PT99809A - Processo de preparacao de sistemas de aneis biciclicos substituidos 5,6-di-hidro-7h-pirrolo{1,2-a}imidazol-7-01 e 7-ona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
-2- 73 463 SB CASE 14554-1 S-r
s 7*» / L
MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO DO INVENTO
Este invento refere-se a novos compostos de Fórmula (I), a composições farmacêuticas e a vários processos de utilização dos compostos de Fórmulas (I)-(111).
ANTECEDENTES DO INVENTO A via mediada pela ciclo-oxigenase (CO) oxida o ácido araquidónico para produzir PGH2 que é por sua vez metabolizado nos prostanóides (PGE2, TxA2 e prostaciclina). Estes produtos são produzidos por várias células incluindo leucócitos polimorfonucleares, mastócitos e monócitos. A via mediada pela 5-lipoxigenase (5-LO) oxida inicialmente o ácido araquidónico em ácido 5-hidroperoxi-eicosatetraenóico (5-HPETE) que é adicionalmente metabolizado em l>TA4/ o precursor dos péptido-leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4) e LTB4. Adicionalmente o 5-HPETE é convertido em ácido 5-hidroeicosatetraenóico (5-HETE).
Os produtos oxigenados do ácido araquidónico, tal como foi referido anteriormente, têm sido identificados como mediadores de várias condições inflamatórias. Os vários estados de doença inflamatória causados por estes mediadores e muitas outras condições, tal como aqui discutido, são todas condições nas quais seria indicado um inibidor duplo de CO e 5-LO. A interleucina-1 (IL-1) e o Factor de Necrose Tumoral (TNF) são substâncias biológicas produzidas por uma variedade de células, como monócitos ou macrófagos. A IL-1 e o TNF afectam uma larga variedade de células e tecidos e estas citoquinas, bem como outras citoquinas derivadas de leucócitos, são mediadores inflamatórios importantes e críticos de uma larga variedade de estados e condições de doença. A inibição destas citoquinas é benéfica no controlo, redução e e alívio de muitos destes estados de doença.
c
73 463 SB CASE 14554-1 -3-
Continua a existir, neste campo, uma necessidade para compostos que são drogas anti-inflamatórias supressoras de citoqui-nas (a partir daqui referidas como CSAID), i.e. compostos que são capazes de inibirem citoquinas, tal como a IL-l, IL-6 e TNF; e compostos que são, também, capazes de inibirem a oxigenação do ácido araquidõnico por inibição de enzimas como a lipoxigenase, especificamente a 5-lipoxigenase (5-LO) e ciclo- -oxigenase (CO), impedindo assim a formação de vários leucotrienos e prostaglandi-nas.
SUMÁRIO DO INVERTO
Este invento refere-se a um processo de tratamento de uma doença mediada por ácido gordo poli-insaturado, oxigenado, (a partir daqui referido como OPUFA), num animal com essa necessidade, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Este invento também se refere a um processo de tratamento de uma doença mediada por citoquina, num animal com essa necessidade, que compreende administrar a esse animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (II) ou (III).
Este invento refere-se especificamente a um processo de inibição da produção de interleucina-1 (a partir daqui IL-l) num animal com essa necessidade, que compreende administrar a esse animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (II) ou (III) suficiente para inibir a IL-l. Mais especificamente a inibição da produção de IL-l é útil no tratamento, profilático ou terapêutico, de qualquer estado de doença, num mamífero, que é exacerbado ou causado por uma produção excessiva ou desregulada de IL-l.
Este invento refere-se especificamente a um processo de inibição da produção de Factor de Necrose Tumoral (a partir daqui TNF), num animal com essa necessidade, que compreende administrar a esse animal uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (II) ou (III) suficiente para inibir o TNF. Mais especificamente -4- 73 463 SB CASE 14554-1 a inibição da produção de TNF é útil, no tratamento, profilático ou terapêutico, de qualquer estado de doença num mamífero que é exarcebado ou causado por uma produção excessiva ou desregulada de TNF.
Verificou-se que os compostos de Fórmulas (I) a (III) são úteis na inibição das enzimas envolvidas na oxigenação do metabolismo de ácidos gordos poli-insaturados e verificou-se que os compostos de Fórmulas (II) e (III) são úteis na inibição de citoquinas.
DESRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Este invento refere-se a novos compostos de Fórmula (I) e a composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de Fórmula (II) ou (III) são também úteis no tratamento de infecções virais, em que esses vírus são sensíveis à regulação no sentido do aumento pelo TNF ou que irão originar a produção de TNF in vivo, os vírus que são aqui contemplados para tratamento são aqueles que produzem TNF como um resultado da infecção ou aqueles que são sensíveis à inibição, como por replicação reduzida, directa ou indirectamente, por inibidores do TNF de Fórmula (II) ou (III). Estes vírus incluem, mas não lhes estão limitados: HIV-1, HIV-2 e HIV-3, Citomegalovirus (CMV), vírus da gripe, adenovirus e vírus do grupo Herpes, como os do Herpes Zoster e do Herpes Simplex, sem que a estes se limitem. 0 invento refere-se mais especificamente a um processo para o tratamento de um mamífero, atingido como um vírus da imunodeficiência humana (HIV), que compreende administrar a esse mamífero uma quantidade eficaz de TNF de um composto de Fórmula (I)·
Os compostos de Fórmula (II) e (III) podem também ser usados em associação com o tratamento veterinário de mamíferos, que não humanos, com necessidade da inibição da produção de TNF. As -5- 73 463 SB CASE 14554-1 doenças mediadas por TNF em animais, a serem tratadas profilaticamente ou terapeuticamente, incluem estados de doença tais como aqueles referidos anteriormente, mas em particular incluem infecções virais. Exemplos destes vírus incluem, mas não lhes estão limitados, vírus da imunodeficiência felina (FIV) ou outras infecções retrovirais tais como vírus da anemia infecciosa equina, vírus da artrite caprina, vírus visna, vírus maedi e outros lentivírus.
Um processo preferido deste invento é o tratamento, terapêutico ou profilático, de infecções virais, em particular quando estes vírus são sensíveis a regulação no sentido do aumento pelo TNF ou IL-1, que originem uma produção de TNF ou de IL-l in vivo por administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (II) ou (III) ou, muito preferivelmente, o composto é 5,6-di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)--7H-pirrolo[l,2-a]imidazol-7-ol ou 5,6-di-hidro-2-(4- metiltio-fenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula (I) são representados pela estrutura: R3 r8 pi2_^—|_Rg
RK >NV JN
(I) na qual W é -(CR4R5)- ou -(CR4R5)-(CR6R7)-; R4 e R5 em conjunto são oxo; ou um de R4 e R5 é OH e o outro de R4 e R5 é hidrogénio; R2, R3, Rg, R7, Rq e Rg são hidrogénio; ou um ou dois de R2/ R3, R6, R7, Rg e Rg são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo 01-2? 6- 73 463 SB CASE 14554-1 um de ^ e Rq é 4-piridilo ou alquil C^_4-4-piridilo; e o outro de r*l e R0 é (a) fenilo; (b) fenilo mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados, independentemente um do outro, alcoxilo 01-4, de entre alquilo 01-4, halogéneo, hidroxilo ariloxilo, heteroariloxilo, alquiltio C-^, alquilsulfinilo C·^, 1-alcenil C2_5~l“tio, 2-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil ^2-5-1--sulfinilo, 2-alcenil C2_5-l-sulfinilo, ariltio, arilsulfinilo, alquilamino dialquilamino CF3, N-(alcanamido N-(alquil 01-3)-N-(alcanamido 01-3), N-pirrolidino, N-piperidino, prop-2-eno-l-oxi, 2,2,2-tri-haloetoxi, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalqiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, alcoxialqiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, aciloxialquilsulfinilo, aciloxialquiltio ou Z; ou (c) uma porção de fórmula:
em que Y é seleccionado de entre
ou 73 463 SB CASE 14554-1
-7- em que té 0 ou 1; W e R-^ R2, R3, R4, R5/ Rg, R?/ Rg e R9 são definidos como anteriormente; A é -CR5=CR7-, -N=CRy-, -S- ou -0-;
Ra e Rb são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo 01-9, arilo ou heteroarilo; Z é -S-ÍCRaRj^-S-Z-L; Z^ é uma porção funcional; desde que a) quando for 4-piridilo, W-^ for -(CR4R5)-, então R0 seja diferente de um fenilo substituído em 4 por metoxilo; b) quando R0 for piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo, então, R^ seja um fenilo substituído por outro que não um N-(alquil C-^g) alcanamido ou N-(alcanamido C-^g); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Monossubstituições preferidas dos compostos de Fórmula (I) são alquilo C1-4, alquil C1_4-S(0)m, m é 0 ou 1; alcoxilo 01-4, halogéneo, N-( alquil C^_3) alcanamido ou N-(alcanamido C-^_3).
Dissubstituições preferidas do anel fenilo para os compostos de Fórmula (I) são: (a) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são, independentemente um do outro, alquiltio Ci_3, alcoxilo C1-4, halogéneo ou alquilo C1_4; (b) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é alcoxilo C^.g, halogéneo, alquilo C^_4 ou CF3 e o outro substituinte é alquilamino Ci-3, N- -(alquil C^_3)-N-(alcanamido C^_g), dialquilamino cx-3/ amino, N-pirrolidino ou N-piperidino, tiol, alquilsulfinilo, 73 463 SB CASE 14554-1 aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, aciloxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, aciloxialquiltio ou Z; ou (c) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é amino, alquilamino C1-3 ou dialquilamino e o outro substituinte é alquilsulfinilo ci-3/ 1-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_g-l-tio, 2-alcenil C3_g-l-sulfinilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, aciloxialquiltio, aciloxialquilsulfinilo ou Z; ou (d) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são iguais e são seleccionados de entre halogéneo, alcoxilo 01-4, alquiamino 01-3, dialquilamino cl-3' N-pirrolidino, N-piperidino, 2,2,2-tri-haloetoxilo, prop-2-eno-l-oxi, alquiltio C1_3, alquil C1_3-sulfonilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, ariltio, arilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio ou Z.
Um grupo particularmente preferido de compostos é o subgénero dos compostos de Fórmula (I) em que é 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo; e Rq é um fenilo monossubstituído em que os referidos substituintes são seleccionados de entre alquiltio C·^, alquilsulfinilo 01-3 ou halogéneo. Este grupo preferido de compostos são também úteis no tratamento de doenças mediadas por citoquinas. 73 463 SB CASE 14554-1
-9-
Compostos de Fórmula (I) particularmente preferidos são aqueles em que W é -(CR4R5)-. Mais preferidos são aqueles compostos em que o substituinte fenilo está na posição para. muito preferidos são aqueles em que a porção alquilo clm.^ do termo Rjl de alquil C1-4-4-piridilo está na posição 2 do anel piridilo e o grupo alquilo é metilo.
Um outro aspecto do presente invento são os novos compostos de Fórmula (II). Os compostos de Fórmula (II) são úteis no tratamento de uma doença mediada por citoquina bem como no tratamento de doenças mediadas por OPUFA. Os compostos de Fórmula (II) são representados pela estrutura:
na qual W é -(CR4R5)-; R4 e Rpj em conjunto são oxo? ou um de R4 e R5 é OH e o outro é hidrogénio; R2, R3, Rg e Rg são, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo C·^? um de R-^ e Rq é 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo desde que quando ou R0 for alquil C1_4-4-piridilo o substituinte alquilo esteja localizado na posição 2 do anel piridina; e o outro de % e R0 é (a) fenilo ou fenilo monossubstituído em que o referido substituinte é alquiltio C-j^, alquilsulfinilo ci-3/ l-alcenil C2_5-l-tiof 1-alcenil C2_5~l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo, 1-aciloxi-l- -alquiltio, alcoxilo 0-^2/ halogéneo, alquilo C^_4 ou Z; ou -10- 73 463 SB CASE 14554-1
(b) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são, um independentemente do outro, alquiltio ci-3/ alcoxilo C2_2, halogéneo ou alquilo C1-4, ou (c) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é alquilsulfinilo 0-^-3, 1-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo ou 1-aciloxi-l-alquiltio e o outro é alcoxilo Cj__2, halogéneo, alquilo C1-4; ou (d) fenilo dissubstituído em que o substituintes são iguais e são alquilsulfinilo C*l_3, 1-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo ou 1-aciloxi-l-alquiltio ou em que os substituintes, em conjunto, formam um grupo metilenodioxi; ou (e) fenilo monossubstituído em que o referido substituinte é
definidos como anteriormente; desde que quando % for 4-piridilo, W·^ for — (CR^R^) — e um de R4 e R5 for OH e o outro for H ou os dois em conjunto forem oxo, então R0 seja diferente de um grupo fenilo substituído na posição 4 com metoxilo ? em que Z é -S-S-Za e Za é alquilo ou fenilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. -11- SB CASE 14554-1
Substituições preferidas de compostos de Fórmula (II) são aquelas em que ê 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo; e R0 é um fenilo monossubstituído em que os referidos substituintes são seleccionados de entre alquiltio ^_3, alquilsulfinilo C·^ ou halogéneo. São particularmente preferidos os compostos em que W é -(CR4R5)-. Mais preferidos são aqueles compostos em que o substituinte fenilo está na posição para. Muito preferidos são aqueles em que a porção alquilo 0-]__4 ou o termo R-l de alquilo Ci_4-4-piridilo está na posição 2 do anel piridilo e o grupo alquilo é metilo.
Este invento também se refere aos novos compostos de Fórmula (III) como representado abaixo. Os compostos de Fórmula (III) são também úteis no tratamento de doenças mediadas por OPUFA ou para a inibição da produção de citoquinas.
