PL125972B1 - Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza grupe heteroarylowa, ewentualnie podstawiona a drugi oznacza grupe aryIowa, ewentualnie podstawiona, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2 zas R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodoro¬ wy, ewentualnie podstawiony, przez ewentualnie podstawiony fenyl lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, oraz ich soli nadaja¬ cych sie do stosowania w lecznictwie.Uzyte wyzej i w dalszym opisie okreslenie „niz¬ szy" w odniesieniu do rodników organicznych i zwiazków oznacza zwlaszcza te z nich, które za¬ wieraja do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla wlacznie.Grupami heteroarylowymi sa w szczególnosci zwiazane poprzez atom C zawierajace atom tlenu lub siarki, atom siarki i azotu lub co najmniej dwa atomy azotu 5-czlonowe, albo zawierajace co najmniej jeden atom azotu 6-czlonowe rodniki heteroarylowe.Przykladowo nalezy wymienic zwlaszcza furyl, na przyklad 2-furyl, tienyl, na przyklad 2-tienyl, tiazolil, na przyklad l,3-tiazolil-(2) lub -(4), imi- dazolil, na przyklad imidazolil-(2) lub -(4), triazolil, na przyklad 1H- lub 2H-l,2,3-triazolil-(4) lub -(5) lub 1H- albo 2H-l,2,4-triazolil-(3) lub -(5), tetra- zolil, na przyklad lH-tetrazolil-(5), pirydyl, na przyklad 2-, 3-, lub 4-pirydyl, pirymidynyl, na przyklad 2- lub 4-pirymidynyl, lub triazynyl, na 5 przyklad l,3,5-triazynyl-(2) lub l,2,4-triazynyl-(3).Jako podstawniki wymienionych grup heteroary- lowych w gre wchodza na przyklad przy atomach wegla nizszy alkil, nizszy alkoksyl, atom chlorow¬ ca, grupa aminowa, ewentualnie podstawiona, trój- fluorornetyl i/lub atom chlorowca i/lub przy ato¬ mach azotu ewentualnie nizszy alkil, /nizszy/alko- ksylo/nizszy/alkil i/lub nizszy hydroksyalkil, a po¬ nadto grupa oksy. 15 Ewentualnie podstawionymi grupami arylowymi, jak równiez grupami aryloksy i arylotio sa na przyklad podstawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, atomem chlorowca, grupa aminowa, ewentualnie podstawiona, trójfluorometylem i/lub 20 grupa nitro, grupy fenylowe, fenoksy i fenylotio.Podstawionymi grupami aminowymi sa podsta¬ wione jednym lub korzystnie dwoma podstawni¬ kami grupy aminowe. Jako podstawniki tych grup 25 stosowane byc moga na przyklad nizszy alkil lub alkilen o 4 do 7 czlonach pierscienia przerwanego atomem azotu, tlenu lub siarki, taki jak grupa (nizsza) alkiloaminowa, dwu-(nizsza) alkiloaminowa lub 3-aza-, 3-oksa lub 3-tiaalkilenoaminowa o 5 lub 30 6 czlonach pierscienia. 125 972125 972 Przykladowo mozna przytoczyc obok grupy me- tyloaminowej i etyloaminowej przede wszystkim grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, piro- lidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfo- linowa, piperazynowa i N'-(nizsza)alkilo-, na przy- 5 klad N'-metylo-piperazynowa.Alifatycznymi rodnikami weglowodorowymi sa na przyklad nizsze rodniki alkilowe, ewentualnie nienasycone, jak nizszy alkil, nizszy alkenyl lub nizszyalkinyl. 10 Jako podstawniki alifatycznych rodników weglo¬ wodorowych rozpatrywac mozna na przyklad ewen¬ tualnie podstawione rodniki arylowe, takie jak ferlylowe," lub przylaczone na dalszej niz a pozycji grupa hydroksy, (nizsza)alkoksy, (nizsza) alkilotio 15 lub ewentualnie podstawione grupy aryloksy, takie jak fenoksy lub arylotio, jak fenylotio.Ewentualnie, jak podano podstawionymi alifa¬ tycznymi rodnikami weglowodorowymi sa korzyst¬ nie ewentualnie podstawione fenylem, który z kolei 20 moze byc podstawiony, ewentualnie nienasycone nizsze rodniki alkilowe, jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe lub nizsze rodniki alki- nylowe, albo nizsze rodniki alkilowe podstawione na dalszej niz a pozycji grupa hydroksy, nizsza 25 grupa alkoksy, nizsza grupa alkilotio lub ewentu¬ alnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio.Ewentualnie podstawionym przez fenyl, ewentu¬ alnie nienasyconym nizszym alkilem jest na przy¬ klad nizszy alkil, jak alkil o 1—4 atomach C, feny- 30 lo(nizszy)alkil, jak 1- lub 2-fenylo-nizszy alkil o 7—10 atomach C, na przyklad benzyl lub 2-fenylo- etyl, nizszy alkenyl, jak alkenyl o 2—4 atomach C, na przyklad winyl, allil lub 2-metyloallil, nizszy fenyloalkenyl o 8—10 atomach C, na przyklad 35 styryl, nizszy alkinyl, jak alkinyl o 2—4 atomach C, na przyklad etynyl lub propargil, lub nizszy fenyloalkinyl o 8—10 atomach C, jak na przyklad fenyloetynyl.Nizszym hydroksyalkilem jest na przyklad niz- *o szy jedno- lub dwu-hydroksynizszyalkil o 2—4 ato¬ mach C, jak jedno- lub dwu-hydroksy-alkil o 2—4 atomach C, na przyklad 2-hydroksyetyl, 2- lub 3-hydroksypropyl lub 2,3-dwuhydroksypropyl.Rodnikiem (nizszym)-alkoksylo-(nizszym)alkilo- 4* wym o 1—4 atomach C jest na przyklad 2-meto- ksyetyl, 2-etoksyetyl lub 2- lub 3-metoksypropyl.Nizsza grupa alkilotio o 1—7 atomach C, jest na przyklad 2-metylotioetyl. 50 Nizszym fenoksyalkilem , o 1—7 atomach C w czesci alkilowej jest na przyklad 2-fenoksyetyl i analogicznie nizszym fenylotionizszymalkilem o 1—4 atomach C jest na przyklad 2-fenylotioetyL Nizszym alkilem jest na przyklad alkil o 1—7 ^ atomach C, jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, lub n-, izo-, II-rz.- lub Ill-rz.-butyl, albo w drugiej kolejnosci jedna z izomerycznych grup pentylo- wych, heksylowych lub heptylowych.Nizszym alkoksylem jest na przyklad grupa al- 60 koksy o 1—7 atomach C, jak metoksy, etoksy, propoksy, izopropóksy, n-, II-rz.-, izo- lub III-rz.- butoksy lub w drugiej kolejnosci jedna z izome¬ rycznych grup pentyloksy, heksyloksy lub hepty- loksy. w Nizsza grupa alkilotio jest na przyklad grupa alkilotio o 2—7 atomach C, jak metylotio, etylótió, propylotio, izopropylotio, hutylotio lub w drugiej kolejnosci pentylotio, heksylotio lub heptylotio.Nizszym alkenylem jest na przyklad alkenyl o 2—4 atomach C, jak winyl, allil lub metyloallil, natomiast nizszy alkinyl, na przyklad alkinyl ozna¬ cza przede wszystkim etynyl lub propargiL Chlorowcem jest korzystnie chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, jak fluor, chlor albo brom.Addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim mozliwe do stoso¬ wania w lecznictwie addycyjne sole kwasowe z mocnymi kwasami, jak kwasy nieorganiczne, na przyklad sole z kwasami chlorowcowodórowymi, przede wszystkim z kwasem ?solnyni lub bromo- wodorem, to znaczy chlorowcowodorki, przede wszystkim chlorowodorki i bromowodorki, lub sole z kwasem siarkowym, to znaczy kwasne siarczany i siarczany.Wynalazek dotyczy na przyklad sposobu wytwa¬ rzania podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ri, R2, R, i R4 maja wyzej podane znaczenie, a n oznacza 0 oraz ich soli stosowanych w lecznictwie, zwlaszcza soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Charakteryzuja sie one zwlaszcza silnym dzialaniem przeciwzapalnym i/lub dziala¬ niem przeciwdzialajacym odbieraniu bodzców szko¬ dliwych, jak równiez dzialaniem hamujacym proces syntezy prostaglandyny. Wykazaly one doskonala skutecznosc dzialania w przeprowadzonych na szczurach próbach obrzeku lapki wywolanego kaolinem, wedlug Helv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) w" dawkach okolo 15 do 150 mg/kg per os a takze w obrzekach wywolanych karragenina wedlug (Di Pasauale i innych Agents and Actions 5, 256 (1975) w dawkach okolo 20—200 mg/kg per os, nastepnie w próbie leków wspierajacych przy zapaleniu sta¬ wów u szczurów przy czterokrotnym podawaniu w dawkach okolo 10—60 mg/kg per os, i w wy¬ wolanych u myszy przy pomocy fenylo-p-benzo- chinonu syndromu konwulsji wedlug J. Pharmacol exp. Therap. 125, 237 (1959) przy dawce rzedu 30— 300 mg/kg per os, jak równiez przy zatorze pluc¬ nym u królików wywolanym arachidonianem w dawce rzedu 0,1—3 mg/kg per os.Ponadto hamuja one in vitro w zakresie stezen od okolo 10 do 30 ml/l proces syntezy prostaglan¬ dyny z kwasu arachidonowego, o czym swiadcza próby przeprowadzone w urzadzeniu doswiadczal¬ nym wedlug Prostalandins 7, 123 (1974).Zwiazki o wzorze 1 sa dzieki temu doskonalymi substancjami czynnymi, które stosowac mozna w preparatach farmaceutycznych do leczenia schorzen typu zapalnego, przede wszystkim chronicznych za¬ palen reumatycznego zakresu form, jak na przy¬ klad chronicznych zapalen stawów.Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym przy¬ najmniej jeden sposród rodników Ri i Rj oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imi- dazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl125 97Z lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podsta¬ wiony fenyl, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, l lub 2 i R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, ewentualnie podstawiony przez ewentualnie podstawiony fenyl lub przez przylaczona na pozycji dalszej niz a grupe hydroksy, nizsza grupe alkoksy, taka jak metoksy lub etoksy, nizsza grupe alki- lotio, taka jak metylotio lub ewentualnie podsta¬ wiona grupe fenoksy lub fenylotio, przy czym wy¬ mienione rodniki Ri i R2, jak równiez grupy fe- nylowe, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione przez nizszy alkil, taki jak metyl, nizsza grupe alkoksylowa taka jak grupa metoksylowa lub eto¬ ksyIowa, atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, takiego jak chlor, trójfluorometyl, grupe nitro i/lub 4—7 czlonowy alkilen o lancuchu ewentualnie podstawionym przez nizszy alkil taki jak metyl, lub ewentualnie przerwanym przez atom azotu, tlenu lub siarki, taki jak trójmetylen lub czterometylen zawierajacy jako podstawnik grupe aminowa, przy czym atomy azotu w pier¬ scieniu moga byc podstawione grupa pirymidyny- lowa, triazynylowa lub przede wszystkim pirydy- lowa, a : dalej grupa oksy, oraz korzystnie ich kwasowych soli addycyjnych, nadajacych sie do stosowania w lecznictwie.Wynalazek dotyczy w pierwszej kolejnosci spo¬ sobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym jeden z rodników Ri i R2 oznacza niepodstawiony pirydyl, a drugi oznacza fenyl, który moze byc podstawiony alkilem o 1—4 atomach C, takim jak metyl, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach C taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa, atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, ta¬ kiego jak chlor i/lub grupa N,N-dwualkiloaminowa o 1—4 atomach C, taka jak grupa dwumetyloami- nowa, korzystnie jednak jest niepodstawiony, R3 oznacza atom wodoru, n oznacza 0, R4 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach C taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, posiadajacy grupe(y) hydroksylowa na pozycji dalszej niz a, taki jak 2-hydroksyetyl, grupe alkoksylowa lub grupe tio- alkilowa zawierajace w pozycji dalszej niz a grupe alkoksy- lub alkilotio, alkilowa zawierajace w czesci alkilowej 1—4 atomów C taka jak 2-meto- ksyetyl lub 2-metylotioetyl oraz ich nadajace sie do stosowania w lecznictwie addycyjne sole kwa¬ sowe.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym jed¬ na z reszt Ri i R2 oznacza pirydyl taki jak 3-pi¬ rydyl lub tienyl taki jak 2-tienyl, druga zas oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podsta¬ wiony alkilem o 1—4 atomach C takim jak metyl, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach C taka jak metoksylowa i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35 takim jak chlor a zwlaszcza fluor, R8 ozna¬ cza wodór lub alkil o 1—4 atomach C, np. metyl, n oznacza 0, 1 lv.b 2, a R4 oznacza alkil o 1—4 atomach C taki jak etyl, oraz ich soli.Wynalazek dotyczy w szczególnosci sposobu wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym jedna z reszt Ri i R2 oznacza pirydyl, taki jak 3-pirydyl, a druga oznacza niepodstawiony fenyl lub fenyl podstawiony alkilem o 1—4 ato mach C, np. metylem, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach C, np. grupa metoksylowa, lub chlorow¬ cem, np. chlorem lub bromem, R8 oznacza wodór 5 lub alkil o 1—4 atomach C, np. metyl lub etyl, n oznacza, 0, zas R4 oznacza wodór, alkil o 1—4 atomach C, np. metyl lub etyl, lub hydroksyalkil o 2—4 atomach C zawierajacy grupe hydroksylowa w pozycji dalszej niz a, np. 2-hydroksyetyl, i ich io soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym jedna z reszt Ri i R2 oznacza pirydyl taki jak 3-pirydyl, a druga oznacza fenyl, R8 oznacza 15 atom wodoru, n == 0 lub 1, R4 oznacza alkil o 1—4 atomach C, taki jak etyl, i ich soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy takze sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wymienionych w przykladach 20 i ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna wytwarzac znanymi sposobami, polegajacymi na przyklad na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazki o wzorze 2 i 3, w których jeden z rodników X i Y oznacza wy- 25 stepujaca ewentualnie w postaci soli grupe mer- kapto, a drugi oznacza rodnik wymienialny na zeteryfikowana grupe merkapto albo jeden z rod¬ ników X i Y oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Yi, w którym Yt oznacza reaktywna zestryfikowana 30 gruiDe hydroksylowa, albo gdy n = 0, zeteryfiko¬ wana grupe merkapto, a gdy n oznacza 1 lub 2, oznacza zeteryfikowana grupe hydroksylowa, drugi zas rodnik oznacza atom metalu, albo zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto, 35 poddaje sie reakcji z ewentualnie podstawionym jak podano nizszym alkenem, wzglednie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe kwasu sulfinowego w postaci soli, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y oznacza reak- 40 tywowana zestryfikowana grupe hydroksylowa i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym n oznacza 0 lub l przeksztalca sie w zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2 i ewen¬ tualnie utlenia sie grupa pirydylowa, lub w celu 45 wytworzenia 2-(2-hydroksyetylotio)-4(5)-fenylo-5(4).