HUT59099A - Process for producing pyridine derivatives of calcium-absorbtion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives of calcium-absorbtion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT59099A
HUT59099A HU913010A HU301091A HUT59099A HU T59099 A HUT59099 A HU T59099A HU 913010 A HU913010 A HU 913010A HU 301091 A HU301091 A HU 301091A HU T59099 A HUT59099 A HU T59099A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
pyridinyl
preparation
patient
Prior art date
Application number
HU913010A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913010D0 (en
Inventor
Robert Joseph Dinerstein
Michael Louis Edwards
David Martin Stemerick
Keith Allen Diekema
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU913010D0 publication Critical patent/HU913010D0/hu
Publication of HUT59099A publication Critical patent/HUT59099A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
    • C07D213/10—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from acetaldehyde or cyclic polymers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

A találmány tárgya eljárás 1-ari l-3-piridinil-2-popén-1-on vegyületek előállítására, ezen Vegyületek felhasználására, amelyek leukocitákban és trombocitákban a káloiunifelvételt inhibiálják, továbbá eljárás gyógyszerészeti fór máit alak előállítására, amelyek aktív hatóanyagként a fenti Vegyületeket tartalmazzák.
A karéjós aagvu fehérvérsejtek (leukooiták) alapvető eszközei a mikrobiológiai feltőzések elleni védekező rendszernek. A fertőző mikroorganizmusok támadása esetében a sejtoxidativ folyamatok aktiválódnak (hidroxil gyökök termelődnek), valamint nem-oxidativ folyamatok aktiválódnak (lebontó enzimek,· myeloperoxidáz, elasztáz, stb.) és ezek segítségével a szervezet hatékonyan elpusztítja a mikroorganizmusokat. Azonban a leukooiták válasza az idegen behatoló testekre okozhat gazdaszervezet szövetroncsolódást is, és fontos szerepet játszik, számos, nem-fertőző betegség ontogenezisében.
A leukooiták széleskörű mechanizmus készlettel rendelkeznek, amely lehetővé teszi, hogy idegen támadások esetében választ adjanak, amely működési mechanizmusok a sejtfelület receptorok által íniciáltak. A receptor aktiválás vagy az álta-
A sejten belül jelzést adó és aktiválást kiváltó molekulákat igen gyakran seö ond messangeraknek navezik. A first messengarek a sejtan kívüli aktiváló ligandumok.
f
Számos sejtban a fő second nwsssngör a kálcium-ion —2 (Ca’ ). Két általános ut van amelyen keresztül a sejtfelületi receptorok sejten bolüli kálcium jeleket hoznak létre. Az egyik ut a foszfolipáz C aktiválása. Sz az enzim állítja elő az inozitol-trifoszfátot, amely ezt követően a tárolt kálciumot a sejtben felszabadítja. ííás ut szerint, a sejtreceptorok kinyithatnak vagy zárhatnak küszöbértékkel rendelkező ioncsatornákat, és így a kálcium behatolását tehetik lehetővé külső környezetből a sajtba. A plazma membránban található Ca+^ csatornák két típusúak: 1) feszültség-érzékeny kálcium csatornák, amelyek úgy aktiválódnak, hogy egy kis mértékű és átmeneti ionáram rövid időre megváltoztatja a plazma membránon keresztüli feszültségkülönbséget vagy 2) receptorral működtetett ioncsatornák, amelyek közvetlenül nyílnak a receptor liganduniai révén. Az első mechanizmus elsősorban feszültségérzékeny sejtekben, mint például neuronokbán és izomsejtekben van jelen. Számos sejt, mint például a leukociták nem elsődlegesen feszültségérzékeny sejtek, hanem sejtfelületi receptorral rendelkeznek, amely fűnk +2 cionálisan kapcsolt a recoptorérzékeny Ca csatornákhoz, amelyek a plazma membránban találhatók. Bizonyos ligandumok kötődése aktiválja ezeket a receptorokat, és ennélfogva megnyit+2 ja a ioncs atornákat és lehetővé teszi, hogy Ca lépjen ba a sejttestbe, ahol second massenger működik.
A sejtek aktiválása során, amely annak következtéig ben jön létre, hogy Ca ionáram jelentkezik,a sejten belüli +2 olyan szerkezetek felelősek azért az aktiválásért, amelyek Ca f
- Lf. “ iont kötnek függően attól, hogy kálcium-i önhöz való viszonylagos affinitásuk és speoifitásuk milyen. Néhány Ca‘^ függő fehérje ismert. Az első ilyen felfedezett és jellemzett fehérje a troponin C, amely elektromosan aktív vázizomsejtekben található. Egy későbben felfedezett kálciumkötő fehérje, amely a feszültség és receptor-érzékeny sejtekben egyaránt előfordul, •f2 a oalmodulin. A Ca függő oalmodulin szabályozás által befolyásolt, egyre növekvő számú ismert sejtben! fehérjék közé tartozik a ciklikus nuklaotid foszfodiészteráz néhány formája, és az adenilát cikláz, továbbá membránhoz kötött kalcium függő ATP-ázok, a foszfőrilaz-kináz, a miozin, a kis szénláncu kinázok, és ezek asszociációi a mitozisos rendszer orsójával, valamint az aktin rostkötegekkel. Ugyan a kálcium függő fehérjék teljes száma vagy azon fehérjék teljes száma, amelyek Ca enzimektől befolyásoltak nem ismert, világos, hogy a kálcium szükséges ahhoz, hogy ezeket a folyamatokat aktiváljuk.
Amennyiben a leukociták aktiválódnak, számos olyan folyamat bekövetkezhet, amely fontos szerepet já.tszik abban ami sejten belüli kálcium által okozott betegség-állapotokhoz vezethez. Például úgy vélik, hogy a leukciták - elsődlegesen a neutrofil leukociták - fontos szerepet játszanak az alábbi betegségek szimptómáinak és szövetkárosodásának létrejöttében: köszvény, reumás izületi gyulladás, immun-érgyulladás, glomerulonefritis,. gyulladásos bélbetegség, felnőtt légzőrendszeri szorongás szindróma, kötőszöveti gázgyülem, asztma, haemolysis-sel együttjáró égési sérülés és krónikus gyulladás t · f
-·. 5 helyén kialakuló rosszindulatú neoplazma (Malech. és Gallin;
I987). Ennélfogva kívánatos az, hogy a Ca~2 felvétolt leukocitákban inhibiáljuk abból a célból, hogy az ilyen immun és gyulladásos betegségek kálciumfelvétellel kapcsolatos előreha ladását lassítsuk, illetve a + 2 A leukociták Ca betegségek állapotát javítsuk, felvétele és az immun és gyulladá sos betegségek gyógyítása kiterjeszthető azokra a betegségekre is, amelyek a bőrrel és a dermális szövetekkel kapcsolatosak. Ilyen helyi gyulladásos betegségekkel kapcsolatos állapotok, amelyek a bőrön és az irharétegen jönnek létre a nautrofil dermatózis, a krónikus dermatitis, a psoriazis, a kontaktusból eredő dermatitis, az atópiás és a faggyuképződéses dermatitis, és az acne.
A kalcium továbbá fontos közvetítő szerepet játszik ' 2 a trombocitákban (vérlemezek), ahol jól ismert, hogy a CaT szükséges ahhoz, hogy a vérkoagulálás végbemenjen. Például a +2 vérkoagulációs folyamatban és a trombus képződésben a Ca jól ismerten szükséges és ezt a folyamatot in vitro és bizonyos fokig in vivő is inhibiálni lehet úgy, hogy kelátképző szereket, mint például EDTA-t, citrátot vagy oxalátót adunk +2 abból a célból, hogy a Ca ionokat megkössük. Felismerték, hogy a Ca‘ alapvető szerepet játszik a fibrinolizisben, és olyan aktiv mechanizmus, amellyel a fibrinolitikus választ terápiás módon meg lehet változtatni. A vérlemezek egyik elsődleges funkciója az érrendszeri sebesülés helyén történik, ahol
f vérrögöt képeznek, és igy a kapott aggregé.tűin a sebesülés halyét elzárja. Ez a folyamat továbbá számos káros mellékhatást is okozhat, például isémiás ujraáramoltatás esetében a troabus képződés az artéria olzáródását eredményezheti olyan mértékben, hogy szívizom infarktus alakulhat ki. Ennélfogva számos eset, ·:·2 bán kívánatos, hogy vérlemezekben inhibiáljuk a Ca' felvételt abból a óéiból, hogy a tr onboli tikus válaszfüggvényt szabályoz ,5
cí tozolba történő bekerülés különféle utakon
ut módosítása ennélfogva alkalmas arra, hogy a leukooíták és a vérlemezek válaszfüggvényót módosi tsuk.Ennélf ogva az olyan vegyületek, amelyek a Ca‘ mobilizálást inhibiálják, várhatóan csökkentik a Ca függő betegség-folyamatok előrehaladását, amelyek a lekocita aktiválással kapcsolatosak és az immun- és gyulladásos betegségek inhibiálásával függnek össze, illetve olyan betegségekkel kapcsolatosak,amelyek bizonyos trombozisos körülmények között vérlemez aggregációt foglalnak magukban.