Os compostos de Fórmula (III) são apresentados pela estrutura:
(III) em que W2 é -(CR4R5)- ou -(CR4R5)-(CR6R7)-; R4 e R5 em conjunto são oxo? ou um de R4 e R5 é OH e o outro é hidrogénio; R2, R3, Rg, Ry, Rg e Rg são hidrogénio; ou um ou dois de R2, R3, R6, R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C1_2; R-L é 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo; / '3^ 73 463 SB CASE 14554-1 4r -12- (a) fenilo ou fenilo monossubstituído em que o referido substituinte é alquilamino , dialquilamino C-^3, CF3, N-pirrolidino, N-piperidino, 2,2,2-tri-haloetoxi, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalqiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialqiltio, alcoxialquilsulfinilo, aciloxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio ou Z; (b) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é, alcoxilo C1_3/ halogéneo, alquilo C^4 ou CF3 e o outro substituinte é tiol, alquilsulfinilo, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, aciloxialquiltio, aciloxialquilsulfinilo, alquilamino C1-3, dialquilamino C^_3, amino, N-pirrolidino, N-piperidino ou Z; desde que quando um dos substituintes for alquilsulfinilo ou aciloxialquiltio o outro substituinte seja CF3 ou um alcoxilo C-j^; ou (c) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é amino, alquiamino C1_3 ou dialquilamino cl-3' e 0 outro substituinte é alquilsulf inilo ^<^-3, 1-alcenil C2_5-l-tio, l-alcenil-C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquitio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio aciloxialquiltio, aciloxialquilsulfinilo ou Z; ou (d) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são iguais e são seleccionados de entre halogéneo, alcoxilo ε1-3, 2,2,2-tri-haloetoxi, alquiltio cl-3' tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquil- -13- 73 463 SB CASE 14554-1 tio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, aciloxialquilsulfinilo ou alquiltioalquiltio; desde que quando o fenilo for dissubstituído com um alcoxilo C3 não seja substituído na posição para; (e) uma porção com uma das fórmulas seguintes:
(CRaRb),-S·
Y em que Y é
Ri
9
em que té 0 ou 1; W, R1# R2/ R3, R4, R5, Rg, R7/ R8 e R9 são definidos còmo anteriormente; A e —CRg=CRy—, —N=CRy—, S ou —O—;
Ra e Rb são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; Z é -S-(CRaRb)t-S-Z·,^ Z-l é uma porção funcional; desde que 73 463 ' SB CASE 14554-1
-14- c'VcT': " J a) quando t for 0 então Ζχ não seja alquilo 01-9 ou fenilo; b) apenas um de Ra e Rb possa ser hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Compostos preferidos de Fórmula (III) são aqueles em que W é -(CR4R5)-. Mais preferidos são aqueles compostos em que o substituinte do fenilo está em posição para. Muito preferidos são aqueles compostos em que a porção alquilo C1-4 do termo R^ de alquil C-L_4-4-piridilo está na posição 2 do anel piridilo e o grupo alquilo é metilo.
As substituições R0 preferidas consistem em alquilamino cl-3' dialquilamino C1-3/ CF3/ N-pirrolidino, N-piperidino, tiol aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, aciloxialquilsulfinilo ou alquiltioalquiltio. Z1 é uma porção funcional que não interfere como a quebra da ligação dissulfureto in vivo para originar a porção SH. Za da Fórmula (II) é um subgénero de Z^. Porções Z^ preferíveis são arilo, arilo opcionalmente substituído, alquilo C^.g, alquilo opcionalmente substituído, heteroarilo, um arilo opcionalmente substituído, cistieno ou glutationa. Os substituintes opcionais podem ser iguais às porções fenilo de Rq ou R^ representadas anteriormente para a Fórmula (I).
Ra e Rjj são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo C-^g opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. Os substituintes opcionais para o anel arilo e heteroarilo são os mesmos que para as porções fenilo de R0 e R·^ referidas anteriormente para a Fórmula (I), diferentes de Z. Preferivelmente Ra e Rb são não substituídos ou substituídos com alquilo C^_4. ·? s£" 73 463 SB CASE 14554-1 C / 'Í3- -15-
Os compostos preferidos de Fórmula (I) são: 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol? 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H-pir -rolo[1,2-a]imidazol-7-ol? 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H--pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)--7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[17 2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[l,2-a]imidazol-7-ol; ou 5 ,6-di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol.
Deve referir-se que os compostos de Fórmula (I) em que R-^ ou R0 podem ser um fenilo substituído com uma porção alquilsulfinilo Ci_3, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo# 2-alcenil C2„5-l-sulfinilo, alcoxialquilsulfinil e fenilsulfinil, podem actuar como pró--drogas que são convertidas redutivaiente in vivo na correspondente forma alquiltio ou alceniltio.
Deve referir-se que os compostos de Fórmula (I) em que R^^ ou R0 podem ser um fenilo substituído com um aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo , alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio ou aciloxialquiltio podem actuar como pró-drogas que são convertidas hidroliticamente in vivo na correspondente forma sulfidrilo.
Deve referir-se que os compostos de Fórmula (I) em que R^ ou · -16- · -16- / 73 463 SB CASE 14554-1 R0 podem ser um fenilo substituído com qualquer uma das porções dissulfureto aqui descritas podem actuar como pró-drogas que são convertidas oxidativamente in vivo na correspondente forma sulfidrilo.
Pelo termo "halogéneo", tal como aqui é utilizado, pretende--se referir todos os halogéneos, i.e. cloro, fluoro, bromo e iodo.
Pelo termo "alquilo C^_g" ou grupos "alquilo", tal como aqui utilizado, pretende-se referir radicais de cadeia linear ou ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, a menos que o comprimento de cadeia lhes seja limitado, incluindo, mas não estando limitado a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo e semelhantes.
Pelo termo "alcenilo", tal como aqui utilizado, pretende-se referir radicais de cadeia linear ou ramificada de 1 a 9 átomos de carbono, a menos que o comprimento de cadeia lhes seja limitado, incluindo, mas não estando limitado a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo ou 3-metil-2-propenilo.
Pelo termo "arilo", tal como aqui utilizado em qualquer combinação tal como "ariloxi", pretende-se referir fenilo ou naftilo.
Pelo termo "heteroarilo", tal como aqui utilizado em qualquer combinação, tal como "heteroariloxi", pretende-se referir um sistema de anel aromático de 5-10 membros, no qual um ou mais anéis contêm um ou mais heteroátomos seleccionados de entre o grupo que consiste em N, O ou S; tal como, mas não estando limitado a, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazolo, tiazolo, tiadiazolo, triazolo, imidazolo.
Pelo termo "sulfinilo", tal como aqui utilizado, pretende-se referir o óxido do sulfureto correspondente. Pelo termo "tio", tal como aqui utilizado, pretende-se referir sulfureto. Para clarificação adicional, a tabela seguinte referencia as ligações : -3¾ -17 73 463 SB CASE 14554-1 estruturais dos átomos dos substituintes R-j_ e R0 dos compostos de Fórmula (I):
Tabela I
Substituintes Ri ou Rn Licracão Estrutural alquilsulfinilo [AS(O)-] 1-alcenil C2_5-l-tio [AA1C=CHS~] 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo [AA1C=CHS(0)-] 2-alcenil Cj.g-l-tio [ACH=CA1CH2S-] 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo [ ach=ca1ch2s ( 0) - ] 1-aciloxi-l-alqiltio [AC(0)CH(A1)S-] NOTA: A e A1 são hidrogénio ou alquilo;
Tabela 2 Substituintes R-ι ou Rn adicionais Licracões Estruturais X- U aciltio [DC(0)S—] ditioacilo [DC(S)S-] tiocarbamilo [DD^fOJS-] ditiocarbamilo [DD^ÍSJS-] alquilcarbonilalquiltio [DC(0)CH2S-] carbalcoxialquiltio [B0C(0)CH2S-] alcoxicarbonitio [B0C(0)S-] alcoxitionotio [BOC(S)S-] alcoxialquiltio [BOCH2S-] alcoxialquilsulf inilo [B0CH2S(0)] alquiltioalquiltio [BSCH2S-] dissulfureto [Z] [-SÍCRaRbJfS-Z!]
Nota: D e D·*· são hidrogénio, alquilo C-^g ou fenilo; t é 0 ou 1 B é arilo ou alquilo C-^g; Ra, Rb e Z± são arilo, heteroarilo ou alquilo C-^_g (opcionalmente substituídos). Os átomos de hidrogénio nos grupos CH2 descritos na Tabela 2 são, independentemente, substituídos por uma porção alquilo C1_4. 2 -18- 73 463 SB CASE 14554-1
Pelo termo "lipoxigenase", tal como aqui utilizado, pretende-se referir as enzimas 5-lipoxigenase, 12-lipoxigenase ou 15-lipoxigenase.
Pelo termo "inibição da produção de IL-1" pretende-se referir: a) uma diminuição dos níveis excessivos de IL-1 in vivo, num humano, para níveis normais ou inferiores aos normais, por inibição da libertação in vivo de IL-1 por todas as células, incluindo, mas não estando limitadas a monócitos ou macrófagos; b) uma regulação no sentido da diminuição, ao nível genómico, de níveis de IL-1 excessivos in vivo num humano, para níveis normais ou inferiores aos normais; ou c) uma regulação no sentido da diminuição, por inibição da síntese directa de IL-1 como um acontecimento pós-tradução.
Pelo termo "inibição da produção de TNF" pretende-se referir: a) uma diminuição dos níveis excessivos de TNF in vivo, num humano, para níveis normais ou inferiores aos normais, por inibição da libertação in vivo de TNF por todas as células, incluindo mas não estando limitadas a monócitos ou macrófagos; b) uma regulação no sentido da diminuição, ao nível genómico, de níveis de TNF excessivos in vivo num humano, para níveis normais ou inferiores aos normais; ou c) uma regulação no sentido da diminuição, por inibição da síntese directa de TNF como um acontecimento pós-tradução.
Pelo termo "doença ou estado de doença mediado por TNF" pretende-se referir quaisquer estados de doença no qual o TNF desempenha um papel, por produção do próprio TNF ou por o TNF provocar a libertação de outra monoquina, tal como, mas não -19 -19 /7 4 73 463 SB CASE 14554-1 estando limitadas a IL-1 ou IL-6. Um estado de doença no qual a IL-1, por exemplo é um componente principal e cuja produção ou acção é exacerbada ou segregada em resposta ao TNF, deve, por isso ser considerado um estado de doença mediado por TNF.
Pelo termo ,,citoquina,,, tal como aqui utilizado, pretende-se referir qualquer polipéptido segregado que afecta a função de outras células e que é uma molécula que modula as interacções entre células na resposta imunitária ou inflamatória. Uma citoquina inclui, mas não está limitada a monoquinas e linfoquinas, independentemente de qual a célula que as produz. Por exemplo, refere-se, de modo geral, uma monoquina como sendo produzida e segregada por uma célula mononuclear, tal como um macrófago e/ou monócito, mas muitas outras células podem produzir monoquinas, tal como células assassinas naturais, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos cerebrais, células estromais da medula óssea, queratinócitos epiderais e linfócitos-j3. Referem-se, geralmente, as linfoquinas como sendo produzidas por linfócitos. Exemplos de citoquinas incluem, mas não estão limitadas a Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Factor de Necrose Tumoral-alfa (TNF-α) e Factor de Necrose Tumoral-beta (TNF-0).
Pelo termo "quantidade de interferência de citoquina ou supressora de citoquina", tal como aqui utilizado, pretende-se referir uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a (III) que irá, quando administrada para tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença que é exacerbado ou provocado por uma produção excessiva ou desregulada de citoquina, causar um decréscimo nos níveis in vivo da citoquina para níveis normais ou inferiores aos normais. A inibição de uma citoquina, contemplada pelo presente invento, para utilização no tratamento de um humano infectado por HIV-1, deve ser de uma citoquina que esteja implicada em (a) a iniciação e/ou manutenção da activação de células T e/ou expressão e/ou replicação do gene de HIV mediada por células T activadas e/ou (b) qualquer problema associado a doença mediada -20- 73 463 SB CASE 14554-1 por citoquinas tal como caquexia ou degeneração muscular.
Como o TNF-/8 (também conhecido como linfotoxina) tem uma homologia estrutural muito próxima do TNF-α (também conhecido como cachectina) e uma vez que cada um induz respostas biológicas semelhantes e liga o mesmo receptor celular, o TNF-α e o TNF-jS são inibidos pelos compostos do presente invento e, assim, são aqui referidos colectivamente como "TNF111, a menos que seja especificamente indicado de outra forma.
Pelo termo "estado de doença ou doença mediada por OPUFA", pretende-se referir qualquer estado de doença que é mediado (ou modulado) por oxidação de ácidos gordos poli-insaturados, especificamente a via metabólica do ácido araquidónico. A oxidação do ácido araquidónico por enzimas como as enzimas lipoxigenase ou a enzima ciclo-oxigenase é alvejada especificamente pelo presente invento. Estes enzimas incluem, mas não estão limitados a 5-LO, 12-LO, 15-LO e CO que produzem os seguintes mediadores, incluindo mas não estando limitados a PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, prostaglandinas, tromboxano e prostaciclina.
Pelo termo "quantidade de interferência de OPUFA" pretende--se referir uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) que mostra uma redução dos níveis in vivo de uma metabolito oxigenado do ácido araquidónico.