- -(3-pirydylo)imidazolu 4-fenylo-5-(3-pirydylo) imida zolino-2-tion poddaje sie reakcji z tlenkiem etyle¬ nu, i otrzymany wolny zwiazek przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addy- 50 cyjna przeprowadza w wolny zwiazek lub inna sól.Postacia soli, w jakiej moze wystepowac grupa merkapto lub reszta kwasu sulfinowego jest na przyklad sól metalu alkalicznego lub sól amonowa, na przyklad sól sodowa, potasowa lub amonowa. 55 Rodnikami X wzglednie Y, wymienialnymi na zeteryfikowana grupe merkapto sa na przyklad atomy chlorowca, na przyklad chloru, bromu lub jodu, ponadto rodnikami X wymienialnymi na gru¬ pe —SR4 sa grupy sulfonylowe, przede wszystkim 60 grupy sulfonylowe wywodzace sie przede wszyst¬ kim z organicznych kwasów sulfonowych, na przy¬ klad metano-, etano-, benzeno-, p-bromobenzeno- lub p-tolueno-sulfonyl. Rodnikami Y wymienial¬ nymi na grupy l-R3-4-R1-5-R2-imidazolilo(2)-tio sa 65 ponadto rózne od atomu chlorowca reaktywnie125 972 zestryfikowane grupy hydroksy, jak na przyklad grupy hydroksy zestryfikowane kwasem siarko¬ wym lub organicznym kwasem sulfonowym, na przyklad kwasem metano-, etano-, benzeno-, p- bromobenzeno- lub p-toluenosulfonowym.Reaktywnymi zestryfikowanymi grupami hydro¬ ksylowymi Y wzglednie Yj sa np. atomy chlorowca takiego jak chlor, brom lub jod albo grupy sul- fonyloksy zwlaszcza grupy sulfonyloksy o wzorze —SOt—R4, w grupach Y o wzorze -^S(0)n—Ylf n oznacza 2. Zeteryfikowanymi grupami merkapto Yt sa w grupach X o wzorze —S(0)n—Yi, w którym n = 0 np. reszty l-R,-4-R1-5-Rt-imidazolilo-2-tio i w grupach Y o wzorze S(0)„—Yi, w którym n = Q np. takie o wzorze —SR4. Grupa hydroksy jest zeteryfikowana np. alkoholem aromatycznym jak ewentualnie podstawionym fenolem, w grupach o wzorze —S(0)n—Yi, w którym n = 1, nastepnie nizszyalkoksyl. Rodnikami metali Y2 sa np. takie o wzorach —Mi, —M»/2 lub —MU-hal, w których M* oznacza atom metalu alkalicznego np. litu lub sodu, Mn atom metalu ziem alkalicznych, np. ma¬ gnezu, kadmu lub cynku.Reakcja moze byc przeprowadzana znanymi spo¬ sobami, zwlaszcza znanymi z literatury jako sto¬ sowana dla analogicznych reakcji, gdy to jest po¬ trzebne — w obecnosci srodka katalitycznego, na przyklad przy reakcji zwiazków merkapto o wzo¬ rze 2 z alkenami lub fenyloalkenami — srodków o charakterze kwasowym, jak na przyklad kwasy nieorganiczne lub kwasy Lewisa, na przyklad sole zelaza II lub trójfluorek boru, nadtlenki np. dwu- Ill-rzed.-butylu lub pod wplywem swiatla ultra¬ fioletowego np. o dlugosci fali 200—350 m. Po¬ wyzsze reakcje prowadzi sie zawsze w rozpuszczal¬ niku, wychodzac ze zwiazków o wzorach 2 i 3, w których jedna z reszt X i Y oznacza metal, a dru¬ ga grupe o wzorze —S(0)n—Ylt jak równiez przy reakcji zwiazków merkapto o wzorze 2 z alkenami lub fenyloalkenami, na przyklad w eterze, cztero- wodorofuranie lub dioksanie, lub przy reakcji mer- kaptanów wzglednie merkaptydów lub soli kwasów sulfonowych o wzorze 2 z reaktywnymi estrami np. z halogenkami o wzorze 3 na przyklad w al¬ koholu, na przyklad w metanolu, etanolu, glikolu etylenowym lub eterze jednoetylowym glikolu ety¬ lenowego, w kazdym z tych przypadków w atmo¬ sferze gazu obojetnego, na przyklad azotu i w razie potrzeby w podwyzszonej temperaturze, na przyklad temperaturze wrzenia.Korzystna droga realizacji powyzszego sposobu wedlug wynalazku polega na przyklad na tym, ze lub 2-sulfoimidazolowej o wzorze 2, wystepujacej ewentualnie w jednej z omówionych postaci soli, w nizszym alkanolu, na przyklad w metanolu lub przeprowadza sie reakcje pochodnej 2-merkapto- etanolu, z estrem kwasu solnego, bromowodoro- wego lub jodowodorowego lub estrem kwasu siar¬ kowego o wzorze 2.Wedlug innej drogi powyzszego sposobu poddaje sie reakcji np. zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza metal, korzystnie lit, a R, korzystnie nie oznacza wodoru, np. w eterze o lancuchu prostym lub cyklicznym alifatycznym np. w eterze dwu- 15 30 35 45 50 55 60 etylowym, Ill-rzed.-butylometylowym, czterówodo- rofiiranie lub dioksanie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe o wzorze S—s—R4, chlorowiec —S^R4 lub —S(0)2—O^S(0)2—R4.Wymienione jako surowce wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe merkapto, to znaczy l-R,-4-Ri-5-Ri-2-merkapto-imidazole, badz tez l-Rl-4-R1-5-R2-imidazolino-tiony, w któ¬ rych Ri, Rj i R8 maja znaczenie podane na wste¬ pie w objasnieniach do wzoru 1, mozna na przy¬ klad wytwarzac przez wewnatrzczasteczkowa cykli- zacje zwiazku o wzorze 4, w którym Xi oznacza grupe o wzorze —NH—C(=S)—NHR, i X2 oznacza grupe hydroksy lub X2 oznacza grupe o wzorze —NR,—C(=S)—NH8 i Xx oznacza grupe hydroksy, albo jego tautomeru wystepujacego ewentualnie w ketalizowanej postaci.Tautomerami zwiazków o wzorze 4 sa korzystnie ketony tautomeryczne w stosunku do enoli odpo¬ wiadajacych wzorowi 4. Moga byc one ketalizowa- ne przy pomocy nizszych alkanoli lub nizszych alkanotioli, na przyklad metanolem, etanolem lub glikolem etylenowym lub 1,3-propylenowym.Wewnatrzczasteczkowa cyklizacje mozna przepro¬ wadzac znanymi sposobami, zwlaszcza opisanymi w literaturze dla analogicznych reakcji, na przy¬ klad w rozpuszczalniku takim jak woda lub alko¬ hol, na przyklad w wodzie, etanolu, butanolu, gli¬ kolu etylenowym lub eterze jednometylowym gli¬ kolu etylenowego, gdy to jest potrzebne — w obecnosci kwasowego srodka kondensujacego, ta¬ kiego jak kwas nieorganiczny, na przyklad kwas solny i/lub w podwyzszonej temperaturze, na przy¬ klad w temperaturze wrzenia.Surowce wyjsciowe o wzorze 4 moga ze swej strony byc otrzymywane znanymi sposobami, przy czym korzystnie wytwarza sie je in situ i cykli- zuje bez wyodrebniania. W tym celu korzystnie wychodzi sie ze zwiazku o wzorze Rt—CO— —CH(NHR8)—Ra (wzór 4a) lub jego addycyjnej soli kwasowej i przeprowadza reakcje z kwasem tiocyjanowym lub rodankiem metalu. Powstaje przy tym przejsciowo zwiazek o wzorze 4, który cyklizuje sie sposobem wedlug wynalazku.Korzystnym jest zwlaszcza prowadzenie reakcji chlorowcowodorku, na przyklad chlorowodorku zwiazku o wzorze 4a z rodankiem metalu alka¬ licznego lub rodankiem amonu, na przyklad z ro¬ dankiem sodu lub potasu, w roztworze wodnym, w przypadku potrzeby w temperaturze podwyz¬ szonej od 60 do 100°C.Inna wersja wykonania sposobu wedlug wynalaz¬ ku polega na tym, ze przeprowadza sie w analo¬ giczny sposób reakcje zwiazku o wzorze Rt—CH(NH2)^CO—R*/ lub jego addycyjnej soli kwasowej z izocyjanianem o wzorze Rj—N=C=S.Substraty o wzorze 4 mozna równiez wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze RQ—CO—CHOH—RQ lub przez a-chlorowcowanie zwiazku o wzorze R0—CO—CH2—R0 np. bromem w kwasie octowym, a otrzymany zwiazek o wzorze Ro—CO—CH(chlo- rowiec)—RQ, w którym jedna z grup Ro oznacza reszte Rl5 a druga reszta R2, poddaje sie w zwy¬ kly sposób reakcji z tiomocznikiem o wzorze1 125! RjNH—Co--NH2 lub jednym z tych, wytwarzanych in situ zwiazków, na przyklad rodankiem R,-amo- nowym. W podwyzszonych temperaturach, na przy¬ klad w temperaturze 100—250° wytwarzajacy sie przy tym poczatkowo zwiazek o wzorze 4 ulega cyklizacji, zgodnie z istota wynalazku. O ile R± 5 i R2 sa rózne i R8 nie oznacza atomu wodoru, to otrzymac mozna przy tym w zaleznosci od reak¬ tywnosci poszczególnych skladników o wzorze R8—N=C=3 i/lub warunków roboczych, obydwa lub tylko jeden z mozliwych izomerów, to znaczy 10 l-Rs-4-R1-5-R2-2(3H)-imidazolinotion-2 i/lub l-R3-4- R2-5-Ri-2(3H)-imidazolinotion-2, które mozna ewen¬ tualnie rozdzielic zwyklymi sposobami na przyklad przez frakcyjna krystalizacje lub na drodze chro¬ matograficznej. 15 Substraty o wzorze R^CO—CH(NHR3)—R2 moga ze swej strony byc wytwarzane znanym sposobem, na przyklad przez przeprowadzenie zwiazku o wzorze Ri—CO—CH*—R2 w oksym, który to oksym przeprowadza sie nastepnie przy pomocy sulfo- 20 chlorku toluenu w pirydynie w ester oksymu, ten zas nastepnie poddaje przegrupowaniu oksym-ami- noketon metoda Nebera i ewentualnie do otrzyma¬ nego zwiazku o wzorze Ri—CO—CH(NH2)—R2 wprowadza rodnik R3, na przyklad przez reakcje 25 z bromkiem lub jodkiem nizszego alkilu.Substraty o wzorze Ri—CH(NH2)—CO—R2 mozna wytwarzac w analogiczny sposób, wychodzac przy tym ze zwiazku o wzorze Ri—CH2—CO—R2.Substraty o wzorze RQ—CO—CHOH—RG, w któ- 30 rych R2 i R2 oznaczaja jednakowe rodniki R0, moga byc ponadto wytwarzane przez spowodowana na przyklad przy pomocy cyjanku potasu w mie¬ szaninie etanol/woda lub cyjanku czterobutyloamo- nowego w wodzie, samokondensacje aldehydu o 35 wzorze R0—CHO.Zwiazki ó wzorze 2, w których X oznacza grupe merkapto, moga byc ponadto wytwarzane przez ogrzewanie niepodstawionej w pozycji 2 pochodnej imidazolowej o wzorze 5 w czterometylenosulfonie 40 z siarka w temperaturze 150—250*C np. okolo 200QC.Substraty o wzorze 2, w których X oznacza metal moga byc korzystnie wytwarzane in situ, np. przez reakcje zwiazku o wzorze 5 z metalo- 45 organicznym zwiazkiem o wzorze R—Y2, w którym Y2 oznacza atom metalu a R oznacza reszte ali¬ fatyczna, zwlaszcza nizszyalkil, np. butylolitem lub bromkiem metylo- lub butylomagnezowym. Z tak otrzymanych zwiazków magnezoorganicznych moz¬ na przez reakcje z chlorkiem cynku lub kadmu otrzymac zwiazki o wzorze 2, w którym Y2 oznacza grupe Zn—chlorowiec lub Cd—chlorowiec.Substraty o wzorze 5 moga byc otrzymywane w ta cen sposób, ze zwiazek o wzorze R0—CO—CH(chlo- rowiec)—RG, w którym jedna z reszt R0 oznacza grupe Ri a druga grupe R2, ogrzewa sie z forma¬ midem, korzystnie do temperatury wrzenia.Zwiazki o wzorze RQCHO mozna otrzymac przez o reakcje zwiazku o wzorze Ri—CH=0 wzglednie R2—CH=0 z cyjankiem metalu alkalicznego w obecnosci dwunizszejalkiloaminy np. chlorowodorku dwumetyloaminy, a otrzymany acetonitryl 2-Rj- wzglednie 2-R8- nizszej dwualkiloaminy w dwu- 60 metyloformamidzie traktuje sie wodorkiem sodu i na koniec zwiazkiem o wzorze R2- wzglednie Ri—CH2—chlorowiec, produkt kondensacji hydro- lizuje przez wielogodzinne ogrzewanie w mieszani¬ nie stezonego kwasu solnego i chloroformu, a otrzy¬ many zwiazek o wzorze R0—CO—CH2—R0 chlo¬ rowcuje np. za pomoca bromu w kwasie octowym lub bromku miedzi II w estrze etylowym kwasu octowego.Substraty o wzorze 2, w którym X oznacza ewentualnie zestryfikowana lub odwodniona grupe sulfonowa jak grupa sulfonowa, nizsza grupa alko- ksy- lub fenoksysulfonowa, albo sulfonyloksysul- fonylowa, mozna otrzymac w ten sposób, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe mer- kapto, grupe merkapto utlenia sie do grupy sulfo¬ nowej, a te ewentualnie chlorowcuje sie np. pie- ciochlorkiem fosforu i grupe chlorowcosulfonylowa za pomoca alkoholu np. nizszego alkanolu lub fe¬ nolu przeprowadza w zestryfikowana grupe sulfo¬ nowa lub odwadnia w zwykly sposób, np. przez reakcje z sola kwasu sulfonowego.Analogicznie mozna otrzymac takze ester kwasu sulfinowego o wzorze 2, przy czym reakcje utle¬ niania merkaptanu zatrzymuje sie na etapie kwasu sulfinowego. Zwiazki o wzorze 2, w których X oznacza grupe —S—S—R4 mozna otrzymac przez lagodne utlenianie markaptanu o wzorze 2, np. za pomoca chlorku zelaza III lub tlenu z powietrza.W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 mozna w ramach podanych definicji wprowadzac, wymieniac lub odszczepiac podstawniki.Tak wiec mozna na przyklad zamiast atomu wo¬ doru R3 przez reakcje z jednym ze srodków wpro¬ wadzajacych rodnik R3 wprowadzac organiczny rodnik R3. Takimi srodkami sa na przyklad reak¬ tywne estry, jak estry kwasu chlorowcowodorowe- go, na przyklad estry kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego lub jodowodorowego, estry orga¬ nicznych kwasów sulfonowych, na przyklad estrv kwasu metano-, etano-, benzeno-, p-bromobenzeno- lub p-toluenosulfonowego lub estry kwasu siarko¬ wego z odpowiednimi alkoholami R8OH. Reakcja z tymi srodkami przebiega znanymi sposobami, na przyklad w obecnosci zasadowego srodka konden- sujacego, takiego jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego np. wodorotlenek lub weglan sodu lub potasu, alkoholan np. nizszy alkoholan metalu alkalicznego jak metanolan sodu nastepnie wodorek sodu, korzystnie w obojetnym rozpu¬ szczalniku np. dwumetyloformamidzie lub N-me- tylopirolidonie.Nastepnie w zwiazkach o wzorze 1 mozna utle¬ niac reszte o wzorze —S(0)n—R4, w którym n ozna¬ cza 0, do odpowiedniej reszty sulfinylowej lub sulfonylowej, w której n oznacza 1 lub 2, reszte o wzorze —S(0)n—R4, w której n oznacza 1 — do odpowiedniej reszty sulfonylowej, w której n ozna¬ cza 2 i/lub N-utleniac reszte heteroarylowa Rt i/lub R2 z co najmniej jednym wolnym atomem azotu w pierscieniu ^N, taka jak reszta pirydy- lowa.Utlenianie przeprowadza sie korzystnie odpowied¬ nim srodkiem utleniajacym, korzystnie w obojet¬ nym dla tego srodka rozpuszczalniku, jesli trzeba125 972 li 12 podczas chlodzenia lub ogrzewania, np. w zakresie temperatury —30°—|-100oC, zwlaszcza 0°—60°C, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obo¬ jetnego, takiego jak azot.Odpowiednimi srodkami utleniajacymi sa np. 5 nadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru, wodoronad- tlenki organiczne, np. wodoronadtlenek III-rzed.