AT375934B

AT375934B - Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate und ihrer salze

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Publication number: AT375934B
Application number: AT243683A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1979-04-10
Publication date: 1984-09-25
Also published as: ATA243683A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Mercaptoimidazole der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R1 und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht und R4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Vor und nachstehend sind unter "niederen" organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Heteroarylgruppen sind insbesondere über ein C-Atom gebundene, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Schwefel- und ein Stickstoffatom oder mindestens zwei Stickstoffatome aufweisende 5gliedrige oder mindestens ein Stickstoffatom aufweisende 6gliedrige Heteroarylreste. Als Beispiele
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Kohlenstoffatomen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluoromethyl und/oder Halogen und/oder an Stickstoffatomen gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl und/oder Hydroxyniederalkyl, ferner Oxy in Betracht.

Gegebenenfalls substituierte Arylgruppen sowie Aryloxy- und Arylthiogruppen sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierte Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder vorzugsweise disubstituierte Aminogruppen, als deren Substituenten beispielsweise Niederalkyl oder gegebenenfalls durch ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochenes Alkylen mit 4 bis 7 Ringgliedern in Frage kommen, wie Niederalkylamino, Diniederalkylamino bzw. 3-Aza-, 3-Oxo-oder 3-Thiaalkylenamino mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern. Als Beispiele seien neben Methylamin und Äthylamino vor allem Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino und N'-Niederalkyl-, z. B. N'-Methylpiperazino genannt.
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Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl.

Als Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffresten kommen beispielsweise gegebenenfalls substituierte Aryl-, wie Phenylreste oder in höherer als der a-Stellung gebundenes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituierte Aryloxy-, wie Phenoxy-, oder Arylthio-, wie Phenylthiogruppen in Betracht.

Gegebenenfalls wie angegeben substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vorzugsweise gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituierte gegebenenfalls ungesättigte Niederalkyl-, wie Niederalkyl, Niederalkenyl- oder Niederalkinylreste, oder in höherer als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder durch eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierte Niederalkylreste.

Gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes, gegebenenfalls ungesättigtes Niederalkyl ist beispielsweise Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylniederalkyl, wie l-oder 2-Phenylnieder-
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alkinyl mit 2 bis 4 C-Atomen, z. B. Äthinyl oder Propargyl, oder Phenylniederalkinyl mit 8 bis 10 C-Atomen, z. B. Phenyläthinyl.

Hydroxyniederalkyl ist beispielsweise Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, hat insbesondere 2 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Hydroxyäthyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl oder 2, 3-Dihydroxypropyl.

Niederalkoxyniederalkyl hat beispielsweise je 1 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl.

Niederalkylthio hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. 2-Methylthioäthyl. Phenoxyniederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome im Alkylteil und ist z. B. 2-Phenoxyäthyl, ebenso hat Phenylthioniederalkyl beispielsweise 1 bis 4 Alkyl-C-Atome und ist z. B. 2-Phenylthioäthyl.

Niederalkyl hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-, iso-, sek-oder tert. Butyl oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen.

Niederalkoxy hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-, sek-, iso-oder tert. Butoxy oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppen.

Niederalkylthio hat beispielsweise 2 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methylthio, Äthylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio oder in zweiter Linie Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

Niederalkenyl und Niederalkinyl haben beispielsweise 2 bis 4 C-Atome ; Niederalkenyl ist z. B. Vinyl, Allyl oder Methallyl, während Niederalkinyl vor allem Äthinyl oder Propargyl bedeutet.

Halogen ist vorzugsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.
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vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, d. h. Hydrohalogenide, vor allem Hydrochloride und Hydrobromide, oder Schwefelsäuresalze, d. h. Hydrogensulfate und Sulfate.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte anti-inflammatorische und/oder antinociceptive Wirksamkeit sowie eine Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. So erweisen sie sich an der Ratte im Kaolinpfotenoedem nach Helv. Physiol. Acta 25,156 (1967) im Dosisbereich von etwa 50 bis
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ausgezeichnet wirksam.