Os compostos de Fórmula (I)-(III) podem ser preparados a partir dos intermediários conhecidos de Fórmula (A), tal como é mostrado seguidamente. Os compostos de Fórmula (A) são compostos conhecidos e são preparados em Bender et al.. Pedido de Patente U.S. Número de Série 07/255 816, depositado em 11 de Outubro de 1988; Bender et al. Patente U.S. Número 4 175 127, concedida em 20 de Novembro de 1979; Bender et al. Pedido de Patente U.S. Número de série 07/106 199 depositado em 10 de Julho de 1987; Bender et al. Patente U.S. Número 4 803 279, concedido em 9 de Fevereiro de 1989; Bender et al. Patente U.S. Número 4 719 218, concedida em 12 de Janeiro de 1988; Bender et al.Patente U.S. Número 4 715 310, concedida em 14 de Janeiro de 1988, cujas 73 463 SB CASE 14554-1 -21-
V/ 7J :/
descrições na sua totalidade estão aqui incorporadas para referência.
Todos os compostos de Fórmula (A) podem, em alternativa, ser preparados por um perito na arte de um modo análogo facilmente adaptável aos presentes sistemas de anel tal como é aqui descrito.
Os compostos de Fórmula (A) em que Rq ou R*l é um fenilo substituído como uma porção dissulfureto substituída são preparados por oxidação suave com ar dos compostos de Fórmula (A) em que R ou % é um fenilo substituído com um grupo sulfidrilo. Os dissulfuretos não simétricos (Z) em que Z é -S-S-Zj e é arilo, heteroarilo ou alquilo, os compostos podem ser preparados por reacção do composto de sulfidrilo como o halogeneto de sulfenilo adequado num solvente etéreo para originar compostos de Fórmula (A) em que um de R0 ou ^ é um fenilo substituído com um ou mais grupos alquilditio ou arilditio. 0 processo de Mukaiyama et al.. Tetrahedron Letters. 56:5907-08 (1968) permite a utilização do reagente aril-SH ou alquil-SH desejado tratado com azodicarboxilato de dietilo numa equivalência de 1:1, á temperatura ambiente, num solvente, originando um aduto que é, depois, tratado como um razão l:l do mercaptano do composto de Fórmula (A). Este processo originará, também, o dímero do dissulfureto dos compostos de Fórmula (A). Preferivelmente a ligação dissulfureto está na posição R0 dos compostos de Fórmula (A).
Compostos de Fórmula (A) em que R ou é fenilo substituído com um grupo alquiltioalquiltio são preparado por reacção do composto de sulfidrilo análogo, preparado como foi descrito anteriormente, com o componente de carbonilo adequado, como formaldeido, acetona ou acetaldeido, usando condições de catálise por ácido inorgânico ou de Lewis para originar o ditiocetal simétrico. 0 derivado hidroxalquiltio intermediário reage com outro composto contendo sulfidrilo sob condições de catálise ácida para originar o que é essencialmente um composto do tipo -22- SB CASE 14554-1 "bis", diferindo apenas na inserção da cadeia alquilo. Este processo produz as porções bis-dissulfureto da parte (c) da reivindicação 1 por exemplo, i.e. Fórmula (A)-S-CRR^-S-Fórmula (A). A substituição do alquilo, R ou R1# é determinada pelo grupo funcional carbonilo reactivo, em que R ou R1 podem ser alquilo C-^g, arilo ou heteroarilo, todos opcionalmente substituídos.
Os tiocetais não simétricos podem ser preparados pela reacção do sal de metal do mercaptano, preparado como descrito anteriormente, com um tioéter de halometilo para originar compostos de Fórmula (A) em que um de R ou R^ é fenilo substituído com um ou mais grupos alquiltioalquiltio. O sal de metal reage com um composto halometil-[CRR1]--tioalquil[aril/heteroaril] independente e com comprimento da cadeia alquilo variável para originar os compostos do tipo "não bis", [Fórmula (A)-S-CRR1-S-R^] em que R e R·*· são definidos como anteriormente para os compostos "bis" e R2 é um grupo alquilo C-^ 9, arilo ou heteroarilo que pode estar opcionalmente substituído. Contempla-se como parte do presente invento uma mistura de ligações R0 e Rl7 no entanto, a ligação preferível está entre as duas posições Rq dos compostos de Fórmula (A).
Um processo alternativo de preparação do composto de dissulfureto não simétrico, em que apenas um componente é um composto de Fórmula (A) e a outra metade da ligação dissulfureto é um derivado de alquilo, arilo ou heteroarilo, podem ser preparados por reacção de um composto.sulfidrilo de Fórmula (A) com o halogeneto de sulfenilo adequado, num solvente etéreo para originar compostos de Fórmula (A) em que um de R ou R1 é fenilo substituído com um ou mais grupos [alquil]-ditio, i.e. [Fórmula (A)-S-S-SR2, em que R-R2 são definidos como no parágrafo anterior. Os derivados de halogeneto de sulfenilo de grupos alquilo, arilo ou heteroarilo, contemplados podem estar opcionalmente substituídos. 0(s) composto(s) dissulfureto podem também ser preparados a partir dos correspondentes compostos sulfóxido, tais como metilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, em que o -23- SB CASE 14554-1 alquilo pode ser um derivado de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 9 átomos de carbono, num solvente, preferivelmente um clorado como cloroetileno, cloreto de metileno ou clorofórmio, ao qual é adicionado um anidrido de ácido carboxílico, como anidrido trifluoroacético ou anidrido acético. A reacção de rearranjo de Pummerer pode requerer algum aquecimento antes da adição de um hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sódio. Se é utilizado o anidrido acético então é provável que o aquecimento seja necessário durante o tratamento com hidróxido, antes da adição de iodo sólido (I2), que origina, então, o composto dissulfureto simétrico tal como foi referido anteriormente. Podem estar presentes em solução misturas de compostos sulfóxido para originarem compostos "simétricos", mas tendo grupos substituintes variáveis no sistema de anel di-heteroarilimidazolo do presente invento.
Os compostos de Fórmula (A) são usados como intermediários para formarem a porção 7-hidroxi ou 7-ceto desejada por preparação análoga aos processos descritos em Gallagher et al.. Tetrahedron Letters. Vol. 30, Ns 48, pag. 6599-6602 (1989), cuja descrição na sua totalidade está aqui incorporada para referência.
Um intermediário preferido resultando dos compostos de Fórmula (A) tal como descrito em Gallagher et al.. supra é representado pela fórmula (B)
em que RQ a R9 são como representados para a Fórmula (I) e R10 ® alquilo, fenilo, fenilo substituído, preferivelmente 4-nitrofenilo. Os compostos de fórmula (B) são oxidados no correspondente derivado 7-ceto de Fórmula (I) que é, -24- 73 463 SB CASE 14554-1 '/ \'ki Ί0& seguidamente, reduzido para originar o correspondente derivado 7-hidroxi de Fórmula (I) em que R4 ou R5 é hidroxilo. Estes agentes oxidantes e agentes redutores são bem conhecidos dos peritos na arte. Agentes oxidantes preferidos para serem aqui utilizados são o reagente de Jones num solvente orgânico, como acetona, THF, dioxano; permanganato de potássio (solução tamponada) em solventes como éter/água, t-butanol/água ou outros solventes alcoólicos; e reagente de Sarretts. Um agente redutor preferido é o boro-hidreto de sódio num solvente orgânico que proporcione um fonte de protões, como diclorometano/metanol, cloreto de metileno, etc, ou outros solventes alcoólicos ou suas misturas; cianoboro-hidreto de sódio que pode estar também num solvente clorado; boro-hidreto de lítio; super-hidreto (trietilboro-hidreto de litio) num solvente orgânico como álcoois/hidrocarbonetos clorados, etc; e reagentes de hidreto, como hidreto de alumínio ou hidreto de lítio que podem estar em solvente etéreos ou clorados; ou boro num solvente orgânico. A preparação de todos os restantes compostos Fórmula (I), não descritos aqui, pode ser prontamente conseguida já que as técnicas são bem conhecidas e podem ser realizadas por um perito na arte de acordo com os procedimentos delineados anteriormente ou nos Exemplos, infra.
Os compostos do presente invento pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir em formas racémicas e opticamente activas. Todos estes composto são contemplados como estando dentro do âmbito do presente invento.
Os compostos de Fórmula (A) são representados pela estrutura;
73 463 SB CASE 14554-1 -25-
tíT em que W é -(CR4R5)- ou -(CR4R5)-(CR6R7)-; R2/ Rg, R4, R5/ Rg, R7, Rg e R9 são independentemente uns dos outros, -H ou alquilo C1->2; um de % e R0 é 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo e o outro de Rj e Rq é (a) fenilo ou fenilo monossubstituído em que o referido substituinte é alquilo C1_4, halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, alquiltio C-^g, alquilsulfinilo C-^g, alquilsulfonilo 1-alcenil C2_5-l-tio, 2-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 1-alcenil C2_5~l-sulfonilo, 2-alcenil Cg.^-l-sulfonilo, alquilamino 01-3, dialquilamino 01-3, CFg, N-(alcanamido C1_3), N-(alquil C1_g)-N-(alcanamido C^g), N-pirrolidino, N-piperidino, prop-2-eno-l-oxi, 2,2,2-tri-haloetoxi, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalqiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialqiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, Z, ou aciloxialquiltio; (b) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são, independentemente um do outro, alquiltio Ci_3, alcoxilo C-j__g, halogéneo, alquilo C-j__4, alquilamino Ci-3, N-( alquil C-^g )-N-(alcanamido C^g), dialquilamino cl-3' amino, N-pirrolidino, N-piperidino; (c) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é alcoxilo C-^g, halogéneo, alquilo C1-4 ou CF3 e o outro substituinte é tiol, alquilsulfinilo, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, Z ou aciloxialquiltio; ou 73 463 SB CASE 14554-1
-26-
(d) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é amino, alquilamino 01-3 ou dialquilamino cl-3? e ° outro substituinte é alquilsulfinilo , 1-alcenil C2_5-l-tio, l-alcenil-C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquitio, alcoxicarbonil-tio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, Z, ou aciloxialquiltio; ou e) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são iguais e são seleccionados de entre halogéneo, alcoxi C1-3/ alquilamino C^-21 dialquilamino cl-3/ N-pirrolidino, N-piperidino, 2,2,2-tri-haloetoxi, prop-2-eno-l-oxi, hidroxilo, alquiltio C·,^, alquil C]^--sulfonilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquil-tio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo ou alquiltioalquiltio ou Z, (f) um porção de uma das Fórmulas:
Nv ,Wa
ou -27- SB CASE 14554-1 em que t é 0 ou l; em que Wa e Rj-Rg são como definido anteriormente; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Alternativamente os compostos de Fórmula (A) podem ser, preferivelmente, preparados como delineado no esquema seguinte. Embora só se mostre um pirrolo de cinco membros a síntese é também aplicável ao anel de seis membros contendo azoto. Os compostos substituídos com alquilo R2~Rg desejados de Fórmula (A) são preparados a partir dos correspondentes compostos substituídos com R2-R9 de Fórmula (3).
Este processo compreende a ciclização de um composto de Fórmula (3): Fórmula (3) em que A é (CH2)n e n é 1 ou 2; R-^ e Rq são definidos aqui como para a Fórmula (I). Preferivelmente R0 é um fenilo substituído com um alquiltio 0χ_4, halogéneo, alquilo ou alcoxilo 01-4.
Os compostos de Fórmula (3) são preparados por reacção dos compostos de Fórmula (1) e (2):
f^A-W.H + R CN A ‘CH2 ό Fórmula (1) base
Formula (2) 0ar,vnH j ° Rjf NH2 Fórmula (3)
Bases adequadas incluem alquil-lítios como, mas sem lhes estarem limitadas, n-butil-lítio, t-butóxido de potássio, di--isopropilamideto de lítio, hexametilsililazida de lítio, hidreto / f>U32M«e· 73 463 SB CASE 14554-1 ..'V //
-28- de sódio ou de potássio ou hidróxido de potássio opcionalmente com um catalisador de transferência de fase como brometo de tetraetilamónio ou uma sua mistura adequada, e.g. n-butil-lítio e t-butóxido de potássio. Convenientemente, faz-se reagir um composto de Fórmula (1) com 1 a 2 equivalentes molares, preferivelmente, 1,4 a 1,7 equivalentes molares, da base antes do tratamento com um composto de Fórmula (2). A reacção para formar um composto de Fórmula (3) ocorre num solvente orgânico como, mas sem lhes estar limitado, THF, éter dialquílico, dimetilformamida, tolueno, dimetiletilideno-ureia ou tetrametiletilenodiamina ou uma sua mistura adequada. A reacção deve ser realizada dentro de uma gama de temperaturas de cerca de -80°C a cerca de 100°C. Preferivelmente a reacção è arrefecida inicialmente e a temperatura é elevada para optimizar o tempo de reacção do processo.
Os compostos de Fórmula (3) podem ser isolados por processamento e depois ciclizados num composto de Fórmula (A) com uma base adequada, tal como aqui anteriormente descrito. Um exemplo de uma dessas preparações pode ser encontrado no Exemplo de síntese 3.
Preferivelmente, o composto de Fórmula (3) não é isolado, mas é formado in situ e ciclizado directamente num composto de Fórmula (A) sob as condições básicas da mistura reaccional. Um exemplo dessa preparação pode ser encontrado no Exemplo de síntese 4.
Os compostos de Fórmula (1) são preparados por reacção na presença de uma base de um composto de Fórmula (4), ou de um seu sal de ácido: %Οί2Ιι Fórmula (4) em que R·^ é aqui definido anteriormente e L é um grupo que se despede adequado, com um composto de fórmula (5) -29- 73 463 SB CASE 14554-1 o n_4 0 Fórmula (5) em que A é definido como anteriormente para a Fórmula (3).