- butylu, organiczne nadkwasy, takie jak aromatycz¬ ne lub alifatyczne nadkwasy karboksylowe, np. kwas m-chloronadbenzoesowy, nadoctowy lub mo- io nonadftalowy, utleniajace zwiazki metali ciezkich, jak np. zwiazki szesciowartosciowego chromu lub cztero- wzglednie siedmiowartosciowego magnanu, np. trójtlenek chromu, kwas chromowy, dwutlenek manganu lub nadmanganian potasu, utleniajace 15 nieorganiczne kwasy tlenowe, takie jak kwasy tle¬ nowe azotu, chlorowców lub tlenowców, albo ich bezwodniki lub sole, np. kwas azotowy, czterotle- nek azotu, dwutlenek selenu lub metanadjodan so¬ du, a takzeozon. * Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. chlo¬ rowcowane weglowodory, takie jak chlorowco- alkany, np. czterochlorek wegla, chloroform lub chlorek metylenu, lub kwasy karboksylowe, takie jak kwasy alkanowe, np. kwas octowy, lub ich bezwodniki.W korzystnej postaci tego sposobu utlenienia, mozna np. tioeter o wzorze 1, w którym n = 0 i/lub jedna z reszt Rj iAub R2 zawiera niepodsta- wiony atom ^N w pierscieniu, poddac reakcji utleniania organicznym nadkwasem, np. kwasem m-chloronadbehzoesowym w chlorowcoalkanie, np. chloroformie, do odpowiedniego zwiazku sulfinylo- wego lub sulfonylowego, w którym n oznacza 1 lub 2 i ewentualnie utleniac przy atomie azotu N.W innej korzystnej postaci sposobu tioeter o wzo¬ rze 1, w którym n = 0, mozna selektywnie utleniac przez traktowanie metanonadjodanem sodu, ko¬ rzystnie w chlorowcoalkanie, np. w czterochlorku wegla lub chloroformie, do odpowiedniego sulfo- tlenku, w którym n = l, lub utleniac przez trakto¬ wanie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym do sulfonu, w którym n = 2.Odwrotnie, w zwiazkach o wzorze 1, w których ^ n oznacza 1 lub 2 i/lub reszty heteroarylowe Rj i/lub Rj sa N-utlenione, mozna redukowac grupe —S(O)—R4 wzglednie —S(0)2—R4 do odpowiedniej grupy S(0)0—R4 i/lub N-utleniony azot pierscienia N—O do ^N. Redukcje przeprowadza sie przy M pomocy zwyklych srodków redukujacych, np. wo¬ doru in statu nascendi lub aktywowanego katali¬ tycznie, takiego jak wytwarzany w reakcji zelaza lub cynku z kwasem, np. solnym, albo wodoru w obecnosci niklu Raney'a, korzystnie w obojetnym M rozpuszczalniku takim jak nizszy alkanol, lub wo¬ dorków metali lekkich wzglednie wodorków dwu- metali lekkich, np. glinowodorku metalu alkalicz¬ nego lub borowodorku metalu alkalicznego, np. bo¬ rowodorku sodowego lub glinowodorku litowego, M korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. eter etylowy lub czterowodorofuran, albo w przypadku selektywnej redukcji grupy N—O, przy pomocy zwiazku trójwartosciowego fosforu, takiego jak fosfina, np. trójfenylofosfina « 25 30 3S 40 lub trój-n-butylofosfina, albo estru kwasu fosfo¬ ranowego, takiego jak nizszy trójalkilofosforyn, np. trójmetylo- lub trójetylofosforyn.Ponadto do rodników Rt i R2, jak równiez do grup arylowych, aryloksy- lub arylotio-, jako czesci skladowych R4, mozna ewentualnie wprowadzac dodatkowe podstawniki przy atomach wegla. Moz¬ na wiec wprowadzac w znany sposób atomy chlo¬ rowca, na przyklad przez reakcje z chlorem lub bromem w obecnosci zelaza lub przy pomocy imidu kwasu N-chlórobursztynowego.Ponadto mozna w znany sposób wprowadzac rodniki alkilowe, na przyklad przez reakcje,z ha¬ logenkiem alkilu, alkanolem lub alkenem w obec¬ nosci trójchlorku glinu. Mozliwe jest takze wpro¬ wadzanie w znany sposób grup nitro, na przyklad przy pomocy mieszaniny kwasu azotowego z kwa¬ sem siarkowym.Mozliwe jest ponadto redukowanie grup nitro w znany sposób, np. wodorem in statu nascendi, wytwarzanym na przyklad z zelaza i kwasu sol¬ nego, do grupy aminowej.Grupy aminowe mozna ponadto w znany sposób podstawiac, np. przez poddanie reakcji ze srodkiem alkilujacym, takim jak jeden sposród wymienio¬ nych, poprzednio, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego. , Otrzymane wolne zwiazki mozna ponadto prze¬ prowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, na przyklad przez reakcje roztworu wol¬ nego zwiazku w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, z jednym z wymie¬ nionych wyzej kwasów lub z jego roztworem lub z odpowiednim anionitem.Otrzymane sole addycyjne z kwasami moga byc przetwarzane w znany sposób w wolne zwiazki, na przyklad przez traktowanie zasada, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego, weglan lub kwasny weglan metalu, amoniak lub odpowiedni anionit.Otrzymane sole addycyjne z kwasami mozna w znany sposób przeprowadzac w inne sole addycyj¬ ne z kwasami na przyklad przez traktowanie anio¬ nitem lub przez traktowanie soli nieorganicznego kwasu odpowiednia sola metalu, taka jak sól so¬ dowa, barowa lub srebrowa kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym tworzaca sie nieorga¬ niczna sól jest nierozpuszczalna i wskutek tego wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki, wlacznie z ich solami moga byc otrzy¬ mywane równiez w postaci hydratów, albo zawie¬ rac rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji.W konsekwencji bliskiego powiazania miedzy no¬ wymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich oli, nalezy w poprzednich i dalszych wywodach pod okresleniem wolnych zwiazków lub ich soli rozumiec zgodnie z sensem i celem ewentualnie równiez odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Wynalazek dotyczy równiez tych wersji sposobu wedlug wynalazku, w których stosuje sie substrat wytworzony w podanych warunkach reakcji, lub w postaci jego pochodnej, ewentualnie soli.125 972 13 14 Przy realizacji sposobu wedlug wynalazku ko¬ rzystnie stosuje sie takie substraty, które prowadza do zwiazków przedstawionych na wstepie jako szczególnie wartosciowe.W przypadku preparatów farmaceutycznych, któ- 5 re zawieraja zwiazki o wzorze 1 lub ich sole na¬ dajace sie do stosowania w lecznictwie, chodzi o preparaty przeznaczone do podawania jelitowego, np. doustnie lub doodbytniczo, jak równiez o pre¬ paraty do stosowania pozajelitowego, jak i do 10 podawania miejscowego cieplokrwistym, zawiera¬ jace tylko substancje farmakologicznie czynna, lub razem z nadajacym sie do stosowania w farmacji materialem nosnikowym. Sposób dawkowania sub¬ stancji czynnej zalezy od gatunku zwierzat cieplo- 15 krwistych, wieku i stanu indywidualnego, jak rów¬ niez sposobu podawania.W przypadku typowym dla zwierzecia cieplo- krwistego o wadze okolo 75 kg przy podawaniu doustnym zalecana jest szacunkowa dawka dzien- 20 na okolo 30—300 mg, korzystnie podzielona na wieksza liczbe dawek czesciowych.Preparaty farmaceutyczne zawieraja na przyklad od okolo 10% do okolo 80%, korzystnie od okolo 20% co okolo 60% substancji czynnej. 25 Preparaty farmaceutyczne wedlug wynalazku przeznaczone do podawania dojelitowego lub poza¬ jelitowego maja na przyklad postac dawek jedno¬ stkowych, jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, a ponadto ampulki. Wytwarza sie je zna- 39 nymi sposobami, na przyklad przy pomocy kon¬ wencjonalnych metod mieszania, granulowania, drazetkowania, sporzadzania roztworów lub liofili¬ zacji. Tymi sposobami mozna wytwarzac prepa¬ raty farmaceutyczne do stosowania doustnego, przy 35 czym substancje czynna laczy sie ze stalymi sub¬ stancjami nosnymi, otrzymana mieszanine ewen¬ tualnie granuluje i mieszanine, albo granulat, gdy te jest pozadane lub konieczne, przerabia po do¬ daniu stosowanych srodków pomocniczych, na ta- 40 bletki lub rdzenie drazetek.Odpowiednimi substancjami nosnymi sa zwlasz¬ cza substancje wypelniajace, jak cukry, na przy¬ klad laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, prepa¬ raty celulozy i/lub fosforany wapnia, na przyklad 45 fosforan trójwapniowy lub kwasny fosforan wap¬ nia, ponadto substancje wiazace, jak kleje skro¬ biowe, z zastosowaniem na przyklad skrobi ku¬ kurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniacza¬ nej, zelatyny, tragantu, metylocelulozy i/lub poli- 50 winylopirolidonu, i/lub gdy to jest pozadane, srod¬ ków rozpulchniajacych, jak wyzej wymienion? skrobie, a ponadto skrobia karboksymetylowa, usieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian sodu. 55 Srodkami pomocniczymi sa w pierwszym rzedzie srodki regulujace plynnosc i smarnosc, na przy¬ klad krzemionka, talk, kwas stearowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek po- 60 wlekane sa odpowiednimi, ewentualnie odpornymi na dzialanie soków zoladkowych powlokami, przy czym stosuje sie miedzy innymi stezone roztwory cukrów, które ewentualnie zawieraja gume arab¬ ska, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy 65 i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakierów w od¬ powiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, albo do wytwa¬ rzania powlok odpornych na dzialanie soków zo¬ ladkowych roztwory odpowiednich preparatów ce¬ lulozy, jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydro- ksyprcpylometylocelulozy. Do takich powlok, table¬ tek lub drazetek mozna dodawac barwników lub pigmentów, na przyklad w celu identyfikacji lub oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi preparatami farmaceutycznymi do sto¬ sowania doustnego sa kapsulki wtykowe z zelaty¬ ny, jak równiez miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i srodka zmiekczajacego, jak gliceryna i sorbitol.Kapsulki wtykowe moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu, na przyklad w miesza¬ ninie z substancjami wypelniajacymi, jak laktoza, substancjami wiazacymi, jak skrobie, i/lub srod¬ kami poslizgowymi, jak talk lub stearynian ma¬ gnezu, oraz ewentualnie srodkami utrwalajacymi.W miekkich kapsulkach korzystnie jest stosowac substancje czynna w postaci roztworu lub zawie¬ siny w odpowiednich cieczach, jak oleje tluszczo¬ we, olej parafinowy, lub cieklych glikolach poli¬ etylenowych, przy czym mozna dodawac równiez substancji utrwalajacych.Jako farmaceutyczne preparaty stosowane dood¬ bytniczo, nalezy rozpatrzec na przyklad czopki, które skladaja sie z kombinacji substancji czynnej z podstawowa masa czopka. Jako masy podstawo¬ we czopków stosowac mozna na przyklad natural¬ ne lub syntetyczne trójglicerydy, weglowodory pa¬ rafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alka- nole.Ponadto stosowane moga byc równiez zelatyno¬ we kapsulki doodbytnicze, które zawieraja kombi¬ nacje substancji czynnej z masa podstawowa; jako mase podstawowa zastosowanie moga znajdowac plynne trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodór parafinowy.Do podawania droga pozajelitowa nadaja sie w pierwszym rzedzie wodne roztwory substancji czynnej wystepujacej w rozpuszczalnej w wodzie postaci, na przyklad soli rozpuszczalnej, a takze zawiesiny substancji czynnej, jak odpowiednie oleiste zawiesiny do wstrzykiwania, przy czym stosowane sa odpowiednie lipofilowe rozpuszczal¬ niki lub nosniki, jak oleje tluszczowe, na przyklad olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tluszczowych, na przyklad olejan etylu lub trój¬ glicerydy, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwa¬ nia, które zawieraja substancje zwiekszajace lep¬ kosc, na przyklad karboksymetyloceluloza, sorbit i/lub dekstran oraz ewentualnie srodki utrwalajace.Jako preparaty farmaceutyczne nadajace sie do stosowania miejscowego uzywane sa w pierwszym rzedzie kremy, mascie, pasty, piany, tynktury i roztwory, zawierajace od okolo 0,5 do okolo 20% substancji czynnej. Kremy sa emulsjami typu olej w wodzie, zawierajacymi wiecej niz 50% wody.125 972 15 16 25 Jako podstawe olejowa stosuje sie w pierwszym rzedzie alkohole tluszczowe, na przyklad alkohol laurylowy, cetylowy lub stearylowy, kwasy tlusz¬ czowe, na przyklad kwas palmitynowy lub stearo- wy, ciekle, a takze stale woski, na przyklad mi- 5 rystynian izopropylowy, lanoline lub wosk pszczeli i/lub weglowodory, na przyklad wazeline (Petro- latum) lub olej parafinowy.Jako emulgatory stosowane moga byc substancje powierzchniowo-czynne o przewazajacych wlasci- 10 wosciach hydrofilowyeh, jak odpowiednie emulga¬ tory niejonowe, na przyklad estry kwasów tlusz¬ czowych z polialkoholami lub ich zwiazkami addy¬ cyjnymi z tlenkiem polietylenu, jak poliestry kwa¬ sów tluszczowych z gliceryna lub estry kwasów 15 tluszczowych z polioksyetylenosorbitanem (Tweens), ponadto polioksyetylenowe etery alkoholi tluszczo¬ wych, polioksyetylenowe estry kwasów tluszczo¬ wych, lub odpowiednie emulgatory jonowe, jak so¬ le siarczanów alkoholi tluszczowych z metalami alkalicznymi, na przyklad siarczan sodowolaury- lowy, siarczan sodowo-cetylowy lub siarczan sodo- wo-stearylowy, które stosuje sie zwykle w obec¬ nosci alkoholi tluszczowych, na przyklad alkoholu cetylowego lub stearylewego.Dcdatkami do fazy wodnej sa m.in. srodki, które pr:;oci wdziala ja wysychaniu kremów, na przyklad polialkohole, jak gliceryna, sorbit, glikol propyle¬ nowy i/lub glikole polietylenowe, a ponadto srodki ao konserwujace, srodki zapachowe, itd.Mascie sa emulsjami typu woda-w-oleju. za¬ wierajacymi do 70%, korzystnie jednak od okolo 20% do okolo 5S% wody lub faz wodnych. W cha¬ rakterze fazy tluszczowej stosowane byc moga 35 przede wszystkim weglowodory, na przyklad wa¬ zelina, olej parafinowy i/lub parafina twarda, które zawieraja nadajace sie korzystnie do polepszania zdolnosci wiazania wody zwiazki hydroksy, jak alkohole tluszczowe lub ich estry, na przyklad 4( alkohol cetylowy lub alkohole lanoliny, lub lano¬ line.Emulgatorami sa odpowiednie substancje lipofilo- we, jak ester sorbitanowy kwasu tluszczowego 45 (Spans), na przyklad olejan sorbitanu i/lub izo- stearynian sorbitanu.Dodatkami do fazy- wodnej sa miedzy innymi srodki utrzymujace wilgotnosc, jak polialkohole, na przyklad gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, 50 i/lub glikol polietylenowy, a takze srodki konser¬ wujace, zapachowe i inne.Mascie tluszczowe sa bezwodne i zawieraja jako podstawe zwlaszcza weglowodory, na przyklad pa- 55 rafine, wazeline i/lub ciekle parafiny, a ponadto naturalne lub czesciowo syntetyczne tluszcze, na przyklad trójgliceryd kwasu kokosowego, albo ko¬ rzystnie utwardzone oleje, na przyklad uwodor¬ niony olej arachidowy lub rycynowy, a takze 60 czesciowy ester kwasu tluszczowego z gliceryna, na przyklad jedno- i dwustearyniangliceryny, jak równiez omówione w zwiazku z masciami zwie¬ kszajace zdolnosc wchlaniania wody alkohole tlusz¬ czowe, emulgatory i/lub dodatki. 