AT375935B

AT375935B - Verfahren zur herstellung neuer 2-substituierter mercaptoimidazolderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT375935B
Application number: AT243783A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-04-11
Filing date: 1983-07-04
Publication date: 1984-09-25
Also published as: ATA243783A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Mercaptoimidazole der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin einer der Reste R, und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und R4 Niederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen, ss-Hydroxyniederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen im Alkylteil bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Vor- und nachstehend sind unter "niederen" organischen Resten und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4, Kohlenstoffatome aufweisen.

Heteroarylgruppen sind insbesondere über ein C-Atom gebundene, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, ein Schwefel- und ein Stickstoffatom oder mindestens zwei Stickstoffatome aufweisende 5gliedrige oder mindestens ein Stickstoffatom aufweisende 6gliedrige Heteroarylreste. Als Beispiele
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an Kohlenstoffatomen Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl und/oder Halogen und/oder an Stickstoffatomen gegebenenfalls Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl und/oder Hydroxyniederalkyl, ferner Oxy in Betracht.

Gegebenenfalls substituierte Arylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, gegebenenfalls substituiertes Amino, Trifluormethyl und/oder Nitro substituierte Phenylgruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder vorzugsweise disubstituierte Aminogruppen, als deren Substituenten beispielsweise Niederalkyl oder gegebenenfalls durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochenes Alkylen mit 4 bis 7 Ringgliedern in Frage kommen, wie Niederalkylamino, Diniederalkylamino bzw. 3-Aza-, 3-Oxa-oder 3-Thiaalkylenamino mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern. Als Beispiele seien neben Methylamin und Äthylamino vor allem Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino und N'-Niederalkyl-, z. B. N'-Methylpiperazino genannt.

Phenylniederalkyl ist beispielsweise 2-Phenylniederalkyl mit 8 bis 10 C-Atomen, z. B.

2-Phenyläthyl, Hydroxyniederalkyl ist beispielsweise Monohydroxyniederalkyl, hat insbesondere 2 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Hydroxyäthyl oder 2-Hydroxypropyl.

Niederalkoxyniederalkyl hat beispielsweise je 1 bis 4 C-Atome und ist z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl.

Niederalkyl R4 hat beispielsweise 2 bis 7 C-Atome, Niederalkyl R3 bzw. Niederalkyl als Substituent von R und/oder R2 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-, iso-, sek. oder tert. Butyl oder in zweiter Linie eine der isomeren Phenyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen.

Niederalkoxy hat beispielsweise 1 bis 7 C-Atome und ist z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-, sek., iso-oder tert. Butoxy oder in zweiter Linie eine der isomeren Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxgruppen.

Halogen ist vorzugsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

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allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, d. h. Hydrohalogenide, vor allem Hydrochloride und Hydrobromide, oder Schwefelsäuresalze, d. h. Hydrogensulfate und Sulfate.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Mercaptoimidazole der Formel
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worin einer der Reste R, und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, wobei die Reste R, und R2 jedoch keine gegebenenfalls substituierten, N-oxydierten Heteroarylgruppen darstellen, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen darstellt und R4 die angegebene Bedeutung hat, und pharmazeutisch verwendbarer Salze, vor allem pharmazeutisch verwendbarer Säureadditonssalze davon.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere zeigen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische und/oder antinociceptive Wirksamkeit sowie eine Hemmwirkung auf die Prostaglandinsynthese. So erweisen sie sich an der Ratte im Kaolinpfotenödem nach Helv. Physiol. Acta 25,156 (1967) im Dosisbereich von etwa 50 bis 200 mg/kg p. o. und an der Maus im durch Phenyl-p-benzochinon ausgelösten Writhing-Syndrom nach J.

Pharmacol. exp. Therap. 125,237 (1959) im Dosisbereich von etwa 100 mg/kg p. o. als ausgezeichnet wirksam.
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zeutischen Präparaten zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, vor allem chronischer Entzündungen des rheumatischen Formenkreises, wie der chronischen Arthritis.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, n für 0, 1 oder 2 steht, und R4 einen gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder in ss-Stellung durch Hydroxy Niederalkyl mit mindestens 2 und nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste R, und R2 sowie Phenylgruppen durch Niederalkyl,

wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Triflourmethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiertes oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4- bis 7gliedriges Alkylen, wie Trimethylen oder Tetramethylen, als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyloder vor allem Pyridylresten, ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und Ra eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe und der andere eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, Ra Wasserstoff

oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl darstellt und R4 gegebenenfalls durch Phenyl oder in ss-Stellung durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl mit 2 bis 7 bedeutet, wobei Pyridylund Phenylgruppen durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, Nitro, Amino oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, wie Dimethylamino, substituiert sein können, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, oder R2 Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, wobei diese Reste unabhängig voneinander durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor, und/oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, wie Dimethylamino, substituiert sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert sind, Rs Wasserstoff oder Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy oder Äthoxy, und/oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Chlor,

substituiertes Phenylniederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, oder die Hydroxygruppe in ss-Stellung tragendes Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, wie 2-Hydroxyäthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R 2 unsubstituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl, oder Thienyl, wie 2-Thienyl, und der andere unsubstituiertes, durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen mit Atnomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder vor allem Fluor, substituiertes Phenyl bedeutet, Ra Wasserstoff oder in zweiter Linie Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet und R4 Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, darstellt, und ihrer Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 unsubstituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl, bedeutet und der andere unsubstituierte oder in zweiter Linie durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl bedeutet, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B.

Methyl oder Äthyl, darstellt und R4 Niederallcyl mit 2 bis 4 C-Atomen, z. B. Äthyl, oder die Hydroxygruppe in ss-Stellung tragendes Hydroxyniederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, z. B. 2-Hydroxy- äthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 Pyridyl, wie 3-Pyridyl, und der andere Phenyl bedeutet, Rs Wasserstoff ist und R.. Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, wie Äthyl, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X die Mercaptogruppe darstellt, mit einem Epoxyniederalkan oder einem gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl substituierten Niederalken umsetzt und gewünschtenfalls jeweils eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines katalyti- schen Mittels, bei der Umsetzung von Mercaptoverbindungen der Formel (II) mit Niederalkenen oder Phenylniederalkenen beispielsweise saurer Mittel, wie Lewis-Säuren, z. B. von Eisen-II-Salzen oder Bortrifluorid, von Peroxyden, z. B. von Di-tert. butylperoxyd, oder unter Einwirkung von UV-Licht, z. B. der Wellenlänge von etwa 200 bis 350. Bei der Durchführung der genannten Reaktionen arbeitet man jeweils vorzugsweise in einem Lösungsmittel, vorteilhaft unter einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, und erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur, z.

B. in der Siedehitze. Die Ausgangsstoffe sind teilweise bekannt. Neue Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel (II), in denen Mercapto bedeutet, d. h. 1-R9-4-R,-5-R -2-Mercapto-imidazole bzw. l-R,-4-R5-R ; ;-imidazolin-thione, worin R" R2 und R3 die eingangs unter der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
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(=S)-NHR3d. h. ein l-R3-4-R2-5-R,-2 (3H)-imidazolin-2-thion, erhalten werden, die gegebenenfalls in üblicher Weise, z.

B. durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch, getrennt werden können.
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mit Toluolsulfochlorid in Pyridin in den Oximester überführt, diesen der Neber 1 schen Oxim -Amin- keton-Umlagerung unterwirft und gewünschtenfalls in die erhaltene Verbindung der Formel R, -CO-CH (NH2) -R2 einen Rest R3 einführt, z. B. durch Umsetzung mit einem Niederalkylbromid oder-jodid.

Ausgangsstoffe der Formel (IVb) kann man in analoger Weise herstellen, wobei man von einer Verbindung der Formel Rl-CH,-CO-R, ausgeht.

Ausgangsstoffe der Formel (IVd), in denen R, und R2 gleich Reste R0 bedeuten, können ferner hergestellt werden durch, z. B. mit Kaliumcyanid in Äthanol/Wasser oder Tetrabutylammoniumcyanid in Wasser bewirkte, Selbstkondensation eines Aldehyds der Formel R-CHO (IVh).

Die Verbindungen der Formel (II), in denen X Mercapto ist, können ferner erhalten werden, indem man ein entsprechendes, in 2-Stellung unsubstituiertes Imidazolderivat der Formel
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B.dung, wie einem Phosphin, z. B. Triphenylphosphin oder Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Phosporigsäureester, wie einem Triniederalkylphosphit, z. B. mit Trimethyl- oder Triäthylphosphit.

Ferner kann man die Reste R, und R2 sowie in Aryl-, Aryloxy- und Arylthiogruppen als
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Amino reduzieren.

