JP2006504627A - 化合物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明の化合物は、細菌メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド性可逆的阻害剤であり、細菌感染症に有用である。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明の化合物は、細菌メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド性可逆的阻害剤であり、細菌感染症に有用である。
発明の背景
メチオニンアミノペプチダーゼはすべての生物に広く分布している。それらは２価の金属イオンをコファクターとして用いて、新たに翻訳されたポリペプチドからの開始メチオニンの除去を触媒する。２種の異なるが関連したＭｅｔＡＰ酵素、１型および２型は、真核生物に見出され、少なくとも酵母においては、いずれの型も正常な増殖に必要であり、一方、ユーバクテリア（eubacteria）においては単一のＭｅｔＡＰのみ（１型）が見出され、アルケバクテリア（archaebacteria）においても単一のＭｅｔＡＰのみ（２型）が見出される。Ｎ−末端伸長領域に対応するＭｅｔＡＰは真核生物と原核生物とで異なっている。触媒Ｃ末端ドメインにおける６４個のアミノ酸配列の挿入（ｈＭＥｔＡＰ２の残基３８１から４４４まで）は、ＭｅｔＡＰ２ファミリーとＭｅｔＡＰ１ファミリーとでは異なっている。遺伝子構造の相違にもかかわらず、すべてのＭｅｔＡＰ酵素は、「パイタ−ブレッド（pita-bread）」と呼ばれる高度に保存された触媒構造を有しており（Bazan, et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 2473）、それは、金属コファクターとの共同作用に関与する６個の厳格に保存された残基を有している。
細菌におけるＮ末端メチオニンの除去は２工程プロセスであり、隣接アミノ酸が小さい場合（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、およびＶａｌ）には、先ずポリペプチドデホルミラーゼによるＮ−ホルミル基の除去、次いでＮ末端メチオニンの開裂を必要とする。これらの工程は両方とも、細胞の生存に必須である。Ｎ末端メチオニン除去ができないと、酵素（例えば、グルタメートホスホリボシルピロホスフェートアミノトランスフェラーゼおよびＮ末端ヌクレオフィルヒドロラーゼ）の不活性化を招く可能性がある。それゆえ、ＭｅｔＡｐの阻害は、種々の細胞プロセスに関与する必須酵素の作用を阻害して広範な影響を及ぼす可能性がある。
ＭｅｔＡＰは、インビトロにおいて細菌の増殖に必須であることが示されており（Chang, et al. (1989) J. Bacteriol. 171, 4071, および Miller et al. (1989) J. Bacteriol. 171, 5215.）、さらに原核生物において普遍的に保存されているので、魅力的な抗細菌標的である。このことは、この標的に指向された阻害剤が広スペクトルな作用剤であり、細菌を殺すであろうということを示す。さらに、我々は、この遺伝子が、エス・アウレウス（S. aureus）での大腿部の傷害部位および腎盂腎症モデル、ならびにエス・ニューモニア（S. pneumoniae）でのネズミ呼吸管感染の初期および後期において転写され、感染におけるこのようなプロセスが重要であることを示した。
発明の概要
１の態様において、本発明は、細菌感染症の治療を必要とする哺乳動物に式（ＩＡ）：
Figure 2006504627
 式(IA)
［式中、ＸはＳまたはＯであり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ２は置換されていてもよいＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｘ’ＡＢであり、ここにＸ’はＯ、Ｓ、ＣまたはＮであり；ＡおよびＢは独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであるか、あるいはＡまたはＢは独立して不存在である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物における細菌感染症の治療方法に関する。
もう１つの態様において、本発明は、すべての哺乳動物、好ましくはヒトにおける細菌感染の治療における細菌ＭｅｔＡＰの阻害方法に関するものであり、該方法は、かかる阻害を必要とする哺乳動物に式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
発明の詳細な記載
式（Ｉ）および（ＩＡ）の置換１，２，４−トリアゾールが細菌ＭｅｔＡＰの阻害剤であることが、今回見出された。式（ＩＡ）またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物での処置による細菌ＭｅｔＡＰ機構の選択的阻害が、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、およびヘモフィルス・インフルエンザエ（haemophilus influenzae）（これらに限らない）を包含する細菌による種々の感染症の治療のための新規な治療的または予防的アプローチであることも、今回見出された。
本明細書の用語「Ｃ１−６アルキル」はすべての場合において、鎖長を特定しないかぎり、置換および未置換の、１個ないし６個の炭素の直鎖または分枝鎖基を意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純脂肪族異性体を包含するが、これらに限らない。いずれのＣ１−６アルキル基も、独立して、１個またはそれ以上のＯＲ４、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ５により置換されていてもよい。Ｃ０アルキルは、その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。よって、Ａｒ−Ｃ０アルキルはＡｒと同じである。
本明細書において、すべての場合において、置換基Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立してＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ａｒ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであると定義される。
本明細書の用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、すべての場合において、３個ないし７個の炭素を有する置換または未置換環状基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を包含するが、これらに限らない。
本明細書の用語「Ｃ３−６アルケニル」は、すべての場合において、３個ないし６個の炭素のアルキル基であって、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ３−６アルケニルは、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンならびにいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンを包含する。シスおよびトランス異性体は本発明の範囲内である。いずれのＣ３−６アルケニル基も、独立して、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メルカプチル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０−６アルキル、（ＣＨ２）１−６ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）０−６ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）１−６ＳＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはハロゲンにより置換されていてもよい。