6* Pasty sa kremami i masciami zawierajacymi skladniki proszkowe pochlaniajace wydzieliny, jak tlenki metali, na przyklad tlenek tytanu lub tlenek cynku, a ponadto talk i/lub krzemiany glinu, które maja za zadanie wiazac wilgoc lub wydzieliny.Piany podawane sa ze zbiorników cisnieniowych i stanowia wystepujace w postaci aerozoli ciekle emulsje typu olej-w-wodzie, przy czym jako gaz nosny stosowane sa chlorowcowane weglowodory, jak nizsze chlorofluoroalkany, na przyklad dwu- chlcrodwufluorometan i dwuchloroczterofluoroetan.Jako faze olejowa stosuje sie miedzy innymi we¬ glowodory, na przyklad olej parafinowy, alkohole tluszczowe, na przyklad alkohol cetylowy, estry kwasów tluszczowych, na przyklad mirystynian izopropylowy i/lub inne woski.Jako emulgatory stosuje sie miedzy innymi mie¬ szanine takich substancji, które wykazuja przewa¬ zajace wlasciwosci hydrofilowe, jak ester polioksy- etylenowc-sorbitanowy kwasów tluszczowych (Tweens), oraz takich, które wykazuja przewazaja¬ ce wlasciwosci lipofilowe, jak ester sorbitanowy kwasów tluszczowych (Spans). Do tego dochodza zwykle dodatki, jak srodki konserwujace i inne.Tynktury i roztwory posiadaja zazwyczaj pod¬ stawe wodno-etanclowa, do której dodawane sa zazwyczaj miedzy innymi polialkohole, na przy¬ klad gliceryna, glikole i/lub glikol polietylenowy jako srodki zatrzymujace wilgoc, w celu obnizenia tendencji do ulatniania sie, a takze substancje natluszczajace, jak estry kwasów tluszczowych z nizszymi glikolami polietylenowymi, to znaczy roz¬ puszczalne w mieszaninie wodnej substancje lipo¬ filowe, stanowiace substancje zastepcza dla sub¬ stancji tluszczowych pobieranych ze skóry wraz z etanolem oraz, gdy zachodzi potrzeba, inne srod¬ ki pomocnicze i dodatkowe.Preparaty farmaceutyczne nadajace sie do stoso¬ wania miejscowego wytwarza sie znanym sposo¬ bem, na przyklad przez rozpuszczanie lub sporza¬ dzanie zawiesiny substancji czynnej w podstawie lub jej czesci, o ile jest to konieczne. Przy prze¬ rabianiu substancji czynnej w postaci roztworu, jest ona z reguly rozpuszczana przed emulgowa¬ niem w jednej z dwóch faz; przy przerabianiu w postaci zawiesiny, jest ona po emulgowaniu mie¬ szana z czescia podstawy i nastepnie dodawana do reszty preparatu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorach 1 posiadajace zdolnosc tworzenia soli oraz ich sole stosuje sie zwlaszcza do leczenia zapalen, w pierwszym rzedzie chronicznych scho¬ rzen zapalnych reumatycznego zakresu form, a szczególnie chronicznego zapalenia stawów.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest na¬ stepujacymi przykladami; nie powinny one jednak stanowic w zadnej mierze o ograniczeniu jego za¬ kresu. Wartosci temperatury podawane sa w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. 0,8 g sodu rozpuszcza sie w 200 ml etanolu. Roztwór zadaje sie 8 g 2-merkapto-4(5)- fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-imidazolu i ogrzewa w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po utworzeniu sie klarownego roztworu wkrapla sie125 972 1T Ig 2,3 ml 2-ehloroetanolu i mieszanine reakcyjna ogrzewa w ciagu 16 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc rozdziela w mieszaninie wody i octanu 5 etylu. Fazy organiczne przemywa sie woda i .na¬ syconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siar¬ czanem sodu i zateza.Jako pozostalosc otrzymuje sie krystaliczny 2-(2- hydroksyetylotio)-5(4)-fenylo-4(5)-(3 -pirydylo)imida- 10 zol, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topnieje w tempe¬ raturze 128—130°C.Substrat stosowany w tym procesie wytwarza 15 sie na przyklad nastepujaco.UJ) g ketonu (3-p'ry-ylo)benzylowego miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 100° z 40 ml pirydyny i roztworem 8 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 20 wody z lodem i miesza w ciagu dalszych 15 minut.Wytracone krysztaly odsacza sie na nuczy, prze¬ mywa woda i suszy w warunkach silnie zmniej¬ szonego cisnienia. Otrzymuje sie oksym ketonu (3-pirydylo)ta3nzylowego o temperaturze topnienia 25 122—126°.Do mieszanego w temperaturze —10° roztworu 8.5 g oksymu ketonu (3-pirydylo)-benzylowego w 20 ml pirydyny wkrapla sie w ciagu 5 minut roztwór 7,7 g sulfochlorku p-toluenowego w 15 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna przechowuje sie w ciagu 24 godzin w lodówce i nastepnie wylewa na wode z lodem. Po pewnym okresie mieszania i pocierania wytracony olej krzepnie na krysztaly.Krysztaly te odsacza sie na nuczy, przemywa woda i suszy pod silnie zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie ester kwasu p-toluenosulfonowego z oksy¬ mem ketonu (3-pirydylo)benzylowego, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie procesu. 30 40 Z 11.6 g nieoczyszczonego estru kwasu p-tolueno¬ sulfonowego z oksymem ketonu (3-pirydylo)benzy- lowego sporzadza sie zawiesine w 90 ml bezwod¬ nego etanolu. Nastepnie wkrapla sie w tempera- 45 turze 0°, mieszajac, roztwór 3,7 g III-rzed.butylanu potasu w 30 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 0°. Zawiesine odsacza sie na nuczy i prze¬ sacz który zawiera zadany keton (3-pirydylo)-a- 50 aminobenzylowy, poddaje sie natychmiast reakcji w nastepnym etapie procesu. 3,6 g tiocyjanianu sodu rozpuszcza sie w7 60 ml etanolu i zadaje 4,5 ml stezonego kwasu solnego. 55 Zawiesine odsacza sie na nuczy i przesacz ogrzewa razem z alkoholowym roztworem ketonu (3-piry- dylo)-a-aminobenzylowego w ciagu 18 godzin w temperaturze wrzenia ped chlodnica zwrotna. Po schlodzeniu mozliwe jest odsaczenie na nuczy su- 60 rowego 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imi- dazolu. Przesacz zawiera dalszy produkt. .Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny dwu- metyloformamidu i wody, a jego temperatura top¬ nienia wynosi po tym 290—300°. 63 P r z y k l a d II. 5 g 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)- (3-pirydylo)-imidazolu rozpuszcza sie w 50 ml me¬ tanolu i 10 ml 2n lugu sodowego. Do roztworu wkrapla sie 2,85 g jodku metylu, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 50 ml wody, odsacza i przemywa pozostalosc woda.Otrzymuje sie surowy 2-metylotio-4(5)fenylo-5(4)- (3-pirydylo)imidazol, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu i eteru naftowego (8 : 5 czesci objetosciowych) topnieje w temperaturze 193—194°.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)-irriidazol z bromkiem 2-metoksyetylu, otrzymuje sie -2-(2-metoksyetylotio)-4(5)-fenylo-5(4)- (3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 118— 120°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)imidazol z bromkiem 2-metylotioetylu, otrzymuje sie 2-(2-metylotioetylotio)-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 161—1(38°C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie II, poicajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)imidazol z bromkiem etylu, otrzymuje sie 2,-etylotio-4(5)-'fenylo~ 5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)imidazol z bromkiem propylu, otrzymuje sie 2-propylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)imidazol z bromkiem izopropylu, otrzymu¬ je sie 2-izopropylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)- imidazcl o temperaturze topnienia 182—184°.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4,5-bis(2-tienylo)- imidazol z jodkiem metylu, otrzymuje sie 2-metylo- tio-4,5-bis(2-tienylo)imidazol o temperaturze topnie¬ nia 204—2G6°C. Substancje wyjsciowa wytwarza sie np. poddajac reakcji 2-tiofenoine z izotiocyjania- nem amonu. Topnieje ona w temperaturze 300— 301°.Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4,5-bis(2-tienylo)- imidazol z bromkiem etylu, otrzymuje sie 2-etylo- tio-4,5-bis-(2-tienylo)imidazol o temperaturze top¬ nienia 209—210°C.Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-(p-fluorofeny- lo)-5(4)-(2-tienylo)imidazol z bromkiem etylu, otrzy¬ muje s'e 2-etylotio-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4)-(2-tie- nylo)imidazol o temperaturze topnienia 160—163°.Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-(p-fluorofeny- lo)-5(4)-(2-tienylo)imidazol z jodkiem metylu, otrzy¬ muje sie 2-metylotio-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4)-(2-tie- nylo)imidazol o temperaturze topnienia 171—173°.125 972 19 20 25 30 Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie II, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-(p-fluorofeny- lo)-5(4)-(2-tienylo)imidazol z bromkiem izopropylu, otrzymuje sie 2-izopropylotio-4(5)-(p-fluorofenylo)- 5(4)-(2-tienylo)imidazol o temperaturze topnienia 5 263—264°.Przyklad XIII. Do zawiesiny 10 g 4-fenylo- 5-(3-pirydylo)imidazolinotionu-2 w 90 ml dwume- tyloformamidu i 3 ml dwuizopropyloaminy wpro¬ wadza sie okresowo w ciagu ponad 1 godziny 25 g 10 etylenu. Mieszanine poddaje sie w ciagu 6 godzin mieszaniu w autoklawie wyposazonym w mieszadlo w temperaturze pokojowej, po czym zageszcza sie do polowy poprzedniej objetosci, wylewa na lód i miesza w ciagu 3 godzin az do skrystalizowania ll wydzielonego oleistego produktu. Krysztaly odsa¬ cza sie, przemywa woda i przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanol/eter naftowy. Otrzymuje sie 2-etylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 195—198°C. 20 Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie XIII, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)- (3-pirydylo)imidazol z propenem, otrzymuje sie mieszanine 2-propylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)- imidazolu o temperaturze topnienia 143—144° i 2-izopropylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu o temperaturze topnienia 182 —184°.Przyklad XV. Postepujac jak w przykladzie XIII, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-(p-flucrofe- nylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazol z etylenem, otrzymuje sie 2-etylotio-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)- imidazol o temperaturze topnienia 160—163°.Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie XIII, poddajac reakcji 2-merkapto-4(5)-(p-fluorofe- 35 nylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazol z propenem, otrzymu¬ je sie 2-propylotio-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4)-(2-tie- nylo)imidazol o temperaturze topnienia 263—264°.Przyklad XVII. Do zawiesiny 8 g 2-metylo- tio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylc)imidazolu w 400 ml 40 chloroformu wkrapla sie podczas mieszania roz¬ twór 6,3 g 85%-owego kwasu m-chloronadbenzoeso- wego w 70 ml chloroformu. Powstaly roztwór po¬ zostawia sie przez noc do odstania i nastepnie przemywa kolejno roztworem wodoroweglanu sodu 45 i woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do suchosci. Pozostalosc dwukrotnie przekrystali¬ zowuje sie z mieszaniny izopropanol/eter naftowy, otrzymujac 2-metanosulfinylo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pi- rydylo)imidazol o temperaturze topnienia 166—169°. 50 Przyklad XVIII. Postepujac jak w przykla¬ dzie XVII wychodzac z 2-etylotio-4(5)-fenylo-5(4)- (3-pirydylo)imidazolu, otrzymuje sie 2-etanosulfiny- lo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperatu¬ rze topnienia 162—164°.Przyklad XIX. 5,6 g 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu rozpuszcza sie w 150 ml tetrahydrofuranu, po czym do tego roztworu do¬ daje sie 8,5 g surowego (okolo 85%) kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°C. Nad¬ miar kwasu m-chlorobenzoesowego mozna nastep¬ nie zredukowac hydrosulfitem lub dwusiarczkiem dwumetylu. Rozpuszczalnik usuwa sie mozliwie jak 55 najdokladniej pod zmniejszonym cisnieniem. Wy¬ tworzony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem poddaje chromato¬ grafii na 90 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent najpierw mieszanine chloroform/octan etylu (1 :1), a nastepnie octan etylu. Frakcje octanowe laczy sie i odparowuje, a krystaliczny osad prze¬ krystalizowuje (z etanolu). Otrzymuje sie 2-etano- sulfonylo-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazol o tem¬ peraturze topnienia 190—192°.Przyklad XX. 1,0 g 2-etanosulfinylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu zadaje sie 8 ml kwasu octowego i 0,38 ml 30%-owego nadtlenku wodoru i miesza w ciagu nocy w temperaturze 70°f Calosc pozostawia sie do ostygniecia, zobojetnia lugiem sodowym i odsacza. Otrzymuje sie 2-etano- sulfonylo-4(5)-fenylo-5(4)-[3-(l-tlenopirydynio]imida- zol o temperaturze topnienia 208—210°.Przyklad XXI. Postepujac jak w przykla¬ dzie XVII i wychodzac z 2-etylotio-4(5)-(p-fluorofe- nylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu otrzymuje sie 2-eta- nosulfinylo-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4) - (2 - tienylo)imi- dazol o temperaturze topnienia 143—145°.Przyklad XXII. Postepujac jak w przykla¬ dzie XIX i wychodzac z 2-etylotio-4(5)-(p-fluorofe- nylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu, otrzymuje sie 2-eta- nosulfonylo-4(5)-(p-fluorofenylo)-5(4)- (2 - tienylo)imi- dazol o temperaturze topnienia 180—182°.Przyklad XXIII. W kolbie z urzadzeniem mieszajacym, przeplukiwanej suchym azotem ozie¬ bia sie do temperatury —78°C mieszanine 1,265 g 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-l-metyloimidazolu w 25 ml eteru i 25 ml tetrahydrofuranu, po czym do mieszaniny wkrapla sie 3,8 ml 1,6 molarnego roz¬ tworu butylolitu w n-heksanie, rozcienczonego 25 ml eteru dwuetylowego. Nastepnie do mieszaniny tej wkrapla sie roztwór 0,5 g chlorku metanosul- fenylu w 5 ml eteru dwuetylowego, po czym mie¬ sza jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze —78°C. Roztwór pozostawia sie na okres nocy do ogrzania sie do temperatury pokojowej i wlewa go na lód. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem i organiczna faze suszy siarczanem sodu. Otrzy¬ muje sie mieszanine l-metylo-2-metylotio-4-fenylo- 5-(3-pirydylo)imidazolu i l-metylo-2-metylotio-5-fe- nylo-4-(3-pirydylo)imidazolu. Mieszanine te mozna rozdzielic na poszczególne skladniki za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym. Najpierw eluuje sie chloroformem 5-fenylo- 4-(3-pirydylo)izomer pochodnej imidazolu o tempe¬ raturze topnienia 141—143°, a nastepnie eluujac chloroformem/octanem etylu (mieszanina 8 :2 czesci objetosciowych) uzyskuje sie izomer 4-fenylo-5-(3- pirydylo) pochodnej imidazolu o temperaturze top¬ nienia 125—127°.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepu¬ jaco: mieszanine 42 g fenylo-(3-pirydylo)dwuketo- nu, 52 g octanu amonu, 40 ml formaliny i 250 g kwasu octowego ogrzewa sie i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, po czym odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wlewa do wody i alkalizuje woda amoniakalna do wartosci pH 8, po czym ekstrahuje octanem etylu.125 972 21 22 Ekstrakty myje sie i odparowuje. Otrzymuje sie 4-fenylo-5-(3-pirydylo)ir,iidazol o temperaturze top¬ nienia 160—163°.Mieszanine zlocona z 11,05 g 4-fenylo-5-(3-piry- dylo)imidazolu, 150 ml benzenu, 15 ml 40%-owego lugu sodowego, 7,1 g jodku metylu i 1,95 g bromku tetrabutyloamoniowego, mieszajac ogrzewa sie i utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 6 godzin.Mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, oddziela faze benzenowa, suszy ja siarczanem sodu i odpa¬ rowuje. Otrzymuje sie 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)- 1-metyloimidazol, który bez dalszego oczyszczania mozna poddac dalszej reakcji.Przyklad XXIV. W kolbie z urzadzeniem mieszajacym przeplukiwanej suchym azotem, ozie¬ bia sie do temperatury —78°C mieszanine 1,265 g 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)-l-metyloimidazolu w 25 ml eteru i 25 ml tetrahydrofuranu, po czym do mieszaniny wkrapla sie 3,8 ml 1,6 molarnego roz¬ tworu butylolitu w n-heksanie, rozcienczonego 28 ml eteru dwuetylowego. Nastepnie do tej miesza¬ niny wkrapla sie roztwór 0,56 g dwusiarczku dwumetylu w 5 ml eteru dwuetylowego, po czym miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w tempera¬ turze —78°C. Roztwór pozostawia sie na okres nocy do ogrzania sie do temperatury pokojowej i wlewa go na lód. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem i organiczna faze suszy siarczanem sodu. Otrzy¬ muje sie surowy l-metylo^4(5)-fenylo-5(4)-(3-piry- dylo)-2-metylotioimidazol, który mozna rozdzielic na skladniki wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XXIII.Przyklad XXV. 1,2 g chlorku 4(5)-(p-fluoro- fenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolo-2-sulfonylu rozpusz¬ cza sie w 20 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego i mieszajac, w temperaturze —5°C zadaje sie roztworem 0,13 g etylolitu w 5 ml eteru dwuetylowego. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa na lód, zobojetnia rozcienczonym kwasem octowym, odsacza produkt na lejku sitowym i przekrystalizowuje z mieszaniny eter/eter naftowy.Otrzymuje sie 2-etanosulfonylo-4(5)-(p-fluorofeny- lo)-5(4)-(2-tienylo)-imidazol o temperaturze topnie¬ nia 180—181°C.Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepuja¬ co: 2,76 g 4-(p-fluorofenylo)-5-(2-tienylo)imidazoli- notionu-2 rozpuszcza sie w 300 ml cieplego 2% lugu sodowego. Roztwór ochladza sie do tempera¬ tury 15° i zadaje porcjami 3,16 g nadmanganianu potasu rozpuszczonego w 165 ml wody. Po odstaniu sie mieszaniny reakcyjnej przez okres nocy odsacza sie nierozpuszczalne pozostalosci i przesacz klaruje aktywnym weglem, a nastepnie zakwasza, co po¬ woduje wytracenie sie kwasu 4-(p-fluorofenylo)-5- (2-tienylo)imidazolo-2-sulfonowego o temperaturze topnienia 282—285°C. Zwiazek ten odsacza sie i suszy, po czym 3 g tego kwasu rozpuszcza sie w roztworze 0,23 g sodu w 35 ml etanolu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje do suchosci. Tak otrzymana sól sodowa kwasu 4-(p-fluorofenylo)-5-(2-tienylo)- imidazolo-2-sulfonowego sproszkowuje sie, rozciera z 1,5 g pieciochlorku fosforu i ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 180°C, po czym pozosta¬ wia do ostygniecia i przenosi na lód, a nastepnie 5 odsacza na lejku sitowym.Otrzymany chlorek kwasu 4-(p-fluorofenylo)-5- (2-tienylo)imidazolo-2-sulfonowego po wysuszeniu nadpieciotlenkiem fosforu mozna poddawac dalszej reakcji. io Przyklad XXVI. 2,5 g dwusiarczku dwu-4(5)- fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu przeprowadza sie w zawiesine w 50 ml czterochlorometanu, po czym do zawiesiny, w temperaturze pokojowej wprowa¬ dza sie suchy chlor az do otrzymania klarownego 15 roztworu. Roztwór zawierajacy wytworzony chlorek 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolo-2-sulfenylu od¬ parowuje sie a otrzymana pozostalosc poddaje reakcji z etylolitem jak opisano w przykladzie XXV otrzymujac 2-etylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-piry- 20 dylo)-imidazol o temperaturze topnienia 196—198°C.Przyklad XXVII. Do roztworu 0,4 g sodu w 100 ml etanolu, mieszajac, dodaje sie porcjami 4,4 g 4-fenylo-5-(3-pirydylo)imidazolinotionu-2 i mieszanine ogrzewa do wrzenia az do zupelnego 25 rozpuszczenia sie skladników i otrzymania kla¬ rownego roztworu. Tak otrzymany roztwór [4-feny- lo-5-(3-pirydylo)imidazolo]-2-tiolanu sodowego o- chladza sie do temperatury 10°C, zadaje roztworem 0,84 g tlenku etylenu w 30 ml etanolu i miesza 30 w atmosferze azotu w ciagu 22 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym wlewa na lód a wy¬ tracone krysztaly odsacza i przemywa woda. Otrzy¬ muje sie 2-(2-hydroksyetylotio)-4(5)-fenylo-5(4)-(3- pirydylo)imidazol, który po przekrystalizowaniu z 35 mieszaniny octan etylu/etanol topnieje w tempe¬ raturze 157—159#.Przyklad XXVIII. 12,65 g 2-merkapto-4(5)- fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu, mieszajac, prze¬ prowadza sie w zawiesine w 126 ml metanolu i 25 40 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu i przez lagodne ogrzewanie powoduje rozpuszczenie sie imidazolu.Nastepnie do roztworu, w temperaturze 30—35°C, wkrapla sie 5,94 ml bromku benzylu. Roztwór miesza sie jeszcze przez okres nocy w temperaturze 45 pokojowej, po czym mieszanine poreakcyjna od¬ parowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z izo- propanolu. Otrzymuje sie 2-benzylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 165—167°. w Przyklad XXIX. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXVIII, poddaje sie reakcji 12,65 g 2-merkap- to-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu z 4,0 ml bromku propargilu i otrzymuje sie 2-propargilotio- 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 148—149°.Przyklad XXX. Postepujac jak w przykla¬ dzie XXVIII, 12,65 g 2-merkapto-4(5)-fenylo-5(4)- (3-pirydylo)imidazolu poddaje sie reakcji z 4,32 ml go bromku allilu, otrzymujac 2-allilotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 177—178°C.Przyklad XXXI. Postepujac jak opisano w przykladach I—XXX, mozna otrzymac 2-izopropylo- 65 tio-4-(p-metoksyfenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol o 55125 972 23 24 temperaturze topnienia 201—206°C, oraz 2-izopropy- lotio-4-(p-metylotiofenylo)-5-(4^pirydylo)imidazol o temperaturze topnienia 219—222°C.Przyklad XXXII. Zawiesine 15 g 2-etylotio- 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu w 15 ml eta¬ nolu zakwasza sie etanolowym roztworem kwasu chlorowodorowego do wartosci pH 1, co powoduje powstanie klarownego roztworu, do którego dodaje sie eteru dwuetylowego az do rozpoczecia wytra- cania osadu. Wytracone krysztaly odsacza sie i dwukrotnie przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie dwuchlorowodorek 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu o temperaturze topnienia 174—176°.W analogiczny sposób wytwarza sie dwumetano- sulfonian 2-etylotio-4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imi- dazolu o temperaturze topnienia 150—152°C (z roz¬ kladem). 15 20 Przyklad XXXIII. 8 g 2-merkapto-4(5)-feny- lo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu rozpuszcza sie w 40 ml metanolu i 16 ml 2 n roztworu lugu sodowego.Do roztworu wkrapla sie 4,55 g jodku metylu.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempe- ^ raturze pokojowej, dodaje 40 ml wody, odsacza na nuczy i przemywa woda. Otrzymuje sie mieszanine l-metylo-2-metylotio-4-fenylo-5(3-pirydylo)imidazolu i l-metylo-2-metylotio-5-fenylo-4(3-pirydylo)imida- zolu. Mieszanine te mozna rozdzielic na poszcze- ^ gólne skladniki na drodze chromatografii. I tak, na zelu krzemionkowym eluuje sie najpierw chlo¬ roformem jeden skladnik o temperaturze topnienia 141—143° i nastepnie mieszanina chloroformu i oc¬ tanu etylu (8:2 czesci objetosciowych) — drugi 35 skladnik o temperaturze topnienia 125—127°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 40 2^merkaptoimidazpli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Rt i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe aryIowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy 45 alkil, n oznacza 0 zas R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy, ewentualnie podstawiony ewentu¬ alnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dal¬ szym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko- ksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentualnie w podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazki o wzorach 2 i 3, w których to wzorach jeden z podstawników X i Y oznacza grupe merkapto, ewentualnie wystepujaca 55 w postaci soli, a drugi oznacza rodnik wymienialny na zeteryfikowana grupe merkapto, zas Ru R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru wprowadza sie ewentualnie 60 podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy Rs i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addy¬ cyjna z kwasem przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek lub w innasól. « 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których jeden z rodników X i Y oznacza atom chlorowca a drugi grupe merkapto, ewentualnie wystepujaca w postaci soli metalu alkalicznego, co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe aryIowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifa¬ tyczny rodnik weglowodorowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny lym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i w których co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, tria- zolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 ozna¬ cza alifatyczna reszte weglowodorowa o nie wiecej niz 7-miu atomach wegla ewentualnie podstawiona ewentualnie podstawionym fenylem lub w poloze¬ niu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy, albo fe¬ nylotio, przy czym wymienione rodniki Ri i R2 jak równiez grupy fenylowe, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, trójfluorometylem, grupa nitrowa i/lub 4—7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie po¬ rozdzielanym przez nizszy alkil, atom azotu, tlenu lub siarki zawierajacym jako podstawnik grupe aminowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1 lub 2, i w których jeden z rod¬ ników Ri i R2 oznacza pirydyl, a drugi oznacza fenyl, który moze byc podstawiony alkilem o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, chlorowcem o liczbie atomowej do 35 i/lub NjN-dwualkiloamina o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, Rt oznacza atom wodoru, a R4 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, hydroksyalkil o 1—4 atomach wegla podstawiony w polozeniu dalszym niz a jedna lub wiecej grupa hydroksylowa, lub grupe alkoksy- albo alkilotioalkilowa, kazda o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, zawiera¬ jaca w polozeniu dalszym niz a grupe alkoksy- lub alkilotio-. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Rj oznacza fenyl, Rj oznacza 3-pirydyl, R, oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 2-hydroksyetyl. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny lym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyI, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.125 25 7. Sposób wedlug zastrz, 1 albo 2, znamienny 4ym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Rx oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza .5 propyl. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 10 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza izopropyl. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R, oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo- 30 rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, Rs oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl i otrzymany zwiazek metyluje sie w po¬ zycji1. 25 11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, Rj oznacza 3-pirydyl, Rt oznacza atom wodoru, a R4 oznacza ao 2-metoksymetyl. 12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 31 3-pirydyl, R, oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe 2-metylotioetylowa. 13. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 40 w zastrz. 1 lub 2, i w których jedna z reszt Ri i Rj oznacza tienyl, a druga zas fenyl ewentualnie podstawiony alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R, oznacza 45 atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla. 14. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 50 w zastrz. 1, Rt oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 15. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo- 55 rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza propyl. 16. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 60 tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Rj oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza tienyl, R, oznacza atom wodoru a R4 oznaczametyl. 05 26 17. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri i R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0 zas R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w poloze¬ niu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy- lub feny- lotio- oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto a Ri, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym alkenem ewentualnie podstawionym ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub w polozeniu dal¬ szym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentual¬ nie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio i ewentualnie do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru, wprowadza sie ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy R, i/lub otrzymany wolny zwiazek prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w welny zwiazek lub inna sól. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto. 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-propylotio-4(5)-feny- lo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z propenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto. 20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-(p-fluoro- fenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru a X oznacza grupe merkapto. 21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-propylotio-4(5)-(p-fluo- rofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, pod¬ daje sie reakcji z propenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, B* oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza wodór a X oznacza grupe merkapto. 22. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri i Rj oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 1 lub 2, a R4 oznacza ali¬ fatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie pod¬ stawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i ich soli addycyjnych z kwasami, zna-125 972 27 Zt niienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach jeden z podstawników X lub Y oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe mer- kaptanowa, a drugi oznacza rodnik wymienialny na zeteryfikowana grupe merkapto, zas Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy X oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe merkapto, a Y oznacza chlorowiec, grupe alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, wówczas rodnik R4 ma znaczenie inne niz alifa¬ tyczny rodnik weglowodorowy podstawiony grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n ozna¬ cza 0, utlenia sie ewentualnie utleniajac równiez grupe pirydylowa do grupy 1-oksydopirydylowej i do wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru ewentualnie wprowadza sie nizsza grupe alkilowa R8 i/lub otrzymany wol¬ ny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól. 23. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, i zwiazek o wzorze 3, w których to wzorach X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, i w któ¬ rych co najmniej jeden z rodników Ri i R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podsta¬ wiony fenyl, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza alifatyczna reszte weglowodo¬ rowa o nie wiecej niz 7 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiona ewentualnie podstawionym feny¬ lem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydro¬ ksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pierscieniu wymienionych rodników Ri i R2, jak i grup feny- lowych, fenoksylowych i fenylotio moga byc pod¬ stawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trój- fluorometylowa, nitrowa i/lub 4—7 czlonowym al- kilenem o lancuchu ewentualnie porozdzielanym nizszym alkilem lub atomami azotu, tlenu lub siarki, zawierajacymi jako podstawniki grupy ami¬ nowe, pierscieniowe atomy azotu reszt pirymidy- nylowych, triazynylowych i pirydylowych lub gru¬ pami oksy. 24. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22 i w których jeden z rodników Ri lub R2 oznacza pirydyl lub tienyl, a drugi oznacza fenyl ewentual¬ nie podstawiony nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, Rj oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla. 25. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metanosulfinylo-4(5)- fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w w & 28 35 40. 45 50 60 65 których X i Y maja znaczenie podane w zastrz.'22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl. 26. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako sub¬ straty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w któ¬ rych X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 27. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3^pirydylo)imidazolu i jego soli jako sub¬ straty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w któ¬ rych X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 28. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(l-oksydo-3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Rx oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 ozna¬ cza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 29. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-p- fluorofenylo-5(4M2-tienylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 30. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 31. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze 1, w którym co naj¬ mniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n ozna¬ cza 1 lub 2, a R4 oznacza alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksy¬ lowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe mer¬ kapto a Ri, Rg LR3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym alkenem, i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 0, utlenia sie ewentualnie utleniajac takze grupe pirydylowa do grupy 1-oksydopirydylowej i ewen¬ tualnie do wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, wprowadza sie nizsza grupe alkilowa R8 i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwa¬ sem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.125 9?2 29 30 32. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto, i co naj¬ mniej jeden z rodników Ri lub R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imida- 5 zolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza alifatyczna reszte weglowodorowa o nie wiecej niz 7 atomach wegla ewentualnie pod- io stawiona ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, alkilotio lub ewentual¬ nie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pierscieniu wymienionych 15 rodników Ri i R2, jak i grup fenyIowyeh, fenoksy- lowych i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trdjfluorometylowa, nitrowa i/lub 4—7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewen- 20 tualnie porozdzielanym nizszym alkilem lub ato¬ mami azotu, tlenu lub siarki, zawierajacymi jako podstawniki grupy aminowe, pierscieniowe atomy azotu reszt pirymidynylowych, triazynylowych i pi- rydylowych lub grupami oksy. 21 33. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto, i w którym jeden z rodników Ri lub R2 oznacza pirydyl lub tienyl, a drugi oznacza fenyl ewentualnie podsta- 30' wiony nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 ato¬ machwegla. 33 34. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 *o oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe mer¬ kapto, po czym grupe tio utlenia sie, do grupy sulfinylowej. 35. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- 45 nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Rt oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, Rs oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe mer¬ kapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy 50 sulfonylowej. 36. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-5(4)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2; w którym Rx oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej. 37. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-5(4)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza G5 55 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy sulfonylowej. 38. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri lub R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe arylowa, R$ oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2, a R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilo¬ tio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i. ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach jeden z podstawników X lub Y oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Yi, w której Yt oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub gdy n oznacza 0, zeteryifkowana grupe mer¬ kapto, lub gdy n oznacza 1 lub 2, zeteryfikowana grupe hydroksylowa, a drugi z podstawników oznacza atom mealu, zas Ri, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1 utlenia sie do zwiazku o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2 i/lub do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, ,w którym R8 oznacza atom wodoru, wprowadza sie nizszy rodnik alkilowy R8 i/lub Otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól. 39. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których to wzorach X i Y maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 38 i w których co najmniej jeden z rodników, Rx lub';R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony fifryl, tienyl; tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl a dru¬ gi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R8 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2, a R* oznacza -,alifatyczna reszte weglowo¬ dorowa o nie wiecej 'niz 7 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiona ewentualnie podstawionym fe¬ nylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa feno¬ ksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pier¬ scieniu wymienionych rodników Rt i R2 jak i grup fenylowych, fenoksylowych i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trój- fluorometylowa, nitrowa i/lub 4^7 czlonowym al¬ kilenem ewentualnie porozdzielanym nizszym al¬ kilem lub atomami azotu, tlenu lub siarki, zawie¬ rajacymi jako podstawniki grupy aminowe, pier¬ scieniowe atomy azotu reszt pirymidynylowych, triazynylowych i pirydylowych lub grupami oksy. 40. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 38, i w których jeden z rodników Rj lub R2 oznacza125 972 31 to pirydyl lub tienyl a drugi oznacza fenyl ewentu¬ alnie podstawiany nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, Rs oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla. 41. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-2-metylotio- 4(5)Tfenylo-5{4M3-pirydylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza fenyl, Ra oznacza 3-pirydyl, Rj oznacza metyl, a X ozna¬ cza atom metalu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, Y oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 0, a Yi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa lub grupe metylotio. 42. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, X oznacza 10 15 20 grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 0, zas Yi cznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza etyl, a Y oznacza atom metalu. 43. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza p-fluo- rofenyl, Rg oznacza 2-tienyl, R* oznacza atom wo¬ doru, X oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 2, zas Yj oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza etyl, a Y oznacza atom metalu. 44. Sposób wytwarzania 2-(2-hydroksyetylotio)- 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu 4-fenylo-5-(3^pirydylo)imidazolinotion-2 i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.R' N ^ S-SOJ.-R4" R i* ' r R' K/zor 1 R,v-N.R«^ i - R' • , Hzor 2 Y-R4 wzór 3 ¦V wzór 4 Cena 100,— zl LZGraf. Pulawy 1103 85-04-24 85 PL PL