A találmány tárgya eljárás uj 1-aril-3-piridinil-2-propin-1—on származékok előállítására, amelyek alkalmas inhibitorai a kálciumfelvételnek leukocitákban, amely felvétel akut és krónikus, gyulladásos és immunbetegségekkel lehet
f kapcsolatos, beleértve a hasonló bőr és dermális szövettel kapcsolatos betegségeket. A találmány tárgya továbbá eljárás az 1-aril-3-piridinil-2-propén-1-on származékok felhasználására szívérrendszerben végbemenő kálciumfüggő folyamatok kezelésére, beleértve a trombolitikus rendszer betegségeit.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek előállítására, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Ar jelentése (a) általános képletü csoport, (b) általános képletü csoport, vagy (c) általános képletü csoport;
R^, Rg és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomszánni alkilcsoport, 1-6 szénatomszámu alkoxicsoport, 1-6 szénatomszámu alkil-tio-csoport, vagy -N(Y.j) ( Yg) általános képletü csoport, ahol
Y^ és Yg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénátóraszámú alkilcsoport vagy X -(Ar)z (CHL) -0- általános képletü csoport, ahol Ar jelenλ n tése fenilosoport vagy naftilcsoport, n jelentése vagy 1, X jelentése 1-6 szénatomszámu alkoxicsoport vagy -N(Yp(Yg) általános képletü csoport, ahol
Y.j és Yg jelentése a korábban megadott és Z jelentése 0, 1 vagy 2.
- 8 A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen kezelést igénylő betegekben kálciumf* elv étel inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a betegnek az ( 1) általános képletíi Vegyület inhibiálásban terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A leírásban az 1-6 szénátomszámu alkilcsoport elnevezés alatt telitett, egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropi1-csoport, n-butil-csoport, izobutil-csoport, szók-buti 1~ csoport, terc-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, és hasonló csoportok.
Az 1-6 szénatosszámu alkoxicsoport elnevezés alatt metoxicsoportot, etoxicsoportot, propoxicsoportot és hasonló csoportokat értünk. Az 1-6 szénatomszámu alkil-tio-csoport elnevezés alatt niotil-tio-csoportot, etil-tio-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A Xz-(Ar )-(011,,)^-0- átalános képletű csoport konkrétan például benziloxi-csoport, 4~metoxi-benzi1oxi-osoport, 4*-(diwetil-amino)-benziloxi-csoport és hasonló csoport. A halogénatoni elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az ( 1) általános képletű találmány szerinti Vegyületeket a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal és technológiákkal állíthatjuk elő* A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását az A reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol valamennyi szubsztituens jelentése hacsak
másképp nem jelöljük a fent megadott.
Általában a (3) általános képletű 1-aril-3-piridinil
-2-propén-1-on vegyületeket az (1) általános képletű keton és a(2) általános képletű megfelelő piridin-karboxaldehid kon denzációs reakciójával állíthatjuk elő. Például a (3) általános képletű 1-aril~3-piridinil-2-porpén-1-on vegyületet a megfelelő (D (2) általános képáltalános képletű keton és a
piperidin-acetát jelenlétében is végezhetjük alkalmas poláros oldószerben, mint például etanolban.
Az A reakcióvázlat szerinti általános szintetikus eljárás tan alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk az A raak-
n Oqh olvadáspont,
f orráspont,
• ·
-ιοί . példa
1- (4-ineti tio~f enil) -3- (4“piridinil)-2-propin- 1-on
0, 8 g (4 mmól) vízmentes kobalt(il)-acetátot száraz edénybe helyezünk. Ezután az anyaghoz 150 ml dimetil-formára!dot és 600 mg (4 mmól) 2,2’-dipiridilt adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 4 g(24 ram61)4“metiltlo-acetofenont és 2,6 g (24 mmól) 4-piridin~karboxaldehldet adunk. Az elegyet 20 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfla segítségével 1:1 toluol/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályősitjuk és igy 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 133- 134 °c·
2. példa
Í3(Trif luor-metil)~f enil] -3-(4-piridinil)-2-propón-1-on
700 mg (4 mmól) vízmentes kobalt(ll)-acetátot dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 620 mg (4 mmól) 2,2’-dipiridilt adunk és 30 percen át keverjük. Ezután az el egyhez 9,4 g (50 mmól) 3-(trifluor-metil)-acetofenont és 5,3 g (50 mmól) 4~piri<lin“karboxaldehidet adagolunk. Az elegyet 18 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 1:1 toluol/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott 9,4 g anyagot etiléter/hexán oldószerelegyből átkris····· · · · · • ····· · · • · * · · · ···« ···· ··· ·· ···· tályositjuk és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk; op.: 89-9O°C.
3. példa
1- [4-(Dimetil-amino)-fenil] -3,-(4*,piridinil)-2~propén- 1-on
3,5 g (20 mmól) vízmentes kobalt(ll)-acetátot száraz edénybe helyezünk, majd 500 ml dimeti1-formamidban oldunk és az oldathoz 3 g (20 mmól) 2,2’-dipiridilt adunk. A keveréket 30 percen át keverjük, majd 50 g (306 mmól) 4-(diniét! 1-amino)-aoetofenont és 25 g (230 mmól) 4-piridin-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át 85°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 2:1 toluol/etil-acetát eluenst alkalmazva tisztítjuk. A kapott terméket etil-éter/diklór-metán oldószerelegyből átkristályősitjuk és 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; op. : 15O-151°C.
4. példa
1-(2-Furanil)-3-(4-piridinil)~2~propén- 1-on
700 mg (4 mmól) vízmentes kobalt(II)-acetátot oldunk 150 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz 600 mg (4 mmól) 2,2’-dipiridilt adunk és 30 percen át keverjük. Ezután a keverékhez 5 g (50 mmól) 4-piridin-karboxaldehidet és 5,5 g (50 mmól) 2-acetil-furánt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével »« a * ···· ·» • · · * · · • · · · ♦ · • · · · ···· «··· ··· ·· ···· ~ 12 1:1 toluol/etil-acetát eluenst alkalmazva tisztitjuk.30 mg cim szerinti Vegyületet kapunk; op. : 122-122j.°C.
5. példa
1~(Tiof én-2-il)-3- (Z|-piridinil)-2~propén- 1-on
700 mg (4 mmól) vízmentes kobalt(ll)-aoetatot oldunk
100 ml dimetil-formamidban, majd az oldathoz 600 mg (hr mmól) 2,2’-dipiridilt adunk és 30 percen át keverjük. Ezután az elegéhez 6,3 g (50 mmól) 2-acetil-tiofént és 5 g (50 mmól) Zj-piridin-karboxaldehidet adunk és a reakcióelegyet 18 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 1:1 toluol/ /etil -acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket etil-éter/hexán oldószerelegéből átkristáléősitjük és igé 120 mg cim szerinti vegéületet kapunk; op.: 150,5- 152°C.
6. példa
1-(3, d-,5~Trimetoxi-f enil)-3- (3-piridinil)-2~propén- 1-on
5,25 g (25 mmól) 3,H,5-trimatoxi-acetofenon 2,35 ml (25 mmól) 3-piridin-karboxaldehid d,93 ml (50 mmól) piperidin 2,86 ml (5θ mmól) ecetsav és 25 ml etanol elegéét 6 órán át visszafoléatás mellett forraljuk, majd a desztillátuwot 3 ·& molekulaszita oszlopont bocsátjuk keresztül (25 g). Ezután az anéagot 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldatot 200 ml 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, ezután vízzel mossuk és végül telített sóoldattal. Az oldatot magnézium-szulfáton megszárit• ·
- ········ ’ *·····
- 13 juk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 9° % étil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket diklór-metán/eti 1-éter/hexán oldószer elegy bői átkristály ősi tjük., és így 1,75 g cim szerinti vegyületet kapunk; op.: 137-θ C·
Elemanalizis a C^H^NO képlet alapján:
számított: C: 68,21, II: 5,73, N: 4,68 %;
mért: C: 68,12, H: 5,75, N: 4,46 %.
7. példa
1“(3,4,5-Trimetoxi-f enil)-3-(2-piridinil)-2-propén-1-on
5,25 g (25 mmól) 3,4,5-triínetoxi-acetofenon 2,35 ml (25 mmól) 2-piridin-karboxaledehid 4,93 ml (50 mmól) piperidin 2,86 ml (5θ mmól) ecatsav és 25 ml etanol elegyét 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a desztillátumot 3 molekulaszita osztlopon bocsátjuk keresztül (25 g). Az anyagot 600 ml etil-acetáttál hígítjuk, majd az oldatot telitett nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és végül telitett sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 70 % étil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket diklór-metán/etil-éter/hexán oldószerelegyből átkristályősitjük, és igy a cim szerinti vegyületet kapjuk; op.: 94-5°C.
• ·
Elomanalizis a Ο^,^Η^ΝΟ^ képlet alapján:
számított: C: 68,2 1, N: 5,73, N: á,68
mért: C: 68,25, N: 5,72, N: 4,52 %.