本明細書の用語「Ｃ３−６アルキニル」は、すべての場合において、３個ないし６個の炭素のアルキル基であって、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合に置き換わっているものを意味する。Ｃ３−６アルキニルは、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンならびにペンチンおよびヘキシンの単純脂肪族異性体を包含する。
本明細書の用語「Ａｒ」または「アリール」は、すべての場合において、１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メルカプチル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０−６アルキル、（ＣＨ２）１−６ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）０−６ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）１−６ＳＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを意味する。さらに、Ｐｈは１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ６、ＣＦ３、またはハロゲンにより置換されていてもよい。Ｈｅｔ’はＨｅｔに関する定義と同じであり、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ６、ＣＦ３、またはハロゲンにより置換されていてもよい。あるいは２個のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基が一緒になって、Ａｒ環上に縮合した５ないし７員の飽和または不飽和環を形成してもよい。
適当には、式（Ｉ）の化合物に関し、ＡｒがＰｈまたはＨｅｔ’により置換されている場合、ＰｈまたはＨｅｔ’は１個またはそれ以上のＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ６、ＣＦ３またはハロゲンによって置換されている。
本明細書の用語「Ｈｅｔ」または「ヘテロイサイクリック」は、すべての場合において、５ないし７員の単環式、安定な７ないし１０員の二環式、または安定な１１ない１８員の三環式ヘテロサイクリック環を意味し、それらはいずれも飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個ないし３個の異種原子からなるものであり、ここに窒素およびイオウ異種原子は酸化されていてもよく、窒素異種原子は４級化されていてもよく、さらに該用語は、上で定義したヘテロサイクリック環がベンゼン環と縮合している二環式の基を包含する。ヘテロサイクリック環は、安定な構造を創成することとなるいずれの異種原子または炭素原子と結合していてもよい。
Ｈｅｔが１個またはそれ以上のＰｈ−Ｃ０−６アルキル、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メルカプチル、Ｐｈ−Ｃ０−６アルコキシ、Ｈｅｔ’−Ｃ０−６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ４Ｒ５、Ｈｅｔ’−Ｓ−Ｃ０−６アルキル、（ＣＨ２）１−６ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）０−６ＣＯ２Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）１−６ＳＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはハロゲンで置換されていてもよいことが理解されよう。Ｐｈは１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ６、ＣＦ３、またはハロゲンで置換されていてもよい。２個のＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基が一緒になって、Ｈｅｔ環上に縮合した飽和または不飽和の５ないし７員環を形成してもよい。Ｈｅｔ上に存在してもよい好ましい置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６メルカプチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、またはＮＲ４Ｒ５である。
Ｈｅｔ’はＨｅｔに関する定義と同じであり、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ６、ＣＦ３、またはハロゲンにより置換されていてもよい。
かかるヘテロサイクリック環の例は、常套的な化学合成に利用可能で、安定なピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、トアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを包含するが、これらに限らない。
式（Ｉ）の本発明の化合物は、Ｒ２が置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０アルキルでありＨｅｔがインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイソキサゾール、ベンゾチオゾールまたはベンゾピラゾールであり、存在してもよい置換基が−（ＣＨ２）２ＮＲ４Ｒ５である化合物を包含しない。以下の本発明の化合物は知られている：３−（４−メチル−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール、３−（２−メチル−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール、３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール、３−（２−メトキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール、または３−エチル−３−アニリノ−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール。Fromm et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 437 1924, 113。Ｒ１がベンジルでありＲ２がフェニルでありＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物は知られている。
適当には、部分Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキルであるか、あるいは置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルである場合、該部分は、芳香族環またはアルキル鎖を介してトリアゾール置換基に結合してもよい。
さらに、１の部分が「置換されていてもよい」ものである場合、該部分は１個またはそれ以上の存在してもよい置換基を有していてもよく、存在してもよい各置換基は独立して選択されることが理解されよう。
本明細書の用語「ヘテロ」または「異種原子」は混用され、すべての場合において、酸素、窒素およびイオウを意味する。
本明細書の用語「ハロ」または「ハロゲン」は混用され、すべての場合においてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを意味する。
本明細書のこの部分および全体において、用語Ｃ０はその直後に示される置換基が存在しないことを示す。例えば、ＡｒＣ０−６アルキル部分においてＣが０である場合、その置換基はＡｒ、例えば、フェニルである。逆に、ＡｒＣ０−６部分が特定の芳香族基、例えばフェニルとして定義される場合、Ｃは０であると理解される。
適当には、Ｘはイオウまたは酸素である。好ましくは、Ｘはイオウである。