Claims (44)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 40 2^merkaptoimidazpli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Rt i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe aryIowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy 45 alkil, n oznacza 0 zas R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy, ewentualnie podstawiony ewentu¬ alnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dal¬ szym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko- ksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentualnie w podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazki o wzorach 2 i 3, w których to wzorach jeden z podstawników X i Y oznacza grupe merkapto, ewentualnie wystepujaca 55 w postaci soli, a drugi oznacza rodnik wymienialny na zeteryfikowana grupe merkapto, zas Ru R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru wprowadza sie ewentualnie 60 podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy Rs i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addy¬ cyjna z kwasem przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek lub w innasól. «

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których jeden z rodników X i Y oznacza atom chlorowca a drugi grupe merkapto, ewentualnie wystepujaca w postaci soli metalu alkalicznego, co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe aryIowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifa¬ tyczny rodnik weglowodorowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny lym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y posiadaja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i w których co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, tria- zolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 ozna¬ cza alifatyczna reszte weglowodorowa o nie wiecej niz 7-miu atomach wegla ewentualnie podstawiona ewentualnie podstawionym fenylem lub w poloze¬ niu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy, albo fe¬ nylotio, przy czym wymienione rodniki Ri i R2 jak równiez grupy fenylowe, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, trójfluorometylem, grupa nitrowa i/lub 4—7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie po¬ rozdzielanym przez nizszy alkil, atom azotu, tlenu lub siarki zawierajacym jako podstawnik grupe aminowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1 lub 2, i w których jeden z rod¬ ników Ri i R2 oznacza pirydyl, a drugi oznacza fenyl, który moze byc podstawiony alkilem o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, chlorowcem o liczbie atomowej do 35 i/lub NjN-dwualkiloamina o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, Rt oznacza atom wodoru, a R4 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla, hydroksyalkil o 1—4 atomach wegla podstawiony w polozeniu dalszym niz a jedna lub wiecej grupa hydroksylowa, lub grupe alkoksy- albo alkilotioalkilowa, kazda o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, zawiera¬ jaca w polozeniu dalszym niz a grupe alkoksy- lub alkilotio-.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Rj oznacza fenyl, Rj oznacza 3-pirydyl, R, oznacza atom wodoru, a R4 oznacza 2-hydroksyetyl.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny lym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyI, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.125 25

