JPH01503782A

JPH01503782A - 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン‐１産生の抑制

Info

Publication number: JPH01503782A
Application number: JP62505257A
Authority: JP
Inventors: ベンダー，ポール・エリオット; グリスウォルド，ドン・エドガー; ハンナ，ナビル; リー，ジョン・シー
Original assignee: スミスクライン・ベックマン・コーポレイション
Priority date: 1986-08-19
Filing date: 1987-08-17
Publication date: 1989-12-21
Also published as: EP0321490A1; DK199788D0; DE3750140D1; EP0321490B1; GR871277B; ATE107507T1; CA1292694C; AU7880087A; US4794114A; DK199788A; WO1988001169A1; EP0321490A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】単球および／またはマクロファージによるインターロイキン−１産生の抑制発明の背景本Ｊｌは、チアゾール、ピロリジンもしくはピペリジン環に縮合したジアリール −置換イミダゾールまｊ：はその医薬上許容される塩のインターロイキン−１産生抑制有効量をそれを必要とするヒトに投与することよりなるかかるヒトにおいて単球および／またはマクロファージによるインターロイキン−１の産生を抑制する方法に関する。

発明の要約本発明は、式：大ＢＢ−寓由−ｆＩ日いス「才（７’ｌｌがス坏Ｉ→漕；告・ＬＡ甲、バーわよＶ八−Ｖ）−刀番よｉ４ＬソＶル（のつ（上刃１よ＋４−ピリジルあるいは置換基がハロまたはＣ＋−ａアルコキシから構成される装置換フェニルでなければならず；Ｘ　ハＣＨ２、ＣＨ，ＣＨ，または５（０）ｎ；　およびｎは０．１または２を意味する］の化合物のまたはその医薬上許容される塩のインターロイキン−１（Ｉ　Ｌ−１）産生抑制有効量をそれを必要とするヒトに投与することを特徴とするかかるヒトにおいて単球および／またはマクロファージによるインターロイキン−１の産生を抑制する方法に関する。

発明の詳細な記載式（１）のすべての化合物およびその医薬上許容される塩の調製はベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）、１９８６年４月２８日出願の米国特許出願第８５６８７５号およびベンダーら（Ｂｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、１９８６年４月２８日出願の米国特許出願第８５６９２８号に開示されており、化学的合成の開示を共にここに参照のために挙げる。

［式中、ＡはＣＨ，またはＣＨ２ＣＨ２゜ＢおよびＣは独立してＨ１メチル、エチルまたはジメチルから選択され：ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂはいずれかまたは両次素原子上の置換基であり；ＸはＣＨ，または５（０）ｎであってｎは０．１１または２：Ｒ３およびＲ４は独立して、（ａ）ピリジル、（ｂ）フェニルあるいは置換基が０１−３ジアルキルアミノ、Ｃ，。

アルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロＣ６４アルキル）、シアノ、２，２゜２−トリハロエトキシ、プロブ−２−エン−１−オキシ、Ｎ　（ｃ＋１アルキル）−（ＣＩ−３アルカンアミド）、Ｃ、−、アルカンアミド、アミン、ヒドロキシ、Ｃ，、アルキルチオ、Ｃ３−アルキル、ハロ、ＣＦ３．Ｃｌ−３アルコキシ、Ｃ， −、アルキルスルフィニル、またはＣ１−。

アルキルフルホニルから構成される装置換フェニル；（Ｃ）置換基が独立してＣ７−４アルキル、Ｃ，、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ１，アルキルアミノ、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロＣ１−６アルキル）、２，２．２−）リハロエトキ７、プロプ−２−エン−１−オキシ、またはＮ　ＣＣ１−５アルキル）（ＣＩ−ｓアルカンアミド）から選択されるか、あるいは該ジ置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するジ＃換フェニル：または（ｄ）３，４．５−）リメトキシフェニル；から選択され、ただしく＋）Ｒ’がシアノフェニルである場合、Ｒ２はシアノフェニルまたは４−ピリジルのいずれかでなければならず；（２）Ｒ２またはＲ３のうち一方がヒドロキシである場合、他方はピリジル、ハロ、ＣＦ　ｓ、Ｃ３−、アルキル、Ｃ＋−Ｓアルキルアミノ、ｃ、−。

ジアルキルアミノ、またはＮ−（アザシクロＣ３−。アルキル）でなければならず；（３）ｘがＣＨ，である場合、Ｒ２およびＲ３は共にアミノ−置換フェニルであり得る］で表される化合物またはその医薬上許容される塩をいう。

式（Ｚ）のすべての化合物は以下の合成経路ｌまたは２によって調製できる。

式ＣＩ）のすべての化合物は式Ｚの範囲内である。

合成経路１合成経路２式（ＺＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物が式（Ｚ）の範囲に含まれることは当業者に明らかであろう。

合成経路１により式（Ｚ）の化合物を生成するに必要な所要化合物、すナワち式（Ｉｔ）、（Ｊ）、（Ｋ）、（ＴＶ）、（Ｖ）、（■）、（ｆｆ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（′Ｕ）、（Ｘ　Ｉ［［）、（ＸＩＶ）および（Ｚ）の化合物は商業的入手源から入手できるか、または本明細書中に記載する技術によって調製できる。

式（Ｚ）の化合物は以下の反応により合成経路ｌに従って調製できる。

式（Ｋ）の化合物は対応する式（ＩＩ）および式（Ｊ）の化合物から２工程で調製できる。式（Ｊ）の化合物は、塩素化炭化水素または好ましくはアルコール性溶媒中、適当に置換した式（ＩＩ）の７エナシル／１ライドを対応する置換２− アミノ−３，４−ジヒドロチアゾールまたは２−アミノ−５，６−シヒドロー４Ｈ−（１，３）チアジンで処理することによって調製される。極性溶媒も効果的であることが判明した。エーテルまたはヘキサンのごとき非極性共溶媒の添加により沈澱物または油として単離できる式（Ｊ）のヒドロハライド塩を、シクロ脱水が完了するまで、水または水性アルコール中で還流する。水性塩基での中和により、対応する式（Ｋ）化合物を得る。置換した式（ｎ）の化合物は臭素での処理により対応するアセトフニノンから調製され、または別法として塩化２−クロロアセチルおよびＡ’１Ｃ１３でのフリーデルクラフッ反応によって対応する七ノーまたはジ置換ベンゼンをアシル化することによって調製される。

その中に反応物が溶解しかつ不活性な有機溶媒中で、式（Ｋ）の６−アリールイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたはチアジン同族体を比２：１のピリジンおよび反応性アシルエステル双方の過剰量と反応させて式（ＴＶ）の化合物を得る。当業者ならば、ピリジンおよびアシルエステルが反応して系内でアシルピリジニウム試薬を形成することを認識するであろう。所望により、アシルピリジニウム試薬を別に溶媒中で調製し、次いで式（Ｋ）化合物の溶液に添加することもできる。適当な溶媒は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、トルエン、または過剰のピリジンを包含する。

反応物の混合の間、好ましくは氷／水浴を用いて反応混合物を５〜２０℃の間の温度まで冷却する。次いで、混合物を室温で少し放置し、続いて反応が完了するまで還流する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（Ｔ、ＬＣ）を用いて反応混合物を一部について連続的に検知して未反応化合物が存在するかを確認する。もしそうであれば、アシルピリジニウム塩を追加して入れる。該反応に続き、得られた式（ＴＶ）の化合物を反応混合物から回収し、標準的な技術によって単離できる。

非極性有機溶媒中の式（Ｋ）の化合物を室温で臭素で処理する。得られた＜（Ｖ）の臭化水素酸塩を水性塩基で処理して式（Ｖ）化合物を得る・式（Ｖ）化合物からのグリニヤール試薬は、約−８０℃〜約−３０・Ｃの温度で式（Ｖ）の化合物を少なくとも等モル量のＣＩ４アルキルリチウム試薬と反応させることによって調製される。それより有機リチウム化合物が得られるリチウム −ハロゲン交換に続き、マグネシウムハライドエーテラートを混合物に過剰に添加し、該有機リチウム化合物と反応させるが、その間、約−１０°Ｃ以下の反応温度が好ましいものの反応温度を約０°Ｃまで上昇させることができる。

式（ＩＶ　）の化合物は、エチルエーテル、または好ましくはテトラヒドロ７ランのごとき溶媒中、式（Ｖ）から得られるグリニヤール試薬を過剰のピリジンおよび選択した反応性アシルエステルと反応させることによっても調製できる。該グリニヤール試薬は順次ピリジンおよびアシルエステルと合することができるか、あるいはピリ、ジニウム塩を別に調製して、次いでグリニヤール試薬の溶液に添加することもできる。好ましくは、ピリジンの２〜６モルをグリニヤール試薬の各モルに添加し、絖いてアシル化合物の少なくとも等モル量を添加することによって反応を行う。

この反応は−ｌＯ°Ｃまたはそれ以下の温度で行う。存在するピリジンのモル量に基づき、ヨウ化第２銅（Ｃｕｌ）の約５モルパーセントの最小量を反応混合物に入れてＮ−アシル−１，４−ジヒドロピリジン化合物の４位におけるグリニヤール試薬の最大の付加を確寅とする。