適当には、Ｒ１は置換されていてもよいＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキルまたは置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ１アルキルまたは置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ１アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１は置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいメチルフランまたは置換されていてもよいメチルチオフェンである。好ましくは、Ｒ１がＨｅｔ−Ｃ１アルキルである場合、アルキル鎖は部分Ｘに直接結合する。
適当には、Ｒ２は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０アルキルである。
適当には、Ｒ３はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｘ’ＡＢであり、ここにＸ’はＯ、Ｓ、ＣまたはＮであり、ＡおよびＢは独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであるか、あるいはＡまたはＢは独立して不存在である。
本発明の好ましい化合物は式（ＩＢ）：
Figure 2006504627
で示される化合物である。
適当には、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の医薬上許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ジリン酸塩、臭化水素酸塩、および硝酸塩のごとき無機酸との塩、あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩、およびステアリン酸塩のごとき有機酸との塩を包含するが、これらに限らない。
本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性体として存在してもよい。立体中心は（Ｒ）、（Ｓ）またはＲおよびＳ配置のいずれの組み合わせであってもよく、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）であってもよい。これらの化合物はすべて本発明の範囲内である。
本明細書において特に名を挙げた式（ＩＡ）の化合物はすべて本明細書に開示された本発明の一部であるとみなされる。以下の化合物は式（ＩＡ）の本発明の化合物に包含される：
3-アニリノ-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-アニリノ-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-アニリノ-5-(3,5-ジメチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-クロロ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(3-メトキシ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
[5-(ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(3-メトキシベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(2-メトキシ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
[5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(4-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-2-ブテニルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-エチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-フェニル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
[5-(チオフェン-2−イルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-アニリノ-5-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メチル-アニリノ)-5-(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メチル-アニリノ)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-アニリノ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メチル-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(2-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(sec-ブチル-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(3-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール; および
3-(5-ベンジル-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3−イルスルファニル)-プロピオン酸メチルエステル。
調製方法
ＸがＳであり、Ｒ３がＨである式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を、スキーム１に示す方法と同様の方法により調製した。
スキーム１
Figure 2006504627
 a) チオウレア, NaOH, H2O/CH3CN; b) EtI, Et3N, DMF; c) H2NNH2, EtOH; d) R1X (X = ハロゲン), K2CO3, DMF; e) ClCH2OCH2CH3, NaH, THF; f) R3CH2Br, NaH, DMF; g) TFA.
アセトニトリル／水中でイソチオシアネート（フェニルイソチオシアネートのごとき）（１−スキーム１）をチオウレアおよび水酸化ナトリウムで処理して２−スキーム１を得て、これをＤＭＦ中でヨードメタンおよびトリエチルアミンで処理して３−スキーム１を得た。エタノール中で３−スキーム１をヒドラジンで処理して４−スキーム１を得て、これをＤＭＦ中でハロゲン化アルキル（臭化ベンジルまたは塩化４−クロロベンジルのごとき）および炭酸カリウムで処理して５−スキーム１を得た。トリアゾール５−スキーム１はメトキシメチルエチルエーテルとして保護されて６−スキーム１となる。ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｉ−イソブチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化ブチル、臭化アリル、臭化ベンジル、およびブロモ酢酸メチルのごとき）で６−スキーム１をアルキル化して所望第３級アミン７−スキーム１を得た。ＭＯＭ−エーテル７−スキーム１をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護して所望生成物８−スキーム１を得た。
ＸがＯである式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を、スキーム２に示す方法と同様の方法により調製してもよい。
スキーム２
Figure 2006504627
 a) チオウレア, EtI, EtOH; b) NH2NH2, EtOH c) 1,1''-カルボニルジイミダゾール, EtOH; d) R1X (X = ハロゲン), K2CO3, DMF; e) ClCH2OCH2CH3, NaH, THF; f) R3CH2Br, NaH, DMF; g) TFA.
