitromessung des intrazellulären Calciums oder durch eine Messung freigesetzter Faktoren, wie des Superoxidanions und der Myeloperoxidase, bewertet werden. Ferner kann die Reaktion von Leukozyten auf eine Stimulation in vivo bei Tiermodellen von Ödemen, wie dem durch Carrageenin induzierten Rattenpfotenödemmodell, dem durch ein Adjuvans induzierten Arthritis-Modell bei Lewis-Ratten und der Arthus-Reaktion in Rattenhaut, bewertet werden. Die Erfinder des vorliegenden Gegenstands zeigen in dieser Hinsicht das Verfahren zur Verwendung der beanspruchten Verbindungen und deren Nutzen in den vorstehenden Untersuchungen.
    • Materialien
  • Die Sprague-Dawley-Ratten (150-250 Gramm) waren von Harlan Sprague-Dawley (Indianapolis, IN). Hanks' ausgewogene Salzlösung (HBSS; Gibco, Grand Island, NY) wurde mit 20 mM HEPES ergänzt und auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Natriumcaseinat war von ICN Biochemical (Cleveland, OH). Fura-21AM war von Molecular Probes (Eugene, OR). Ionomycin war von Cal Biochem (San Diego, CA). Superoxiddismutase war von DDI Pharmaceuticals (Mountain View, CA). Alle anderen Reagentien waren von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Alle gekauften Reagentien wurden verwendet, wie sie erhalten wurden.
  • Isolierung polymorphkerniger Leukozyten (PMNL)
  • Ratten-PMNL wurden aus Ausscheidungen erhalten, die aus einer peritonealen Injektion von 6 ml 8 %igem Natriumcaseinats resultierten. Achtzehn Stunden nach der Injektion wurden die Ratten durch Kohlendioxidinhalation getötet und die Peritonealhöhle wurde mit Hank's ausgewogener Salzlösung (HBSS) gespült. Nach Konzentrieren der PMNL durch Zentrifugation wurden die verunreinigenden Erythrozyten durch hypotonische Lyse entfernt. Die PMNL wurden dann zweimal durch Zentrifugation (10 Minuten 400 x g) gewaschen und wieder in HBSS suspendiert. Die Zellebensfähigkeit war nach Trypanblauausschluß größer als 90% und mehr als 90% der Zellen waren nach Wright-Giemsa- Färbung PMNL.
    • Messung des intrazellulären Calciums
  • Intrazelluläre Calciumspiegel wurden unter Verwendung von Fura-2 als Fluoreszenzindikator bestimmt (Grynkiewicz et al., 1985). Fura-2 wurde unter Verwendung des Verfahrens von Korchak et al., (1988), als Acetoxymethylester (Fura-2/AM) in PMNL eingebracht. Speziell wurden 1 x 108 PMNL/ml in HBSS mit 10 µM Fura-2/AM 10 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Zellsuspension wurde dann zehnfach mit HBSS verdünnt und weiter weitere 20 Minuten inkubiert. Die Zellen wurden dann zentrifugiert (8 Minuten 400 x g bei 25ºC) und die PMNL (1 x 10&sup7; Zellen/ml) wurden wieder in HBSS-haltigem 1 %igem Rinderserumalbumin suspendiert. Die Zellen wurden bei Raumtemperatur gelagert und innerhalb von 3 Stunden verwendet.
  • Die Bestimmungen des intrazellulären Calciumspiegels wurden unter Verwendung eines Doppelwellenlängenspektralfluorometers (Photon Technology International, New Brunswick, NJ) durchgeführt. Zwei ml der PMNL-Suspension (1 x 10&sup7; Zellen/ml) wurden bei 37ºC magnetisch geföhrt. Die Zellen wurden mit den Verbindungen 15 Minuten bei 37ºC vor der Aktivierung vorinkubiert. Wenn die Verbindungen in DMSO gelöst und direkt zugesetzt wurden, überstieg das DMSO in der Endzellsuspension nie 0,3%. Die Gesamtvolumenänderung mit Zusatz von Verbindungen oder Vehikel und Stimulantien überstieg nie 3%. Die intrazellulären Calciumkonzentrationen wurden geeicht, indem ein maximaler Calciumspiegel in den Zellen unter Zusatz von 7 µM Ionomycin zu PMNL in HBSS- haltigem 1 %igem BSA eingestellt wurde. Diesem folgte eine einstündige Behandlung mit 20 mM EGTA, wobei ein minimaler Calciumspiegel erhalten wurde. Das Verfahren von Grynkiewicz et al. (1985) wurde zur quantitativen Bestimmung des intrazellulären Calciumspiegels verwendet, wobei angenommen wurde, daß KD für Fura-2 240 nM ist. Jeder Versuch wurde bei drei getrennten Gelegenheiten durchgeführt und wiederholt und das Muster der Calciumänderungen ist für diese Versuche typisch.