反応混合物は約２０℃の温度まで、しかしながら好ましくは約１５°Ｃ以下の温度まで加温できる。反応混合物の一部を時々取り出し、ＨＰＬＣまたはＴＬＣを用いて測定して未反応イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールまたはチアジンの存在を調べる。反応の条件は特に断りのない限り一般にグリニヤール合成に関する標準的なものである。

回収および単離は標準的な技術により行うことができる。

ＡがＣＨ，Ｃ）（２である式（■）化合物（チアジン）用の式（Ｋ）出発物質は、ベンゼンまたはクロロホルムのごとき非極性溶媒中、対応する２−アミノ−５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジンを式（ｎ）の４−置換プロモーアセトフェノンと共に加熱して中間体を得、次いでこれを水中で還流することによって同様の方法で調製できる。

極性溶媒も同様に使用でき、式（Ｊ）の中間体は還流工程に先立って単離してもしなくてもよいことが判明した。該アミノ−チアジン出発物質は、適当な３−ブロモプロピルアミンをｔ−プチルイソチオンアナートで処理し、統いて臭化水素酸または塩酸で還流することによって調製できる。

ＸがＳＥＡがＣＨ，またはＣＨ７ＣＨ２；ＢおよびＣが独立してＨ１メチル、エチル、まＩ：はｇｅｍ−ジメチルから選択され、Ｒ３およＲ２が独立して七ノー、ジーまたはトリー置換フェニルである式（Ｚ）の化合物は（ａ）　Ｒ″またはＲＩＤが式（夏Ｂ）におけるＲ“またはＲ５に同じである対応する式（ＩＸ）化合物：または（ｂ）　Ｒｌ　ｌまたはＲ”が式（ＩＢ）におけるＲ”またはＲゝに同じである対応する式（ｌＩ）化合物のいずれかから８製できる。

合成経路１に関し、最初の手順において、式（［）化合物を対応する１等量の１．２−ジハロエタンまたは１．３−ジハロプロバント炭酸カリウムで処理する。

反応物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で約３時間還流し、冷却し、水を添加し、１０％水性水酸化ナトリウムのごとき塩基でｐＨｆｉ−１１１：ｍ整する。

沈澱を水で洗浄し、塩化メチレンのごとき溶媒に溶解する。有機性溶液を水で洗浄し、乾燥し、木炭で処理する。溶媒を除去し、粗製生成物を再結晶するか、または別法としてクロマトグラフィーに付し、溶媒を真空中で蒸発させる。

Ｒ１およびＲｌｏが独立して（ａ）フェニルあるいは置換基が０１−３ジアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロＣ６−６アルキル）、Ｃｌ−３アルコキシ、２，２．２−）リハロエトキシ、プロブ−２−エン−１−オキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−、アルカンアミド、Ｎ−（ＣＩ−３アルキル）Ｃｃｒ−ｓアルカンアミド）、ハロ、またはＣＦ、から構成される装置換フェニル、（ｂ）置換基が独立してＣ１−、アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択されるかまたはジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル、または（ｃ）３，４゜５−トリメトキシフェニルである必要な式（ｆｆ）化合物はジメチルホルムアミド中で対応する式（■）化合物をチオウレアと共に還流することによって調製される。式（■）化合物は、通常、還流水性エタノール性溶液中で、シアン化物による触媒にて対応するアリールカルボキシアルデヒドの２分子の縮合（ベンゾイン縮合）によって調製される。

別法として、式（ｆｆ）の化合物は、式（ｎｌ）のオキシムを生成するヒドロキシルアミンとの反応により、対応する式（Ｘ）のエタノンから調製できる。塩化トシルおよびピリジンでの式（ｉｌｌ）化合物の引き続いての処理により、式（ＸＩ［ｌ）のオキシムトシレートを得る。式（Ｘ■）化合物と強塩基との反応により式（Ｘ　ＩＶ）の２−アミノ−エタン−１−オンを得る。これらの化合物を塩酸で処理し、得られた式（Ｘ■）塩酸塩をチオシアン酸ナトリウムの水性溶液中で還流して式（ＸＩＶＭＩＺ合物をジアリール−２−メルカプトイミダゾール式（］ＸＩ化合物に変換し、これを反応混合物から濾取し、アルコールまたはジメチルホルムアルデヒド−水中で再結晶できる。Ｒ７およびＲ８が独立して（ａ）フェニルまたは置換基がＣ８−、アルコキシ、２．２．２−）リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、Ｃ，−４アルキル、Ｃ１−、アルキルチオ、ＣＩ−、アルカンアミド、ハロ、またはＣＦ、から構成される装置換フェニル、（ｂ）置換基が独立してＣ１−４アルキルまたはＣ＋−Ｓアルコキシから選択されるかまたはジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル、（Ｃ）３．４．５−トリメトキシフェニルから選択されるか、あるいは（ｄ）Ｒ ’およびＲ８が共にＣＮである式（Ｘ）の必要なエタノンは、（ａ）対応するベンゼン上への置換フェニルアセチルクロライドによるフリーゾルタラフッアシル化、（ｂ）置換フェニル酢酸エステルでの置換ベンズアルデヒドのパーキン縮合から得られる置換スチルベンカルボニルアジドのクルチウス転位、（ｃ）４−５時間沸騰させることによる氷酢酸中での亜鉛まｌ；は錫での対応するベンゾインの還元、および（ｄ）置換アリールカルボン酸エステルでの置換フェニルアセトニトリルのクライゼン縮合によって得られる。

ＸがＳ、ＡがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２；　Ｂ　オよびＣが独立してＨ。

メチル、エチル、またはｇｅ＋ｉ−ジメチルから選択され；およびＲ３およびＲ２が独立して七ノー、ジ、またはトリ置換フェニルである式（Ｚ）化合物の調製についての合成経路１の第２手順において、室温にて、乾燥アセトニトリルのごとき極性溶媒中　Ｒ１１およびＲ１２が独立して（ａ）フェニルあるいは置換基がＣ，、アルキノ１／＼口（好ましくはクロロまＩ；はブロモ）、ＣＦ３、Ｃ８ −、アルコキシ、Ｃ１−、アルキルチオ、２．２．２−トリハロエトキシ、プロブ−２−エン−１−オキシ、Ｃ３−、アルカンアミド、Ｎ　（ＣＩ−３アルキル）−（ＣＩ−３アルカンアミド）であるモノ置換アニニル、または（ｂ）置換基が独立してＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択されるか、あるいは該ジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニルから選択される式（ｌＩ）の２−ハローエタン−１−オンの１等量を対応する置換２−アミノ−チアゾリンまたは２−アミノ−５，５−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジンの２〜５等量および炭酸カリウムで１８時間ないし５日間処理する。次いで、生成物を精製し、例えば、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、５％水性炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を真空中で濃縮し、再結晶するかまたはクロマトグラフィーに付して所望の式（Ｚ）化合物を得る。ハロがＢｒである式（Ｘｉ）化合物は、好ましくは、対応する式（Ｘ）化合物の臭素化によって調製される。別法として、アルファークロロ式（ＸＩ）化合物は、ベンゾイン４ｇを塩化チオニル４ｍｌと共に加熱することによって対応する式ＯＶ）化合物から調製される。

別法として、ＸがＣＨ，またはＳである場合、室温にて、クロロホルムまたはトルエンのごとき非極性溶媒中、式（ＸＩ）の２−ハロエタノンの１等量を対応する置換２−アミノ−チアゾリンもしくは２−アミノ−４，５−ジヒドロ−［１，３］チアジン（ＸがＣＨ２の場合）または２−イミノ−ピロリジンもしくは２− イミノ−ピペリジン（ＸがＣＨ２の場合）の１等量で約４〜２４時間処理する。

真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を水または水性アルコールのごとき極性溶媒中で約１５時間まで還流する。溶液を５％水性炭酸ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出する。有機相を真空中で濃縮し、再結晶するかまたはクロマトグラフィーに付して所望の式（Ｚ）生成物を得る。

ＸがＳＥＡがＣＨ，まｆ：　ｌ：ｉ　ＣＨ！　ＣＨ２；　ＢおよびＣが独立してＨ１メチル、エチル、またはｇｅｍ−ジメチルから選択され：およびＲ２およびＲ３の一方がピリジルであって他方が七ノー、ジー、またはトリ置換フェニルである式（Ｚ）の化合物は、ジメチルホルムアミド中、適当なＣ２−３ジハロアルカンおよび１等量の水素化ナトリウムでのアルキル化、統いての炭酸カリウムの添加、ひき続いての加熱に際しての環化、および氷水の添加による沈澱によって対応する式（ＩＩ）化合物から調製される。得られた２つの異性体６−アリール −５−ピリジルおよび５−アリール−６−ピリジル式（Ｚ）化合物をクロマトグラフィーにより分離する。式（ＩＩ）化合やは、対応する（ａ）式（■）２−ヒドロキシエタノンまＩ；は（ｂ）式（Ｘ　ＴＶ）２−アミノエタノンいずれかから調製する。少なくともＲ９またはＲＬＯのうち少なくとも一方がピリジルであって他方が、（ａ）フェニルあるいは置換基が０１−。