チオウレア（フェニルチオウレアのごとき）（８−スキーム２）をエタノール中でヨウ化エチル処理し、還流させ、得られたＳ−エチルチオウレアをヒドラジン存在下で加熱して９−スキーム２を得た。ヒドラジン９−スキーム２をカルボニルジイミダゾールで処理し、加熱して１０−スキーム２を得た。ＤＭＦ中で１０−スキーム２をハロゲン化アルキル（臭化ベンジルまたは塩化４−クロロベンジルのごとき）および炭酸カリウムで処理して１１−スキーム２を得た。トリアゾール１１−スキーム２をメトキシメチルエチルエーテルとして保護して１２−スキーム２を得た。ハロゲン化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｉ−イソブチル、ヨウ化ｎ−プロピル、ヨウ化ブチル、臭化アリル、臭化ベンジル、およびブロモ酢酸メチルのごとき）で１２−スキーム２をアルキル化して所望第３級アミン１３−スキーム２を得た。ＭＯＭ−エーテル１３−スキーム２をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護して所望生成物１４−スキーム２を得た。
医薬組成物の処方
当該分野でよく知られた慣用的手順に従って、本発明の化合物（「有効成分」という）を標準的な医薬担体または希釈剤と混合することにより製造される慣用的な剤形として、本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）を投与する。これらの手順は、所望調合物を得るための成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を含んでいてもよい。
例えば、使用される医薬担体は固体であっても液体であってもよい。固体担体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例は糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤はモノステアリルグリセリル単独、またはロウとの混合物のごとき当該分野でよく知られた時間遅延物質であってもよい。
種々の医薬形態を用いることができる。よって、固体担体を用いる場合、調合物は錠剤であってもよく、粉末またはペレットとして硬ゼラチンカプセル中に入れられてもよく、あるいはトローチまたは甘味入り錠剤の形態であってもよい。固体担体の量は広範であるが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１０００ｍｇであろう。液体担体を用いる場合、調合物はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルのごとき滅菌済み注射可能液体または非水性懸濁液の形態であろう。
ＭｅｔＡＰにより媒介される疾病状態の治療または予防を要する哺乳動物に有効成分を局所投与してもよい。局所投与の場合の治療効果に要する有効成分の量は、もちろん、選択した化合物、治療すべき疾病の性質および重さならびに治療を受ける哺乳動物により異なるが、最終的には医師の決定による。局所投与の場合の有効成分の適当な用量は１．５ｍｇないし５００ｍｇであり、最も好ましい用量は１ｍｇないし１００ｍｇ、例えば、５ないし２５ｍｇを１日２または３回投与するものである。
局所投与は非全身投与を意味し、皮膚、口腔への有効成分の外部からの投与ならびに耳、目および鼻へのかかる化合物の滴下を包含し、化合物が有意に血流に入らない場合をいう。全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
有効成分を生の化学薬品として単独で投与することも可能であるが、医薬処方として提供することが好ましい。有効成分は、局所投与には、処方の０．００１重量％ないし１０重量％、例えば、１重量％ないし２重量％であってもよいが、処方の１０重量％までであってよく、好ましくは５重量％を超えず、より好ましくは０．１重量％ないし１重量％である。
獣医用およびヒト用の両方の本発明の局所処方は、１またはそれ以上の担体および所望による他の成分と一緒になった有効成分を含む。担体は、処方の他の成分に適合し、その受容者に対して有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。
局所投与に適した処方は、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調合物、例えば、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはパスタ、ならびに目、耳または鼻からの投与に適した滴剤を包含する。
本発明の滴剤は滅菌済み水性または油性溶液または懸濁液を含むものであり、殺細菌および／または殺真菌剤ならびに／あるいは他の適当な保存料の適当な水溶液またはアルコール溶液（好ましくは表面活性剤を含有）中に有効成分を溶解することにより調製できる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブまたは９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。滴剤中に含ませるのに適した殺細菌および殺真菌剤の例は硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒はグリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
本発明のローションは皮膚または目への適用に適したものである。アイローションは所望により殺細菌剤を含有していてもよい滅菌済み水溶液を含んでいてもよく、滴剤の調製方法と同様の方法により調製できる。皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのごとき皮膚の乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油のごとき油脂を含んでいてもよい。
本発明のクリーム、軟膏またはパスタは、外部から適用される有効成分の半固体処方である。適当な機械を用いて、細粉または粉末形態の有効成分を単独あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、グリース状または非グリース状の基材と混合するこよにより、それらを調製することができる。基材は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのごとき炭化水素；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマまたはオリーブのごとき天然起源の油脂；木ロウまたはその誘導体、あるいはプロピレングリコールのごときアルコールと混合されたステアリン酸またはオレイン酸のごとき脂肪酸を含んでいてもよい。処方は、エステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のごときアニオン性、カチオン性または非イオン性の表面活性剤のような適当な表面活性剤を含んでいてもよい。天然ゴム類、セルロース誘導体またはシリカ性シリカのごとき無機金属のような懸濁剤、ならびにラノリンのごとき他の成分が含まれていてもよい。
有効成分を吸入により投与してもよい。「吸入」は鼻腔ないおよび経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量吸入器のごときかかる投与に適した剤形を慣用的方法により製造することができる。吸入により投与される１日の有効成分量は約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日約１ｍｇないし約１０ｍｇである。
１の態様において、本発明は、有効量のＭｅｔＡＰ阻害剤、詳細には、本発明の化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、哺乳動物における細菌感染の治療方法に関する。
用語「治療」は予防的または治療的処置を意味する。知られた方法により本発明の化合物を慣用的な医薬上許容される許容される担体または希釈剤と混合することにより製造される慣用的剤形となった本発明の化合物をかかる哺乳動物に投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、混合される有効成分の量、投与経路および他のよく知られた変数により定まる。細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に、これらの疾病状態に関連した徴候を減少させるに十分な量の本発明の化合物を投与する。投与経路は経口または非経口であってもよい。
本明細書の用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、膣内または腹腔内投与を包含する。１日あたりの非経口投与量は、好ましくは、約３０ｍｇないし約３００ｍｇの有効成分であろう。１日あたりの経口投与量は、好ましくは約１００ｍｇないし約２０００ｍｇの有効成分であろう。
本発明の化合物の最適量および個々の用量の投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、剤形、投与経路および投与部位、治療すべき個々の哺乳動物により定まり、かかる最適値を慣用的な方法により決定できることを、当業者は認識するであろう。治療最適コース、すなわち、一定日数の間における１日あたりの本発明の化合物の投与回数は、慣用的な治療コース決定試験を用いて当業者により確認されうることも当業者により理解されよう。
実施例
次に、下記実施例を参照して本発明を説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと介してはならない。特記しない限り、実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルをBruker 400MHz ＮＭＲスペクトロメーターにより得た。
実施例１
３−アニリノ−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
ａ）１−フェニル−２，４−ジチオビウレット