Aminogruppen können ferner in üblicher Weise substituiert, z. B. durch Umsetzung mit einem
Alkylierungsmittel, wie einem der genannten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.

Ferner können erhaltene freie Verbindungen in an sich bekannter Weise in Säureadditions- salze überführt werden, z. B. durch Umsetzen einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer der vorgenannten Säuren oder mit einer
Lösung davon oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd, einem Metallcarbonat oder-hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher.

Erhaltene Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise in andere Säureadditionssalze überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze können auch in der Form der Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung sowie zur topischen Anwendung an Warmblüter (n), welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 30 bis 300 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen verteilt, zu veranschlagen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10 bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 60% des Wirkstoffs. Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z. B. solche in Dosiseinheitsformen wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verabreicht.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwen-

dung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.

B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.

Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse erhalten ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel
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Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremes, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0, 5 bis etwa 20% des Wirkstoffs enthalten.

Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren,
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Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Äthylenoxydaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyäthylen-fettalkoholäther oder-fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet.

Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyäthylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe usw.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen, die bis zu 70%, vorzugsweise jedoch von etwa 20 bis etwa 50% Wasser oder wässerige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z. B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung

des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind unter anderem Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyäthylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, usw.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z. B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliche oder partial-synthetische Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerin- mono-und-distearat, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Pasten sind Cremes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxyden, z. B. Titanoxyd oder Zinkoxyd, ferner Talk und/oder Aluminiumsilikate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B.

Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase
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unter anderem Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyäthylen- - sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel usw.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der unter anderem Polyalkohole, z. B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyäthylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyäthylenglykolen, d. h. im wässerigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Äthanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfsund Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel von der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst ; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die Verbindungen der Formel (I) und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften können zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis, verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 0, 4 g Natrium in 100 ml Äthanol gibt man unter Rühren portionsweise 4, 4 g 2-Mercapto-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol hinzu und erhitzt zum Sieden, bis alles klar in Lösung gegangen ist. Die so erhaltene Lösung von Natrium- 4-phenyl- - 5- (3-pyridyl) -imidazol-2-yl]mercaptid wird auf 100 abgekühlt und mit einer Lösung von 0, 84 g Äthylenoxyd in 30 ml Äthanol versetzt. Man rührt unter Stickstoff 22 h bei Raumtemperatur, giesst auf Eis, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser nach. Man erhält 2- (2-Hy-' droxyäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, welches nach Umkristallisieren aus Essigester/Äthanol bei 157 bis 1590 schmilzt.

Beispiel 2 : In eine Suspension von 10 g 4-Phenyl-5- (3-pyridyl)-imidazolin-2-thion in 90 ml Dimethylformamid und 3 ml Diisopropylamin werden über 1 h verteilt 25 g Äthylen eingeleitet.

Das Gemisch wird im Rührautoklaven 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf die Hälfte eingeengt, auf Eiswasser gegossen und 3 h gerührt, bis der zunächst ölige Niederschlag kristalli-

siert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Äthylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol vom Smp. 195 bis 1980.

Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ferner herstellen : 2- (2-Hydroxyäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 128 bis 130 , 2- (2-Methoxyäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 118 bis 1200, 2- (2-Methylthioäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 164 bis 168 , 2-Propylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 143 bis 1440, 2-Isopropylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 182 bis 184 , 2-Äthylthio-4 (5)- (p-fluorphenyl)-5 (4)- (2-thienyl)-imidazol, Smp. 160 bis 163 ,
2-(3-Hydroxypropylthio)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp.

115 bis 120 ,
2-(2-Äthoxyäthylthio)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 100 bis 102 ,
2-(2-Äthylthioäthylthio)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 154 bis 156 C, 2- (2-Phenylthioäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)-imidazol, Smp. 122 bis 124 , und
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suspendiert und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure auf PH = 1 gebracht, worauf eine klare Lösung des Salzes entsteht. Dieses kann durch Zugabe von Diäthyläther ausgefällt werden. Das 2-Äthylthio-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-dihydrochlorid wird abgesaugt und an Äthanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 1760.