Exemplos de bases adequadas incluem, mas não se limitam a carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou di-isopropilamideto de lítio. Grupos que se despedem adequados (L) são bem conhecidos dos peritos na arte e incluem halogéneos, como bromo ou cloro, ou tuna porção tosilato ou mesilato. A reacção é realizada num solvente, preferivelmente THF, DMF ou suas misturas. A reacção pode, opcionalmente, ser realizada na presença de água em casos adequados, em que, por exemplo, se usa hidróxido de potássio sólido em conjunto com um catalisador de transferência de fase. A reacção é, convenientemente, realizada à temperatura ambiente ou temperaturas ligeiramente elevadas. Preferivelmente, adiciona-se gradualmente uma solução aquosa de um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula (4) à solução de um composto de Fórmula (5) e da base.
Os compostos de Fórmula (A) podem, eles próprios, ser usados como intermediários para a produção de outros compostos de Fórmula (A) e essas preparações são bem descritas em Bender et al. Pedido de Patente U.S. Número de Série 07/255 816, depositado em 11 de Outubro de 1988; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 175 127, concedida em 20 de Novembro de 1979; Bender et al.. Pedido de Patente U.S. Número de série 07/106 199, depositado em 10 de Julho de 1987; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 803 279, concedida em 9 de Fevereiro de 1989; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 719 218, concedida em 12 de Janeiro de 1988; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 715 310, concedida em 14 de Janeiro de 1988, cujas descrições, na sua totalidade, se encontram aqui incorporadas para referência. ou um
Os compostos de Fórmula (A) em que Rq ou é um fenilo mono ou dissubstituído tendo um alquilsulfinilo -30- 73 463 sía SB CASE 14554-1 alcenilsulfinilo 0^.3; ou em que R ou R1 é um fenilo dissubstituído tendo pelo menos um alquilsulfinilo 01-3 ou alcenilsulf inilo 0-^3; ou em que R ou R1 é um fenilo mono ou dissubstituído com pelo menos um substituinte aciloxialquilsulfinilo, alcoxialquilsulfinilo ou fenilsulfinilo, são preparados por tratamento por procedimentos oxidativos adequados bem conhecidos dos peritos na arte e, adicionalmente, podem ser encontrados em Bender et al.. Pedido de Patente U.S. Número de Série 07/255 816, depositado em 11 de Outubro de 1988; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 175 127, concedido em 20 de Novembro de 1979; bender et al., Pedido de Patente U.S. Número de Série 07/106 199, depositado em 10 de Julho de 1987; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 803 279, concedida em 9 de Fevereiro de 1989, Bender et al. . Patente U.S. Número 4 719 218, concedida em 12 de Janeiro de 1988; Bender et al.. Patente U.S. Número 4 715 310, concedida em 14 de Janeiro de 1988; e em Adams et al.. Pedido de Patente U.S. Número de Série 07/537 195, depositado em 12 de Junho de 1990, Número de arquivo SB 14506. Preferivelmente, a oxidação ocorre por utilização do procedimento do persulfato de potássio tal como descrito em Adams et al.. USSN 07/537 195, depositado em 12 de Junho de 1990, Número de arquivo SB 14506, cuja descrição é aqui incorporada para referência.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e a sua preparação são bem conhecidos dos peritos em produtos farmacêuticos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) a (III) que são úteis no presente invento incluem, mas não estão limitados a sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou fosfato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, preferidos, dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por técnicas conhecidas tais como o método de Bender et al.. Patente U.S. 4 175 127, concedida em 20 de Novembro de 1979 cuja descrição é aqui incorporada para referência.
PROCESSO DE TRATAMENTO
Todos os compostos de fórmula (1)-(111) são úteis em processos do presente invento, i.e. processos de tratamento de um 73 463 ; " ^ SB CASE 14554-1 ·Γ...... -31- ' estado de doença de OPUFA, especificamente por inibição das enzimas 5-LO e CO e os compostos de Fórmulas (II) e (III) são úteis para a inibição de citoquinas, especificamente a produção de IL-l ou de TNF num animal incluindo humanos, com essa necessidade. A oxidação dos OPUFA, especificamente da via metabólica do ácido araquidónico que leva a mediadores inflamatórios, pode ser controlada pela enzima 5-LO, entre outras. A verificação de que os compostos de Fórmula (I) são inibidores da via da 5-lipoxigenase tem base nos efeitos dos compostos de Fórmula (I) na produção de produtos 5-lipoxigenase no sangue ex vivo e de 5-lipoxigenase em ensaios in vivo, alguns dos quais são descritos posteriormente. A acção inibidora da via da 5-lipoxigenase dos compostos de Fórmula (I) foi confirmada mostrando que eles dificultavam a produção de produtos 5-lipoxigenase como a produção de leucotrieno B4 por sobrenadantes de RBL-1. o papel patofisiológico de metabolitos do ácido araquidónico tem sido o foco de recentes estudos intensivos. Para além da bem descrita actividade flogística (i.e. actividade inflamatória geral) das prostaglandinas, a descrição mais recente de uma actividade semelhante para os eicosanóides alargou o interesse nestes produtos como mediadores da inflamação. Estes mediadores produzem condições inflamatórias tais como artrite reumatóide. osteoartrite, inflamação brônquica, doença inflamatória do cólon, colite ulcerativa, asma, desordens cardiovasculares, enfisema, síndrome da dificuldade respiratória aguda, lupus, gota, psoríase, dermatite, pirése, dor e outras desordens orientadas alérgicas como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergias alimentares e urticária.
Condições adicionais como agregação de plaquetas sanguíneas e, nomeadamente, condições resultantes de trombose, incluindo trombose total e parcial, trombose coronária, flebite e flebotrombose estão também implicadas na via do ácido araquidónico. Outros estados de doença para os quais um inibidor da 5-LO seria útil é o tratamento do enfarte do miocárdio, -32 73 463 J?.,._____ SB CASE 14554-1 rejeição de transplantes de orgãos# trauma tissular, esclerose múltipla, ateroesclerose, vasculite, glomero-neferite e doença do complexo imunitário, bem como utilização na área da óptica, particularmente para inflamação geral dos segmentos anterior e posterior da córnea devido a doença ou cirurgia, tais como inflamação pós-cirurgia ou uveíte.
Também se verificou que os compostos de Fórmula (I) são úteis para o tratamento de estados de doença mediados pelo metabolismo do ácido araquidónico pela via da ciclo-oxigenase no animal, incluindo o Homem, com essa necessidade. A verificação de que os compostos de Fórmula (I) são inibidores dos produtos da ciclo-oxigenase tem base nos efeitos dos compostos de Fórmula (I) na produção dos produtos de PGE2 e em dados de monócitos humanos, cujos ensaios são aqui descritos.
Os estados de doença associados com a via metabólica da CO são, tipicamente, aqueles considerados para as drogas anti--inflamatórias não esteróides (nsaid), cujo modo de acção principal é a inibição da CO. As doenças principais de interesse são, sem lhes estarem limitadas, várias condições artríticas, pirése e dor.
Verificou-se que a interleucina-l (IL-l) medeia uma variedade de actividades biológicas que se pensam serem importantes em imunorregulação e em outra condições fisiológicas como a inflamação [ver, e.g. Dinarello et al.r Rev. Infect. Disease. 6. 51 (1984)]. A grande quantidade de actividades biológicas conhecidas da IL-1 incluem a activação de células T ajudantes, indução de febre, estimulação da produção de prostaglandina ou de colagenase, quimiotaxia de neutrófilos, indução de proteínas de fase aguda e supressão das níveis de ferro do plasma. A verificação de que os compostos de Fórmulas (II) e (III) são inibidores de citoquinas, especificamente de IL-l, tem por base os efeitos dos compostos de Fórmulas (II) e (III) na produção in vitro de IL-l, nos monócitos humanos, cujos ensaios -33- 73 463 SB CASE 14554-1 são aqui descritos.
Existem muitos estados de doença nos quais a produção excessiva ou desregulada de IL-1 está implicada na exacerbação e/ou causa da doença. Estas incluem artrite reumatóide, osteoartrite, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, outros estados de doença inflamatória aguda ou tóxica como a reacção inflamatória induzida por endotoxina ou doença inflamatória do cólon; tuberculose, ateroesclerose, degeneração muscular, caquexia, psoríase artrítica, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, rubéola e sinovite aguda. Evidência recente também liga a actividade da IL-1 à diabetes e a células β pancreáticas.
Dinarello, J. Clinicai Immunoloav. 5(5), 287-297 (1985), revê as actividades biológicas que foram atribuídas à IL-l. Deve referir-se que alguns destes efeitos foram descritos por outros como efeitos indirectos da IL-l. A verificação da existência de um composto que inibe especificamente a produção de TNF não só contribuirá para o entendimento de como esta molécula é sintetizada, processada e segregada, mas também proporcionará uma abordagem terapêutica para doenças nas quais a produção excessiva ou desregulada de TNF está implicada. A produção excessiva ou desregulada de TNF está implicada na mediação ou exacerbação de um certo número de doenças incluindo artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outra condições artríticas; sépsia, choque séptico, choque endotóxico, sépsia gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, doenças de reabsorção óssea, dano de reperfusão, reacção enxerto-hospedeiro, rejeições de alo--enxertos, febre e mialgias devidas a infecção, como gripe, caquexia na sequência da infecção ou malignidade, caquexia na sequência de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), SIDA, 73 463 SB CASE 14554-1
ψ —34— ARC (complexo relacionado com a SIDA), formação de queloide, formação de tecido de cicatriz, doença de Crohn, colite ulcerativa ou pirése. A SIDA resulta da infecção de linfócitos T pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Foram identificadas pelo menos três tipos ou estirpes de HIV, i.e. HIV-1, HIV-2 e HIV-3. Como resultado de infecção por HIV a imunidade mediada por células T é enfraquecida e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasmas pouco usuais. A entrada do HIV no linfócito T requere a activação do linfócito T. Outros vírus, como HIV-1, HIV-2 infectam os linfócitos T após activação das células T e a expressão de proteínas e/ou replicação desses vírus é mediada ou mantida por essa activação da célula T. Uma vez linfócito T activado infectado com HIV, esse linfócito T deve continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão genética de HIV e/ou a replicação de HIV. As monoquinas, especialmente o TNF estão implicados na expressão de proteínas de HIV mediada por células T activadas e/ou replicação do vírus desempenhando um papel na manutenção da activação de linfócitos T. Consequentemente, a interferência com a actividade da monoquina tal como a inibição da produção de monoquina, nomeadamente do TNF, num indivíduo infectado por HIV auxilia a limitar a manutenção da activação da célula T, reduzindo assim a progressão da infectividade de HIV a células previamente não infectadas, o que resulta na retardação ou eliminação da progressão da disfunção imunitária causada pela infecção por HIV. Os monócitos, macrófagos e células relacionadas como células gliais e kupffer também foram implicadas na manutenção da infecção por HIV. Estas células, tal como as células T, são alvos para a replicação virai e o nível de replicação virai é dependente do estado de activação das células, [ver Rosenberg et al.. The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol 57, (1989)]. Mostrou-se que as monoquinas, como o TNF, activam a replicação do HIV em monócitos e/ou em macrófagos [ver Poli, et al.. Proc. Natl. Acad. Sei., 87:782-784 (1990)], por isso a inibição da produção ou da actividade de monoquinas auxilia a limitar a progressão do HIV tal como foi afirmado 73 463 SB CASE 14554-1
-35- anteriormente para as células T. Estudos adicionais identificaram o TNF-α como um factor comum na activação in vitro de HIV e proporcionaram um mecanismo de acção claro através do factor nuclear /LB, um proteína reguladora nuclear encontrada no citoplasma de células (Osborn, et al. PNAS (86) 2336-2340). Esta evidência sugere que uma redução da síntese do TNF pode ter um efeito antiviral em infecção por HIV, por redução da transcrição e assim da produção do vírus. 0 TNF também tem sido implicado em vários papéis em outras infecções virais, tais como vírus citomegalia (CMV), vírus da gripe, adenovírus e os vírus da família herpes, por razões idênticas às referidas. 0 TNF também altera as propriedades de células endoteliais e tem várias actividades pró-coagulação, tal como a produção de um aumento na actividade do factor do tecido pró-coagulação e a supressão da via da proteína anticoagulante C bem como na regulação no sentido da diminuição da expressão de trombomodulina. O TNF também tem actividades pró-inflamatórias que, em conjunto com a sua produção precoce (durante a fase inicial de um acontecimento inflamatório), o tornam num mediador provável do dano tissular em várias desordens importantes incluindo mas não estando limitadas a enfarte do miocárdio, ataque e choque circulatório. De importância específica pode ser a expressão induzida por TNF de moléculas de adesão, tal como a molécula de adesão intercelular (ICAM) ou molécula de adesão endotelial de leucócito (ELAM) em células endoteliais.
Acredita-se também que o TNF é um mediador importante de muitos outros estados ou doenças inflamatórios. Consequentemente, os inibidores da produção de TNF teriam utilidade em qualquer estado ou doença inflamatória nos quais são produzidos níveis anormais de TNF. Níveis anormais de TNF constituem níveis de 1) TNF livre (não, ligado a células) superiores ou iguais a 1 picograma por ml; 2) qualquer TNF associado a células; ou 3) a presença de AENm de TNF acima dos níveis basais em células ou tecidos nos quais o TNF é produzido. Para além disso o presente -36- 73 463 SB CASE 14554-1 invento atribui muitos dos estados de doença biológicos aqui referidos à actividade de IL-l. Esses estados de doença são também considerados estados de doença apropriados da actividade de TNF e, assim, os compostos de Fórmulas (II) e (III) são também úteis no seu tratamento, e não devem ser considerados como limitados apenas à actividade da IL-l.
Verificou-se também que os compostos de Fórmulas (II) e (III) são úteis para o tratamento de estados de doença mediados pela citoquina TNF em animais, incluindo mamíferos, com essa necessidade. A verificação de que os compostos de Fórmulas (II) e (III) são inibidores de citoquinas, especificamente o TNF, tem por base os efeitos dos compostos de Fórmula (II) e (III) na produção de TNF in vitro, no monócito humano e esses ensaios são aqui descritos.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Este invento refere-se ainda à utilização de um compostos de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença num animal, incluindo o Homem, que é causado ou exacerbado pelas enzimas metabolizadoras de OPUFA, como 5-LO ou CO.