６０ｍＬの１０％ Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中のＮａＯＨ（０．５２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、チオウレア（１．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を４０℃で２０分加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物にフェニルイソチオシアネート（１．５ｍｌ，１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、透明黄色溶液を一晩撹拌した。１２時間撹拌後、白色沈殿が形成されるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物をうす黄色粉末として得た（０．７８ｇ，３０％）。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.25 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.40 (t, 2H, J=7.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.9 Hz), 9.13-9.29 (広いシングレット, 1H), および 10.26-10.79 (広いシングレット, 2H)。
ｂ）２−エチル−１−フェニル−２−イソジチオビウレット
４ｍＬのＤＭＦ中の実施例１（ａ）（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液にトリエチルアミン（５７μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄緑色溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液にヨウ化エチル（１００μＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。黄色溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いで、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合物を白色結晶として得た（１０８ｍｇ，６４％）。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.96 (カルテット, 2H, J=7.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.29-7.41 (m, 3H), 8.27 (広いシングレット, 1H), 9.89 (広いシングレット, 1H), および 10.99 (広いシングレット, 1H)。
ｃ）３−アニリノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール
２ｍＬのＥｔＯＨ中の実施例１（ｂ）の化合物の撹拌されている溶液に、５０μＬの無水ヒドラジンを添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮乾固させ、次いで、調製用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，３７％）。
MS (ESI) 190.90 (M-H)+。
ｄ）３−アニリノ−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール
１．２ｍＬのＤＭＦ中の実施例１（ｃ）の撹拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、次いで、臭化ベンジル（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過し、次いで、調製用ＨＰＬＣにより精製して標記化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ，７０％）。1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ9.30 (広いシングレット, 1H), 7.47 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.39 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.31 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.23 (カルテット, 3H, J=7.3 Hz), 6.82 (t, 1H, J=7.3 Hz), および 4.3 (s, 2H)。
実施例２
３−アニリノ−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ｄ）における臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 289.0 (M+H)+。
実施例３
３−（４−メチル−アニリノ）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに４−（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 298.2 (M+H)+。
実施例４
３−（４−メチル−アニリノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 298.2 (M+H)+。
実施例５
３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−（ピリジン−４−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに４−（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 314.2 (M+H)+。
実施例６
３−アニリノ−５−（３，５−ジメチル−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化３，５−ジメチルベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 311.4 (M+H)+。
実施例７
３−（２−メチル−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｏ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例８
３−（２−メチル−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｏ−トルイルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 297.2 (M+H)+。
実施例９
３−（４−クロロ−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−クロロフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 322.7 (M)+。
実施例１０
３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 319.0 (M+H)+。
実施例１１
３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−（２−メチル−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−メチルベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 327.2 (M+H)+。
実施例１２
３−（３，４−ジメトキシ−アニリノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 344.0 (M+H)+。
実施例１３
３−（３，４−ジメトキシ−アニリノ）−５−（３−メトキシ−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに塩化３−メトキシベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 373.2 (M+H)+。
実施例１４
［５−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに４−クロロメチル−２−メチルチアゾールを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 305.2 (M+H)+。
実施例１５
［５−（ベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 284.2 (M+H)+。
実施例１６
［５−（３−メトキシベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに塩化３−メトキシフェニルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 314.2 (M+H)+。
実施例１７
［５−（２−フルオロ−ベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−フルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 302.2 (M+H)+。
実施例１８
［５−（２−メチル−ベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−メチルベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 298.2 (M+H)+。
実施例１９
［５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化３，４−ジフルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 320.2 (M+H)+。
実施例２０