Ferner hemmen sie in vitro im Konzentrationsbereich von etwa 10 bis 30 ml/1 die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure, nachgewiesen in der Versuchsanordnung nach Prostaglandins
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Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb vorzüglich geeignet als Wirkstoffe von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, vor allem chronischer Entzündungen des rheumatischen Formenkreises, wie der chronischen Arthritis.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder in einer höheren als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio,

oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste R1 und R., sowie Phenyl-, Phenoxy- und Phenylthiogruppen durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4- bis 7gliedriges Alkylen, wie Trimethylen oder Tetramethylen, als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder vor allem Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbaren,

Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R2 unsubstituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, und der andere unsubstituiertes durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder vor allem Fluor, substituiertes Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, n für 1 oder 2 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, darstellt, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R2 Pyridyl, wie 3-Pyridyl, und der andere Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff ist, n für 1 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-R4 (III), worin X eine in Salzform vorliegende Sulfin- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet und Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls jeweils eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

In Salzform vorliegende Sulfin- oder Sulfonsäuregruppen sind beispielsweise in Alkalimetalloder Ammoniumsalzform, z. B. als Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, vorliegende Sulfin- oder Sulfonsäuregruppen.

Gruppen Y sind neben Chlor, Brom oder Jod, z. B. mit Methan-, Äthan--, Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, bei der Umsetzung von Sulfonsäuresalzen der Formel (II) mit reaktionsfähigen Estern, z. B. Halogeniden der Formel (III) beispielsweise in einem
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höhter Temperatur, z. B. in der Siedehitze.

Eine bevorzugte Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens besteht z. B. darin, dass man ein gegebenenfalls in einer der genannten Salzformen vorliegendes 2-Sulfoimidazolderivat der Formel (II) in einem Niederalkanol, z. B. in Methanol oder Äthanol, mit einem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff- oder Schwefelsäureester der Formel (III) umsetzt.

Die Ausgangsstoffe sind teilweise bekannt. Neue Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (II), in denen X eine Sulfonsäuregruppe bedeutet, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

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worin X eine Gruppe der Formel-NH-C (=S)-NHR, und X2 Hydroxy oder X2 eine Gruppe der Formel - NR,-C (=S)-NH und Xl Hydroxy bedeutet, oder ein gegebenenfalls in ketalisierter Form vorliegendes Tautomeres davon intramolekular cyclisiert und in einer Verbindung der Formel (II), worin X Mercapto ist, die Mercaptogruppe zur Sulfogruppe oxydiert.

Tautomere von Verbindungen der Formel (IV). sind vorzugsweise die zu den der Formel (IV) entsprechenden Enolen tautomeren Ketone. Diese können mit Niederalkanolen oder Niederalkandiolen, z. B. mit Methanol, Äthanol oder Äthylen- oder 1,3-Propylenglykol, ketalisiert sein.

Die intramolekulare Cyclisierung kann in üblicher, insbesondere in der Literatur für analoge Reaktionen beschriebenen Weise erfolgen, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, z. B. in Wasser, Äthanol, Butanol, Äthylenglykol oder Äthylenglykolmonomethyläther, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur.

Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) ihrerseits können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, wobei man sie vorteilhaft in situ herstellt und ohne Isolierung cyclisiert. Dazu geht man vorzugsweise von einer Verbindung der Formel R.-CO-CH (NHR,)-Ry (IVa) oder einem Säureadditionssalz derselben aus und setzt diese mit Rhodanwasserstoffsäure oder einem Metallrhodanid um. Dabei wird intermediär eine Verbindung der Formel (IV) gebildet, die erfindungsgemäss cyclisiert. Vorteilhaft ist insbesondere die Umsetzung eines Hydrohalogenides, z. B. des Hydrochlorides, einer Verbindung der Formel (IVa) mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumrhodanid, z. B. mit Natrium- oder Kaliumrhodanid, in wässeriger Lösung, erforderlichenfalls unter Erwärmen auf 60 bis 100 C.

Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass man in analoger Weise eine Verbindung der Formel R.-CH (NH )-CO-R (IVb) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Isothiocyanat der Formel R3-N=C=S (IVc) umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) kann man ferner herstellen, indem man eine Verbindung
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der Formel (IV) in erfindungsgemässer Weise. Dabei können, sofern Rl und R2 verschieden sind und R3 nicht Wasserstoff darstellt, nach Massgabe der Reaktivitäten der individuellen Komponente der Formel (IVc) und/oder der Reaktionsbedingungen, beide oder nur eines der möglichen Isomeren, d. h. ein l-R,-4-R2-5-R1-2 (3H)-imidazolin-2-thion, erhalten werden, die gegebenenfalls in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch, getrennt werden können.
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keton-Umlagerung unterwirft und gewünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel R.-CO-CH (NH)-R einen Rest R3 einführt, z.

B. durch Umsetzung mit einem Niederalkylbromid oder-jodid.

Ausgangsstoffe der Formel (IVb) kann man in analoger Weise herstellen, wobei man von einer Verbindung der Formel R.-CH-CO-R. ausgeht.

Ausgangsstoffe der Formel (IVd), in denen Rl und R2 gleiche Reste Ro bedeuten, können ferner hergestellt werden durch z. B. mit Kaliumcyanid in Äthanol/Wasser oder Tetrabutylammoniumcyanid in Wasser bewirkte Selbstkondensation eines Aldehydes der Formel R0-CHO (IVh).

Die Verbindungen der Formel (II), in denen X Mercapto ist, können ferner erhalten werden, indem man ein entsprechendes, in 2-Stellung unsubstituiertes Imidazolderivat der Formel
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oxydierende anorganische Sauerstoff säuren, wie Sauerstoffsäuren des Stickstoffs, der Halogene oder Chalkogene, oder deren Anhydride oder Salze, z. B. Salpetersäure, Distickstofftetroxyd, Selendioxyd oder Natriummetaperjodat, ferner Ozon. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte
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Amino reduzieren.

Aminogruppen können ferner in üblicher Weise substituiert, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem der genannten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.

Ferner können erhaltene freie Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze überführt werden z. B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer der vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, einem Metallcarbonat oder-hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in andere Säureadditionssalze überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze können auch in der Form der Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, so handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter (n), welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 30 bis 300 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen verteilt, zu veranschlagen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10 bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60% des Wirkstoffs. Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.

Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verabreicht.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccarose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulierung- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly- äthylenglykol.

Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Über- zügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremes, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0, 5 bis etwa 20% des Wirkstoffs enthalten.

Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fett-
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Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-Fettalkoholäther oder -Fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumacetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem

Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z. B.

Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20 bis etwa 50% Wasser oder wässerige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlen-
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des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole, bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitan-Fettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe,
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Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxyden, z. B. Titanoxyd oder Zinkoxyd, ferner Talk und/oder Aluminiumsilicate, welche die Aufgabe'haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden. Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man unter anderem Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffinöl, Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse.

Als Emulgatoren verwendet man unter anderem Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, usw.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der unter anderem Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d. h. im wässerigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs- und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst ; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die Verbindungen der Formel (I) und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis, verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 3 g (4 (5)- (p-Fluorphenyl)-5 (4)- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfonsäure werden in einer Lösung von 0, 23 g Natrium in 100 ml Äthanol in Lösung gebracht. Dann tropft man 1, 62 g Äthyljodid, gelöst in 50 ml Äthanol, hinzu und lässt 4 h zum Rückfluss sieden. Man dampft zur Trockne ein, versetzt mit 25 ml 2n-Natronlauge und schüttelt 3mal mit je 100 ml Benzol aus. Die Auszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert. Man erhält 1, 35 g (49% d. Th.) 2-Äthansulfonyl-4 (5)- (p-fluorphenyl)-5 (4)- (2- - thienyl)-imidazol, Schmp. 181 .

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 3 g 4 (5)-Phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol-2- - sulfonsäure über das Natriumsalz 2, 9 g (71% d. Th.) 2-Äthansulfonyl-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)- - imidazol, Schmp. 2080. Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden.

2, 76 g 4- (p-Fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazolin-2-thion werden in 300 ml warmer 2%iger Natronlauge gelöst. Man lässt auf 15 C abkühlen und gibt dann portionsweise 3, 16 g Kaliumpermanganat, gelöst in 165 ml Wasser, hinzu. Nach Stehenlassen über Nacht wird vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle geklärt und angesäuert. Es fällt 4- (p-Fluorphenyl)-5- - (2-thienyl)-imidazol-2-sulfonsäure vom Schmp. 282 bis 285 aus. Diese wird abgesaugt und getrocknet. 3 g dieser Säure werden in einer Lösung von 0, 23 g Natrium in 35 ml Äthanol 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man zur Trockne ein.