In analoger Weise kann man auch das 2-Äthylthio-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol- - bismethansulfonat vom Smp. 150 bis 1520 herstellen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Mercaptoimidazole von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.2 worin einer der Reste R, und R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, z. B. Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Triazinylgruppe, und der andere eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und R, Niederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen, ss-Hydroxyniederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl mit mindestens 2 C-Atomen im Alkylteil bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> worin X die Mercaptogruppe darstellt, mit einem Epoxyniederalkan oder einem gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl substituierten Niederalken umsetzt und jeweils gewünschtenfalls in der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I) ein N-oxydiertes Stickstoffatom eines Heteroarylrestes R1 und/oder R2 zu einem freien Stickstoffatom reduziert, Wasserstoff R3 durch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe, wie vorstehend definiert, oder, wobei die Reste R, und R 2 jedoch keine gegebenenfalls substituierten, N-oxydieren Heteroarylreste darstellen, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 worin X die Mercaptogruppe darstellt, mit einem gegebenenfalls durch unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl substituierten Niederalken umsetzt und gewünschtenfalls jeweils in der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel (I)

Wasserstoff R4 durch Niederalkyl ersetzt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie Verbindung in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ss-Stellung durch Hydroxy Niederalkylrest mit mindestens 2 und nicht mehr als 7 C-Atomen bedeutet, wobei Ringkohlenstoffatome der genannten Reste R, und R2 sowie Phenylgruppen als Bestandteil von R., durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35,

Trifluormethyl, Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4- bis 7gliedriges Alkylen als Substituenten enthaltendes Amino, Ringstickstoffatome von Pyrimidinyl-, Triazinyl- oder Pyridylresten, ferner durch Oxy substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel einem entsprechenden Epoxyniederalkan oder gegebenenfalls wie angegeben substituierten Niederalken ausgeht, worin R" R2, R, und R4 obige und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet und der andere gegebenenfalls substituiertes Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl bedeutet oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R4 einen gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkylrest mit mindestens 2 und nicht mehr als 7 C-Atomen bedeutet, wobei die genannten Reste R, und R 2 sowie Phenylgruppen als Bestandteil von R4 durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen mit und bis Atomnummer 35, Trifluormethyl,

Nitro und/oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenes 4-bis <Desc/Clms Page number 11> 7gliedriges Alkylen als Substituenten enthaltendes Amino substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) und einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Niederalken, worin R" R2, R, und R4 obige und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hat, ausgeht.

5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe und der andere eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt und R4 gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Niederalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen, wobei Phenylgruppen durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, Nitro, Amino oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) und einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Niederalkan ausgeht, worin R" R 2'R,

und R4 obige und X die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, wobei diese Reste unabhängig voneinander durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen bis und mit Atomnummer 35 und/oder N, N-Diniederalkylamino mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein können, Ra Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R4 Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenylniederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen im Alkylteil bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II)

und einem gegebenenfalls wie angegeben substituierten Niederalken ausgeht, worin Rt, R2, R, und R4 obige und X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 unsubstituiertes Pyridyl oder Thienyl und der andere unsubstituiertes oder durch Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen und/oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und R4 Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) und einem entsprechenden Niederalken ausgeht, worin Rl, R2, R 3 und R4 obige und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R, und R2 Pyridyl und der andere Phenyl bedeutet, Ra Wasserstoff ist und R4 Niederalkyl mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II) und einem entsprechenden'Niederalken ausgeht, worin Ri, R , Rj und R4 obige und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. EMI11.1 Wasserstoff bedeutet, und worin X die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat.

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Äthylthio-4 (5)-phenyl-5 (4)- (3-pyridyl)- - imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung EMI11.2 Ra Wasserstoff ist, und worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Äthylen ausgeht und ein Primärprodukt der Formel (I), worin R, bzw. R2 3-d-Oxidopyridyl) ist, zu obengenannter Verbindung reduziert.

11. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Propylthio-oder 2-Isopropylthio- - 4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin R, oder R2 Phenyl, R2 oder R4 3-Pyridyl, Ra Wasserstoff und X gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Mercapto ist, und von Propylen ausgeht. <Desc/Clms Page number 12>

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Äthylthio-4(5)-(p-fluorphenyl)-5(4)- - (2-thienyl) -imidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel (II), worin X gegebenenfalls in Salzform vorliegendes Mercapto ist, und Äthylen, wobei jeweils R ; oder R2 p-Fluorphenyl, R2 oder RI 2-Thienyl, R3 Wasserstoff und R4 Äthyl ist, und X die in Anspruch 1 oder 3 angegebene Bedeutung hat, ausgeht.

13. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2- (2-Hydroxyäthylthio)-4 (5)-phenyl-5 (4)- - (3-pyridyl) -imidazol und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine EMI12.1