    • Myeloperoxidase-(MPO)-Freisetzung
  • Die MPO-Freisetzung wurde unter Verwendung der MPO-katalysierten Oxidation des o-Dianisidins bestimmt. Die Versuche wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt (Webster und Henson, 1978). In jeder Vertiefung wurden 50 Mikroliter(µl)-Teilmengen einer PMNL-Suspension (2 x 10&sup7; Zelleniml in HBSS) mit 50 µl HBSS- haltigem Vehikel (0,3% DMSO) oder Hemmstoff 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die End-DMSO-Konzentration überstieg nie 0,3% und war bei jedem Versuch konstant. Um die PMNL zu aktivieren wurden 50 µl eines der folgenden Stoffe 30 Minuten bei 37ºC zugesetzt: N-Formyl-Met-Leu-Phe (fMLP; 0,1 µM); Phorbolmyristatacetat (PMA, 200 ng/ml) oder durch Rattenserum opsoniertes Zymosan (OZ; 2,6 mg/ml, hergestellt durch das Verfahren von Ward et al., 1983). Die Stimulantien wurden in 50 µl HBSS zugesetzt, die auch die Verbindungen oder das Vehikel, wenn angemessen, enthielt, um eine Änderung der Hemmstoffkonzentration zu vermeiden. Die Zellaktivierung wurde durch 5 minütige Zentrifugation der Platten bei 600 x g bei 22ºC beendet. Teilmengen (100 µl) des Überstands wurden aus jeder Vertiefung entfernt und für die MPO-Untersuchung in eme Mikrotiterpiatte mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden überführt. Jeder Teilmenge des Überstands wurden 100 µl einer frisch hergestellten Lösung zugesetzt, die 50 µl 0,2 M Natriumphosphatpuffer (pH-Wert 6,2), 25 µl 3,9 mM o-Dianisidin und 25 µl 0,015 M Wasserstofferoxid enthielt. Blindwerte wurden unter Verwendung der gleichen Lösung ohne Wasserstofferoxid erhalten. Die Platten wurden gemischt und dann bei Raumtemperatur im Dunkeln etwa 15 Minuten inkubiert. Die Extinktionen der Proben wurden bei 450 nm gemessen.
    • Superoxidanion-(SOA)-Erzeugung
  • Die Superoxidanionerzeugung wurde unter Verwendung eines Verfahrens, das dem von Leshe (1987) vergleichbar ist, unter Verwendung von Mikrotiterplatten gemessen und in Gegenwart von Katalase ausgeführt (Arthur et al., 1987). Teilmengen (50 µl) einer Ratten-PMNL-Suspension (2 x 10&sup7; Zellen/ml in HBSS) wurden mit 50 µl HBSS-haltigem Vehikel (0,3% DM50) oder Verbindung 30 Minuten bei 37ºC wie vorstehend inku-biert. Einhundert Mikroliter Puffer, die 5,98 mg/ml Cytochrom C (Sigma Typ III) und 0,1 mg/ml Katalase enthielten, plus die Verbindungen, wo angemessen, wurden dann jeder Probe zugesetzt. Eine Blindprobe für die spektrophotometrische Messung, die nichtstimulierte Zellen in Gegenwart von Cytochrom C, Katalase und SOD enthielt, wurde auch hergestellt. Um die PMNL zu aktivieren, wurden 75 µl PMA oder OZ zugesetzt, um die Endkonzentration des Zellaktivators (plus Vehikel oder Hemmstoff, wie es vorstehend für die MPO-Freisetzung beschrieben ist) zu erreichen und die Zellen wurden bei 37ºC 60 Minuten weiter inkubiert. Die Aktivierung wurde durch 5 minütige Zentrifugation bei 600 x g bei 4ºC beendet. Teilmengen (200 µl) des Überstands wurden dann in eine zweite Mikrotiterplatte mit flachen Vertiefungen überführt und spektrophotometrisch bei 550 nm vermessen.
    • Beispiel 9 Wirkung verschiedener Stimulantien auf intrazelluläres Calcium in PMNL
  • Mit Fura-2 vorbeladene Ratten-PMNL wurden mit fMLP stimuliert und die intrazellulären Calciumspiegel wurden verfolgt (Abbildung 1). Das chemotaktische Peptid fMLP erzeugte eine zweiphasige Reaktion mit einem ersten Höchstwert, der nach 30 Sekunden ein Maximum erreicht, und einem zweiten Höchstwert, der um 100 Sekunden nach Gabe des Peptidreizes ein Maximum erreicht.