アルコキシ、２．２．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−工ン−１−オキシ、Ｃ，−、アルキル、Ｃｌ−３アルキルチオ、Ｃ，−、アルカンアミド、ハロ、またはＣＦ、から構成される装置換フェニル、（ｂ）置換基が独立してＣＩ□アルキルまたはｃ、’−３アルコキシから選択されるか、あるいはジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル、（Ｃ）３．４．５−　）リメトキシフェニル、または（ｄ）ピリジルから選択される式（Ｉり化合物は、置換ジフェニル式（ＩＸ）化合物について前記したに同じ手順により、対応する式（■ ）化合物から調製される。Ｒ′またはＲＩＯの一方が４−ピリジルである式（■ ）化合物は、ｔ−ブタノール中、４−ピリジンカルボキシアルデヒドシアノヒドリンベンゾエートおよび置換ベンズアルデヒドを水素化ナトリウムもしくはカリウムで処理することによって調製される。

別法として、ピリジルを含有する式（ＩＩ）化合物は、前記した方法により、式（Ｘ）化合物を対応する式（ｌ［［）、式（Ｘ　Ｉ［［）、および式（Ｘ■）化合物への順次の変換によって、４工程にて、対応する式ＣＸ”）エタノンから調製できる。Ｒ７およびＲａの少なくとも一方がピリジルであって他方が独立して、（ａ）フェニルあるいは置換基がＣ３−３アルコキシ、２，２．２−）リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、Ｃｌ−１アルキル、Ｃ８−、アルキルチオ、Ｃ１−１−アルカンアミド、ハロ、またはＣＦ、から構成される装置換フェニル、（ｂ）置換基が独立してＣ３−４アルキルまたはＣ１−、アルコキシから選択されるか、あるいはジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニル、または（ｃ）３，４．５−１リメトキシフェニルから選択される必要な式（Ｘ）エタノンは、好ましくは、２−１３−１または４−ピコリン酸エステルとの置換フェニルアセトニトリルのクライゼン縮合によって、あるいは別法としてピコリルナトリウムもしくはリチウムと過当な安息香酸エステルの反応によって調製される。

Ｒ２およびＲ３が共にピリジルであってＸがＳである式（Ｚ）化合物は、アリール基が共に置換フェニルである対応する式（■）、式（ＩＩ）および式（Ｚ）化合物について前記しＩ；方法によって、対応する式（■）２−ヒドロキシ−エタン−１−オンおよび対応する式（Ｉり化合物から２工程で調製される。前駆体ジピリジル式（■）化合物は、４−ピリジンカルボキシアルデヒドの縮合においてチオウレアを添加しなければならない以外は、対応するジフェニル式（Ｉ［Ｉ）化合物について前記したごときベンゾイン縮合によって調製される。

Ｒ２が４−ピリジルであってＲ３が置換フェニルである式（Ｚ）の化合物は、好ましくは、それらの対応する式（Ｋ）および式（ＩＶ）化合物から２工程で調製される。ＡがＣＨ２またはＣＨ，ＣＨ，、ＢおよびＣが独立してＨ１メチル、エチル、またはジメチルから選択され：ｘ２がＮ−Ｚ−カルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル、Ｚカ０１−、アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシ：およびＸＩが（ａ）フェニルあるいは置換基が０１−３アルコキシ、ハロ、ＣＦｌ、Ｃ１−１アルキルチオ、Ｃ、、、、アルキル、Ｎ−（アザシクロＣＳ−Ｓアルキル）、Ｎ　Ｃｃｒ−３アルキル）−（ＣＩ−３アルカンアミド）、ＣＩ−ｚジアルキルアミノ、シアノ、２．２．２−１−リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシから構成される装置換フェニル、または置換基が独立してＣ１□アルキルまたはＣＩ、アルコキシから選択されるかまたはジ置換基が一緒にメチレンジオキシ基を形成するジ置換フェニルである式（ＴＶ）化合物は、対応する式（Ｋ）化合物から調製される。

第１の工程において、式（Ｋ）化合物を、５〜２５°Ｃにて、反応物が溶解しかつ不活性である塩化メチレンのごとき溶媒中、ピリジンおよびクロロギ酸アルキルハ塩化ベンゾイルのごときアシルカルボニルハライドで処理して対応する式（ＩＶ）化合物を得る。第２の工程において、式（ＴＶ）化合物、Ｎ−アシルジヒドロピリジン生成物、を脱アシル化し、還流するデカリン・テトラリンまたはｐ− クメン中の硫黄のごとき温和な酸化剤で、あるいは好ましくはｔ−ブタノール中の酸素および過剰のカリウムｔ−ブトキサイドいずれかで芳香族化して式（ｚ）の化合物を得る。

２、２．２−トリハロエトキシフェニルおよびプロプ−２−エン−１−オキシフェニル置換式（Ｚ）、式（Ｋ）、および式（Ｖ）化合物は、各々、対応する式（Ｚ）、式（Ｋ）、および式（Ｖ）のヒドロキシフェニル化合物をトリフルオロメタンスルホン酸の２．２．２−トリハロアルキルエステルおよび臭化２−プロペニルでアルキル化することによって調製される。窒素下、０℃以下にて、１等量のヒドロキシフェニル化合物をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムに添加する。

１／２時間後、トリフルオロメタンスルホン酸のエステルの３等量を滴下する。

懸濁液を氷水に注ぎ、塩化メチレン中に抽出し、続いて、洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。１等量のヒドロキシ７エ二ル化合物にジメチルホルムアミド中の約１等量の臭化２−プロペニルを添加する。温度を５５°Ｃ以下に維持しつつ水素化ナトリウムを添加する。臭化物の第２回分を添加し、反応物を１時間で６０〜７５℃まで加熱する。反応混合物を冷却し、水に加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨを１１に調整する。次いで、それを塩化メチレン中に抽出し、精製する。

ヒドロキシフェニル式（ｚ）、式（Ｋ）、および式（ｖ）化合物は、対応するメトキシフェニル化合物を、還流酢酸中のＨＢｒで、または別法として塩化メチレン中のＢＢｒ３で処理することによって調製される。

Ｃ３−、アルカンアミドおよびＮ　ＣＣｒ−５アルキル）（Ｃ１−３アルカンアミド）フェニル置換アセトフェノン、およびいくつかの場合、式（Ｋ）、および式（Ｚ）化合物は、ピリジン中、対応するアミンおよびＣ１−、アルキルアミノ化合物をアルカン酸の無水物または塩化物で処理することによって調製される。

（ＣＩ−３アルキル）　Ｃｃｒ−ｓアルカンアミド）フェニルカルボキシアルデヒド、置換式（Ｋ）および式（Ｚ）化合物のもう１つの別法調製は、ジメチルホルムアミド中での対応する（Ｃ１，アルカンアミド）フェニル置換カルボキシアルデヒド、式（Ｋ）および式（Ｚ）化合物の水素化ナトリウムおよび臭化化もくしはヨウ化Ｃ１−、アルキルでのアルキル化を用いる。

アミノフェニル置換式（Ｋ）および式（Ｚ）化合物は、還流する６Ｎ砿酸中での対応するｃｒ−ｓアルカンアミド化合物の加水分解によって調製される。

Ｎ　’（Ｃｒ−ｉアルカンアミド）フェニル置換式（Ｋ）、式（Ｖ）、および式（Ｚ）化合物は、好ましくは、アミノフェニル置換化合物について前記しＩ；ごとく対応するＮ　（Ｃ１−３アルキル）−（Ｃｌ−３アルカンアミド）化合物の酸触媒加水分解によって、またはΣ１ｊ法さしてテトラヒドロフラン中で対応する（Ｃｒ−ｓアルカンアミド）フェニル式（Ｋ）、式（Ｖ）または式（Ｚ）化合物をポランまたはポランジメチルスルフィドで還元すること１：よって調製される。

Ｎ、Ｎ　（Ｃｒ−ｓジアルキルアミノ）フェニル置換式（Ｋ）および式（Ｚ）化合物は、別法として、Ｎ　ＣＣｒ−５アルキルアミノ）フェニル置換化合物について前記したごとく、対応するＮ　（Ｃｒ−ｓアルキル）ＣＣｒ−ｓアルカンアミド）化合物をポランで還元することによって調製される。

Ｎ−（アザシクロＣ６−、アルキル）フェニル置換式（Ｋ）および式（Ｚ）化合物は、別法として、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、対応するアミノフェニル化合物をジブロモブタンまたはジブロモペンタンと無水炭酸カリウムでシクロジアルキル化することによって調製される。

Ｘが５（０）ｎであってｎが１または２である式（Ｚ）の化合物は、有機過酸の１または２等量で酸化することによって調製される。

Ｒ２およびＲ１の少なくとも一方がピリジル、Ｘが５（０）ｎであってｎが２である式（Ｚ）の化合物は、好ましくは、Ｘが５（０）ｎであってｎが１である式（Ｚ）化合物の酸塩の１等量を過マンガン酸カリウムの水性溶液の２／３等量で酸化し、続いて得られる二酸化マンガンを二酸化硫黄で溶解することによって調製される。