Das so erhaltene Natrium-4- (p- - fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfonat wird pulverisiert, mit 1, 5 g Phosphorpentachlorid verrieben und 6 h auf 1800 erhitzt. Dann lässt man abkühlen, gibt auf Eis und saugt ab. Das erhaltene 4- (p-Fluorphenyl)-5- (2-thienyl)-imidazol-2-sulfochlorid wird über Phosphorpentoxyd getrocknet und kann dann verwendet werden.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ferner 2-Methansulfinyl-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Schmp. 166 bis 169 , 2-Äthansulfinyl-4 (5)-phenyl- (3-pyridyl)-imidazol, Schmp. 162 bis 164 , 2-Äthansulfonyl-4 (5)-phenyl-5 (4)- [3- (l-oxydo)-pyridyl]-imidazol, Schmp. 208 bis 209 ,
2-Äthansulfinyl-4(5)-(p-fluorphenyl)-5(4)-(2-thienyl)-imidazol, Schmp. 143 bis 145 ,
2-Äthansulfonyl-4(5)-(p-fluorphenyl)-5(4)-(2-thienyl)-imidazol, Schmp. 180 bis 182 , und 2-(Methoxyäthansulfinyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Schmp. 101 bis 1030.

Beispiel 3 : 1, 0 g 2-Äthansulfinyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol werden mit 8 ml Essigsäure und 0, 38 ml 30% igem Wasserstoffperoxyd versetzt und über Nacht bei 70 C gerührt. Man lässt abkühlen, neutralisiert mit Natronlauge und saugt ab. Man erhält das 2-Äthansulfonyl- - 4 (5)-phenyl-5 (4)- [3- (l-oxydo)-pyridyl]-imidazol vom Schmp. 208 bis 210 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Mercaptoimidazole der allgemeinen Formel EMI9.1 worin einer der Reste R1 und R, eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 <Desc/Clms Page number 10> mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-R4 (III)

, worin X eine in Salzform vorliegende Sulfin- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (III), worin Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls in der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I) ein freies Stickstoffatom eines Heteroarylrestes Rl und/oder R2 zum N-Oxyd und gewünschtenfalls eine Sulfinylgruppe zur Sulfonylgruppe oxydiert, Wasserstoff R3 durch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, in denen ein Halogenatom X eine gegebenenfalls in Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfin- oder Sulfonsäuregruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin n für 1 steht, zu einer Verbindung der Formel (I), worin n für 2 steht, oxydiert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R1 und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, n für 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder in höhrerer als der a-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkylthio oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxy- oder Phenylthiogruppe substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nich mehr als 7 C-Atomen bedeutet,

wobei EMI10.1 durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35, Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4- bis 7gliedriges Alkylen als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder Pyridylresten ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. von einer Verbindung der Formel (II) und einem Epoxyniederalkan oder gegebenenfalls wie für R4 angegeben substituierten Niederalkan ausgeht, worin Rj, Rp, R, und R4 obige und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R2 unsubstituiertes Pyridyl oder Thienyl und der andere unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen EMI10.2 Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste Rl und R2 Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff ist, n für 1 steht, und R4 Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R R, R, und R, und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und ein Primärprodukt, worin n 2 ist, zu einer Verbindung mit obiger Bedeutung von n reduziert. EMI10.3 <Desc/Clms Page number 11> oder 3-d-Oxydopyridyl), R3 Wasserstoff und R4 Äthyl ist und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und ein Primärprodukt, worin Rl bzw.

R2 3-d-Oxydopyridyl) ist, zu obiger Verbindung reduziert. EMI11.1 bindungen der Formeln (II) und (III) ausgeht, worin R3 Wasserstoff und R4 Äthyl ist und X und Y die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen, haben, und ein Primärprodukt, worin n 1 ist, zu obiger Verbindung oxydiert.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4 zur Herstellung von 2-Äthansulfonyl-4 (5)- (p-fluor- EMI11.2