Este invento refere-se ainda à utilização de um composto de Fórmulas (II) e (III) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis na produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença num animal, incluindo o Homem, que é exacerbado ou causado por produção excessiva ou desregulada de TNF.
Este invento também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto de Fórmulas (I) a (III) e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Os composto de Fórmula (I) são administrados em formas de dosagem convencionais preparadas por combinação de um composto de Fórmula (I) com transportadores 73 463 SB CASE 14554-1 farmacêuticos comuns, de acordo com procedimentos convencionais. Os compostos de Fórmula (I) podem também ser administrados em dosagens convencionais em combinação como um segundo composto terapeuticamente activo conhecido. Estes procedimentos envolvem mistura, granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes na medida do adequado para a preparação desejada. O transportador farmacêutico empregue pode ser, por exemplo, um sólido ou um líquido. Exemplos de transportadores sólidos são a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de transportadores líquidos são o xarope, óleo de amendoim, azeite água e semelhantes. De modo semelhante, o transportador ou diluente pode incluir materiais retardadores bem conhecidos na arte, como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo sozinhos ou com uma cera.
Pode ser empregue uma larga variedade de formas farmacêuticas. Assim, se é utilizado um transportador sólido, a preparação pode ser colocada em forma de comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura na forma de pó ou de pelota ou na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de transportador sólido variará largamente, mas será preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Quando é utilizado um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido estéril injectável como uma ampola ou suspensão líquida não aquosa.
Para se obter uma forma de dosagem solúvel em água, estável, de um composto insolúvel de Fórmula (I), dissolve-se um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) numa solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, como uma solução de ácido cítrico ou ácido succínico 0,3 M.
Como os compostos de Fórmulas (Ia), (II) e (III) são apenas subgéneros dos compostos de Fórmula (I) todas as gamas de dosagem e formulações, etc. aplicáveis têm aplicação aos compostos de Fórmula (II) e (III) a menos que seja indicado de outra forma. 73 463 SB CASE 14554-1
-38-
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados topicamente. Assim os compostos de fórmula (I) podem ser administrados topicamente no tratamento ou profilaxia da inflamação num animal, incluindo o homem e outros mamíferos, e pode ser usado para o alívio ou profilaxia de doenças mediadas pela via da 5-lipoxigenase, tal como artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas, articulações inflamadas, eczema, psoríase ou outras condições inflamatórias da pele como queimadura solar; condições inflamatórias do olho incluindo conjuntivite? pirése, dor e outras condições associadas com inflamação. A quantidade de um composto de Fórmula (I), para todos os processos de utilização aqui descritos, requerida para efeito terapêutico em administração tópica, irá, obviamente, variar com o composto escolhido, a natureza e gravidade da condição inflamatória mediada por citoquina ou por eicosanoide, e do animal que está em tratamento e, em última análise, do julgamento do médico. Uma dose anti-inflamatória, tópica, adequada de um ingrediente activo, i.e. de um composto de Fórmula (I) é de 0,1 mg a 150 mg, administrada uma a quatro, preferivelmente duas ou três vezes por dia.
Por administração tópica entende-se uma administração não sistémica e inclui a aplicação de um composto de Fórmula (I) externamente à epiderme, à cavidade bucal e instilação de um tal composto no ouvido, olho e nariz, e em que o composto não entra significativamente na corrente sanguínea. Por administração sistémica entende-se administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Embora seja possível que um ingrediente activo seja administrado sozinho como o produto químico bruto, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, e.g. de 1% a 2% em peso da formulação, apesar de poder compreender tanto quanto 10% p/p, mas preferivelmente não excede 5% p/p e mais preferivelmente é de 0,1% a 1% p/p da formulação. i 73 463 SB CASE 14554-1
y t -39-
As formulações tópicas do presente invento compreendem um ingrediente activo em conjunto com um ou mais transportador(es) aceitável(aceitáveis) e, opcionalmente, quaisquer outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s). Os transportador(es) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não serem prejudiciais para o seu receptor.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele para o local da inflamação como linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz.
As gotas de acordo com o presente invento podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, estéreis, e podem ser preparadas por dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado e, preferivelmente, incluindo vun agente tensio-activo. A solução resultante pode, depois, ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado que é, depois, selado e esterilizado em autoclave ou por manutenção a 98-100°C durante meia hora. Alternativamente a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e acetato de cloro-hexidina (0,01%). Solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.
As loções de acordo com o presente invento incluem aquelas que são adequadas para aplicação à pele ou ao olho. Uma loção para o olho pode compreender uma solução aquosa estéril, contendo opcionalmente uma bactericida e pode ser preparada por processos semelhantes aos da preparação de gotas. As loções ou linimentos para aplicação à pele podem também incluir um agente para apressar a secagem e arrefecimento da pele, tal como um álcool ou
73 463 ,.--
SB CASE 14554-1 J -40- ....... , acetona e/ou um humedecedor como o glicerol ou um óleo como o óleo de rícino ou o óleo de amendoim.
Os cremes, unguentos ou pastas de acordo com o presente invento são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Eles podem ser produzidos por mistura do ingrediente activo num forma de pó finamente dividido, sozinho ou em solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria adequada, com uma base gordurosa ou não gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos como parafina líquida dura ou macia, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; rim óleo de origem natural como o óleo de amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite; gordura da lã ou seus derivados, ou um ácido gordo como o ácido oleico ou esteárico em conjunto com um álcool como propilenoglicol ou macrogeles. A formulação pode incorporar qualquer agente tensio-activo adequado como um surfactante aniónico, catiónico ou não iónico, como ésteres de sorbitano ou seus derivados de polioxietileno. Também podem ser incluídos agentes de suspensão como as gomas naturais, derivados de celulose materiais inorgânicos como sílicas siliciosas e outros ingredientes como lanolina.
Os processos do presente invento podem ser realizados por distribuição parenteral do agente de interferência com a actividade da monoquina. 0 termo "parenteral" tal como aqui usado inclui administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intratecal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas subcutâneas e intramuscular da administração parenteral são geralmente preferidas. Podem ser preparadas formas de dosagem adequadas para essa administração por técnicas convencionais.
Para todos os processos aqui descritos para os compostos de Fórmulas (I) a (III), o regime diário de dosagem oral será, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/quilograma de peso corporal total, preferivelmente de cerca de 0,5 a 30 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 15 mg. O regime diário de dosagem parenteral será preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 80 mg por quilograma (kg) de peso corporal total, 73 463 SB CASE 14554-1 -41-
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preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg e mais preferivelmente de cerca de 1 mg a 15 mg/kg.
Os compostos de Fórmula (I) podem também ser administrados por inalação. Por "inalação” entende-se administração por inalação intranasal e oral. Podem preparar-se formas de dosagem adequadas para essa administração, tal como uma formulação em aerossol ou um inalador de dose graduada, por técnicas convencionais. A quantidade diária de dosagem, preferida, de um composto de Fórmula (I) administrado por inalação para todos os processos aqui descritos, está entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por dia.
Será evidente para um perito na arte que a forma e carácter do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é ditada pela quantidade de ingrediente activo com a qual é combinado, pela via de administração e por outras variáveis bem conhecidas.
Será, também, evidente para um perito na arte que a quantidade óptima e o espaçamento das dosagens individuais de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável serão determinadas pela natureza e extensão da condição a ser tratada, pela forma, via e local da administração e pelo paciente particular em tratamento, e estes óptimos podem ser determinados por técnicas convencionais.
Será, também, apreciado por um perito na arte que o decurso óptimo do tratamento, i.e. o número de doses de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável administrado por dia durante um número definido de dias, pode ser avaliado pelos peritos na arte usando testes de determinação do dercurso do tratamento, convencionais.
EXEMPLOS
Sem elaboração adicional, acredita-se que os peritos na arte utilizando a descrição anterior, possam utilizar o presente invento na sua extensão total. Os Exemplos seguintes devem, por -42- -42- f?/ 73 463 SB CASE 14554-1 isso, ser considerados como meramente ilustrativos e não, de qualquer forma, como uma limitação do âmbito do presente invento.
EXEMPLO A
Efeito Inibidor dos Compostos de Fórmula (I) na Produção in vitro de IL-1 por Monócitos Humanos
Os efeitos dos compostos de Fórmula (I) na produção in vivo de IL-l por monócitos humanos foram determinados usando o protocolo seguinte.
Utilizou-se lipopolissacárido bacteriano (LPS) para induzir a produção de IL-1 por monócitos de sangue periférico humano. Mediu-se a actividade de IL-1 pela sua capacidade para estimular uma linha celular (EL-4) produtora de Interleucina-2 (IL-2) para segregar IL-2, em conjunto com o ionoforo A23187, de acordo com o processo de Simon et al.. J. Immunol. Methodsf 84. (1985). Isolaram-se monócitos de sangue periférico humano e purificaram-se a partir de preparações de sangue fresco de doadores voluntários ou a partir de crostas leucocitícas, provenientes de bancos de sangue, de acordo com o procedimento de Colotta et al. . «J. Immunol.. 132. 936 (1984). Colocaram-se em placas de 24 alvéolos 1x10® desses monócitos a uma concentração de 1-2 milhões/ml por alvéolo. Deixaram-se as células aderir durante 2 horas, tempo após o qual as células não aderentes foram removidas por lavagem suave. Adicionaram-se seguidamente os compostos de teste às células durante 1 hora (h) antes da adição de lipopolissacárido (50 ng/ml) e incubaram-se as culturas a 37°C durante mais 24 horas. No fim do período de incubação, removeram-se os sobrenadantes das culturas e clarificaram-se de células e de todos os destroços. Ensaiaram-se os sobrenadantes das culturas, imediatamente, quanto à actividade biológica de IL-l do modo descrito anteriormente, bem como quanto a concentrações de prostaglandina e/ou leucotrieno por radio-imunoensaio.
Os resultados indicaram que os monócitos de sangue humano periférico são extraordinariamente sensíveis a endotoxina bacteriana. Quantidades do ordem dos nanogramas ou mesmo dos /o
.$0 73 463 SB CASE 14554-1 -43- picogramas de LPS estimulavam níveis elevados de produção de IL-1 bem como de produção de prostaglandina, contudo, detectou-se pouco ou mesmo nenhum leucotrieno nesses sobrenadantes. Estas observações são consistentes com relatórios anteriores [(ver Humes et al.. J. Biol. Chem. . 257. 1591 (1982)].
Os resultados dos efeitos de compostos de Fórmula (1) na produção in vitro de IL-1 por monócitos humanos é apresentado na Tabela 1. Tal como se mostra na Tabela 1, os compostos de Fórmula (I) são potentes inibidores de produção in vitro de IL-1 por monócitos humanos. 0 mecanismo exacto pelo qual qualquer composto de Fórmula (I) inibe a produção in vitro de IL-1 por monócitos não é presentemente conhecido. A actividade inibidora não parece correlacionar-se com a propriedade de qualquer um dos compostos de Fórmula (I) mediarem a inibição do metabolismo do ácido araquidónico, uma vez que outras drogas anti--inflamatórias, não esteróides, com potente actividade inibidora de ciclo-oxigenase e/ou da lipoxigenase não inibem a produção de IL-1 a doses não tóxicas. Além disso, a capacidade de um composto inibir a produção de prostaglandina e/ou síntese de leucotrieno não significa que também iniba necessariamente a produção de IL-1.
Com base na crença largamente aceite do papel da produção in vivo não modulada (i.e. excessiva) de IL-1 na provocação ou no agravamento de respostas inflamatórias e de outros estados de doença (ver e.g. Fontana et al.. supra; Wood et al.. supra; Akejima e Dinarello, supra; Habicht e Beck supra; Chesque et al.. supra; Benjamin et al.. supra; e Dinarello, supra).e com base no facto de que os compostos de Fórmula (II) inibirem a produção in vitro de IL-1 por macrófagos e/ou monócitos humanos (ver Tabela 1), os compostos de Fórmula (II) a (III) inibirão a produção in vivo de IL-1 por monócitos e/ou macrófagos num humano com essa necessidade quando utilizados de acordo com o processo do presente invento. -44- 73 463 SB CASE 14554-1 EXEMPLO DE UTILIDADE B Efeito inibidor dos Compostos de Fórmula (I) na Produção in vitro de TNF por Monócitos Humanos
Seccão I: Preparação do Ensaio
Os efeitos dos compostos de Fórmula (I) na produção in vitro de TNF por monócitos humanos foram examinados usando o protocolo seguinte.
Isolaram-se monócitos de sangue periférico humano e purificaram-se a partir de crostas leucocitícas, provenientes de bancos de sangue ou de resíduos de palquetaforese, de acordo com 0 procedimento de Colotta, R. et al.. J. Immunol. . 132(2):936 (1984). Colocaram-se os monócitos em placas a uma densidade de lxlO6 células/ml de meio/alvéolo em placas múltiplas de 24 alvéolos. Deixaram-se a células aderirem durante uma hora, tempo após o qual se aspirou o sobrenadante e se adicionou 1 ml de meio fresco (RPMI-1640 (Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA)) contendo 1% de soro de vitelo fetal e penicilina e estreptomicina a 10 unidades /ml. Incubaram-se as células durante 45 minutos na presença ou ausência de compostos de teste a gamas de dose de 1 nM-10 μΜ (os compostos foram solubilizados em dimetilsul-fóxido/etanol de modo que a concentração final de solvente no meio de cultura fosse 0,5% de dimetilsulfóxido/O,5% de etanol). Adicionou-se seguidamente lipopolissacárido bacteriano ( E. coli 055:B5 [LPS] de Sigma Chemicals Co.) a 100 ng/ml em 10 ml de Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) e incubaram-se as culturas durante 16-18 horas a 37 °C numa incubadora a 5% de C02. No fim do período de incubação, removeram-se os sobrenadantes das culturas das células, centrifugaram-se a 3000 rotações por minuto (rpm) para a remoção dos destroços celulares e testaram-se 0,05 ml do sobrenadante quanto a actividade de TNF usando o radio-imunoensaio descrito abaixo.