Ｘが５（０）ｎ、ｎが１または２であって、Ｒ２６，よびＲ３の少なくとも一方がｃｌ−３アルキルアミノフエニル、Ｃト１ジアルキルアミノ７エ二ル、＊ｔ：、はＮ−（アザシクロＣ３−、アルキル）フェニルである式（Ｚ）の化合物は、好ましくは、（ｘが５（０）ｎであってｎが１または２である式（Ｚ　Ａ）の化合物の調製について前記したごとく）直前の前駆体アルカンアミドフェニル式（Ｚ）化合物を酸化剤で処理し、統いてアルカンアミドを第１級または第２級アミンまで加水分解することによって調製される。該第１級または第２級アミンは、次いで、さらに前記したごとくにアルキル化してｎが１または２である第３級アミン５（０）ｎ化合物とすることができる。

式（Ｚ）化合物は別の合成経路２によって調製することもできる。

式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）および式（Ｈ）のすべての化合物は、ＸがＣＨ，である式（Ｚ）の化合物の調製における中間体として有用である。式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）および式（Ｄ）の必要な化合物のすべては商業的入手源から得られるか、または本明細暑中に記載する常法によって調製される。

ＢおよびＣがＨ，メチル、エチル、またはｇｅｍ−ジメチルである式（Ｂ）化合物は、Ｂ８よびＣが前記したに同じ式（Ａ）の対応する２−ピペリドンまたは２ −ピロリドンをジメチル−サルフェートで〇−アルキル化することによって調製できる。必要な式（Ａ）の化合物は商業的に入手可能であるか、または公知の技術によって調製される。Ｂ８よびＣが前記したに同じである式（Ｃ）の化合物は、対応する式（Ｂ）の化合物を無水エタノール中で塩化アンムニウムで処理することによって調製できる。ＢおよびＣがＨである式（Ｃ）の化合物は、好ましくは、それらのヒドロ−ハライド塩として調製され、製水性水酸化ナトリウムまＩ；は好ましくはＣ１−２アルコール中のナトリウムＣ１−２アルコキシドの１等量で塩基に遊離し、統いて真空中で溶媒を蒸発させる。Ｙ３がＢｒであってＹが式（Ｈ）中にて前記したに同じである式（Ｄ）の化合物は商業的に入手可能であるか、または塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸中での対応する置換アセトフェノンの１等量の臭素での処理、あるいは別法として臭化Ｎ（ＩＩ）の懸濁液でのクロロホルム−酢酸エチル中での反応によって調製される。必要なアセトフェノンは商業的に入手可能であるか、または公知の技術によって調製される。別法として、Ｙ３がクロロであってＹが（ａ）フェニルあるいは置換基が７％口、Ｃ，、アルキノ呟Ｃ３−。

アルキルチオ、Ｃ，、アルコキシから選択される４−モノー置換フエ二ノ呟または（ｂ）置換基が同一であってＣ８−３アルフキシ、メチレンジオキシから選択されるか、あるいは置換基が独立してハロまたはＣ１−、アルコキシから選択される３、４−ジ置換フェニルである式ＣＤ）化合物は、塩化２−クロロアセチルおよび塩化アルミニウムでの７リ一デルクラフツ反応により対応する七ノーまたはジ置換ベンゼンをアシル化することによって調製できる。

好ましくは、式（Ｅ）の化合物は、それらの対応する式（Ｈ）の化合物から調製される。式（Ｈ）の化合物は式（Ｅ）の化合物の調製における中間体として供せられる。式（Ｈ）の化合物は、温度を２５°Ｃ以下に維持しつつ、２−ハロアセトフェノン、または２，３．もしくは４−ブロモアセチルピリジンのごとき置換式（Ｄ）化合物の中性の、好ましくは非極性溶媒中溶液を、対応する式（Ｃ）化合物の１モル等量で処理することによって調製される。得られた結晶性の式（Ｈ）ヒドロノ）ライド塩を水中で還流することによって化合物（Ｅ）に変換する。

式（Ｅ）の化合物は、ＸがＣＨ，である場合の式（Ｚ）の化合物の調製Ｉ；おける中間体として供される。別法として、式（Ｅ）の化合物は、ジメチルホルムアミドまたはエタノールのごとき極性有機溶媒中、または非極性の塩素化炭化水素中いずれかで、２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジンの溶液を式（Ｄ）の置換２−プロモアセトフニノンで処理し、統いてすべてのまたはほとんどの溶媒を除去し、残渣を水性溶液中で還流することによって調製される。

ＸがＣＨ，、ｒ’がフェニルまたは置換フェニルであってＲ２が４−ピリジルである式（Ｚ）の化合物は、好ましくは、２工程で調製される。第１の工程において、反応物が溶解しかつ不活性である有機溶媒中、対応する式（Ｅ）の化合物を、好ましくは２０〜２５°Ｃにて、ピリジンおよびアシルハライドの双方または臭化化アセチル、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、もしくは好ましくはクロロギ酸エチルのごときハロアシルエステルの過剰量で処理して式（Ｆ）の化合物を得る。該アシル基はＣ１−、アルキル、Ｃ１−、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、またはベンジルオキシヲ含むことができる。当業者ならば、ピリジンとアシルエステルが反応して反応系にアシルピリジニウム試薬を形成することを認識するであろう。

所望により、該アシルピリジニウム試薬は別に溶媒中で調製し、次いで、式（Ｅ）化合物に添加することもできる。適当な溶媒は塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、または過剰のピリジンを包含する。

要すれば、室温に維持するために、反応物の混合の間、氷／水浴を使用して反応混合物を冷却する。次いで、反応が完了するまで混合物を室温で４８時間撹拌する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応混合物を一部について連続して調べ、未反応の式（Ｅ）化合物が存在するかどうかを確認する。もし存在すれば、追加のアシルピリジニウム塩を入れる。反応の他の条件は当該分野で標準的なものである。反応に続き、得られた化合物を反応混合物から回収し、標準的な技術によって単離できる。式（Ｆ）の化合物は、式（Ｆ）の化合物の調製における中間体として供される。第２の工程において、式（Ｆ）化合物、ジヒドロピリジン生成物、を脱アシル化し、還流するデカリン、テトラリン、ｐ−クメンまたはキンシン中の硫黄で、または好ましくは酸素ガスを１５分間還流させつつｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドで万香族化して対応する式（Ｚ）化合物を得る。

ＸがＣＨ２である４−ピリジル式（Ｚ）化合物を調製するのに用いる同一の式（Ｅ）化合物を用いて同族の２−ピリジルおよび３−ピリジル式（Ｚ）化合物を調製する。２０〜２５°Ｃにて、塩化メチレン中、式（Ｅ）化合物の１等量を臭素の１等量で約１／２時間処理し、続いて５％炭酸カリウムを添加し、真空中で有機相を濃縮して３−ブロム化し、式（Ｇ）の３−ブロモ−２−（置換フェニル） −６，７−シヒドロー（５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾールおよび３−ブロモ−２−（置換フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１゜２−８１ピリジン化合物を得る。これらの式（Ｇ）化合物をテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）で処理してハロゲン−金属交換によりそれらの３−リチオ誘導体を得る。

３−リチオ化合物のＭｇＢｒ２またはＺｎＣ１ｚでの対応するマグネシウムまたは亜鉛化合物へのトランスメタル化（Ｔａｎｓｍｅｔａｌ　１ａｔｉｏｎ）により、ＰｄＣＩｚ（１，４−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）ブタン）触媒、三原のｐｄ（ｎ）触媒の存在における２−または３−ブロモ−ピリジンへの良好なカップリングが得られる。別法として、式（Ｇ）化合物は、コノ二座Ｐｄ（ＩＩ）触媒、または対応するＮ１（ＩＩ）Ｃ１ｚ−（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）触媒を用いて、２または３−金属化ピリジンにカップリングさせることもできる。これらの経路のいずれかにより、Ｒ２が２−ピリジルまたは３ −ピリジルである式（Ｚ）化合物を得る。

式（Ｆ）の化合物は、式（Ｖ）化合物から調製したグリニヤール試薬のＮ−アシルピリジウム塩との反応について前記した方法により、式（Ｇ）化合物から調製したグリニヤール試薬のＮ−アシルピリジウム塩への付加によって調製できる。

該グリニヤール試薬は式（Ｖ）化合物からの類似のグリニヤール試薬の調製について前記した方法により式（Ｇ）の化合物から調製される。

ＸがＣＨ，、Ｒ２が置換フェニル、または２−１３−１もしくは４−ピリジルであってＲ３が２−１３−１および４−ピリジルである式（Ｚ）化合物の位置異性体は、Ｙ４が２−１３−１または４−ピリジルである式（Ｅ）の化合物から得られる。Ｙ４が２−１３−１または４−ピリジルである式（Ｅ）の化合物は、前記した式（Ｅ）の他の化合物を調製するのに用いた方法により、Ｒが２−１３−または４−ピリジルである式（Ｄ）の２−１３−１または４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を２〜３等量の２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジンで処理することによって調製される。３−ブロモ化は対応する式ＣＧ）化合物を与える。ｎ−ＢｕＬｉでのハロゲン−金属交換を介する式（Ｇ）化合物のメタル化、ＭｇＢｒ２でのトランスメタル化、および前記したごとき三原ホスフィン−パラジウムまタハニッケル複合体の存在における置換ブロモベンゼンまたは２−１３−１もしくは４−ブロモピリジンへのカップリングは式（Ｚ）の所望の位置異性体および式（Ｚ）のビス（ピリジル）化合物を与える。別法として、メタル化ピリジンまたは置換ベンゼンは、前記しｔユ触媒を用いて、式（Ｇ）化合物にカップリングさせることもできる。