8, példa
1~Feni1-3-(^-piridinil)~2~propén-1-on
9,53 ml (0,1 mól) h-piridin-karboxaldeh.id 3,0 ml (0,05 mól) ecetsav 5 ml (0,05 mól) piperidin, és 20 ml etanol ©legyét viaszai*olyatás mellett forraljuk, majd a desztillátumot 3 molekulaszita oszlopon átbocsátjuk. Ezután az anyaghoz 5,82 ml (0,05 mól) acetofonon 20 ml etanolban készült oldatát adagoljuk 8 egyenlő részletben 8 órán át, és az elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 700 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot kétszer 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével (80 % etil-acetát/hexán eluens) tisztítjuk. A terméket 600 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 100 ml vízzel, amely 2,5 g nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz, majd 100 ml vízzel és végül telitett sóoldattal mossuk. Az oldatot ezután magnézium-szulfáton megszáritjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a terméket kétszer etil-éterből átkristályositjuk. A kapott anyagot vákuumban( 1 Hgmm) 5θ°0 hőmérsékleten szárítjuk, ős igy a 3,7 g cim szerinti vegyületet kapunk; op.: 77-8°C.
Elemanalizis a C^II^NO képlet alapján:
számított: C: 80,38, H: 5,30, N: 6,69 %;
mért: C: 80,24, H; 5,30, N: 6,66 ;o.
Az alábbi Vegyületeket az 1-8. példák szerinti el-
járásokkal állítjuk elő:
1-( ti ofén-2-il)-3~( 3-piridinil) -2-propén- 1-on,
1—(tiof én-2-il)-3-(2-piridinil)-2-propén-1-on,
1-( 2~furan.il) -3- ( 3-piridinil)-2-propén- 1-on,
1-(2-furanil)~3-(2~piridinil)-2-propőn-1-on,
1- f4-(diajetil-amino)-f enil] -3-(3-piridinil)-2-propén- 1-on,
1- Pl-(dimetil-amino)-fenil] -3-(2-piridinil)-2-propén- 1-on,
1- f(4-metil-merkapto)-fenil] -3-(3-piridinil)-2-propén- 1-on,
1- r(4-nietil-inerkapto)-fenil] -3-(2-piridinil)-2-propén- 1-on,
1- Í3- ( trif luor-meti l)~f enil] -3- (3-piridinil)-2-propén- 1-on,
1- Í3-(trif luor-meti 1)-feni Ü -3-(2-piridinil)-2~propén- 1-on.
A találmány tárgya eljárás leukocitákban kálciumfelvétel inhibiálása. A leírásban inhibiálás elnevezés alatt bármely eljárást értünk, amely a kálciumfelvételt a leukocitákban lelassítja, meggátolja, leállítja vagy megakadályozza, de ugyanakkor nem szükségszerűen, teljes kálciumfelvétel megszűnést jelent a befolyásolt sejtek Vagy szövetek esetében.
--2
A továbbiakban a kálcium és a kálcium-íon (Ca‘ ) elnevezést felcserélhetően alkalmazzuk a kálcium elem és ennek ionállapotai jelölésére, amelyek bármely formában aktivan részt Vehetnek a leukociták sejtfolyamataiban. Továbbá a találmány
- 16 szerinti ( 1) általános képletű vegyületek leukocita kálciumfelvétel inhibiálásra kifejtett hatása alatt azt értjük, hogy ezek a Vegyületek a kálcium elemi állapotainak egy vagy több formáját befolyásolhatják és nem limitált ez a befolyás bármely káloium-ion formára és/vagy ennek bármely partner ionnal való asszociátumára; amely lehet például kálcium-klorid, kálcium-kar bo nát, káloium-fluorid, stb., ezek valamennyien ismertek és a fenti kálcium elnevezésbe beleértendők.
A leukocitákban történő kálciumfelvétel az egyik jelzést adó esemény a leukocita aktiválásban és second messengerként szolgál a sejt számára. Gyakran a kálciumfelv étel valamely first messenger függvénye,' például attól függ, hogy agy ligandum a sejt felületi receptorhoz kötődjön. A ligandu-2 mok receptoraikhoz való kötődése arra szolgál, hogy a Ca‘ csatornát megnyissa és igy lehetővé tegye a Ca behatolását a citozolba, ahol ezután ez sacond messengerként működik.
-I-2 ,
Amennyiben a sejtek agy Ca‘ áram révén aktiváltak, számos esemény történhet bennük, amely az immunológiai és gyulladásos botegsegekhez hozzájárulhat vagy ezeknek kialakulásához Vezethet.
A leukooiták agy immunrendszer sejtosztálytjelentenek, amely hisztológiailag és blokémiailag különböző az immunrendszer más sejtjeitől. A leukooiták a továbbiakban 5 nagyobb sejtosztályra bonthatók: neutrofilek, bazofilök, eozinofilok, makrofágok és íimfocitálc, Szán sejtosztályokon belül további S9jttipus-osztályozás lehetséges; például a neutrofilek tovább osztályozhatók és közéjük tartoznak a karéjos nagvu leukooiták.
• ·
A leukociták. valamennyi fő osztálya abban rokon, hogy azok mind egyike ősi mieloid sejttórzsből származtathatók le. Habár a leírásban a neurtrofil elnevezést széles körben alkalmazzuk., ez csak példaként alkalmazott a leukociták működésére, mivel valamennyi mieloid sejttörzsből leszármaztatott sejt esetében kifejtett hatás hasonló és nem jelenti a találmány szerinti ( 1) általános képletü vegyületek adagolásának vagy felhasználásának limitálását valamely speciális tipusu immunrendszerben található leukocita vagy sejt által okozott vagy szimptómaként jelentkező betegség kezelésében. Továbbá a leukociták hatása ahol a folyamat abban áll, hogy a kálciumfelvételt limitáljuk vagy leállítjuk abból a célból, hogy egy betegségfolyamatot gyógyítsunk, nem limitált a több sejttel vagy szövettípussal előidézett betegségre, és beleértjük ebbe a sejt és szövet komplex kölcsönhatásokat. A találmány tárgya eljárás leukocitákban kálciumfelvétel inhibiálására, ahol az inhibiálás azt eredményezi, hogy a leukociták falósejt működést kifejtő funkcióját előnyösen módosítjuk. Ennélfogva a leukocita sejteket osztályozhatjuk az inhibiált alapján;
például alkalmazhatjuk a falósejt vagy falós’ejt funkciót kifejtő sejt elnevezést mint egy sojtcsoport vagy sejt alcsoport elnevezést, amelyben olyan sejteket értünk, amilyeneket a fentiekben leukocita névvel neveztünk.
A leukociták gyulladásos és immunbetegségek számos fajtájára választ fejtenek ki. Az ilyen betegségek során receptoraktiválás vagy általános sejtaktiválás jön létre és igy megváltozott sejt fiziológia alakul ki, amelynek során a leukocita aktivált állapotba kerül. Az aktiválás elnevezést gyakran olyan esetekben alkalmazzuk, amikor a leukociták olyan folyamatba' vagy állapotba kerülnek, amelynek során aktiválódnak. Az aktiválás elnevezést gyakran arra a célra alkalmazzuk, hogy kifejezzük a leukociták állapotát vagy folyamatait, amely leukociták aktív állapotúak. Ezek aktív állapotba úgy kerültök, hogy a kálciumfelvételre a sejt válaszfüggvényt fejtett ki, amely kálciumfelvétel a sejtet aktiválta vagy aktív állapotát fenntartotta.
A loukocita aktiválásból következő sejt oxidatív vagy nem-oxidativ mechanizmusok aktiválása fontos szerepet játszik számos immunbetegség~folyasat kifejlődésében.
Mint a sejt védelmi rendszer része, amelybe beleértjük a káros szimptómákat és a szöveti sérülést is a gazda agyadban, a leukociták aktiválási folyamata részben kálciumfüggő.
Azok a nem-fertőző betegségfolyamatok, amelyekben a leukociták elsődlegesen a vélhetően alapvető szerepet játszanak az alábbi szimptómák és szöveti sérüléseknél:
köszvény, reumás izületi gyulladás, immun érgyulladás, glomerulonefritis, neutrofil dermatózis, gyulladásos bélbategség, szívizom infarktus, felnőtt légzési szorongás szindróma, kötőszöveti gázgyülsm, asztma, égési sérülés, amelyet hewolizis kísér és rosszindulatú daganat a krónikus gyulladás helyein (Malech és Gallin; 1987).