  • Die zweiphasige Reaktion steht mit der von Korchak et al., (1986), für menschliche neutrophile Granulozyten beobachteten in Einklang, wobei der Höchstwert der Reaktion einer frühen Freisetzung des intrazellulären Calciums entspricht, wie sie von einer Reaktion mit LTB&sub4; erzeugt werden würde. Die zweite Phase der Reaktion, die dem zweiten Höchstwert bei etwa 100 Sekunden nach Stimulation entspricht, ist mit einem Einströmen extrazellulären Calciums verbunden, was für eine durch Concanavalin A induzierte Reaktion typisch ist. Die zweiphasige Reaktion wird von Fachleuten so interpretiert, daß die erste Phase die Freisetzung des intrazellulären Calciums bedeutet und die zweite Phase dem Einströmen extrazellulären Calciums entspricht.
  • Die Vorinkubation von PMNL mit MDL 101 240 oder MDL 29 355, die in Abbildung 1 gezeigt ist, führte zur selektiven konzentrationsabhängigen Unterdrückung der zweiten Welle der intrazellulären Calciumänderungen. Die Hemmung des zweiten Höchstwertes der Reaktion durch Verbindungen der Formel (1), wie sie durch die Wirkungen von MDL 101 240 und MDL 29 355 wiedergegeben wird, kann als wirksame Hemmung der Calciumaufnahme der behandelten PMNL angesehen werden. Man beobachtet auch eine stärkere Hemmung für MDL 101 240 als für MDL 29 355, jedoch weisen beide Verbindungen deutlich eine hemmende Wirkung auf, indem sie die zweite Phase der Reaktion unterdrücken. Bei hohen Konzentrationen (> 100 µM) jedoch begannen die Verbindungen, die erste Phase zu beeinflussen (die Daten sind nicht gezeigt). Die Kontrollreaktion, wo keine Verbindungen der Formel (1) in den fMLP-Reiz eingeschlossen sind, zeigt die beobachtete zweiphasige Reaktion.
  • Text Fehlt
    • Beispiel 10 Wirkung von Verbindungen auf Ratten-PMNL-Enzymfreisetzung und Superoxidanionerzeugung
  • Ratten-PMNL wurden in C²&spplus;-haltiger HBSS isoliert. Wie es in den nachstehenden Abbildungen zusammengefaßt ist, führt die fMLP-Stimulation von Ratten-PMNL in Gegenwart von Cytochalasin B oder mit opsoniertem Zymosan oder mit Ionomycin zur Freisetzung von Myeloperoxidase (fMLP/MPO, OZ/MPO und ION/MPO; Spalten 2, 4 bzw. 6). Zusatz von MDL 29 355 oder MDL 101 240 zeigte eine dosisabhängige Hemmung der Myeloperoxidasefreisetzung bei den angegebenen Konzentrationen. Ebenso wurde die durch PMA und OZ induzierte Superoxidanionerzeugung in dosisabhängiger Weise durch den Zusatz von MDL 29 355 oder MDL 101 240 gehemmt. Diese Daten stehen auch mit der Wirkung in Einklang, die man beobachten würde, wenn Ratten-PMNL das extrazelluläre Calcium entzogen ist (die Daten sind nicht gezeigt). WIRKUNG VON STIMULANTIEN AUF MDL 29 355 HEMMUNG VON RATTEN-PMNL-MPO UND SOA
  • SEM ist der Standardfehler des Mittelwertes für den vorhergehend aufgezählten Versuch WIRKUNG VON STIMULANTIEN AUF MDL 101 240 HEMMUNG VON RAUEN-PMNL-MPO UND SOA
  • SEM ist der Standardfehler des Mitteiwertes für den vorhergehend aufgezählten Versuch
    • Beispiel 11 Carrageenin-induziertes Rattenpfotenödem
  • 90 bis 100 Gramm wiegende männliche Charles River-Sprague-Dawley-Ratten wurden verwendet. Eine Entzündung der linken Hinterpfote wurde durch eine 1 %ige Carrageeninlösung (0,05 cm³) induziert, die in die Sohlenoberfläche der Pfote injiziert wurde. Der gegenüberliegenden Pfote wurde das gleiche Volumen Kochsalzlösung injiziert. Die Arzneistoffe wurden eine Stunde vor Injektion in die Pfote oral oder i.p. (1 cm³/100 Gramm) verabreicht. Drei Stunden nach der Carrageenininjektion wurde der Unterschied im Volumen der Kontrollpfote und der entzündeten Pfote gemessen. Jede Pfote wurde in einen Quecksilberbehälter eingetaucht und das verdrängte Quecksilbervolumen wurde aufgezeichnet. Die Pfoten wurden bis zum Beginn des Haaransatzes gleichmäßig in das Quecksilber eingetaucht. Ein Umwandler zur Messung von venösem Blutdruck, der an einen oszillographischen Schreiber gekoppelt war, wurde zur Messung der kleinen verdrängten Quecksilbervolumina verwendet. Jede Gruppenmessung besteht aus dem Mittelwert von vier Ratten, jeweils mit drei getrennten Messungen. Die Ergebnisse des Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Tests sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. CARRAGEENIN-INDUZIERTES RATTENPFOTENÖDEM