Seccão II: Procedimento de radio-imunoensaio para a actividade de TNF
0 tampão de ensaio consistia em NaP04 0,01 M, NaCl 0,15 M, EDTA 0,025 M e 0,1% de azida de sódio a pH 7,4. Iodou-se TNF -45- 73 463 SB CASE 14554-1 /, //- humano recombinante (TNFrh), obtido usando o procedimento de Chen et al.. Nature. 330:581-583 (1987), por um método de Cloramina-T modificado descrito na Secção III seguinte. A amostras (50 μΐ de sobrenadantes de culturas) ou a padrões de TNFrh adicionou-se uma diluição 1/9000 de anticorpo policlonal de coelho anti-TNFrh (Genzyme, Boston, MA) e adicionaram-se 8000 cpm de 125j_tnf num volume final de 400 μΐ de tampão e incubou-se durante a noite (18 horas) a 4°C. Titularam-se soro de coelho normal e IgG de cabra anti-coelho (Calbiochem) um contra o outro para precipitação máxima do anti-TNFrh. Deixaram-se precipitar as diluições adequadas de soro de coelho, de transporte, (1/200) IgG de cabra anti-coelho (1/4) e 25 Unidades de heparina (Calbiochem) e adicionaram-se 200 μΐ deste complexo por tubo de ensaio e incubou-se durante a noite a 4°C. Centrifugaram-se os tubos durante 30 minutos a 2000 rpm, aspiraram-se cuidadosamente os sobrenadantes e mediu-se a radioactividade associada às pelotas num contador Beckman Gamma 5500. Utilizou-se a curva de transformação linear logit-log para os cálculos. Leram-se as concentrações de TNF nas amostras a partir de uma curva padrão de TNFrh que era linear na gama de 157 a 20000 pg/ml.
Secção III: Radio-iodacão de TNFrh A iodação de TNFrh foi realizada usando um método cloramina--T modificado de Frolik et al.. J. Biol. Chem., 259:10995-11000 (1984). Resumidamente diluíram-se 5 mg de TNFrh em 5ml de Tris 20 mM, pH 7,5, com 15 ml de KP04 0,5 Me 10 ml de 125i isento de transportador (100 mCi/ml; ICN). Para se iniciar a reacção adicionou-se um aliquota de 100 mg/ml (aquosa) de solução de cloramina-T. Após 2 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se um aliquota adicional de 5 ml, seguindo-se, 1,5 minutos mais tarde, uma adição final de 5 ml de cloramina-T. Parou-se a reacção 1 minuto mais tarde por adição sequencial de 20 ml de metabissulfito de sódio 50 mM, 100 ml de iodeto de Potássio 120 mM e 200 ml de ureia a 1,2 mg/ml. Misturou-se o conteúdo e passou-se a mistura reaccional sobre uma coluna Sephadex G-25, pré-empacotada (PD 10 Pharmacia), equilibrada e eluida com solução salina tamponada com fosfato pH 7,4 contendo 0,25% de gelatina. Reuniram-se as fracções contendo o pico de -46- -46- / 73 463 SB CASE 14554-1 radioactividade e armazenaram-se a -20°c. A actividade específica de ·*·25Ι-ΤΝρ era 80-100 mCi/mg de proteína. Mediu-se a actividade biológica do TNF pelo ensaio de citotoxicidade L929 de Neale, M.L. et al.. Eur. J. Can. Clin. Oncol.r 25(1):133-137 (1989) e verificou-se que era 80% da do TNF não marcado.
Seccão IV: Medição de TNF-ELISA
Mediram-se, também, os níveis de TNF usando uma modificação do ensaio de sanduíche ELISA, básico, descrito em Winston et al.. Current Protocols in Molecular Bioloav. Página 11.2.1, Ausubel et al. . Ed. (1987) Jonh Wiley and Sons, New York, USA. O ELISA empregou um anticorpo monoclonal murino anti-TNF humano, descrito a seguir, como o anticorpo de captura, e um anticorpo policlonal de coelho anti-TNF humano, descrito a seguir, como o segundo anticorpo. Para a detecção, adicionou-se um anticorpo de cabra anti-coelho, conjugado com peroxidase (Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana, USA, # de Catálogo 605222), seguindo-se a adição de um substrato para a peroxidase (1 mg/ml de ortofenilenodiamina com peróxido de ureia a 0,1%). Calcularam-se os níveis de TNF nas amostras a partir de uma curva padrão gerada com TNF humano recombinante produzido em E. coli (obtido em SmithKline Beecham Pharmaceuticals, King of Prussia, PA, USA).
Seccão V: Produção de anticorpos anti-TNF humano
Prepararam-se os anticorpos monoclonais para o TNF humano a partir de baços de ratinhos BALB/c imunizados com TNF recombinante humano usando uma modificação do método de Kohler e Millstein, Nature. 256:495 (1975), cuja descrição na sua totalidade está aqui incorporada para referência. Prepararam-se os anticorpos policlonais de coelho anti-TNF humano por imunização repetida de coelhos brancos da Nova Zelândia (NZW) com TNF recombinante humano emulsionado em adjuvante completo de Freund (DIFCO, IL, USA).
EXEMPLO DE UTILIDADE C
Nos testes usados para a determinação da actividade como inibidores da via da 5-lipoxigenase utilizaram-se ratinhos 73 463 SB CASE 14554-1 -47- ^‘ί’Γ
Balb/c, macho (20-28 g). Todos os ratinhos foram obtidos em Charles River Breeding Laboratories, Kingston, N.Y. Numa experiência simples os ratinhos foram agrupados por idades idênticas.
Empregaram-se os reagentes como se segue:
Usaram-se os compostos de Formula (I) como a base livre. Dissolveram-se os compostos em solução salina ácida. Os compostos foram administrados por lavagem na dose indicada num volume final de 10 ml/kg.
Para as experiências in vitro, dissolveram-se os compostos nas concentrações adequadas em etanol (concentração final 1,0%) e, depois, diluíram-se para as concentrações finais usando os tampões indicados no texto.
Inflamação na Orelha de Ratinho Induzida por Ácido Araquidónico
Aplicou-se ácido araquidónico em acetona (2 mg/20 ml) à superfície interna da orelha esquerda. Mediu-se, depois, a espessura das duas orelhas com um micrometro de indicador uma hora após o tratamento e exprimiram-se os dados como variação na espessura (10“3 cm) entre as orelhas tratada e não tratada.
Administraram-se oralmente os compostos de teste em ácido/solução salina nos tempos indicados anteriormente, antes da aplicação tópica do ácido araquidónico. O composto 5,6-di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridil)-[7H]-pirrolo[1,2-a]-imidazol-7-ol mostrou uma ED50 de 22,3 mg/kg neste ensaio.
Ensaio das Actividades da 5-lipoxiqenase
Isolou-se a 5-lipoxigenase (5-LO) a partir de extractos de células RBL-1. Obtiveram-se estas células na American Type Culture Collection (#CRL 1378) e desenvolveram-se a 37“C com 5% de C02 em cultura rotativa ("spinner culture") usando Meio Essencial Mínimo de Eagle (MEM) suplementado com 10% de soro de &0· -48- 73 463 SB CASE 14554-1 vitelo fetal inactivado por calor. Recolheram-se as células da cultura por centrifugação a 2000xg durante 20 minutos e, depois, lavaram-se duas vezes com fosfato de sódio 50 mM (pH 7,0) que continha EDTA l mM e 0,1% de gelatina. Após esta lavagem, ressuspenderam-se as células em tampão fosfato fresco para se conseguir uma concentração de 5xl07 células/ml. Submeteu-se esta suspensão a disrupção por cavitação de azoto usando a bomba de Parr a 757 kPa durante 10 minutos. Seguidamente centrifugaram-se as células quebradas a lOOOOxg durante 20 minutos. Recolheu-se o sobrenadante e centrifugou-se a 100 OOOxg durante 60 minutos. Recolheu-se este sobrenadante e armazenou-se a -70°C até ser ensaiado.
Mediu-se a inibição da actividade da 5-lipoxigenase por um de dois ensaios, o ensaio de extensão de radiomarcador medido após 90 segundos, a 20°C, ou medido de acordo com o processo de G.K. Hogaboom et al.. Molecular Pharmacol. 30. 510-519 (1986) ou o ensaio do consumo de 02 em continuo. O resultados de cada um dos ensaios são comparáveis senão mesmo idênticos. Dissolveram-se todos os compostos em etanol sendo a concentração final de etanol neste ensaio de 1%. 0 ensaio de extensão de radioamrcador examinou os produtos da 5-lipoxigenase [transLTB^ (DI-HETE), 5HETE e 5HPETE] produzido após uma incubação de 90 segundos a 20°C. Pré-incubaram-se aliquotas do sobrenadante (40 ml) com o inibidor ou com o veiculo, durante 10 minutos em tampão BisTris 25 mM (pH 7,0) que também continha EDTA 1 mM, ATP 1 mM, NaCl 50 mM, 5% de etilenoglicol e 100 mg/ml de fosfatidilcolina sonicada (volume total 0,238 ml). Iniciou-se a reacção da 5-lipoxigenase pela adição de CaCl2 (2 mM) e l-C14-ácido araquidónico (25 mM; 100 000 dpm) (volume final 0,25 ml). Após 90 segundos terminou-se a reacção por adição de dois volumes (0,5 ml) de acetona arrefecida em gelo. Deixou-se a amostra a desproteinizar em gelo durante 10 minutos antes de se centrifugar a lOOOxg durante 10 minutos. Secaram-se os sobrenadantes desproteinizados sob árgon e, depois, redissolveram-se em 200 ml de etanol. Analisaram-se, seguidamente, estas amostras por HPLC de fase inversa tal como -49- 73 463 SB CASE 14554-1 descrito por G.K. Hogaboom et al. . Molecular Pharmacol. 30:510--519 (1986), aqui incorporada para referência. Descreve-se a inibição da actividade da 5-lipoxigenase mediada pelo composto como a concentração de composto que causa uma inibição de 50% da síntese do produto. O segundo ensaio para avaliar a inibição da actividade da 5-lipoxigenase foi um ensaio contínuo que seguiu o consumo de 02 à medida que a reacção progredia. Pré-incubou-se a enzima 5-lipoxigenase com o inibidor ou com o seu veículo em tampão BisTris (pH 7,0) 25 mM que continha EDTA lmM, ATP lmM, NaCl 5 mM e etilenoglicol a 5%, durante 2 minutos a 20°C (volume total 2,99 ml). Adicionaram-se ácido araquidónico (10 mM) e CaCl2 (2 mM) para iniciar a reacção e seguiu-se o decréscimo da concentração de 02 usando um eléctrodo do tipo Clark e o monitor de 02 Yellow Spring (tipo 53) (Yellow Springs, OH). Calculou-se a velocidade óptima a partir das curvas de progresso. Descreve-se a inibição da actividade da 5-lipoxigenase mediada pelo composto como a concentração do composto que causa uma inibição de 50% da velocidade óptima para a amostra tratada com o veiculo.
Produção in vitro de LTC-4/PGE2 a Partir de Monócito Humanos a) Preparação de Células: prepararam-se monócitos humanos a partir de embalagens leuco-fonte ("leukosource packs") fornecidas pela Cruz Vermelha Americana (Philadelphia, Pa). Fraccionaram-se as embalagens leuco-fonte por um procedimento em dois passos descrito por F. Colatta et al.. J. Immunol. 132. 936 (1984), aqui incorporado para referência, que usa sedimentação sequencial em Ficoll seguida de sedimentação em Percoll. A fracção de monócitos que resulta desta técnica era composta por mais do que 85% de monócitos (com o restante sendo neutrófilos e linfócitos). Colocaram-se os monócitos (1,5x10®) em tubos de polipropileno e usaram-se como uma cultura suspensa. 0 tampão de ensaio consistia em tampão RPMI-1640 [Moore, G.E. et al.. JAMA. 199. 519 (1967) aqui incorporado para referência], 1% de soro AB humano, glutamina 2mM, 100 U/ml de penicilina/estreptomicina, HEPES 25 mM [ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazina-etanossulfónico] e CaCl2 -50- 73 463 SB CASE 14554-1 1 mM. b) Produção de LTC4/PGE2: Colocaram-se monócitos em tubos de polipropileno de 12x75 mm (0,9 ml/tubo) (como uma cultura suspensa). Adicionaram-se a cada tubo (realizado em duplicado) os compostos (100 μΐ de uma solução base 10X do composto de interesse) dissolvidos meios de ensaio. Incubaram-se as células durante cerca de 45 minutos a cerca de 7°C com agitação constante num incubador humidificado. Utilizou-se ionoforo de cálcio A23187 (concentração final 2 μΜ) para a estimulação das células e incubaram-se os monócitos durante mais 15 minutos. Recolheram-se, depois, os sobrenadantes de cada tubo, clarificaram-se por centrifugação, dividiram-se em duas aliquotas e armazenaram-se a -70°C até serem ensaiadas. c) Radio-imunoensaio: Ensaiaram-se os sobrenadantes quanto à produção de LTC4 e PGE2 por radio-imunoensaio que foi realizado usando um conjunto de RIA New England Nuclear para leucotrieno [3H]-LTC4 e [125I]-PGE2 de acordo com as instruções do fabricante (New England Nuclear, Boston Massachusetts). Descreve-se a inibição de LTC4 mediada pelo compostos como a concentração de composto que causa uma inibição de 50% da produção de LTC4.