Számos autoimmun betegség esetében, mint például a köszvény, az autoimmun izületi gyulladás,az autoimmun érgyulla
- 19· dás és bizonyos formájú glomerulonefritis esetében a neutrofilek felgyűlnek az Ízületek körül és hozzájárulnak az ízületek és a lágyszövetek lebomlásához. Ugyan számos betegségfolyamat része ennek a pato-fizológiás jelenségnek, a neutrofilök felgyülemlése ezen a területen jól kimutatott és a megfigyelhető hisztopatológiás jelenségek nagy részének oka lehet ezen betegségek esetében. Számos modellvizsgálattal kimutatták, hogy a nem-oxidativ folyamatok,amelyek a neutrofil aktiválásából következnek különösen a neutrofil elasztáz és más fehérjebontó, valamint cukorbontó enzimek kibocsátása közvetlenül károsíthat ja a gazdaszöveteket
Számos bőrbetegség azzal jár együtt, hogy neutrofilek jutnak be a bőr ektodermális és dermális szöveteibe. Olyan bőr betegségek, nem limitáltan, például psoriázis forma dermatózís a véredény alapú neutrofil dermatózís, mint például a Sueet betegség , szindróma és a Bohcet^ valamint a gennyes gangréna-képződés
Számos más betegség, mint például a gyulladásos neutrofil funkcióval az adott szerven belül.Állatkísérletek ♦ · sejteknek. Hasonlóan kimutatták, hogy a neutrofilek összegyűlnek az infarktus helyén a szívizom szövetekben és szerepet játszanak a szövetsérülés gyorsitásában a szívizom infarktus után.
Számos légzőrendszeri betegség patogenezisében beleértve a felnőtt légzőrendszeri szorongás szindrómát (ARDS), a kötőszöveti gázgyülemet és az asztmát, szerepet játszik a neutrofil beáramlása a területre és ennek következtében a betegség súlyosbodik. Ezen légzőrendszeri betegség patogenezisénak fontos része lehet az, hogy neutrofil médiáit oxidativ károsodása jön létre a tüdő szöveteknek. Továbbá a neutrofil akkumulálódás és alasztáz-kiboosátás fontos szerepet játszhat a kötőszöveti gázgyülam során létrajövő szövetsérülésakben, valamint fontos szerepet játszhat az allergiás asztma gyulladásos válaszai késői fázisában. Az allergiás válasz annak során, amikor a neutrofilek kibocsátják alkotóelemeiket abból következhet, hogy a falósejtekből hisztamin szabadul fel.
sét okozhatja az olyan betegségeknek, amelyek a komplemantum aktiválással kapcsolatosak. Ismeretes, hogy a komplementül arra szolgálhat, hogy a neutrofileket aktiválja és ezzel együttA neutrofil aktiválásból következő hidroxilgyök-termelés ezután felelős lehet az eritrocita sérülékenységéért és az érrendszeren belüli homolizisért, amely a komplementum aktiválással jár együtt.
gyulladás alatt a leírásban olyan folyamatot értünk, amely leggyakrabban az immunrendszerből származó leuko• · * * ♦ • Λ « ·« · 9 · • · · « « « ·»·· »·4· · · · ·· ···♦ oltókat is magában foglal, és olyan folyamat,amely gyulladásos betegség része. Kli.nikailag a gyulladás fő jelelt egy vagy több alábbi szimptóma képezi: pirosság, duzzadás, hő, fájdalom, müködésvesztés és láz. Azonban bizonyos sejtbeli folyamatok, amelyek a gyulladást kísérik, magukban foglalják nem limitáltam a leukocita aktiválást,a leukooita marginatiót és átvándorlás t, és a leukocita kiszivárgást. Ugyancsak feltételezik, hogy bármely olyan betegségállapot esetében, amelynek során korai vagy látens gyulladásos állapot jön létre, a leukociták ennek alapvető okát képezhetik^ vagy okozhatják a betegségállapot állandósulását, illetve kiterjedését. A gyulladásos állapotot tartalmazó folyamatokat úgy tekinthetjük, hogy az immunrendszerből származó leukociták ebben részt Vesznek és, mint ilye nőket az valamint olyan körülmények közé sorolhatjuk, amelyek leukociták soltak és amelyeket az ségével kezelhetünk. Ugyancsak feltehetjük, hogy a találmány szerinti vegyületek, amelyek képesek a leukociták kálciumfel vételét befolyásolni, potenciálisan előnyös hatást fejthetnek ki a gyulladást és/vagy immunbetegségeket tartalmazó rendelle· nességek kezelésében.
Az olyan eljárások, mint a jelen találmány szerinti eljárás, amelyek módosítják a neutrofil választ vagy’ inaktiválják a neutrofil oxidativ metabolitjait és granula tartalmát, alkalmasak az ilyen, nem-fertőző gyulladásos betegségek sejtkárosodásának limitálására.
A vérlemezkék (trombocita) a vér nem-magvas sejtjeit , amelyeket a csontvelő megakariocitáiból származtathatunk le. A vérlemezek szükségesek a vér alvadásához és hozzájárulnak a vérerek falsérüléseinek gyógyulásához. Az a vérlemez válasz, hogy ez rögöket képez és a sérült érszövetet megjavítja, számos káros mellékhatással is járhat; például az isémiás ujraáramlás esetében a troabus képződés és ezzel együttjáró vérlemez aggregáció esetleges artéria elzáródáshoz vezethet. Ugyancsak jól ismert, hogy az artériák elzáródása, illetve faluk elzáródása, valamint a vénák elzáródása a szívizom infarktushoz Vezethet.
Ugyancsak jól ismert, hogy a vérrög-képzodés folyamatához kálcium szükséges, és ugyanez szükséges a troabus képződéshez; például ezen a területen széleskörűen alkalmazzák a Vérrög-képződés-válasz szabályozására az BDTA vagy más kelátképző szereket, amelyek a kalciumot megkötik. Ennélfogva feltehető, hogy amennyiben a vérlemezekben a kálciumfelvételt inhibiáljuk, es alkalmas lehet, hogy terápiásán módosítsuk a vérlemez aktiváamely magában foglalja az érrendszerben aktív mediátorok kibocsátásának és illetve vérlemez aggregátum képződés amennyiben az ilyen kezelest igénylő
hatású szert adagoljuk.
A 1eirásban beteg elnevezés alatt melegvérű álla tokat, mint például emlősöket értünk, amelyek adott immunbetegség állapotban vannak. Ebbe beleértendő, hogy ezek az állatok például lehetnek kutyák, macskák, patkányok, egerek, lovak, szarvasmarhák, birkák és emberek.
• ·
A találmány szerinti (1) általános képletű Vegyületek a kálciumfelvételre inhibiáló hatást fejtenek ki leukooitákban és vér lemezekben, ennélfogva a kálciumfüggő folyamatok javítását eredményezik, amelybe beleértjük az immunszabályozást, a gyulladásos és immunbetogségeket. Azonban a jelen találmány nem limitált bármely elméletre vagy javasolt mechanizmusra, amelyet abból a célból állítottak fel, hogy a hatóanyag hatásosságát magyarázzák. Ugyancsak beleértendő, hogy az ( 1) általános képletű vegyület körébe beleértjük valamennyi származék formáját, amely lehet az (a), (b), (o) és (id) általános képletű származék.
Mint a szakember előtt ismert, bizonyos gyulladásos és immunbetegségek esetében a különféle botegség-állapotokát azzal jellemezhetjük, hogy olyan folyamatok zajlanak le, amelyek leukociiákba történő kálciumfelvételből erednek.
A le uk o c i t ákba történő kálciumfelvételt úgy értjük, hogy ez lehet az a kezdeti folyamat, amely a betegség kezdetéhez vezet, vagy olyan folyamat, amely a gyulladásos vagy immunbategség fenntartását okozza. Továbbá a szakember előtt ismert, hogy bizonyos szivőrrendszeri betegségek azzal jellemezhetők, hogy olyan események történnek, amelyek a vérlemezekben kálciumfelvételt eredményeznek és az ilyen események lehetnek akár a betegséghez vezető kezdeti bevezető lépések vagy olyan események, amelyek a szívérrendszeri betegség állapotát fenntartják.
Részletesebben, a találmány tárgya eljárás beteg kezelésére, amely leukocitákban kálciumfüggő betegségben szén • · · ved, ahol az ilyen betegség nem líraitáltan lehet például gyulla dásos vagy immunbategség, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletü Vegyület káloiumfelvétel inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az (1) általános képletü Vegyület káloiumfelvétel inhibiálásában terápiásán hatásos mennyiségének azt a mennyiséget tekintjük, amely hatásosan szabályozza az immunbetegség állapotban résztvevő laukociták aktiválását. Az aktiválás szabályozása elnevezés alatt azt értjük,hogy olyan folyamat zajlik la, amaly az immunbetegség lelassi tja,
hogy a betegség szimptóraáit teljes mértékben megszünteti.
Továbbá a szakember előtt ismert, hogy bizonyos szivérrendszeri betegségek azzal jellemezhetők, hegy olyan folyamatok zajlanak le, amelyek a vérlemezekben kálciumfelvételhez Vezetnek, és az ilyen folyamatok a betegség, kezdeti fokához vezethetnek vagy olyan folyamatok lehetnek, amelyek a szivérrendszeri bategségállapotot fenntartják.
A találmány tárgya a1járás vérlemezekben kálciumfelvétellel kapcsolatos betegségben szenvedő beteg kezelésére, ahol az ilyen betegség nem limitáltan lehet például szivérrendszeri betegség, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletü Vegyület káloiumfelvétel inhibiálásában hatásos mennyiségét adagoljuk.