［５−（２−メトキシ−ベンジルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに塩化２−メトキシベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 314.2 (M+H)+。
実施例２１
３−（２，４−ジメトキシ−アニリノ）−５−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 348.0 (M+H)+。
実施例２２
３−（２−メチル−４−メトキシ−アニリノ）−５−（２−フルオロ−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−メチル−４−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−フルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 345.0 (M+H)+。
実施例２３
３−（２−メチル−４−メトキシ−アニリノ）−５−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−メチル−４−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 332.2 (M+H)+。
実施例２４
３−（２−メチル−４−メトキシ−アニリノ）−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−メチル−４−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−（クロロメチル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 328.2 (M+H)+。
実施例２５
３−（３−メチル−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｍ−トルイルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 297.2 (M+H)+。
実施例２６
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 311.4 (M+H)+。
実施例２７
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−５−（４−フルオロベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化４−フルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 329.2 (M+H)+。
実施例２８
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−（３，４−ジフルオロ−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化３，４−ジフルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 347.0 (M+H)+。
実施例２９
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−５−（２−フルオロ−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−フルオロベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 329.2 (M+H)+。
実施例３０
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−５−（２−メチル−ベンジルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに臭化２−メチルベンジルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 325.2 (M+H)+。
実施例３１
３−（２，６−ジメチル−アニリノ）−５−（２−メチル−２−ブチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，６−ジメチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに１−ブロモ−３−メチルブト−２−エンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 289.0 (M+H)+。
実施例３２
３−（２−エチル−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−エチルフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 317.2 (M+H)+。
実施例３３
３−（２，４−ジメトキシ−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２，４−ジメトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。349.0 (M+H)+。
実施例３４
［５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ピリジルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 290.0 (M+H)+。
実施例３５
３−（２−メチル−４−メトキシ−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−メチル−４−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 333.2 (M+H)+。
実施例３６
３−（２−フェニル−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−フェニル−フェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 365.2 (M+H)+。
実施例３７
３−（２−メトキシ−アニリノ）−５−（フラン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−フラン（Berry, J. M.; Watson, C. Y.; Whish, W. J. D.; Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 8, 1147）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例３８
３−（２−メトキシ−アニリノ）−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに２−フェニル−フェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 353.0 (M+H)+。
実施例３９
３−アニリノ−５−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−５−メチル−チオフェン（Moradpour, A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1, 7）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例４０
３−アニリノ−５−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−５−クロロ−チオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 323.0 (M+H)+。
実施例４１
３−（２−メチル−アニリノ）−５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｏ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−５−ブロモ−チオフェン（Clapp, R. C.; Clark, J. H; Vaughan, J. R.; English, J. P.; Anderson, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1947, 60, 1549）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 381.0 (M)+。
実施例４２
３−（３−メチル−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｍ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例４３
３−（３−メチル−アニリノ）−５−（３−クロロ−チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ｍ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−３−クロロ−チオフェン（Chauhan, P. M. S.; Jenkins, G.; Walker, S. M.; Storr, R. C. Tetrahedron Lett. 1988, 29(1), 117）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 337.2 (M+H)+。
実施例４４
３−（ｓｅｃ−ブチル−アニリノ）−５−（フラン−２−イルメチルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｓｅｃ−ブチル−フェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチル−フラン（Berry, J. M.; Watson, C. Y.; Whish, W. J. D.; Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 8, 1147）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 329.2 (M+H)+。