Edema Da Orelha de Ratinho induzido nor TPA
Mostrou-se que a administração de acetato de 12-0--tetradecanoilfobol (TPA) a orelhas de ratinhos originava inflamação que era atribuída aos produtos da lipoxigenase (LO) e da ciclo-oxigenase (C0). 0s corticoesteróides, que inibem os produtos de L0 e de CO e também a produção de citoquina, têm actividade antiedema e também inibem a infiltração celular, ao passo que os inibidores de L0 e de CO apenas têm actividade antiedema .
Inflamação Induzida nor TPA
Aplicou-se TPA (acetato de 12-0-tetradecanoilfobol) (Sigma Chemical Co.) em acetona (4 μg/20 μΐ) às superfícies interior e exterior da orelha esquerda de ratinhos BALB/c, macho. Mediu-se a espessura de ambas as orelhas com um micrometro de indicador -51- 73 463 SB CASE 14554-1 (Mitutoyo, Japão) a 2 e 4 horas após o tratamento e exprimiram-se os dados como a variação na espessura (IO”3 cm) entre as orelhas tratadas e não tratadas. A aplicação de acetona não causou uma resposta edematosa; consequentemente, a diferença na espessura das orelhas representava a resposta ao ΤΡΔ. Após medição do edema removeram-se as orelhas inflamadas e armazenaram-se a -70°C até serem ensaiadas quanto a actividade de MPO (mieloperoxidase).
Administram-se oralmente os compostos de teste 15 minutos antes da aplicação do TPA. Os resultados são a média +/- o desvio padrão das medidas de 8 ratinhos/grupo.
Ensaio de Mieloperoxidase (ΜΡ0Ϊ em tecido de Orelha Inflamada
No dia do ensaio, cortaram-se em pedacinhos tecidos de orelha, parcialmente descongelados, e, depois, homogeneizaram-se (10% p/v) com um homogeneizador Tissumizer (Tekmar Co.) em tampão fosfato 50 mM (pH 6) contendo HTAB 0,5%. Os homogeneizados de tecidos foram levados através de três ciclos de congelação--descongelação, seguidos de sonicação breve (10 segundos).
Utilizou-se o método de Bradley et al.. J. Invest. Derm.. 78:206, 1982, com as modificações aqui descritas. A aparição de um produto corado da reacção dependente de MPO de o-dianisidina (0,167 mg/ml; Sigma Chemical Co.) e peróxido de hidrogénio (0,0005%; Sigma Chemical Co.) foi medida espectrofotometricamente a 460 nm. Quantificou-se cineticamente a actividade de MPO no sobrenadante (variação na absorvância medida durante 3 minutos amostrada a intervalos de 15 segundos) usando um espectrofotómetro Beckman DU-7 e um conjunto Kinectics Analysis (Beckman Instruments, Inc.). Definiu-se uma unidade de MPO como a que degrada um micromole de peróxido por minuto, a 25°C.
Resultados 0 composto 5,6-di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridil)-[7H]-pirrolo[l,2-a]imidazol-7ol reduziu significativamente a resposta edematosa (-66%) e a resposta de infiltração de célula inflamatória (-66%) como reflectido pela inibição da actividade
73 463 SB CASE 14554-1 -52- de MPO. A ed50 do MPO para este composto era 21,8 mg/kg per os. Este composto possuía actividade anti-inflamatória significativa neste modelo. A potência deste composto é surpreendentemente superior aquela que seria normalmente esperada. TABELA I - DADOS PARA IL-1 fIC50] COMPOSTO NÚMERO*.......1.......0,3 COMPOSTO NÚMERO^.......2.......2,2 a o composto na 1 é 5,6-di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridi-nil)-[7H]-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol. k o composto na 2 é 5,6-di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piri-dil)-[7H]-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol. TABELA II - DADOS PARA TNF ÍIC501 COMPOSTO NÚMEROf........1.......0,3 COMPOSTO NÚMERO^........2.......2,0 TABELA III - DADOS PARA LTC^ fICgnl COMPOSTO NÚMEROf;.......1.......2,3 COMPOSTO NÚMERO^.......2.......2,8 TABELA IV - DADOS PARA 5-LO (ICgnl COMPOSTO NÚMERO*.......1.......£100 COMPOSTO NÚMERO^.......2........70 TABELA V ~ DADOS PARA PGEo COMPOSTO NÚMERO*.......1........14 COMPOSTO NÚMERO*3.......2.......2,3 73 463 SB CASE 14554-1
-53- EXEMPLOS SINTÉTICOS EXEMPLO 1 5.6- di-hidro-2-( 4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-PÍrrolo r l. 2--alimidazol-7-ol a)5, 6-di-hidro-2-( 4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H--oirrolo Γ1.2-alimidazol-7-ol. A urna solução de 5,6-di-hidro-2-(4--fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol (0,85 gramas (a partir daqui g), 2,9 milimoles (a partir daqui mmol) em DMF (10 mililitros (a partir daqui ml)) adicionou-se tiometóxido de sódio (o,30 g, 4,4 mmol). Aqueceu-se a mistura resultante a 120°C durante 48 horas e, depois, deixou-se arrefecer. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e CH2C12. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso, saturado, e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in vacuo e recristalizou-se o resíduo duas vezes em MeOH obtendo-se um sólido cor de ouro clara (0,19 g, 20%). p.f. 229-230°C. % RMN (CDCI3): δ 8,59 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,19 (2 sobrepostos d, 4H); 6,18 (br d, 1H); 5,27 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,50 (s, 3H). CIMS (NH3); m/e (int. rei.): 324 [(M+H)+, 100], 308 (11).
Anal. Cale. para C18H17N3oS: C 66,85, H 5,30, N 12,99, S 9,991; determinado: C 66,78, H 5,55, N 12,95, S 9,58. EXEMPLO 2 5.6- di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo Γ1.2--alimidazol-7-ol a) 1—f5,6-di—hidro-2-f4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H--pirrolo(1.2-alimidazol-7-il>-l-(4-nitrofenil)metanol. A uma solução de 5,6-di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo[l,2-a]imidazolo (15,0 g, 0,054 moles (a partir daqui mol) em CH2C12 (50 ml), a 0°C, adicionou-se cloreto de metoximetilo (30 ml, 0,26 mol). Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora (a partir daqui h). Adicionou-se éter e decantou-se a mistura (3x). Dissolveu-se 73 463 SB CASE 14554-1 -54- é^r (j
o resíduo em EtOH (400 ml) e adicionou-se a esta solução trietilamina (40 ml, 0,29 mol e 4-nitrobenzaldeido (15,0 g, 0,10 mol). Aqueceu-se a mistura resultante em refluxo durante 48 h, depois, deixou-se arrefecer e concentrou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e CH2C12. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso, saturado e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com EtOAc. Recolheu por filtração o sólido cor de laranja que se formou obtendo-se o composto de título (8,0 g, 34%) que foi usado sem purificação adicional. b15.6-di-hidro-2-f4-fluorofenilΪ-3-f4-piridinil)-7H--oirrolo Γ1.2-alimidazol-7-ona. A uma solução de reagente de Jones (25 ml) em acetona (250 ml) adicionou-se l-{5,6-di-hidro-2-(4--fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-il}-l--(4-nitrofenil)metanol (5,0 g, 12 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois ajustou-se o pH a 7-8 com NaOH 2,5 N. Removeu-se o material sólido da solução de acetona por decantação e submeteu-se a partição entre NaOH 2,5 N e CH2C12/Et20 1:2. Filtrou-se esta mistura e separaram-se as camadas. Combinou-se o extracto orgânico com a solução de acetona e evaporou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a partição entre NaOH 2,5 N e CH2C12 e lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso, saturado, e secou-se (MgS04). Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com Et2o para se obter o composto do titulo como um sólido cor de laranja (1,4 g, 43%) que foi usado sem purificação adicional. c) 5.6-di-hidro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil\-7H-pirroloΓ1.2-alimidazol-7-ol. A uma solução de 5,6-di-hidro-2-(4--fluorofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ona (produto bruto preparado anteriormente) em MeOH (15 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (1,5 g, 40 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a partição entre H20 e CH2C12. Lavou-se o extracto orgânico com NaCl aquoso, saturado, e secou-se (MgS04). Removeu- -55- 73 463 SB CASE 14554-1 -se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com pouco EtOAc e copiosamente com Et20. O sólido que originou, globalmente, um rendimento de 0,90 g, 26%, foi recristalizado em MeOH para originar o composto do titulo como um sólido branco. 1H KMN (DMS0-d6): 8,58 (d, 2H) ,· 7,45 (dd, 2H); 7,36 (d, 2H); 7,16 (aparente t, 2H); 5,76 (d, 1H); 4,99 (m, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,95 (m, 1H)? 2,82 (m, 1H); 2,30 (m, 1H). CIMS (NH3); m/e (int. rei.): 296 [(M+H)+, 100]. EXEMPLO 3 6.7-di-hidro-2-(4-metiltiofenil^-3-(4-piridinil^-5H-PÍrrolo-Γ12.aiimidazolo (Um intermediário de Fórmula (A)) a) A uma suspensão vigorosamente agitada de hidróxido de potássio (341,0 g, 6,09 mol) e brometo de tetraetilamónio (51,2 g, 0,24 mol) em tetra-hidrofurano (THF) (2,0 1) adicionou--se 2-pirrolidinona (97,2 ml, 1,28 mol) a 20°C. Formou-se uma lama branca, espessa e a temperatura subiu para 27°C em 30 minutos.
Agitou-se a mistura reaccional mecanicamente durante um total de 100 minutos entre 20-30°C antes de se adicionar, durante 25 minutos, hidrocloreto de cloreto de 4-picolilo (200,0 g, 1,22 mol) em água desmineralizada (120 ml). A temperatura subiu para 40°C e não se deixou subir para além disso. Agitou-se a mistura reaccional durante 120 minutos após esta adição e filtrou-se novamente através de Celite. Lavaram-se o balão de reacção e os sólidos filtrados com THF (400 ml) e combinaram-se as lavagens com o filtrado. Separou-se qualquer material aquoso transportado durante a filtração, antes da solução orgânica ser concentrada até um volume de 800 ml por destilação atmosférica do THF. Arrefeceu-se a solução a 20°C, ponto no qual se adicionou gasolina 60-80 (500 ml). Agitou-se a solução durante 10 minutos quando se adicionou mais uma quantidade de 500 ml de gasolina 60--80. Agitou-se esta mistura durante mais 10 minutos quando se adicionou uma quantidade final de 600 ml de gasolina 60-80. Arrefeceu-se a mistura a 5°C, durante 16 horas, antes do produto 73 463 SB CASE 14554-1 -56-ser isolado por filtração, lavou-se com gasolina 60-80 (400 ml) e secou-se a 40°C, 13,3 kPa, durante 24 horas. Deste modo obteve-se a l-(4-picolil)-2-pirrolidinona, 186 g (86%), como um sólido cristalino granular, castanho claro; p.f. 82-84°C; ensaio de HPLC 96,1%; M+, 176,0947. ΟχοΗ12Ν20 r®Çuer 176,0950, (M+), 147 (M+-C2H5), 119 (147-CO) e 903 (119-HCN);i)máximo (KBr) 2950, 1690 (C=0), 1600, 1450, 1420, 1300 e 1280 cm-1; <SH (270 MHz, CDCI3) 1,85 (2H, m, -CH2CH2CH2-), 2,20 (2H, t, -CH2C(0), 3,10 (2H, t, -CE^CI^NKR1), 4,25 (2H, S, PyCH2-), 6,95 (2H, m, Ar(3,5)) e 8,30 (2H, m, Ar(2,6).
b) a uma solução de l-(4-picolil)-2-pirrolidona (20,0 g, 0,114 mol) em THF seco (260 ml) adicionou-se n-butil-litio (50,0 ml de uma solução 2,5 M em hexano 0,125 mol) a 0-10°C. A adição demorou 10 minutos. Adicionou-se, seguidamente, terc--butóxido de potássio (12,7 g, 0,114 mol) em THF (65 ml), a 0-10°C, durante 5 minutos e agitou-se a suspensão dourada resultante durante 10 minutos. Neste ponto adicionou-se 4--metiltiobenzonitrilo (18,6 g, 0,125 mol) em THF (31 ml) durante 5 minutos entre 0°C e -10°C. Quando a adição ficou completa deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após este período, aqueceu-se a mistura reaccional em refluxo durante 120 minutos e arrefeceu-se a 30°C antes de se adicionar água desmineralizada (80 ml). Agitou-se a solução móvel, resultante, durante 30 minutos e deixou-se a camada aquosa separar durante 30 minutos, antes de ser removida.