Az (1) általános képletü vegyület káloiumfelvétel • · irihibiálás bán terápiásán hatásos mennyisége alatt olyan mennyiséget értünk, amely hatásosan szabályozza a szívérrendszeri t betegség-állapotban részvevő vérlemez funkciót. A vérlemez funkció szabályozása alatt azt értjük, hogy a szivérrendszeri betegség állapotot lelassítjuk, megszakítjuk, leállítjuk, de nem jelenti azt szükségszerűen, hogy valamennyi betegség szimptómát teljes mértékben megszüntetünk.
Az immun- Vagy szivérrendszeri betegségek esetében terápiásán hatásos inhibiálási hatóanyag niennyiségétfkönnyen meghatározhatja a kezelőorvos aki a szakirodalomban jártas, szokás os el és az analóg körülmények között nyert eredmények alapján. A terápiásán hatásos dózis megállapítása során a kezelőorvos több tényezőt vesz figyelembe, amelyek például nem-limitáltan:az emlős fajtája, mérete, kora, általános egészségi állapota; az adott kezelendő betegség típusa; a betegség súlyossága, illetve kifejlettségi foka; az adott beteg válaszfüggvénye,· az adagolt vegyület tipusajaz adagolás módja;az adagolt formált alak biológiai jellemzői; a választott dózisadagolás valamely más kisérő gyógyítás alkalmazása; és más körülmények.
Az (1) általános képletü vegyület terápiásán hatásos mennyisége kb. 0, 1 mg/kg testsuly/nap - kb. 100 mg/kg/ /nap érték lehet. Előnyösen adagolt dózis kb. 0,5 - 10 mg/kg/nap közötti.
A fenti betegségek valamelyikében szenvedő beteg • · · ·
-26 kezelése során az (1) általános képletű Vegyületet bármely formában adagolhatjuk, amely lehetővé teszi, hogy a Vegyület történhet.
Például a intramusz intranazálisan, lapot kezelésére kivá las z ο o c iy valamint lyan ni sé határozzuk meg, letek önmaguk is hatásosak, de formálhatók és adagolhatok gyógy szerészetileg elfogadható savaddiciós só formájában amiatt, javul és oldhatóságuk is megnövelt
A találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti formált hogy az (i) általános • · ·· «·«· «« ·· ····· ···· • ····· · · • « · · · · ···· ···· · · · ·» ···* képletű Vegyületet egy Vagy több gyógyszerészeti lég elfogadható hordozó- vagy higitóanyaggal keverékben Vagy más elegyben gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. A hatásos káixumfelvételt inhibiáló mennyiség elnevezés alatt az ( 1) általános képletü Vagyülettel kapcsolatosan a megfelelő Vegyület inhibiálás ban hatásos mennyiségét immun- vagy gyulladásos juk érni. Továbbá a hatásos kálcium felvételt inhibiáló mennyi ség elnevezés alatt az ( 1) átalános képletű vegyület esetében azt a hatá.sos inhibiáló mennyis égetjér tjük, amely alkalmas arra, hogy vérlemezekben a kálcíumfelvételt inhíbiálja olyan esetek ben, amikor egy szivérrandszerrel kapcsolatos betegségben szenvedő betegben ezt el kívánjuk érni..
A gyógyszerészeti formált alakot a szakirodáimban jól ismert el járásokkal állíthatjuk elő. A hordozóanyag vagy higítóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely az aktív hatóanyag közegeként vagy hordozóanyagként szolgálhat. Alkalmas hordozóanyagok vagy higitóanyagok a szakirodalomban .jól ismertek. A gyógyszerészeti formált alak lehet orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra használható és a betegnek kapszula, tabletta, kúp, oldat, szuszpenzió vagy hasonló formában adagolható.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagolhatjuk például inért higi tóanyagban vagy ehető hordozóanyagban.
A Vegyületeket zselatin kapszulákba foglalhatjuk vagy tablettává préselhetjük. Az orális tarápiás adagolás céljára a találmány szerinti Vogyülatekot hordozóanyagokba foglalhatszírup, ostya, rágógumi és hasonló formában adagolhatjuk. Ezek a aktiv hatóanyag kb. 70 formált hogy az alkalmas dózist nyerjük. A találmány szerinti előnyös vagy laktóz; dezintegráló szereket, mint például alginsav,
Primogel, kukoricakeményitő és hasonlók; kenőanyagokat, mint szereket, anyagokat rzanyag.
anyagokon
Amennyiben a dózisogysag-forma kapszula, ez a fonti tu.lmonőan folyékony hordozóanyagot, mint például • · · · · · · • · · · · · · • · · · · «··· ··· · · · ··· polietilén-glikolt, Vagy zsirolajat tartalmazhat. Más dózisegység-formák más anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, mint például bevonatokkal láthatók el. ügy a tabletta vagy pirula formált alakok cukorral, sáliakkal vagy más bélben lebomló bevonattal láthatók el. Egy szirup formáltalak a találmány szerinti Vegyületeken kívül szukrózt mint édesítőszert és bizonyos tartósítószereket, színezőanyagokat és festékeket valamint izanyagokat tartalmazhat. Az ilyen különböző formált alakokban alkalmazott anyagok gyógyszeres zotileg tiszták és nera-toxikusak kell legyenek az alkalmazott mennyiségben.
A jelen találmány szerinti parenterális,
terápiás adagolás céljára,oldat vagy szuszpanzió formált alak-
ká alakii ihatók. Ezek a formált alakok legalább 0,1 ü találmány
szerinti vegyületet tartalmazzanak, azonban az aktív hatóanyag
menny is éé ve változhat 0, 1 - kb. 5θ tömeg;) között. A találmány
szerinti aktív hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, azokban
a formált alakokban,
Q ózl. Sül-9127 S áζζΟ ΐ elérformált a lakói;
úgy készülnek,
legyen.
és amennyiben ezt
végezzük, a hordozóanyag lehet oldat, kenőcs vagy gél-alak.
Az alapoldat például egy vagy több alábbi anyagból állhat:
• · • · * · petrolátum, lanolin., polietilén-glikolok, méhviasz, ásványi olaj, higitóanyagok, mint például viz és alkohol és emulzifikáló szerek,valamint stabilizálószerek. A helyi alkalmazású formált alakok az ( 1) általános képletű Vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat kb. 0,1- kb. 10 tömeg/tf% -bán tartalmazhatják.
Az oldat vagy szuszpenzió formált alakok továbbá agy Vagy több alábbi adalékanyagot tartalmazhatnak: steril higitóoldat, fixál t oldatok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén· benzilalkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, mint például ászkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit;kslát rak, mint és a beálli tó daxtróz
Λ .a amely üvegből vagy műanyagból készülhet
A leírásban az alábbi elnevezéseket és rövidítéseket alkalmazzuk, amelyek egymással szinonimnak tekinthetők: karéjos EiagVu fehérvérsejt (PMNL) , [2i-(2-hidroxi-atil)- 1-piperazirü -etánszulfonsav (1IEPES), a centrifugálás során alkalmazott erőt kifejező többszöröző faktor (xg), milliliter (ml), Celsius fok (°C), kalciura-ion (Ca‘^), nanométer (nm), dimatil-szulfoxid.
« · · (DMSO) , etilén-bisz(oxi-etilén-nitriloj-tetraocatsav (EGTA), gramm (g) , milligramm (mg), napogramm (ng), mólos (mólos), millimólos (mmól-os), mikromólos (yum), opsonifikált zimozan (OZ), phorbol—mirisztáz-acetát (PMA), f ormi 1-meti o ni l-leucin“fenil-alanin (fMLP), leukotrién (LTB^).
A találmány szerinti vegyületeket gyakran egy hárombetűs MDL rövidítéssel, majd ezt követő helykihagyással és öt vagy hattagú számmal jelöljük. Az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: 1-fenil-3- [A-(á-aetoxi-benziloxi)-fenil] -2-propin- 1-on, (MDL 100,225); 1-f eni 1-3“ (’í-piridi ni 1)—2-propin-1-on (MDL 10 1,098); 1- p;-(dimetil-amino)“fenil]-3- (4-piridinil)-3-propin-1-on (MDL 102, 175); 1- fenil-3-(4-benziloxi-fenil)-2-propin-1~on (MDL 101,097); 1- Pí-?dimetil-aminc)~f enilJ -3- (A-piridinil)-2-propén-1-on (MDL 1O1,2Z<O); 1-fenil-3-(4-piridinil)-2-propén- 1-on (MDL 29,355); 1- [4- (dl___e ti l~ami no)-fenil] -3-(’í-kinolini 1)-2-propin- 1-on (MDL 102,387).
A leukociták aktiváló jelekre (stimulánsokra) adott válaszát in vitro mérésekkel mérhetjük, amelynek során a sejten belüli kalciumot mérjük vagy kibocsátott faktorokat mérünk, amelyek lehetnek például szuperoxid-anion és a mielo-peroxidáz. Továbbá a leukociták stimulálásra adott válaszát in vivő mérhetjük ödémás állatmodelleken, mint pél·· • · · β · · • · · · ···· · ♦ · · · · · dául mustárolaj által indukált egér fül ödéma modellen, valamint karragén által indukált patkány láb ödéma modellen. Az alábbiakban a példákon bemutatjuk az eljárásokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek felhasználhatóságával kapcsolatosan végaztünk,fenti próbák segítségével.