ＸがＣＨ，、Ｒ”またはＲ２が０１−、アルキルスルフィル置換フェニルである式（Ｚ）の化合物は、不活性溶媒中、Ｒ３またはＲ２がＣｌ−３アルキルメルカプトフエニルである対応する式（Ｚ）の化合物の１等量をメルカプトａ能についての酸化剤（好ましくは、３−クロ口過安息香は）１等量で処理することによって調製される。ＸがＣＨ２、Ｒ３またはＲ２がＣ８−、アルキルスルホニル置換フェニルである式（Ｚ）の化合物は、水性溶液中、対応するＣ１−、スルフィニル式（Ｚ）の１等量をスルフィニル機能についての過マンガン酸カリウムの２ｚ３等量で処理することによって調製される。過マンガン酸カリウムをすべて添加した後、二酸化硫黄を溶液に通していずれの沈澱した二酸化マンガンも溶解させる。得られた液体をクロロホルムで抽出し、乾燥し、蒸発させ、残液を５０％水性アルコールから再結晶して所望の生成物を得る。

Ｃ１−、アルカンアミドおよびＮ　ＣＣｒ−５アルキル）Ｃｃｌ−ｓアルカンアミド）フェニル置換アセトフェノン、およびいくつかの場合は、式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物は、ピリジン中で、対応するアミノおよびＣｌ−３アルキルアミノ化合物をアルカン酸の無水物または塩化物でアシル化することによって調製される。Ｎ　（ＣＩ−３アルキル’）−（Ｃ１−３アルカンアミド）７ニニル置換式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物の別法調製は、ジメチルホルムアミド中での、対応するＣ、、アルカン−アミド置換化合物の水素化ナトリウムおよび臭化もしくはヨウ化Ｃ３−３アルキルでのアルキル化である。

アミノフェニル置換式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物は、還流する６Ｎ鉱酸中での対応するＣ２−、アルカンアミド化合物の加水分解または対応するニトロ化合物の接触還元によって調製される。

Ｎ　（ＣＩ−３アルキルアミノ）フェニル置換式（Ｅ）、式（Ｇ）および式（Ｚ）化合物は、好ましくは、各々、アミノフェニル置換化合物について前記したごとく調製した式（Ｅ）、式（Ｇ）および式（Ｚ）の対応するＮ　（ＣＩ−ｓアルキル）ＣＩ−ｓアルカンアミド）化合物の酸触媒加水分解によって、あるいは、別法として、（ａ）テトラヒドロフラン中での対応するＣ１−３アル力ンアミド化合物のポランまたはポランジメチルスルフィド複合体での還元、または（ｂ）フォノ・ブラウン（Ｖ　ｏｎ　Ｂ　ｒａｕｎ）反応における臭化シアンでの対応するＮ、Ｎ−（Ｃ２１ジアルキルアミノ）フェニル置換式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物の開裂いずれかによって調製される。

Ｎ、Ｎ　（Ｃ１−３ジアルキルアミノ）フェニル置換式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物は、別法として、Ｎ　（ＣＩ−ｓアルキルアミノ）フェニル置換化合物について前記したごとく、式（Ｅ）および式（Ｚ）の対応するＮ　（Ｃ１−３アルキル）（ＣＩ−３アルカンアミド）化合物のポランでの還元いずれかによって調製される。

Ｎ−（アザシクロＣ６−６アルキル）フェニル置換式（Ｅ）および式（Ｚ）化合物は、別法として、ジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、対応するアミノフェニル置換式をジブロモブタンまたはジブロモペンタンと無水炭酸カリウムでシクロジアルキル化することによって調製される。

Ｙ′が２．２．２−トリハロニドキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシ置換フェニルである式（Ｅ）の化合物は、式（Ｋ）化合物について前記したごとく、各々、適当な式（Ｅ）の７エノールを、トリフルオロメチルスルホン６２，２．２−トリフルオロエチルエステルまたは臭化アリルでアルキル化することによって調製される。式（Ｅ）および式（Ｚ）の適当に置換されたモノおよびジヒドロフェニル化合物は、−６０℃にて、酢酸中でそれらの各々対応する置換メトキシ誘導体をＨＢｒで処理するか、または好ましくは塩化メチレン中でＢＢ　ｒ３で処理し、続いて室温に戻し、水を添加し、粗製生成物を濾過することによって調製される。

医薬上許容される塩およびそれらの調製は製剤分野の当業者によく知られている。本発明において有用である式（Ｚ）、（Ｋ）、（Ｊ）、および（Ｖ）の化合物の医薬上許容される塩は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩を包含するが、それらに限定されるものではない。式（Ｚ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩を包含し、かかる塩は公知の技術によって調製できる。

ｒｌＬ−１の産生を抑制する」なる語は、ヒトにおける過剰のインビボでのＩＬ −ルベルの正常レベルまでの低下・調節を意味する。

「集球および／またはマクロファージによるＩＬ−１の産生」なる語は、かかる細胞によるＩＬ−１のインビボ放出を意味する。

最近、インターロイキン−１（ＩＬ−１）は免疫調節ならびに炎症のごとき他の生理学的疾患において重要であると考えられる種々の生物学的活性を伝達することが証明された（例えば、ディナレッロら（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ　ｅｔ　ａｌ、　）、レビューズ・オブ・インフエクシアス・ディジージズ（Ｒｅｖ、Ｉｎｆｅｃｒ、　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）、６，５１（１９８４）参照）。ＩＬ−１の公知の多くの生物学約活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生、好中球走化性の刺激、急性期蛋白の誘導および血漿鉄濃度の抑制を含む。しかしながら、ＩＬ−１の合成、プロセッシングおよび分泌について研究すべきことが多く残っている。例えば、２種の別のヒト・インターロイキン−１遺伝子があり、これらの２種の遺伝子の産生物は等電点が異なることを示唆する最近の証拠がある。また、ＩＬ−１遺伝子のｃＤＮＡのクローニングについての発表されたデータは、ＩＬ−１が３１キロダルトン（Ｋｄ）の前駆体として合成され、これが引き続き、プロセッシングされて約１７Ｋｄのより小さい成熟蛋白となり、その活性は培養物の上澄み中で検出されることを示唆している。前駆体蛋白の１つの興味深い特徴は、それが古典的なシグナルペプチド配列を欠き、分子は恐らく古典的な手法では分泌されないことを示唆する。どうすれば３１Ｋｄの前駆体がプロセッシングされ、分泌されるかについて利用できる情報が非常に少ない。

特異的にＩＬ−１産生を抑制する化合物の発見は、どのようにしてこの分子が合成され、プロセッシングされ、分泌されるかの理解に寄与するのみならず過剰なもしくは不規則なＩＬ−１産生が関係する病気についての治療アプローチも提供するであろう。

今回、式（１）の化合物およびその医薬上許容される垣が、後記抑制を必要とするヒトにおいて、単球および／またはマクロファージによるＩＬ−１の産生を抑制するのに有用であることが判明した。

単球および／またはマクロファージによる過剰なもしくは不規則なＩＬ−１産生が病気を悪化させおよび／または引き起こすのに関係するいくつかの虐気状態がある。これらは、慢性関節リウマチ（例えば、７オンタナら（Ｆｏｎｔａｎａ　ｅｔ　ａｌ、　）、アースリティス・リウマテイズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、　）、２２，４９−５３（１９８２）参照）；骨関節炎（例えば、ウッドら（Ｗｏｏｄ　ｅｔ　ａｌ、　）、アースリティス・リウマテイズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍ、　）、■、９７５（１９８３）参照）：素物ショック症候群（例えば、イケジマおよびディナレッロ（Ｉｋｅｊｉｍａ　ａｎｄ　Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）、ジャーナル・オブ・リューコサイト・バイオロジー（Ｊ　、　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１１．７１４（１９８５）参照）：エンドトキシンにより誘発される炎症反応のごとき他の急性もしくは慢性炎症病状態（例えば、ハビヒトおよびベック（Ｈａｂｉｃｈｔ　ａｂｄＢ　ｅｃｋ）、ジャーナル・オブ・リューコサイト・バイオロジー（Ｊ　、　Ｌ　ｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂ　ｉｏｌｏｇｙ）、１１．７０９（１９８５）参照）；および結核のごとき他の慢性炎症病状態（例えば、チェスフら（Ｃｈｅｓｑｕｅ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・リューコサイト・バイオローンー（Ｊ　、　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　Ｂｉｌｏｇｙ）、■、６９０（１９８５）参照）を包含する。

ベンジャミンら（Ｂｅｎｊａｍｉｎ　ｅｔ　ａｌ、　）は、「アニュアル・リポータ・イン・メディカル・ケミストリー−２０（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−２０）Ｊ、第１８章、頁１７３−１８３（１９８５）、アカデミツク・プレス・インコーホレイテッド（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ、　）、過剰のＩＬ−１産生は乾Ｈ性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎に関係することを開示している。