    • Beispiel 12 Adjuvans-induziertes Arthritis-Modell bei Lewis-Ratten
  • 150 bis 200 Gramm wiegenden weiblichen durch Inzucht erzeugten Lewis-Ratten (Charles River) wurden entweder 0,1 ml Mycobacterium butyricum (Difco) in Mineralöl (5 mg/ml) oder Mineralöl allein intradermal in den Schwanz injiziert. Am Tag der Impfung beginnend und 32 Tage lang wurde das Pfotenödem für die rechten und linken hinteren Gliedmaßen unter Verwendung des Quecksilberverdrängungsverfahrens bestimmt. Von Tag 1 an wurden einige Tiere einmal täglich mit 30 mg/kg MDL 29 355 p.o. behandelt. Am Tag 20, an dem das Kontrollrattenödem ein Maximum erreicht hatte, zeigten die mit MDL 29 355 behandelten Tiere eine wesentlich geringere Pfotenschwellung, 36,4% ± 16,6%. Am Tag 32 unterschied sich die Pfotenschwellung für die behandelten Tiere nicht wesentlich von den unbehandelten Kontrolltieren (30 9% ± 22,4% gehemmt), aber eines der drei behandelten Tiere zeigte nie eine Adjuvans-Arthritis, während es alle Kontrolltiere taten.
    • Beispiel 13 Arthus-Reaktion in Rattenhaut
  • 200 - 250 Gramm wiegende anästhesierte männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River) erhielten i.v. 100 mg/kg sterile Rinderserumalbumin (BSA)-Lösung (5 mg/ml). Unmittelbar nach der Injektion erhielten die Tiere eine intradermale Injektion von 100 µg Kaninchen-anti-BSA in Kochsalzlösung Dies erzeugt eine immunkomplexvermittelte Entzündung (Arthus-Reaktion), wobei Immunkomplexe Komplement-Releasing- Faktoren fixieren, die neutrophile Granulozyten anr:iehen. Die neutrophilen Granulozyten werden dann aktiviert, wodurch eine lokale Gewebsschädigung verursacht wird, die sich als hämorrhagischer Fleck manifestiert. Das Ausmaß der Reaktion wird in der Größe des Flecks reflektiert, wie sie durch Bildanalysetechniken gemessen wird. Wenn MDL 29 355 in einer Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor Einleiten der Arthus-Reaktion i.p. gegeben wird, wird die Größe des hämorrhagischen Flecks um 55,0% ± 16,8% vermindert. Wenn MDL 29 355 in einer Dosis von 100 µg mit dem Antikörper intradermal gegeben wird, wird die Größe des hämorrhagischen Fiecks 41,7% ± 12,5% vermindert.

Claims (8)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
in der
Ar einen Rest der Formeln
darstellt, wobei
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfidrest, eine Benzyloxygruppe oder einen Rest -N(Y&sub1;)(Y&sub2;), in dem Y&sub1; und Y&sub2; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkykest darstellen, oder einen Rest Xz-(Ar)-(CH&sub2;)n-O- bedeuten, wobei Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, n 0 oder list, X einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder einen Rest -N(Y&sub1;)(Y&sub2;) bedeutet, wobei Y&sub1; und Y&sub2; wie vorstehend definiert sind, und z 0, 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Immunerkrankung, rheumatoider Arthritis, Immunvaskulitis, einer nichtinfektiösen entzündlichen Erkrankung und neutrophiler Dermatosen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-(Thiophen-2-yl)-3-(3- pyridinyl)-2-propen-1-on,
1-(2-Furanyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on,
1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on,
1-[(4-Methylmercapto)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on oder
1-[(4-Methylmercapto)phenyl]-3-(2-pyridinyl)-2-propen-1-on ist.
3. Verbindung 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(3-pyridinyl)-2-propen-1-on.
4. Arzneimittel, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 - 3 umfaßt.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung wie in den Ansprüchen 2 - 3 definiert ist.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 2 - 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Calciumaufnahme in Blutplättchen, von kardiovaskulären Störungen, einem Myokardinfarkt oder einer ischämischen Reperfusionsverletzung.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das das Kombinieren einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 2 - 3 definiert, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), wie in den Ansprüchen 2 oder 3 definiert, das das Kondensieren eines Ketons der Struktur 2 mit einem Pyridincarboxaldehyd der Struktur 3 umfaßt
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