Anyagok
Sprague-Dawley patkányok ( 150-250'g), amelyek a
Ilarlan Sprague-Bawley termékei (indianapolis, IN). Hanks-féle kiegyenlített sók (líBSS; Gíbco, Grand Island, NY), amelyeket
-kazeinét, amely az ICN Biochemical terméke (CloVeland, OH).
Fura-2/ΑΜ, amely a Molecular probes terméke (Eugene, OH). lotiornicin, amely a Cal Biochem. (San Diego, CA) terméke. Szupsroxid-dizmutáz, amely a DDI Pharmaceuticals (Mountain View, CA) terméke, valamennyi más reagens a Sigma Chamical Co. terméke (St.
Louis, MO). Valamennyi vásárolt vegyszert a kiszerelés minő ségében használtunk.
A karéjos magvu leukooiták izolálása (PMNL)
-kazeinét peritoneális injekciójának váladékából. Az injekció után tjük és a hashártya üreget Hank kiegyenlített sóolda és a szennyező eritrocitákat hipotóniás roncsolási eljárással eltávolítjuk. Ezután a PMNL anyagot kétszer mossuk centrifugálás • «
..
sogitségéval (400 xg, 10 percen át)és KBSS oldatban újra szuszpendáljuk. A sejt életképessége nagyobb mint 90 %
Trypan Blua kizárás méréssel,és nagyobb mint 9θ % mennyisége a se jtekhek PMNL· Nright-Gieasa festés szerint.
Sojten belüli kálcium mérése
1985) ♦ A Fura-2 anyagot a PMNL sajtbe acetoxi-metil-észter formában visszük be. f( Fura-2/ΑΜ) Korchak és munkatársai, ( 1988) g
eljárásának megfelelően] .Részletesebben 1 x 10 PMNL/ml anya got inkubálunk HBSS oldatban, amely 10 yumól Fura.--2/Ali anyagot tartalmaz 10 percen át 37°C hőmérsékleten. A sejtszuszpenciót tízszeres mennyiségit IIBSS oldattal hígítjuk, majd további percen át inkubáljuk. A sejteket ezután centrifugáljuk (400 xg 8 perc, 25°C hőmérsékleten)és a PMNL (1 x 10? sejt/ /ml) anyagot újra szuszpendáljuk HBSS oldatban, amely 1 % marha szérumalbumint tartalmaz. A sejteket szobahőmérsékleten tároljuk és 3 órán belül felhasználjuk.
A sejten belüli kálciumkoncantrációt kettős hullámhosszú spektrofluorométerrel mérjük (Photon Technology Intornational, New BrvnsVíck, NJ). 2 ml PMNL szuszpenziót (1 x 10^ sejt/ml) keverünk 37°C hőmérsékleten mágneses keverővei. A sejteket a találmány szerinti vegyülettel 15 percen át 37°C hőmérsékleten előinkubáljuk az aktiválás megkezdése előtt.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületaket DMSO-ban oldjuk, • ···
- 34 és közvetlenül adagoljuk, a DMSO koncentrációja sosem haladhatja meg a végső sejtszuszpanzió 0,3 %-át. A beadagolt találmány szerinti vegyületok vagy hordozóanyag vagy stimuláns
anyag mennyisége a teljes térfogatban sosem okozhat 3 %-nál
nagyobb változást. A sajton balüli kálciumkoncentrációt kalíb-
ráljuk úgy, hogy a sajten balüli maximális kálcium szintet álli
tünk be úgy, hogy 7 yumól ionomicin anyagot adagolunk a PMNL
anyag HBSS oldatban képzott elegyéhez, amoly 1 % BSA anyagot tartalmaz. Ezután az elegyet 1 órán át 20 mmól EGTA anyaggal kezeljük és igy minimális kálciumszintet nyerünk. A .sejten
Grynkiewicz és munkatársai (1985) eljárását alkalmazzuk foltéva, hogy a F'ura-2 értéke 240 nmol. Minden kisérltet három alkalommal párhuzamosan elvégzünk és a kálcium változás ezen kísérletek eredményét mutatja.
ML eloper oxidáz (MPO) lei bocsátás
oxidáció segítségével határozzuk mag. A kísérleteket 96 üreges mikrotitráló lemezen végezzük (Webster és Henson, 19θ7)- Min7 den egyes üregben 50 zul PMNL szusz-penziót (2 x 10' sajt/ml /
IIBSS oldatban) inkubálunk 50 yul HBSS anyaggal együtt, amely hordozóanyagot (0,3 ? DMSO) vagy inhibitor anyagot tartalmaz percen át, 37°C hőmérsékleten. A végső DMSO koncentráció sosem haladhatja meg a 0,3 %-ot és minden egyes kísérlet során állandó. A PMNL aktiválása céljából az alábbi anyagok vala • ···
- 35 melyikéből 50 ^ul-t adagolunk 30 percen át 37°C hőmérsékleten történő inkubálás céljára: N-f ormil-Met -Leu-Phe (fMLP; 0,1 yumól); phorbol-mirisztát-aoetát (PMA, 200 ng/ml); vagy patkány szérum opsonizált zitnozán (OZ; 2,6 mg/ral, Várd és munkatársai, 1983 közalménye szerint előállított). A stimuláló anyagot 50 yul HESS oldatban adagoljuk, amely ugyancsak tartalmazza a találmány szerinti Vegyületet vagy hordozóanyagot önmagában centrifuálásával fejezzük be. A frissen előállitott rium-f oszfátpuff az MPO próbát elvégezzük. Minden egyes felúszó mintába 100 yul oldatot adunk, amely 50 zul 0,2 mól nát(pH 6,2), 25 yul 3,9 mmól O-dianizidint hidrogén-peroxidot tartalmaz. A vakpróbáelegyítjük, majd sötétben szobahőmérsékleten kb. 15 percen át
Szuperoxid anion (SOA) termelés
A szuperoxid anion termelést hasonló eljárással mérjük, mint Leslie (1987) eljárása,mikrotitráló lemezeket alkalmazva és kataláz jelenlétében végezve (Arthur és munkatársai,
- 36 1987). 50 yul patkány PMNL szuszpanzió mintákat (2 x 107 sajt/ vCi Jn minden mintához 100 puffért adunk, két hogy a sejtakt θ 1 é x J Ü-tx ¥1 /“> V cl· sával 5 percen át végzett centrifugálással 4°C hőmérsékleten fejezzük be. 200 yul mintákat Veszünk a feluszóból és ezt egy másuk
9. példa
Különféle stinrulálószerek hatása PMNL sejten belüli kálcium mennyis ágra
Eura-2-vel olőre kezelt patkány PMNL sejteket stimulálunk fMLP segítségével és a sejten belüli káloiumszintet mérjük az 1. ábra szerint. A kemotaktikus fMLP peptid kétfázisú
- 37 választ eredményez, ahol az első csúcs maximuma a pepiid stimuláns adagolása után 30 másodperccel, és a második csúcs az adagolás után 100 másodpercceljelentkezik.
A kétfázisos válaszfüggvény hasonló, amelyet
Korchak és munkatársai ( 1986) közleményükben észleltek, emberi neutrofilek esetében, ahol a csúcs egy korai sejten belüli káloiumkibocsátáshoz tartozik, amely például LTBb anyagra adott válaszként jelentkezik. A második válasz, amely körűlbo-
belüli és a második fázis a sejten kívüli kalcium beáramlása.
Amennyiben a PMNL anyagot MDL 101,240, Vagy MDL
29,355 anyaggal előinkubáljuk, amint ezt az 1, ábrán láthatjuk, szelektiv koncentráció-függő csökkentése jelentkezik a második sejten belüli kálciumkoncentráció változásnak. Az (1) általános képletű találmány szerinti Vegyület, amely jelen esetben az MDL 101,240 és MDL 29,355 második csúcsra kifejtett inhibiálása úgy tekinthető, mint a kezelt PMNL kálcium felvételének hatásos inhibiálása. Ugyancsak megfigyelhetjük, hogy az
MDL 101,240 anyag erősebb inhibiálást fejt ki, mint az MDL 29,355 anyag, habár mindkét anyag azért világos irihibiáló hatással rendelkezik és csökkenti a válaszfüggvény második fázisát. Nagy koncentrációk esetében ( >100 /uniói) azonban a találmány szerinti vegyületek az első fázist is befolyá38 • •••4 «··* • · ··· · · « • · · · · · ···· ·«·· ··· ·· ···· solni kezdik (nem mutatott adatok). A kontroll válaszfüggvény, amely esetében nem alkalmaztunk ( 1) általános képletű vegyületeket az fMLP stimulus mellett, a megfigyelt kétfázisú válaszfüggvényt mutatja.