ディナレッロ（Ｄ　１ｎａｒｅｌｌｏ）は、ジャーナル・オブ・クリニカル・イミュノロジー（Ｊ　、　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　Ｉ　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、５（５）、２８７−２９７（１９８５）、ＩＬ−１に帰せられた生物学的活性を総括し、かかる活性を表Ａにまとめている。

表Ａ発熱（ウサギ、マウスおよびラットにおける）低鉄血症低亜鉛血症銅過剰血症血液好中球肝臓急性期蛋白骨吸収軟骨損傷筋肉蛋白分解スロー波睡眠内皮プロコアゲラント軟骨細胞プロテアーゼ滑膜コラゲナーゼ内友好中球着生好中球脱顆粒の増加線維芽細胞ダリア細胞メサンギウム細胞滑膜線維芽細胞ＥＢＶ　Ｂ細胞系の増殖単球の化学走性視床下部皮質骨格筋皮膚線維芽細胞軟骨マクロファージ／単球内攻（ＰＧＩｚ）におけるＰＧＥ、の刺激肝臓アルブミン合成食欲万ビオイドの脳結合の減少Ｔ細胞応答Ｂ細胞応答ＮＫ活性ＩＬ−２産生リン７オカイン産生の増加式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のＩＬ−１産生抑制有効量は、ヒトの単球および／またはマクロファージによる過剰なもしくは不規則なＩＬ− １産土によって悪化または引き起こされるヒトにおけるいずれの病気を予防的にまたは治療的に処置するにも有用である。好ましくは、該病気状態は内毒素誘発シミツクである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩のＩＬ−１産生抑制有効量をヒトに投与することを特徴とする該抑制を必要とするヒトにおいて単球および／またはマクロファージによるＩＬ−１の産生を抑制する方法に関する。

式ＣＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、１９８６年４月２８日出願のベンダ〜ら（Ｂ　ｅｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）の米国特許出ＩＥｌ１８５６８７５号、および１９８６年４月２８日出願の米国特許出１ｉＥＩ８５６９２８号に記載されているごとき公知の技術により、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を通常の医薬上許容される担体または賦形剤と合することによって調製される通常の投与形態でかかるヒトに投与することができる。当芙者ならば、医薬上許容される担体または賦形剤の形態または特性が、合すべき活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって指示されることを認識するであろう。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、その単球および／またはマクロファージによるＩＬ−１産生の抑制を必要とするヒトに、かかる過剰なＩＬ−１産土を正常なレベルまで低下・調節する程度まで抑制するのに十分な量で投与する。投与の経路は経口、非経口または局Ｐ１ｒ投与でよい。本ｖＪＦＪ書中で用いる非経口なる語は静脈内、筋肉内、皮下、鼻孔内、経直腸、腟内または腹腔内投与を包含する。

非経口投与の皮下および筋肉的形態が一般に好ましい。毎日の経口投与法は、好ましくは、約５〜約１００ｍｇ／ｋｇ全体重とする。毎日の非経口投与法は、好ましくは、全体重のＫｇ当たり約２〜約８０　ｍｇｓ最も好ましくは、約３〜約６０ｍｇ／ｋｇとする。毎日の局所投与法は、好ましくは、投与部位当たり約２ｍｇ〜約１０ｍｇとする。当業者ならば、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与量の最適な量および間隔は治療されるべき疾恵の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療されるべき個々の患者によって決められ、かかる最適なものは通常の技術によって決定されることを認識するであろう。当業者ならば、治療の最適コース、すなわち、定められた日数の間、１日当たり投与される式（■）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与数は治療決定テストの通常のコースを用いる当業者によって確認され得ることも認識するであろう。

ス互見さらに詳論することなく、当業者が前記記載を用いて充分に本発明を利用可能であると考えられる。したがって、以下の実施例は単に説明のだめのものであって、何ら本発明の範囲を限定するものではない。

ここで用いた「化合物ＩＪなる用語は　Ｒ１が４−フルオロ７エ二ル、Ｘが５（０）ｎであってｎがＯである式（１）で示される化合物を意味し、「化合物５」なる用語は　Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４＝フルオロフェニルであってＸがＣＨ２である式（１）で示される化金物を意味する。

実施例１式（１）で示される化合物のヒト単球によるインビトロＩＬ産生の抑制効果化合物１を含む異種の抗炎症／抗関節炎薬のヒト単球によるインビトロＩＬ−１の産生への効果を試験した。

ヒト末梢血液単球によるＩＬ−１産土を誘導するために細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）を用いた。ＩＬ−１活性は、サイモン（Ｓａｉｍｏｎ）も、ジャーナル・オブ・イミュノロジカル・メソッド（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、８４．８５、（１９８５）の方法に従い、Ａ２３１８フイオン透過担体と協同してＩＬ−２を分泌する細胞系（ＥＬ−４）を産生ずるインターロイキン２（ＩＬ−２）を刺激する能力により測定した。

ヒト末梢血液半球は、コロツタ（Ｃｏｌｏｔｔａ）ら、ジャーナル・オブ・イミュノロジイ（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、１３２．９３６（１９８４）の方法に従い、血液提供者または貯蔵血液パッフィコートから得られた新鮮な血液製剤から単離精製した。かかるｌＸｌ０’個の単球をウェル当たり２００万個／ｍＱの濃度で２４ウエルプレート内で画線培養した。細胞を２時間で粘着させ、その後に未粘着の細胞をゆるやかに洗浄して除去した。次いで、リポ多糖（特に注意がなければｌＯｎｇ／ｍｌ）を添加する前に、試験化合物を１時間（ｈｒ）で細胞に添加し、さらに３７℃で２４時間インキュベーションした。インキュベーション時間の最後に培養の上澄みを除去し、細胞および異物を明らかにした。培養の上澄みは、すぐに放射線免疫検定法によりＩＬ−１生物活性並びにプロスタグランジンおよび／またはロイコトリエン濃度について検定した。

その結果、ヒト末梢血液単球が細菌性エンドトキシンに非常に敏感であることが判明した。ＩＯ−９ｇまたは１０−”ｇの量のＬＰＳで刺激された高レベルのＴＬ−１産生並びにプロスタグランジン産生、たとえあるとしても僅かなロイコトリエンが、かかる上澄み中で認められた。これらの結果は以前の研究報告と一致した［ヒュームズ（Ｈｕｍｅｓ）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ）、２５７．１５９１（１９８２）参照］。第１表に示すように、イブプロフェンはプロスタグランジン合成の抑制には高活性であるが、ＩＬ−１産生には実質的に何ら効果がない。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）抑制剤であるフェニドンおよびノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）はＩＬ−１産生の抑制において最低の活性を有し、興味あることに、プロスタグランジン合成には僅かな抑制効果しかない。しかしながら、化合物ｌはサブミクロンのモル範囲（１０−’Ｍ）では活性であり、その結果、プロスタグランジン合成およびＩＬ−１産生の抑制はともに８０％以上である。クロロキンは１１−１産生を抑制するために以前に示された抗関節炎／抗マラリャ化合物であり　［リプスキー（Ｌｉｐｓｋｙ）、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｍａｄ、）、７５、増補、ＩＡ、１９（１９８３）参照〕、化合物１より１または２０グ（ｌｏｇ）高い投与量で僅かに最低の活性を示す。

化合物ｌによるＩＬ−１産生の抑制はＩＬ−１再生検定で用いた細胞での薬剤の繰越し効果によらない。ＥＬ−４／ＣＴＬＬ検定でのＩＬ−１標準の製剤への活性効果について種々の投与量の化合物Ｊを試験した。高濃度（例えば、１Ｏ−Ｓまたはそれ以上）では、化合物１は検定システムにおいて効果を有し、多分、細胞への毒性効果の結果、化合物１の低い投与量では、ＩＬ−１検定臼体に１接的な効果はない。さらに、化合物１は活性化単球の他の作用において不特定な毒性効果を及ぼさないことが示された。以前に述べたように［タライナーマン（Ｋｌｅｉｎｅｒｍａｎ）ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　１ｎｖｅｓ、）、７２．３０４（１９８３）参照）、ＬＰＳ！Ａ理した単球は、Ａ３７５黒腫細胞の死滅において、殺腫瘍性活性を媒介する。化合物１は、１０−’〜１０−’Ｍの範囲の濃度では生物学的活性に影響を与えない。さらに、ＬＰＳの存在の下または非存在下での単球の化合物ｌでの処理により、ＩＬ−１検定を妨害する抑制剤が誘導される可能性が除外された（データは示さず）。

化合物１によるｒ　ｔ、−ＩＭ生のインビトロ抑制は投与量依存性である。ＬＰＳの任意の与えられた濃度での薬剤の効果の差異は、たとえあるとしても僅かである。用いる広範囲のＬＰＳにわたって残存する残留ＩＬ−１活性が絶えず存在するという事実に加え、この結果により、ＩＬ−１産生への化合物ｌの抑制効果は一定であり、例えば、１０−’Ｍの約８０％抑制および１０−’Ｍの約４０％抑制であることが示唆された。