実施例４５
３−（３−メトキシ−アニリノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルチオフェンを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 319.2 (M+H)+。
実施例４６
３−（３−メトキシ−アニリノ）−５−（フラン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルフラン（Berry, J. M.; Watson, C. Y.; Whish, W. J. D.; Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 8, 1147）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例４７
３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−（フラン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルフラン（Berry, J. M.; Watson, C. Y.; Whish, W. J. D.; Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 8, 1147）を用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 303.2 (M+H)+。
実施例４８
３−（５−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 278.3 (M+H)+。
実施例４９
３−（４−ヒドロキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
ａ．３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりにｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 313.2 (M+H)+。
ｂ．３−（４−ヒドロキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール
濃ＨＢｒ水溶液（１５ｍｌ）中の３−（４−メトキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾール（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を乾留させながら２４時間加熱した。ＨＢｒを減圧除去し、調製用ＨＰＬＣで粗生成物を精製して標記化合物を黄色固体として得た。MS (ESI) 299.2 (M+H)+。
実施例５０
３−（２−ヒドロキシ−アニリノ）−５−ベンジルチオ−１，２，４−トリアゾールの調製
工程４８（ａ）においてｐ−メトキシフェニルイソチオシアネートのかわりにｏ−メトキシフェニルイソチオシアネートを用いたこと以外は実施例４８（ａ）−（ｂ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 299.2 (M+H)+。
実施例５１
３−（３−メチル−アニリノ）−５−（フラン−２−イルメチルチオ）−１，２，４−トリアゾールの調製
工程１（ａ）においてフェニルイソチオシアネートのかわりに３−ｍ−トルイルイソチオシアネートを用い、工程１（ｄ）において臭化ベンジルのかわりに２−クロロメチルフラン（Berry, J. M.; Watson, C. Y.; Whish, W. J. D.; Threadgill, M. D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 8, 1147）用いたこと以外は実施例１（ａ）−（ｄ）の手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。MS (ESI) 287.2 (M+H)+。
生物学的データ：
ＭｅｔＡＰのカップルドスペクトロホトメトリックアッセイ（Coupled Spectrophotometric Assays）
遊離Ｌ−アミノ酸生成をモニターすることにより、スペクトル分光測定法によりＭｅｔＡＰ活性を測定することができる。トリペプチド（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ，Sigma）またはテトラペプチド（Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ，Sigma）基質からのＮ末端メチオニンの遊離を、Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（ＡＡＯ）／セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）カップル（式１−３ａ，ｂ）を用いてアッセイした。Tsunasawa, S. et al. (1997)の方法（式３ａ）により、過酸化水素の生成を、９６または３８４ウェルプレートリーダー中３０℃において４５０ｎｍ（酸化によりｏ−ジアニシジン（Sigma）の吸光度が上昇する，Δε＝１５，３００Ｍ−１ｃｍ−１）にて連続的にモニターした。別法として、アムプレックスレッド（Amplex Red）（Molecular Probes, Inc）（Zhou, M. et al. (1997) Anal. Biochem. 253, 162）（式３ｂ）を用いて、３０℃において、５８７ｎｍ（Δε＝５４，０００Ｍ−１ｃｍ−１，λｅｘ＝５６３ｎｍ，励起およびエミッションの両方ともスリット幅１．２５ｍｍ）における蛍光エミッション増加をモニターすることにより、Ｈ２Ｏ２の生成を追跡した。合計体積５０μＬ中、典型的なアッセイ系は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ・Ｎａ＋，ｐＨ７．５，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０μＭ ＣｏＣｌ２，１ｍＭ ｏ−ジアニシジンまたは５０μＭアムプレックスレッド，０．５ユニットのＨＲＰ（Sigma），０．０３５ユニットのＡＡＯ（Sigma），１ｎＭ ＭｅｔＡＰ，および種々の量のペプチド基質を含んでいた。ＭｅｔＡＰ酵素を添加することによりアッセイを開始し、ＭｅｔＡＰ不存在下において決定したバックグラウンド反応速度に関して反応速度を修正した。
Figure 2006504627
反応速度データ分析：
Grafitコンピューターソフトウェアを用いて、データを適切な反応速度等式に適合させた。Michaelis-Menten反応速度論を確認する初速度のデータを式４に適合させた。見かけ上の競争阻害および非競争阻害を確認する阻害パターンを式５および６にそれぞれ適合させた。
Figure 2006504627
式４−６において、νは初速度、Ｖは最大速度、ＫａはMichaelis定数、Ｉは阻害物質濃度、Ａは種々の基質の濃度である。阻害定数の関する速度式中に用いた命名法はCleland（１９６３年）のものであり、その中でＫｉｓおよびＫｉｉは阻害定数に関する見かけの勾配および切片を各々示す。
抗微生物活性のアッセイ
the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) により推奨される方法である Document M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" (参照により本明細書に一体化させる)を用いたブロスのマイクロダイリューションにより全細胞抗微生物活性を決定した。０．０６ないし６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲の系列２倍希釈にて化合物を試験した。アッセイにおいて１２株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた：Staphylococcus aureus Oxford、Streptococcus pneumoniae R6、Streptococcus pyogenes CN10、Enterococcus faecalis I、Haemophilus influenzae Q1、Escherichia coli DC0、E. coli EES、E. coli 7623 (AcrAB+)、E. coli 120 (AcrAB-)、Klebsiella pneumoniae E70、Pseudomonas aeruginosa K799wt および Candida albicans GRI 681。可視的増殖を阻害する化合物の最低濃度である最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定した。ミラーリーダーを用いてＭＩＣ終点の決定をアシストした。
本発明の化合物は、ＭｅｔＡＰ阻害剤活性を示し、０．０００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ５０値を有する。本発明の化合物に関する完全な構造／活性相関は確立されていない。しかしながら、本明細書の開示により、当業者はこのアッセイを用いて、本発明のいずれの化合物がＭｅｔＡＰ阻害剤であり、０．０００１ないし１００μＭの範囲のＩＣ５０値でもってＭｅｔＡＰに結合するのかを決定することができる。
本明細書にて引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により本明細書に一体化させる。
上の説明は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示する。本明細書に特に開示された具体例の修飾および改良は特許請求の範囲内である。さらに努力をすることなく、上の説明により、当業者は本発明を最大限に利用することができるものと確信する。それゆえ、実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものと介してはならない。排他的権利または特権が請求されている本発明の具体例を定義する。

Claims (4)

  1. 式（ＩＡ）：