0> példa
A találmány szerinti Vegyületek hatása patkány PMNL enzim kibocsátására és szuperoxid anion kibocsátására
lasin B opzonizált zimozan segítségével vagy ionosáéin segítségével mieloperoxidáz kibocsátását eredményezi (fMLP/ΠΡΟ, OZ/MPO, és
MDL 29,355 vagy MDL
letve 6 oszlopok) azt mutatja, hogy
történik mindkét válasz esetében az adott koncentrációk mellett. Hasonlóan a PMA és az OZ szuperoxid anion termelést eredményez, amelyet dózisfüggő sódon inhibiál az MDL 29,355 vagy MDL 101,240 anyag (PMA/SOA és OZ/SOA; 8. és
10. oszlopok). Ezek az adatok egybeesnek azokkal a hatásokkal mintha a patkány PMNL a sejten kívüli kálioumtól megfosztott lenne (nem jelölt adatok).
Stimulánsok hatása MDL 29,355 által kifejtett inhibiálásra patkány PMN, MPO és SOA-ra
1 t(ONC. (uM) MDL 102,175 2 fMLP/MPO 3 SEM <1 OZ/MPO 5 SEM 6 ION/MPO 7 SEM 8 PMA/SOA 9 SEM 10 OZ'SOA 11 SEM
300 104.2 4.4 42.4 15.1 99.6 4.7 103.8 9.1 102.0 1.5
100 100.6 2.7 7.1 3.5 89.1 1.9 21.1 5.6 67.6 2.4
30 53.3 11.2 3.2 0.6 24.4 7.4 -12.3 12.7 27.5 6.8
10 16.5 7.1 3.6 7.4 14.8 6.5 -20.7 12.3 2.5 8.9
3 5.0 13.1 3.4 7.6 -1.7 7.3 -30.2 2.5 -12.6 13.6
1 0.1 7.4 -1.7 5.6 -4.5 6.9 -29.5 10.7 -10.7 18.2
SEM a fent számozott kísérletek standard hibájának átlaga.
Stimulánsok hatása MDL 101,2^0 által kifejtett inhibiálásra patkány PMN, MPO és SOA-ra
1 Kong. (uM) MDL 102,175 2 fMLP.MPO 3 SEM 4 OZ/MPO 5 SEM 6 ION/MPO 7 SEM 8 PMA/SOA 9 SEM 10 OZ/SOA 11 SEM
100 112.5 9.3 141.5 23.5 35.6 13.1 81.5 1.7 85.0 3.2
30 67.3 3.6 82.5 5.5 12.0 13.6 34.5 3.5 66.3 9.4
10 31.2 1.4 28.1 4.8 -2.0 13.6 5.9 3.3 21.3 11.6
3 11.7 5.7 7.3 11.0 -5.0 4.4 4.7 1.1 2.5 13.0
1 13.1 6.6 2.5 11.0 -8.0 6.0 -7.2 3.0 -7.8 8.4
SEM a fent számozott kísérletek standard hibájának átlaga
11, példa
Carrageenin indukált patkányláb ödéma
Charles kiver him Sprague-Dawley patkányokat alkalmaztunk, amelyek 90-100 g súlyúak. A bal hátsó lábon gyulladást inkubálunk 1 %—os carrageenin oldattal (0,05 ml), amelyet a mancs talpfelületébe injektálunk. A szemközti hátsó mancsot azonos térfogatú fiziológiás sóoldattal injektáljuk.
A hatóanyagot 75 mg/kg mennyiségben i.p. utón vagy orálisan (1 ml/100 g) adagoljuk a mancs injektálás előtt 1 órával.
A carrageenin injekciót követő három óra múlva a kontroll és a gyulladásos mancs térfogatkülönbségét mérjük. A mancsokat higanyfürdőbe merítjük és a kiszorított higany térfogatát jegyezzük fel. A mancsokat egyenlően merítjük a fürdőbe úgy, hogy a szőr kezdetéig merüljenek a folyadékba. Egy vénás nyomásátalakitót, amelyet kijelzőhöz kötünk, alkalmazunk abból a célból, hogy a kiszorított kis térfogatú higany térfogatát mérjük. Minden egyes mérőcsoport négy patkány mérésének átlagértékét jelenti, amelyek esetében minden alkalommal három külön mérést végzünk. A carrageenin indukált patkány mancs ödéma tesztvizsgálat eredményét az alábbi táblázatban mutatjuk be.
— 41 —
Carrageenin indukált patkánymancs ödéma
Vegyületek Adagolás útja Inhiblálás %-a
MDL 29,355 i.p. 51,4+8,5
12. példa
Lewis patkány adalékanyag-indukált izületi gyulladás modell
Nőstény, beltenyésztett Lewis patkányokat (Charles
RiVer), amelyek 150-200 súlyúak, intradermálisan a farokba vagy 0,1 ml Micobacterium butiricum (Difco) ásványi olajos oldattal (5 mg/ml) vagy egyedül ásványi olajjal injektálunk. Az inokulálás napján és ezt követő 32 napon át a mancs ödéma nagyságát meghatározzuk a jobb és bal hátsó lábakon a higany kiszoritásos eljárást alkalmazva. Az első naptól kezdve bizonyos állatokat 30 mg/kg MDL 29,355 dózissal kezelünk p.o. utón napi egy alkalommal. A 20. napon, amikor a kontroll mancs ödéma maximum értéket ért el, az MDL 29,355 anyaggal kezelt állatok jelentősen kisebb mancs duzzadást 36,4 % +, 16,6 /A-kai kisebb duzzadást mutattak. A 32. napon a kezelt állatok mancs duzzadása nem volt jelentősen eltérő a nem-kezeit kontroll állatokétól, (30,9 % + 22,4 % inhlbiált), de a három kezelt állat közül egy egyáltalán nem mutatott adalékanyag izületi gyulladást, mig valamennyi kontroll állat ezt a tünetet mutatta.
13. példa
Arthus reakció patkánybőrben
Érzéstelenített him 200-250 g súlyú, Sprague-Dawley • · · · patkányoknak (Charles River) 100 mg/kg dózis steril marha szérumalbumin (BSA) oldatot adunk (5 mg/ml) i.v. utón. Köz vetlenül az injekció után az állatok 100
anyag fiziológiás sóoldatban készült oldatát kapják intradermális injekció formájában. Ez egy immun-komplex médiáit gyulladást okoz (Arthus reakció), amelyben az imnimun-komplex fixálja a komplementül kibocsátó faktorait, amelyek a neutrofileket támadják. A neutrofilek ezután aktiválódnak és helyi szövetkárosodást okoznak, amely egy haemorrhagia foltban jelentkezik. A reakció mértékét a folt mérete mutatja, amelyet képanalízis eljárással mérünk. Amennyiben az Arthus reakció iniciálása előtt MDL 29,355 anyagot adunk i.p. utón az állatoknak 100 mg/kg dózisban (30 perccel az Arthus reakció előtt), a haemorrgagia folt mérete 55,0 % 4- 16,8 % értékkel csökken. Amennyiben az MDL 29,355 anyagot intraderinálisan adagoljuk 100 yug dózisban az antitesttel, a heemorragia folt mérete ^1,7 % +. 12,5 % értékkel csökken.

Claims (34)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű. Vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben *
    Ar jelentése (a) általános képletű csoport, (b) általános képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, ahol
    R.p Rg és Ro mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomszámu alkilcsoport, 1-6 szénatomszámu alkoxicsoport, 1-6 szénatomszámu alkiltio-csoport, benziloxi-csoport, vagy -N(Yp(Yg) általános képletű csoport, ahol Y^ és Yg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszátűu alkilcsoport Vagy
    X -(Ar)-(CHg) -0- általános képletű csoport, ahol
    Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilesöpört, n jelentése 0 vagy 1, X jelentése 1-6 szénatomszámu alkoxiesoport, vagy -Ν(γρ(Υ2) általános képletű csoport, ahol Y.| és Y^ jelentése a fent megadott és Z jelentése 0, 1 vagy 2;
    azzal jellemezve, hogy a A reakcióvázlatnak megfelelő eljárás szerint járunk el.
  2. 2« Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(tiofén-2-il)-
  3. 3~(3-piY<dinil)-2-prop6n-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    • · · ·
    - 44 3« Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(2-tiofenil)-3-(2-piridinil)-2-propén- 1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(2-furanil)-3-(3-piridinil)~2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(2-furanil)“ -3“(2-piridinil)-2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- (4-(dimetil-amino)-fenil! -3-(3-piridinil)-2-propén- 1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [4-(dimetil-ami no)-fenil] -3-(2-piridinil)-2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- (4-metiltio-fenil)-3-(3-piridinil)-2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-(4-metiltio-fenil)-3-(2-piridinil)-2-propén- 1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10,. Az 1, igénypont szerinti eljárás az 1-(3-(trifluor-metil)-fenil] -3-(3-piridinil)-2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat al♦ · ·
    - lj.5 kaimázzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [3-(trif luor-metil)-fenil! -3-(2-piridinil)-2-propén-1-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
  12. 12. Eljárás ilyen kezelést igénylő betegekben leukoeitákban káloiumfelvétel inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület káloiumfelvétel inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg immunbategségben szenved.
  14. 14. A 12. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg reumás izületi gyulladás bán s zq nv ed.
  15. 15. A 12. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg immun érgyulladásban szenved.
  16. 16. A 12, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg gyulladásos betegségben szenved.
  17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg neutrofil dermatózisban szenved.