化合物ｌが単球によりインヒトＯＩ　Ｌ−１産土を抑制する正確なメカニズムは現在知られていない。しかしながら、化合物１が種々の活性化因子ｌこより誘導されたＩＬ−１産生を抑制する一方、その抑制はＩＬ−１に特定され、例えばアルファインターフェロンのような他の誘導し得るタンパク質は抑制されないことは明らかである。

また、化合物ｌが免疫抑制的ではなく、ヒト末梢血液単球のレクチンで刺激された有糸分裂誘発を抑制しないしないことも明らかである。さらに、それはＩ　Ｌ −２産生または反応を抑制しない。

第１表のデータは、インビトロで化合物ｌがヒト単球によるＩＬ−１産生を抑制することを示す。強いシクロオキシゲナーゼおよび／またはりボキシゲナーゼ抑制活性を有する他の非ステロイド系の抗炎症薬は非毒性投与量ではＩＬ−１産生を抑制しないため、この抑制活性はアラキドン酸代謝抑制の媒介における化合物の特性と相互関係にあるようには思えない。さらに、化合物によるプロスタグランジンおよび／またはロイコトリエン合成の抑制は、そのＩＬ−１産生を抑制する能力と相互関係はない。

区上衣イブプロフェン　ｌＯ−″　９７　９フエニドン　１０〜７　６３　０ＮＤＧＡ　１０””　２５　８８１０−″　０　３３１０−’　０　３１第１表（続き）化合物１　１０−Ｓ　９９　９９１０−’　９４　９６１０−’　７９　８８クロロキノン　１０−’　８４　８９（ａ）クロロキノンを除くすべての化合物は、純エタノール中に１０−”Ｍで溶解し、次いで、さらに組織培養媒体中で希釈した。希釈でのエタノール調整によりＩＬ−１検定に影響がないことが示された。その試験投与量が検定システムに直接影響を及ぼす化合物はなかった。さらに、＋Ｌ−１検定で試験する前に試験サンプルを透析した。

第１表（続き）（ｂ）前記１０−’Ｍの投与量では、この化合物は単球に何らかの毒性効果を有し、例えば生存率は２４時間後で５０％までである。

（ｃ）ＲＩＡキットを用いてＰＧＥ２を検定した。

笑３表化合物　抑制％Ｎｏ、　Ｒ’　Ｒ２Ｘ　ｎ　＠１０−’ＭＩ　４−ビリジｔ＋　Ｆ　θ　”’　５（０）ｎ　０　７０２　４−ビリノル　Ｆ　θ　５（０）ｎ　１　５６３　４ −ビリノル　Ｆ　θ　５（０）ｎ　２　５４４　Ｆ　θ　４−ビリジｎ　５（０）ｎ　Ｏ４６５４−ピリジル　Ｆ　θ　ＣＨ，７８６４−ピリジル　ＭｅＯθ　”’　５（０）ｎ　Ｏ６４７４−ビリジｈ　ＭｅＯ θ　ＣＨ２４０８４−ビリ；ｈ　ＭｅＯθ　ＣＨ２ＣＨ，−３０（ａ）Ｆ　θ　：　４−７肩ロフコニル（ｂ）ＭｅＯθ　：　４−ノトキ／７ｘニル実施例４ラットにおけるアジュバント誘導関節炎はヒトにおけるリウマチ様関節炎と類似の特性を有する系統的な炎症のモデルである。関節炎のラットは、インビトロでのＬＰＳ刺激された牌着生マクロファージによるＩＬ−１産生の増加を含むマクロファージ活性に関する多くの変化を示す。このモデルはインビトロでの着生マクロファージｊ二利用した。このモデルは、この増大したＩＬ−１産生Ｉ；おけるインビボでの化合物ｌの効果を評価するために利用した。簡単にいえば、試験開始日にフロイントの完全なアジュバントをラットの右後脚に注射した。薬剤はトラガカント中懸濁液として調製し、予防的に（１〜１６日目）、または短期理学療法で治療的に（１４〜１６日目）毎日経口投与した。全ての場合において、薬剤の最終投与は犠牲の３時間前とした。牌臓をこれらのラットから取り除き、ＬＰＳによる刺激に反応してビトロでのＩＬ−１を産生ずる能力について粘着細胞を評価した。

典型的な試験から得られたデータを第４ａ表および第４ｂ表にまとめた。予防的投与の場合、化合物１は、インドメタシンに比べてＩＬ−１産生を著しく減少させ、その結果、このパラメータはほとんど完全に正常化された。化合物１あるいは種々の臨床的に有効でかつ市販されているオーラノフィン、メトトレキセート、ｄ−ペニシラミンおよびインドメタシンのようなヒト抗関節炎剤を用いて治療されるアジュバント関節炎のラットで効果が認められなかったことは注意をそそる。よって、アジュバント誘導関節炎のラットモデルにおける進行中の関節炎の前記短期治療は公知または生理的に有効な抗関節炎薬の治療効能を十分に反映しない。

炎症性反応および他の疾病状態を引き起こし、または一層悪化させる未調整（例えば、過度）のインビボＩＬ−１産生の役割をはなはだしく確信し統けることに基づいて［例えば、７オンタナ（Ｆｏｎｔａｎａ）ら、前掲；ウッド（Ｗｏｏｄ）ら、前掲：ハビッヒト（Ｈａｂｉｃｈｔ）およびベック（Ｂｅｃｋ）　、前掲：ケスク（Ｃｈｅｓｑｕｅ）ら、前掲工並びにディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）ら、前掲参照］、並びに式（１）で示される化合物がヒトマクロファージおよび／または単球ｌ：よるインビトロＩＬ−１産生を抑制するという事実（第１表、第２表および第３表参照）、式（１）で示される化合物がアジュバント誘導関節炎のラットでのこのようなＩＬ−１産生を予防的に抑制するという事実（第４ａ表参照）および式（１）で示される化合物がマウスモデルでのＬＰＳ誘導エンドトキシンショックを予防的に抑制するという事実（実施例５、後掲参照）に基づいて、本発明の方法を用いれば、式（１）で示される全ての化合物は、必要とするヒトの半球および／またはマクロファージによりインビボＩＬ−１産生を抑制すると思われる。

実施例５式■で示される化合物のエンドトキシンショックでの効果Ｃ５７Ｂｌ／６マウスでのエンドトキシンショックのモデルマウスは細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の致死効果に非常に耐える。Ｄ−ガラクトースアミン（Ｄ’−ＧＡＬＮ）は、マウスまたは他の実験動物において高程度の感作をＬＰＳの致死効果に誘導する［ガラノス（Ｇａｌａｎｏｓ）ら、米国、グロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ、）、７６．５９３９（１９７９）参照］。マウスでは、過労および年令によりエンドトキシンに対する感受性は何千倍も増大し得る。

致死エンドトキシンショックのモデルを確立するために多くの予ｇＭ寅験を行った。マウス当Ｉこり１ｍｇまでのＬＰＳ濃度はＣ５７Ｂ１／６マウスでは致死量ではない。しかしながら、ｄ−ＧＡＬＮ（５００＋＋＋ｇ）を静脈注射すると、感受性は増大し、０．１μｇは致死量となる（第５表参照）。この効果を得るために必要なり−ＧＡＬＮの濃度は４００−５００ｍｇ／ｋｇである。

結果デキサメタゾーンは、ＬＰＧ／ＧＡＬＮ投与の２４時間および１時間前に動物に投与すると防護を与える。

また、化合物１はＬＰＳ／ＧＡＬＮの致死効果から動物を防護した。ＬＰＳ／ＧＡＬＮ注射の１時間前に化合物１を投与すると防護が得られ、防護は５０〜１００％の間で変化した。このモデルで防護効果を示した他の試験化合物は、化合物５のフ二二ドン（アラキドン酸代謝の二重抑制剤）およびヒスタミンＨ，拮抗体であるクロロフエニラミン（Ｈ２拮抗体であるシメチジンではない）。

寒Δ色Ｄ−ガラクトースアミン中ＬＰＳで処理したＣ５７Ｂ１／６マウスでの致死率処理　致死率死亡数／全体の数６Ｈｒ　２４　ＨｒＬＰＳ１００μｇ　Ｏ／１０　０／１０Ｄ　−ガラクトースアミン　５００ｍｇ／ｋｇ　Ｏ／１０　０／１０Ｄ−ガラクトースアニン　５　０　０　ｍｇ／ｋｇ＋ＬＰＳ　ｌ　μｇ　８／１０　１０／１００．１　μｇ　９／１０　１０／１００．０１　ｊｌｇ　１／１０　５／１０全ての化合物は静脈投与した。Ｄ＋ガラ９ト−スア沖により、ＬＰＳＯ。

ｌμｇの致死効果までマウスを感作した。０．０１μｇのＬＰＧで処理した結果、ＬＰＳ／Ｄ−ＧＡＬＮの注射後６〜２４時間で５０％の致死率であった。

以下の実兄例により式（１）で示される化合物の幾つかの合成を説明する。

以下の実施例は何ら限定を意図するものではなく、本発明を説明するためのものである。温度は摂氏である。

シアン化ナトリウム（１９，６ｍｇ、１００ｍｍ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３，０ｇ、１３＋ｎｍ）の水溶液（７５Ｔｒ＋Ｑ）に１００ｍ１の塩化メチレン中イソニコチンアルデヒド（ｌ　Ｏｇ、９３ｍｍ）を０℃で添加した。１５分間強く攪拌し、塩化ベンゾイルの塩化メチレン溶液（１４，０ｇ、ｌ　ＯＯｍｌ、　５０ｍ１）をゆるやかに添加した。