    Figure 2006504627
     式（ＩＡ）
    ［式中、ＸはＳまたはＯであり；
    Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
    Ｒ２は置換されていてもよいＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
    Ｒ３はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｘ’ＡＢであり、ここにＸ’はＯ、Ｓ、ＣまたはＮであり；ＡおよびＢは独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであるか、あるいはＡまたはＢは独立して不存在である］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することにより細菌感染症を治療する方法。
  2. 式（ＩＡ）の化合物が下記の化合物：
    3-アニリノ-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(3,5-ジメチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-クロロ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(3-メトキシ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    [5-(ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(3-メトキシベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メトキシ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(4-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-2-ブテニルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-エチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-フェニル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    [5-(チオフェン-2−イルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(sec-ブチル-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール; および
    3-(5-ベンジル-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3−イルスルファニル)-プロピオン酸メチルエステル
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
    から選択されるものである、請求項１の方法。
  3. 哺乳動物におけるＭｅｔＡＰにより媒介される細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（ＩＡ）：
    Figure 2006504627
    式（ＩＡ）
    ［式中、ＸはＳまたはＯであり；
    Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
    Ｒ２は置換されていてもよいＣ２−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであり；
    Ｒ３はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｘ’ＡＢ、Ｃ０−６アルキル−Ｘ’ＡＢであり、ここにＸ’はＯ、Ｓ、ＣまたはＮであり；ＡおよびＢは独立してＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、置換されていてもよいＡｒ−Ｃ０−６アルキル、置換されていてもよいＨｅｔ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ０−６アルキルであるか、あるいはＡまたはＢは独立して不存在である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
  4. 式（ＩＡ）の化合物が下記の化合物：
    3-アニリノ-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(3,5-ジメチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メチル-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-クロロ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-4-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(3-メトキシ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    [5-(ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(3-メトキシベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メトキシ-ベンジルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    [5-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(ピリジン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(4-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(3,4-ジフルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-2-ブテニルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-フルオロ-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,6-ジメチル-アニリノ)-5-(2-メチル-ベンジルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-エチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-フェニル-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2,4-ジメトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    [5-(チオフェン-2−イルチオ)-1H-[1,2,4]トリアゾール-3−イル]-ピリジン-3−イル-アミン;
    3-(2-メチル-4-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(4-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(5-メチル-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メチル-アニリノ)-5-(5-ブロモ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-メトキシ-アニリノ)-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(3-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-アニリノ-5-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メチル-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
    3-(2-ヒドロキシ-アニリノ)-5-ベンジルチオ-1,2,4-トリアゾール;
    3-(3-メトキシ-アニリノ)-5-(チオフェン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール;
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    3-(4-メトキシ-アニリノ)-5-(フラン-2-イルメチルチオ)-1,2,4-トリアゾール; および
    3-(5-ベンジル-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3−イルスルファニル)-プロピオン酸メチルエステル
    またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物
    から選択されるものである、請求項３の方法。

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0859669A (ja) * 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤
AU4123396A (en) * 1994-12-09 1996-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical use thereof
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JP2003510025A (ja) * 1999-08-06 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｍａｐ
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