  18. 18. Eljárás ilyen kezelést igényló betegekben vérlemez káloiumfelvétel inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1, igénypont szerinti Vegyület káloiumfelvétel inhibiálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
    • · * · • ·«·*· « « • · · « « · ···· ·«·· ··· ♦· ···«
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg szivérrendszeri betegségben szenved.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg szívizom infarktusban szenved.
  21. 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beteg isémiás ujraáramlási sérülésben szenved.
  22. 22. Eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet inért hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  23. 23. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti Vegyület vagy keverékük vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazására, azzal jellemezve,hogy gyógyszerészetileg aktiv hatóanyagként alkalmazzuk őket.
  24. 24. Eljárás áz 1-11. igénypontok bármelyike szerinti Vegyület vagy keverékük vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazására, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti készítményt állítunk elő, amelyet leukooitákban káloiumfelv étel inhibitor kezelésben alkalmazunk,
  25. 25. Eljárás a 24. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználására, azzal jellemezve, hogy immunbetegség kezelésében alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  26. 26. Eljárás a 24. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazására, azzal jelleΛ * *♦·
    - 47 ~ mezve, hogy reumás izületi gyulladás kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk, elő.
  27. 27. Eljárás a 24. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználására, azzal jellemezve, hogy immun érgyulladás kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  28. 28. Eljárás a 24, igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználására, azzal jellemezve, hogy gyulladásos betegség kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  29. 29. Eljárás a 24. igénypont szerinti vagyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói felhasználására, azzal jellemezve, hogy neutrofil deraatózis kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  30. 30. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy keverékük vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójuk alkalmazására, azzal jellemezve, hogy vérlemezekben káloiumfelvétel irihibiálás kezelésre alkalmas, gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  31. 31· Eljárás a 30. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója felhasználására, azzal jellemezve, hogy szívérrendszeri betegség kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  32. 32. Eljárás a 3θ. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója felhasználására, azzal
    - t — Zj.8 — jellemezve, hogy szívérrendszeri betegség kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  33. 33. Eljárás a 30. igénypont szerinti Vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója felhasználására, azzal jellemezve, hogy szívizom infarktus kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
  34. 34. Eljárás a 30. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója felhasználására, azzal jellemezve, hogy szívizom infarktus kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakot állítunk elő.
HU913010A 1990-09-20 1991-09-19 Process for producing pyridine derivatives of calcium-absorbtion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them HUT59099A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58541290A 1990-09-20 1990-09-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913010D0 HU913010D0 (en) 1992-01-28
HUT59099A true HUT59099A (en) 1992-04-28

Family

ID=24341317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913010A HUT59099A (en) 1990-09-20 1991-09-19 Process for producing pyridine derivatives of calcium-absorbtion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5500429A (hu)
EP (1) EP0476646B1 (hu)
JP (1) JP3031766B2 (hu)
KR (1) KR100198040B1 (hu)
CN (1) CN1063685A (hu)
AT (1) ATE154011T1 (hu)
AU (1) AU653957B2 (hu)
CA (1) CA2051494C (hu)
DE (1) DE69126392T2 (hu)
ES (1) ES2106042T3 (hu)
FI (1) FI914409A (hu)
HU (1) HUT59099A (hu)
IE (1) IE913300A1 (hu)
IL (1) IL99515A0 (hu)
NO (1) NO913684L (hu)
NZ (1) NZ239864A (hu)
PT (1) PT99011A (hu)
TW (1) TW205548B (hu)
ZA (1) ZA917371B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU640523B2 (en) * 1990-09-20 1993-08-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-phenyl-3-aryl-2-propyne-1-ones
KR0130883Y1 (ko) * 1994-02-02 1998-12-15 김광호 컴퓨터의 하드 디스크 드라이버 착탈장치
EP1632281B1 (en) 2003-12-15 2011-09-14 Rohm And Haas Company Process for absorbing hydrophobic substances in polymers having an hollow structure
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
KR101382733B1 (ko) 2005-03-23 2014-04-14 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
MX2007011669A (es) 2005-03-23 2007-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato-1.
KR20080024533A (ko) 2005-06-24 2008-03-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
KR100779610B1 (ko) * 2005-09-13 2007-11-28 영남대학교 산학협력단 1-퓨란-2-일-3-피리딘-2-일-프로페논을 함유하는혈관신생으로 인한 질환 및 암질환의 예방 또는 치료용약학조성물
WO2007032591A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yeungnam University Composition comprising 1-furan-2-yl-3-pyridin-2-yl-pr0pen0ne having anti-angiogenic activity and cancer growth inhibitory activity
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
ATE447568T1 (de) * 2006-01-24 2009-11-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Neue pyrinderivate
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
PT2069336E (pt) 2006-09-07 2013-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-ilo como agentes imunomoduladores
MX2009002234A (es) 2006-09-08 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-il como agentes inmunomoduladores.
WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
BRPI0909055A2 (pt) 2008-03-07 2019-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto derivado de piridin-2-il, composição farmacêutica que o contém e uso desse composto.
SI2454255T1 (sl) 2009-07-16 2014-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati piridin-4-ila kot agonisti s1p1/edg1
US20130079348A1 (en) * 2010-03-03 2013-03-28 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9133179B2 (en) 2011-01-19 2015-09-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-methoxy-pyridin-4-yl-derivatives
JP2014100171A (ja) * 2012-11-16 2014-06-05 Hayashi Bussan Co Ltd 商品落下防止具
CN114573574A (zh) 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3409424A (en) * 1966-03-01 1968-11-05 Ethyl Corp Propynones as defoliants
FR2081591A1 (en) * 1970-03-27 1971-12-10 Unicler 2, 4-dimethoxyphenyl beta-pyrid-4-ylvinyl ketone - for treating capillary fragility and permeability
BE789099A (fr) * 1971-09-22 1973-03-21 Boehringer Sohn Ingelheim Nouveaux derives de la pyridine et procede pour les fabriquer
FR2387956A1 (fr) * 1977-04-20 1978-11-17 Unicler Derives de la pyridine et leur preparation
US4582836A (en) * 1985-01-09 1986-04-15 Mcneilab, Inc. Octahydroindolizine compounds useful as analgesics
DK49688A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Propiolophenonderivater

Also Published As

Publication number Publication date
IE913300A1 (en) 1992-02-25
EP0476646A1 (en) 1992-03-25
CA2051494C (en) 2006-03-14
JP3031766B2 (ja) 2000-04-10
CN1063685A (zh) 1992-08-19
AU8452991A (en) 1992-03-26
AU653957B2 (en) 1994-10-20
CA2051494A1 (en) 1992-03-21
ES2106042T3 (es) 1997-11-01
FI914409A0 (fi) 1991-09-19
US5500429A (en) 1996-03-19
DE69126392T2 (de) 1998-01-22
PT99011A (pt) 1992-08-31
EP0476646B1 (en) 1997-06-04
KR920006316A (ko) 1992-04-27
JPH06271540A (ja) 1994-09-27
NO913684L (no) 1992-03-23
DE69126392D1 (de) 1997-07-10
HU913010D0 (en) 1992-01-28
KR100198040B1 (ko) 1999-06-15
NZ239864A (en) 1994-05-26
ATE154011T1 (de) 1997-06-15
ZA917371B (en) 1992-06-24
IL99515A0 (en) 1992-08-18
NO913684D0 (no) 1991-09-19
FI914409A (fi) 1992-03-21
TW205548B (hu) 1993-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59099A (en) Process for producing pyridine derivatives of calcium-absorbtion inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
RU2291154C2 (ru) Гетероциклические соединения для возрастных и диабетических сосудистых осложнений
US5527819A (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
US4800211A (en) 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors
TW201036958A (en) Pyridazinone compounds
EP3872076A1 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
JP2003511369A (ja) 老化関連及び糖尿病性血管合併症の管理のためのピリジニウム誘導体、それらの製造方法並びにそれらの治療的使用
KR100232324B1 (ko) 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물
CN112969692A (zh) 用于治疗多汗症的布美他尼衍生物
US5248825A (en) Calcium uptake inhibitors
KR0130646B1 (ko) 이미다졸 부정맥증 치료제
EP0476645B1 (en) Calcium uptake inhibitors
AU635156B2 (en) Calcium uptake inhibitors
KR101229282B1 (ko) 신규한 치환 5-원 아자사이클 염 및 단백질 노화 관련 질환의 치료에서의 그의 용도
JP4471141B2 (ja) 老化関連及び糖尿病脈管合併症の管理のための新規化合物、その製造方法及び治療的使用
JPH07502273A (ja) ベンゾピラン　クラス３抗不整脈薬
US5409942A (en) Calcium uptake inhibitors
WO2007107384A2 (de) Inhibitoren der löslichen adenylatzyklase
DE102005027274A1 (de) Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
Yuan The Role of Junctin in the Regulation of Cardiac Function and Sarcoplasmic Reticulum Calcium Cycling
JP2005508841A (ja) 化合物および方法
JP2006504627A (ja) 化合物および方法
WO2006034605A1 (fr) Nouveaux ammoniums a noyaux azabicycliques et leur utilisation pour le traitement des troubles lies au vieillissement des proteines

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application