１．５時間反応させｔ；後、断続冷却し、混合物を雰囲気温度にした。

有機層を分離し、５％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥蒸発させ、エーテル（４１）で油を完全に抽出した。エーテル溶液を約５００ｍ１に濃縮し、結晶化させてインニコチナルデーノ１イデー０−ベンゾイルシアノヒドリン５６０ｇを得た。シアノヒドリン（３゜Ｏｇ−１２ｍｍ）を三級ブチルアルコール５０ｍ１および置換ベンズアルデヒド（１２ｍｍ）中で攪拌し、水素化ナトリウム（１２ｍｍ）を添加した。

室温で１．５時間攪拌し続け、水素化カリウムの油懸濁液（２４％懸濁、４ｍＱ、　２３＋ｎ＋ｎ）を注意深く添加した。ｌ、５時間後の反応混合物のアリコートの薄膜クロマトグラフィー検定により、単一の生成物の生成が示された。これは、懸濁液を２００ｍＱの氷水混合物中で急冷し、クロロホルムで抽出することにより行った。クロロホルム抽出物を蒸発させて結晶性残液とし、さらにエーテルを添加して結晶化させた。結晶性生成物を得、さらに塩化メチレン−エーテル混合物から結晶化することにより精製できた。

２−（４−メチルチオフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）−エタノン；（収率６０％）、融点１２７〜１３０’Ｃ。

計算分析値１／４Ｈｚ○：Ｃ，６３，７３；Ｈ，５，１５；Ｎ、ｓ−実測値：Ｃ，６３，３３，Ｈ，５，１２，Ｎ、５．３１２−（４−メトキシフェニル）−２ −ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）−エタノン；（収率５０％）計算分析値ＩＨ，○：Ｃ，６８，５５，Ｈ，６，１６；Ｎ、５．７０実測値：Ｃ，６８，２９；Ｈ，５，３１；Ｎ、５．６５前記方法はｐ−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いたが、その中間体は単離せず、次の工程で直接用いた。

９．０ｇ（３７＋ｕ＋）のヒドロキシケトンをジメチルホルアミド１４０ｒｎＱおよびチオ尿素５．３ｇ（７０＋ｕ＋）中で還流した。反応の４時間後に出発物質はもはや認められず、溶媒を元の容積の半分に濃縮し、結晶性の２−メルカプトイミダゾールの沈澱を得、冷蔵庫内で一夜結晶化を完了させた。エタノールからトリチュレートまたは結晶化することにより化合物を精製した。

収率６８％で４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾールを生成した；融点２８０°Ｃ０収率６５％で４−（４−メトキシチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾールを生成した：融点３５０°Ｃ０計算分析値：Ｃ，６０，１７；Ｈ，４，３８；Ｎ、１４．０３寅ン同り値：Ｃ，６０，１］　；Ｈ，４，７１；Ｎ、１４．２５ベンゾイルシアノヒドリン縮合に対する粗原料の全収率４０％で４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾールを生成した；融点３８６〜３８８℃。

計算分析値　１／８Ｈ２０：Ｃ，６１，４６；Ｈ，３，７８；Ｎ、１５．３９実測値：Ｃ，６１，５８；Ｈ，４，２１；Ｎ、１５．１１実施例２異性５／６−ピリジル−６１５−７二二ルー２．３−ジヒドロイミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾールの生成メルカプトイミダゾール（１２，５闘）をジメチルホルムアミド１００ｍ１中に懸濁させ、水素化ナトリウム（１３，０ｍｍ）を添加した。

室温で１／２時間、環生成を促進させ、その時点で１−ブロモ−２−クロロエタンをシリンジにより添加し、溶液をアルゴン雰囲気下で攪拌した。

反応混合物に固形の無水炭酸ナトリウム（２０ｍｍ）を添加し、２゜５時間還流しｌ；。ジメチルホルアミド溶液を氷水混合物で３００ｍ１ｌ：希釈して有機生成物を沈澱させ、後記のように精製した。

実施例３６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］　チアゾールおよび５−（４−メ実施例２の方法により得た油性有機残渣をインプロパツールでトリチュレートし、結晶化した。分離した結晶性物質は、殆ど純粋なＶ、ＣＲＩ：　０．２シリカ／エーテル）であった。この好ましい６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）異性体をクロロホルム−エーテルから結晶化した；融点１７０〜１７２℃、１．５ｇｅ計算分析値：Ｃ，６６，００；Ｈ，４，８９；Ｎ、＋１５８実測値：Ｃ，６５，７４；Ｈ，４，９８；Ｎ、１３．８６晶出の母液から第２の結晶性物質を得、主にＶ、（Ｒ，：０．３、シリカ／エーテル）であった。次いで、酢酸エーテルでの乾燥カラム技術を用い、この第２の産物の母液をシリカ上でクロマトグラフィーに付した。より速く移動する物質を溶離し、イソプロパノール晶出の第２の産物と合し、両方ともクロロホルム−エーテルから結晶化して５−（４−メトキシフェニル）−５（４−ピリジル）異性体０゜７ｇ％融点１８７〜１８８℃を得た。

計算分析値１／４Ｈ，Ｏ：　Ｃ，６５，０５；　Ｈ，４，，９８；Ｎ、１３．３９実測値：Ｃ，６５，３４、Ｈ，４，８９；Ｎ、１３．５８実施例４６−（４−メトキシチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよび５−（４−メトキシチオフェニル）− ６−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールの精製および分離実施例２の方法により得た油性残液をエーテル（２Ｘ　１５０ｍ１）およびクロロホルム（２Ｘ　１５０ｍ１）に抽出した。エーテル抽出物を蒸発させてイソプロパノール中に溶解し、エタノール（４０＋＋＋１）を添加して１＝１とし、結晶化させた。この第２の処理の収量は１．ＯＯｇであった。両方の結晶性画分は２つの５．６−異性体の混合物であり、２０％インプロパツール＝エーテル溶媒でシリカを用いてクロマトグラフィーにより分離した。より速く移動するスポット（Ｒ，ニジリカ／エーテル−イソプロパノール）を最初に溶離し、さらにエーテル−クロロホルムから結晶化することにより精製し、融点２１０〜２１３℃、０．６ｇの５−（４−メチルチオフェニル）−６−（４−ピリジル）異性体を得た。

計）ｌ桁値１／４Ｈ，Ｏ：Ｃ，６１，８８；Ｈ，４，７３；Ｎ、１２．７３実測値：Ｃ，６２，１６；Ｈ，４，９３；Ｎ、１２．５７より遅く移動するスポットは、主に所望の６−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）異性体（Ｒ，：０−２２）から構成され、クロロホルム−エーテル（１：　１）から結晶化された：融点１９０〜１９３℃、収量０　＋　４　ｇａ計算分析値１／４Ｈ＊Ｏ：Ｃ，６１−８８；Ｈ，４，７３；Ｎ、１２．７３実まり値：Ｃ，６１，９９，Ｈ，４，８７；Ｎ、１２．５４国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．単球またはマクロファージによる過度または調整不能のＩＬ−１産生が疾病の悪化および／または発病に関係しているリウマチ様関節炎に加え、またはそれ以外の疾病状態で苦しむヒトにおいて、単球および／またはマクロファージによるインターロイキン−１の産生を抑制する治療方法で用いる薬剤を調製するための、式▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は４−ピリジルであって他方は４−ピリジルあるいは置換基がハロまたは炭素原子数１〜４のアルコキシから選択されるモノハロ置換フェニルでなければならず；ＸはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＳ（Ｏ）ｎ；およびｎは０、１または２である］で示される化合物または医薬上許容される塩の使用。
２．薬剤の形態が非経口投与に適した請求項１記載の化合物の使用。
３．その形態が静脈内または筋内である請求項２記載の化合物の使用。
４．薬剤の形態が経口投与に適した請求項１記載の化合物の使用。
５．薬剤の形態が局所投与に適した請求項１記載の化合物の使用。
６．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが０である請求項１記載の化合物の使用。
７．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが１である請求項１記載の化合物の使用。
８．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが２である請求項１記載の化合物の使用。
９．Ｒ１が４−フルオロフェニル、Ｒ２が４−ピリジル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが０である請求項１記載の化合物の使用。
１０．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニルであってＸがＣＨ２である請求項１記載の化合物の使用。
１１．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−メトキシフェニル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが０である請求項１記載の化合物の使用。
１２．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−メトキシフェニルであってＸがＣＨ２である請求項１記載の化合物の使用。
１３．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−メトキシフェニルであってＸがＣＨ２ＣＨ２である請求項１記載の化合物の使用。
１４．ヒトがエンドトキシン誘導ショックで苦しむ請求項１記載の化合物の使用。
１５．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニル、ＸがＳ（Ｏ）ｎであってｎが０である請求項１４記載の化合物の使用。
１６．Ｒ１が４−ピリジル、Ｒ２が４−フルオロフェニルであってＸがＣＨ２である請求項１４記載の化合物の使用。