Trocou-se o solvente por acetato de etilo através de uma destilação de remoção e recolocação em que foram removidos 140 ml de solvente e substituídos por 140 ml de acetato de etilo. Continuou-se este processo até que a temperatura de base atingisse 77°C. Adicionaram-se mais 45 ml de acetato de etilo e arrefeceu-se a solução a 50"C antes de se adicionar gasolina 60-80 (87 ml). 0 produto cristalizou por arrefecimento até à temperatura ambiente e, após agitação durante 3 horas, arrefeceu--se a suspensão à 0-5°C e agitou-se durante mais duas horas. Isolou-se depois o produto por filtração, lavou-se com gasolina 60-80 (40 ml) e secou-se a 40°C, 13,3 kPa, durante 24 horas. 73 463 SB CASE 14554-1 -57-
Deste modo, produziu-se 6,7-di-hidro-2-(4 -metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-5H-pirrolo-[1,2-a]imidazolo como um sólido cristalino amarelo claro; 17,6 g, 50%; p.f. 172°C; ensaio de HPLC 95,6%; 6H (279 MHz, CDC13) 2,50 (3H, S, -SMe)/ 2,70 (2H, m, -CH2CH2, CH2-), 3,00 (2H, t, -CI^CI^CI^NRR1), 4,05 (2H, t, -CH^H^H^NRR1), 7,20 (2H, m, MeS Ar), 7,30 (2H, m, 3,5-Py), 7,50 (2H, m, Me S Ar) e 8,60 (2H, m, 2,6-Py). EXEMPLO 4 6.7-di-hidro-2-f 4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-5H-pirrolo-Γ1.2-alimidazolo (Um intermediário de Fórmula (A)) a) A uma solução de l-(4-picolil)-2-pirrolidinona (2,01 g, 11,4 mmol) em THF (285 ml) adicionou-se n-butil-lítio (8,70 ml de uma solução 2,5 M em hexano, 21,7 mmol) a -70°c. Agitou-se a suspensão amarela resultante durante 90 minutos entre -30 e -70°C antes de se adicionar, a -65°c, 4-metiltiobenzonitrilo (2,72 g, 18,3 mmol) em THF (40 ml). Agitou-se a mistura reaccional, com aquecimento até à temperatura ambiente, durante 15 minutos e, depois, agitou-se durante mais 21 horas. Após este tempo adicionou-se amoníaco (720 μΐ de uma solução aquosa a 35% p/p), o que provocou a mudança de cor da mistura reaccional de vermelho--sangue para amarelo. Agitou-se esta solução durante 30 minutos antes do solvente ser removido in vacuo e submeteu-se o resíduo a cromatografia em sílica gel usando acetato de etilo:trietilamina 96:4 como eluente. Deste modo, produziu-se o Z-l-amino-l-(4--metiltiofenil)-2-(4-piridil)-2-(1-(2-pirrolidinoil))eteno (1,2g, 32%) como um pó amarelo de escoamento livre, p.f. 220-222eC (de acetato de etilo) M+ 325,1271. C18H19N3os requer 325,1249. 2) máximo (pasta de nujol) 3500-3300 (N-H), 1669 (C-O). 1632 (C-C) e 1566 cm"1; 6H (270 MHz, DMS0-D6) 2,10 (2H, m, -CH2CH2CH2-), 2,40 (2H, t, -CH2CH2CH2C(0)-), 2,50 (3H, S, -SMe)/ 3,50 (2H, t, -CH2CH2CH2C(0)-), 5,70 (2H, S, -NH2), 6,50 (2H, m, 3,5-Py), 7,25 (4H, m, MeS Ar) e 8,05 (2H, m, 2,6-Py); m/z 325 (M+), 308 (m-NH3), 268 (m-C3H50) e 150 (CgHgNS).
b) A uma suspensão de Z-l-amino-l-(4-metiltiofenil)-2-(4-piridil)-2-(l-(2-pirrolidinoil))eteno (114 mg, 0,351 mmol) em THF 73 463
SB CASE 14554-1 -58-(8,8 ml) adicionou-se n-butil-lítio (249 μΐ de uma solução 2,5 M em hexano, 0,491 mmol) a -40"C. Deixou-se a solução vermelho--escuro, resultante, aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos e, depois, agitou-se a esta temperatura durante 19 horas. Após este tempo a cor mudou para amarelo claro. Neste ponto, ensaiou-se a mistura reaccional por HPLC e verificou-se que continha o composto do titulo, 88 mg, 82%. EXEMPLO 5 2-(4-fluorofenil)-6.7-di-hidro-3-(4-ΡΪΓίά1ηί1ΐ-5Η-ΡΪΓΓθ1ο|Ί .2--alimidazolo (Um intermediário de Fórmula (A)) A uma solução de l-(4-picolil)-2-pirrolidinona (56 mg, 0,318 mmol) em THF seco (8 ml) adicionou-se, a 80°C, n-butil--lítio (472 μΐ de uma solução 1,0 M em hexano). Agitou-se a solução turva amarelo brilhante, resultante, entre -50 e -80°C durante 50 minutos, antes de se adicionar, a -80"C, p-fluorobenzonitrilo (61 mg, o,8097 mmol) em THF (93 ml). Deixou-se, depois, a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, altura em que se tornou vermelho escuro. Agitou-se durante 18 horas antes do solvente ser removido in vacuo e o resíduo ser submetido a cromatografia em sílica-gel usando acetato de etilo:metanol 4:1 como eluente. Deste modo foi obtido o composto do titulo (7 mg, 7%). EXEMPLO 6 2—14-bromofenil)-6.7-di-hidro-3-(4-piridinil)-5H-pirrolo-n. 2--alimidazolo (Um intermediário de Fórmula (A)) A uma solução de l-(4-picolil)-2-pirrolidinona (2,66 g, 15,1 mmol) em THF seco (76 ml) adicionou-se, a -40“C, n-butil--lítio (7,26 ml de uma solução 2,5 M em hexano, 18,1 mmol). Adicionou-se, seguidamente, uma solução de terc-butóxido de potássio (1,69 g, 15,1 mmol) em THF e agitou-se a solução dourada resultante a -40eC, durante 10 minutos. Neste ponto adicionou-se, a -40°C, uma solução de 4-bromobenzonitrilo (5,50 g, 30,2 mmol) 73 463 SB CASE 14554-1 -59- ·,ί. Λ> em THF (50 ml) temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, concentrou-se a mistura reaccional até à secura e submeteu-se o resíduo a cromatografia em sílica-gel usando acetato de etilo:metanol 5;l como eluente. Deste modo, obteve-se o composto do titulo como um sólido cristalino amarelo (0,71 g, 14%); M+ 339,0371. c17H14N379Br requer 339,0371 Ml 341,0387. C17H14N381Br requer 341, 0351. <SH (270 MHz, CDCI3) 2,65 (2H, m, -CH2, CH2CH2-), 3,00 (2H, t, -CH2CH2CH2NRR/), 4,00 (2H, t, -CI^CH^CI^NRR'), 7,25 (2H, m, 3,5-Py), 7,40 (4H, m, Br-Ar) e 8,60 (2H, m, 2,6-Py); m/z 339 (Ml), 341 (Ml), 259 (M-HBr), 310 (m-C2H5) e 312 (M-C2H5). A descrição anterior descreve totalmente o invento incluindo as suas concretizações preferidas. Estão dentro do âmbito das reivindicações que se seguem modificações e melhoramentos das concretizações aqui especificamente descritas. Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na arte possa, utilizando a descrição anterior, utilizar o invento na sua maior extensão. Consequentemente, os Exemplos aqui devem ser considerados como meramente ilustrativos e não, de qualquer modo, como uma limitação do âmbito do presente invento. As concretizações do invento sobre as quais se reivindica uma propriedade ou privilégio exclusivo são definidas como se segue.
Claims (15)
- ,*69·· -60- 73 463 SB CASE 14554-1 REIVINDICAÇÕES l - Processo de preparação de um composto de Fórmula (I) como representado pela estrutura:(I) na qual W é -(CR4R5)- ou -(CR4R5)-(CR6R7)-; R4 e R5 em conjunto são oxo; ou um de R4 e R5 é OH e o outro de R4 e R5 é hidrogénio; R2, R3/ Rg, R7, Rg e Rg são hidrogénio; ou um ou dois de R2/ R3, R6, R7, Rg e Rg são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo C-L_2; um de Rj e Rq é 4-piridilo ou alquil C2_4-4-piridilo; e o outro de R<l e R0 é (a) fenilo; (b) fenilo mono ou dissubstituído em que os substituin-tes são seleccionados, independentemente um do outro, de entre alquilo C1_4, halo, hidroxi, alcoxi C1_4, ariloxi, hetero-ariloxi, alquiltio C-^g, alquilsulfinilo ^_3, 1-alcenil c2_5-l--tio, 2-alcenil C2_5-l-tio, 1-alcenil C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C2_5-l-sulfinilo, ariltio, arilsulfinilo, alquilamino C-^g, dial-quilamino C^g, CF3, N-(alcanamido C^g), N-( alquil ci-3)“N--(alcanamido C-^), N-pirrolidino, N-piperidino, prop-2-eno-l--oxi, 2,2,2-tri-haloetoxi, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbami-lo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, alcoxialquiltio, alcoxialquil-sulfinilo, alquiltioalquiltio, aciloxialquilsulfinilo, aciloxial-quiltio ou Z; ou (c) uma porção de fórmula:73 463 SB CASE 14554-1ouem que t é 0 ou 1; W e R^ / R2, R3, R4, Rg, Rg, Ry , Rg e Rg são definidos como anteriormente; A e -CR5=CR7-, —N=CRy—/ —S— OU “O / Ra e Rjj são seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo C^_9, arilo ou heteroarilo; Z é -S-(CRgRjj).^-S-Z-l; Z-l é uma porção funcional; desde que a) quando R-l for 4-piridilo, Wx for -(CR4R5)-, então R0 seja diferente de um fenilo substituído em 4 por metoxi; b) quando R0 for piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo, então, R>l seja um fenilo substituído por outro que não um N-(alquil C*L_3)alcanamido ou N- (alcanamido ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a oxidação de um composto de fórmulana qual R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg e Rg são, independentemente uns dos outros, -H ou alquilo C1_2/ n é 0 ou 1; 73 463 SB CASE 14554-1um de R-l e R0 é 4-piridilo ou alquil C1_4-4-piridilo; e o outro de R-l e R0 é (a) fenilo ou fenilo monossubstituído em que o referido substituinte é alquilo C1-4/ halo, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C-j^, alquilsulfinilo 0-^3, alquilsulfonilo C1-3/ 1--alcenil C2_5-l-tio, 2-alcenil C2_5-l-tio, l-alcenil C2_5_l“ -sulfinilo, 2-alcenil C2_5-l-sulfinilo, l-alcenil C2_5-l-sulfoni-lo, 2-alcenil c3_5-l-sulfonilo, alquilamino C·^, dialquilamino cl-37 cf3' N- (alcanamido 0^-3)/ N-( alquil C1-3 )-N-(alcanamido C-^ -3)/ N-pirrolidino, N-piperidino, prop-2-eno-l-oxi, 2,2,2-tri--haloetoxi, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarba-milo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarbo-niltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxial-quiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, Z ou aciloxi-alquiltio; (b) fenilo dissubstituído em que os referidos substi-tuintes são, independentemente um do outro, alquiltio 01-3, alcoxi C]^, halo, alquilo C1-4, alquilamino C1-3, N-(alquil 3)-N-(alcanamido 01-3), dialquilamino 01-3, amino, N-pirrolidino ou N-piperidino; (c) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é alcoxi c·^, halo, alquilo cx_4 ou CF3 e o outro substituinte é tiol, alquilsulfinilo, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsul-finilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio, Z ou aciloxialquiltio; ou (d) fenilo dissubstituído em que um dos referidos substituintes é amino, alquilamino C1-3 ou dialquilamino C-^; e o outro substituinte é alquilsulfinilo C^_3, l-alcenil C2_5-l--tio, l-alcenil-C2_5-l-sulfinilo, 2-alcenil C3_5-l-tio, 2-alcenil C3_5-l-sulfinilo, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalcoxialquitio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenilsulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo, alquiltioalquiltio ou aciloxialquiltio; ou e) fenilo dissubstituído em que os referidos substituintes são iguais e são seleccionados de entre halo, alcoxiryf * 73 463 SB CASE 14554-1 -63-_3, alquilamino C1_3, dialquilamino , N-pirrolidino, N--piperidino, 2,2,2-tri-haloetoxi, prop-2-eno-l-oxi, hidroxi, al-quiltio C-^_3, alquilsulf onilo C-^_3, tiol, aciltio, ditioacilo, tiocarbamilo, ditiocarbamilo, alquilcarbonilalquiltio, carbalco-xialquiltio, alcoxicarboniltio, alcoxitionotio, feniltio, fenil-sulfinilo, alcoxialquiltio, alcoxialquilsulfinilo ou alquiltio-alquiltio; no correspondente derivado 7-ceto, seguindo-se a redução da cetona para originar o composto correspondente de Fórmula (I) em que um de ou R^ é hidroxi, e em seguida formação opcional de um seu sal.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente oxidante ser reagente de Jones, permanganato de potássio ou reagente de Sarretts.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente redutor ser boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, super-hidreto, hidreto de alumínio, hidreto de lítio ou boro.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rx ser 4-piridilo ou alquil ¢-^4-4—piridilo.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R^ ser alquil C1_4-4-piridilo e o substituinte alquilo estar localizado na posição 2 do anel piridina.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por um de R4 ou R5 ser OH.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por W-l ser -(CR4R5)-.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Rq ser um fenilo monossubstituído.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado73 463 SB CASE 14554-1 -64- por R0 ser substituído por alquilS(0)m e m ser 0 ou 1.
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o alquilo ser metilo ou etilo.
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o alquilo ser metilo e o substituinte estar na posição para.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R2, R3, R8 e R9 serem hidrogénio.
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser: 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H-pi-rrolo[1,2-a]imidazol-7-ol? 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[l,2-a]imidazol-7-ona; ou 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H--pirrolo-[l,2-a]imidazol-7-ona.
- 14 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a associação de um composto de acordo com a reivindicação 1 com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o composto ser -65- 73 463 SB CASE 14554-1 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H--pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ol; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(2-metil-4-piridinil)-7H--pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(2-metil-4-piridi-nil)-7H-pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona; 5.6- di-hidro-2-(4-metiltiofenil)-3-(4-piridinil)-7H-pirrolo-[l,2-a]imidazol-7-ona; ou 5.6- di-hidro-2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridinil)-7H--pirrolo-[1,2-a]imidazol-7-ona.Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL=
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