7. Sposób wedlug zastrz, 1 albo 2, znamienny 4ym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Rx oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza .5 propyl.

8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 10 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza izopropyl.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 15 w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R, oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl.

10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo- 30 rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, Rs oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl i otrzymany zwiazek metyluje sie w po¬ zycji1. 25

11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, Rj oznacza 3-pirydyl, Rt oznacza atom wodoru, a R4 oznacza ao 2-metoksymetyl.

12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 31 3-pirydyl, R, oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe 2-metylotioetylowa.

13. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 40 w zastrz. 1 lub 2, i w których jedna z reszt Ri i Rj oznacza tienyl, a druga zas fenyl ewentualnie podstawiony alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R, oznacza 45 atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla.

14. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane 50 w zastrz. 1, Rt oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

15. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo- 55 rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza propyl.

16. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 60 tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1 lub 2, Rj oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza tienyl, R, oznacza atom wodoru a R4 oznaczametyl. 05 26

17. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri i R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0 zas R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w poloze¬ niu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy- lub feny- lotio- oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto a Ri, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym alkenem ewentualnie podstawionym ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub w polozeniu dal¬ szym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio- lub ewentual¬ nie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio i ewentualnie do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w którym Rf oznacza atom wodoru, wprowadza sie ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy R, i/lub otrzymany wolny zwiazek prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w welny zwiazek lub inna sól.

18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto.

19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-propylotio-4(5)-feny- lo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z propenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto.

20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-(p-fluoro- fenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru a X oznacza grupe merkapto.

21. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-propylotio-4(5)-(p-fluo- rofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, pod¬ daje sie reakcji z propenem zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, B* oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza wodór a X oznacza grupe merkapto.

22. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri i Rj oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 1 lub 2, a R4 oznacza ali¬ fatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie pod¬ stawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i ich soli addycyjnych z kwasami, zna-125 972 27 Zt niienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzo¬ rze 2, ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach jeden z podstawników X lub Y oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe mer- kaptanowa, a drugi oznacza rodnik wymienialny na zeteryfikowana grupe merkapto, zas Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy X oznacza ewentualnie wystepujaca w postaci soli grupe merkapto, a Y oznacza chlorowiec, grupe alkilosulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, wówczas rodnik R4 ma znaczenie inne niz alifa¬ tyczny rodnik weglowodorowy podstawiony grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n ozna¬ cza 0, utlenia sie ewentualnie utleniajac równiez grupe pirydylowa do grupy 1-oksydopirydylowej i do wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru ewentualnie wprowadza sie nizsza grupe alkilowa R8 i/lub otrzymany wol¬ ny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.

23. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, i zwiazek o wzorze 3, w których to wzorach X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, i w któ¬ rych co najmniej jeden z rodników Ri i R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podsta¬ wiony fenyl, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza alifatyczna reszte weglowodo¬ rowa o nie wiecej niz 7 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiona ewentualnie podstawionym feny¬ lem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydro¬ ksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pierscieniu wymienionych rodników Ri i R2, jak i grup feny- lowych, fenoksylowych i fenylotio moga byc pod¬ stawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trój- fluorometylowa, nitrowa i/lub 4—7 czlonowym al- kilenem o lancuchu ewentualnie porozdzielanym nizszym alkilem lub atomami azotu, tlenu lub siarki, zawierajacymi jako podstawniki grupy ami¬ nowe, pierscieniowe atomy azotu reszt pirymidy- nylowych, triazynylowych i pirydylowych lub gru¬ pami oksy.

24. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22 i w których jeden z rodników Ri lub R2 oznacza pirydyl lub tienyl, a drugi oznacza fenyl ewentual¬ nie podstawiony nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, Rj oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla.

25. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metanosulfinylo-4(5)- fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w w & 28 35 40. 45 50 60 65 których X i Y maja znaczenie podane w zastrz.'22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza metyl.

26. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako sub¬ straty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w któ¬ rych X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

27. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3^pirydylo)imidazolu i jego soli jako sub¬ straty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w któ¬ rych X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

28. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(l-oksydo-3-pirydylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Rx oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 ozna¬ cza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

29. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-p- fluorofenylo-5(4M2-tienylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R8 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

30. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 22, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.

31. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze 1, w którym co naj¬ mniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n ozna¬ cza 1 lub 2, a R4 oznacza alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksy¬ lowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie pod¬ stawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe mer¬ kapto a Ri, Rg LR3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nizszym alkenem, i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 0, utlenia sie ewentualnie utleniajac takze grupe pirydylowa do grupy 1-oksydopirydylowej i ewen¬ tualnie do wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, wprowadza sie nizsza grupe alkilowa R8 i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwa¬ sem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem prze¬ ksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.125 9?2 29 30

32. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto, i co naj¬ mniej jeden z rodników Ri lub R2 oznacza ewen¬ tualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imida- 5 zolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, a R4 oznacza alifatyczna reszte weglowodorowa o nie wiecej niz 7 atomach wegla ewentualnie pod- io stawiona ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, alkilotio lub ewentual¬ nie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pierscieniu wymienionych 15 rodników Ri i R2, jak i grup fenyIowyeh, fenoksy- lowych i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trdjfluorometylowa, nitrowa i/lub 4—7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewen- 20 tualnie porozdzielanym nizszym alkilem lub ato¬ mami azotu, tlenu lub siarki, zawierajacymi jako podstawniki grupy aminowe, pierscieniowe atomy azotu reszt pirymidynylowych, triazynylowych i pi- rydylowych lub grupami oksy. 21

33. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe merkapto, i w którym jeden z rodników Ri lub R2 oznacza pirydyl lub tienyl, a drugi oznacza fenyl ewentualnie podsta- 30' wiony nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 ato¬ machwegla. 33

34. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-4(5)-fe- nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 *o oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe mer¬ kapto, po czym grupe tio utlenia sie, do grupy sulfinylowej.

35. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-fe- 45 nylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Rt oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, Rs oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe mer¬ kapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy 50 sulfonylowej.

36. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfinylo-5(4)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2; w którym Rx oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej.

37. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-5(4)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli poddaje sie reakcji z etylenem zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza G5 55 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe merkapto, po czym grupe tio utlenia sie do grupy sulfonylowej.

38. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym co najmniej jeden z rodników Ri lub R2 ozna¬ cza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podsta¬ wiona grupe arylowa, R$ oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2, a R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilo¬ tio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, i. ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to wzorach jeden z podstawników X lub Y oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Yi, w której Yt oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub gdy n oznacza 0, zeteryifkowana grupe mer¬ kapto, lub gdy n oznacza 1 lub 2, zeteryfikowana grupe hydroksylowa, a drugi z podstawników oznacza atom mealu, zas Ri, R2, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1 utlenia sie do zwiazku o wzorze 1, w którym n oznacza 1 lub 2 i/lub do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, ,w którym R8 oznacza atom wodoru, wprowadza sie nizszy rodnik alkilowy R8 i/lub Otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.

39. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których to wzorach X i Y maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 38 i w których co najmniej jeden z rodników, Rx lub';R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony fifryl, tienyl; tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyl a dru¬ gi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R8 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2, a R* oznacza -,alifatyczna reszte weglowo¬ dorowa o nie wiecej 'niz 7 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiona ewentualnie podstawionym fe¬ nylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa feno¬ ksy lub fenylotio, przy czym atomy wegla w pier¬ scieniu wymienionych rodników Rt i R2 jak i grup fenylowych, fenoksylowych i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trój- fluorometylowa, nitrowa i/lub 4^7 czlonowym al¬ kilenem ewentualnie porozdzielanym nizszym al¬ kilem lub atomami azotu, tlenu lub siarki, zawie¬ rajacymi jako podstawniki grupy aminowe, pier¬ scieniowe atomy azotu reszt pirymidynylowych, triazynylowych i pirydylowych lub grupami oksy.

40. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których X i Y maja znaczenie podane w zastrz. 38, i w których jeden z rodników Rj lub R2 oznacza125 972 31 to pirydyl lub tienyl a drugi oznacza fenyl ewentu¬ alnie podstawiany nizszym alkilem o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, Rs oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1—4 atomach wegla, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1—4 atomach wegla.

41. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-2-metylotio- 4(5)Tfenylo-5{4M3-pirydylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza fenyl, Ra oznacza 3-pirydyl, Rj oznacza metyl, a X ozna¬ cza atom metalu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza metyl, Y oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 0, a Yi oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hy¬ droksylowa lub grupe metylotio.

42. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etylotio-4(5)-fenylo- 5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R8 oznacza atom wodoru, X oznacza 10 15 20 grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 0, zas Yi cznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza etyl, a Y oznacza atom metalu.

43. Sposób wedlug zastrz. 38, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etanosulfonylo-4(5)-(p- fluorofenylo)-5(4)-(2-tienylo)imidazolu i jego soli, zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza p-fluo- rofenyl, Rg oznacza 2-tienyl, R* oznacza atom wo¬ doru, X oznacza grupe o wzorze —S(0)n—Ylf w którym n oznacza 2, zas Yj oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 oznacza etyl, a Y oznacza atom metalu.

44. Sposób wytwarzania 2-(2-hydroksyetylotio)- 4(5)-fenylo-5(4)-(3-pirydylo)imidazolu i jego soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji z tlenkiem etylenu 4-fenylo-5-(3^pirydylo)imidazolinotion-2 i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól. R' N ^ S-SOJ.-R4" R i* ' r R' K/zor 1 R,v-N. R«^ i - R' • , Hzor 2 Y-R4 wzór 3 ¦V wzór 4 Cena 100,— zl LZGraf. Pulawy 1103 85-04-24 85 PL PL