PL125882B1 - Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles - Google Patents
Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- PL125882B1 PL125882B1 PL1979226123A PL22612379A PL125882B1 PL 125882 B1 PL125882 B1 PL 125882B1 PL 1979226123 A PL1979226123 A PL 1979226123A PL 22612379 A PL22612379 A PL 22612379A PL 125882 B1 PL125882 B1 PL 125882B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- isothiuronium
- optionally substituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimida¬ zoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jeden z rodników Ri i R: oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a drugi oznacza ewentualnie podstawiona grupe aryIowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2 zas R4 oznacza ewentualnie podsta¬ wiony alifatyczny rodnik weglowodorowy, oraz ich soli nadajacych sie do stosowania w lecznictwie.Pod uzytym powyzej i w dalszym opisie okresleniem „nizszego*4 rodnika organicznego i zwiazków nalezy rozumiec zwlaszcza takie, które zawieraja do 7, a przede wszystkim do 4atomów wegla wlacznie.Grupami heteroarylowymi sa w szczególnosci zwiazane poprzez atom wegla, zawierajace atom tlenu lub siarki, atom siarki i azotu lub co najmniej dwa atomy azotu 5-czlonowe, albo zawierajace co najmniej jeden atom azotu 6-czlonowe rodniki heteroarylowe. Przykladowo nalezy wymienic zwlaszcza furyl, na przyklad 2-furyl, tienyl, na przyklad 2-tienyl, tiazolil, na przyklad l,3-tiazolil-/2/ lub -/4/, imidazolil, na przyklad imidazolil-/2/ lub -/4/, triazolil, na przyklad 1H- lub 2H-l,2,3-triazolil-/4/ lub -/5/ lub 1H- albo 2H-l,2,4~triazolil, na przyklad lH-tetrazolil-/5/, pirydyl, na przyklad 2-, 3-, lub 4-pirydyl, pirymidynyl, na przyklad 2- lub 4-pirymidynyl, lub triazynyl-/3/. Jako podstawniki wymienionych grup heteroarylowych w gre wchodza na przyklad przy atomach wegla nizszy alkil, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, ewentualnie podsta¬ wiona grupa aminowa, grupa trójfluorometylowa i/lub atom chlorowca i/lub przy atomach azotu ewentualnie nizszy alkil, nizsza grupa alkoksyloalkilowa i/lub nizszy hydroksyalkil, a takze grupa oksy.Ewentualnie podstawionymi grupami arylowymi, jak równiez grupami arylotio sa na przyklad grupy fenylowe fenoksy i fenylotio podstawione nizszym alkilem, nizsza grupa alkoksylowa, atomem chlorowca, ewentualnie podstawiona grupa aminowa, grupa trójfluorometylowa i/lub grupa nitro.Podstawionymi grupami aminowymi sa podstawione jednym lub korzystnie dwoma podstaw¬ nikami grupy aminowe. Jako podstawniki tych grup stosowane byc moga na przyklad nizszy alkil lub alkilen o 4 do 7 czlonach o lancuchu ewentualnie przerwanym atomem azotu, tlenu lub siarki,2 125 882 taki jak nizsza grupa alkiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub grupa 3-aza/-, 3-oksa lub 3-tiaalkilenoaminowa o 5 lub 6 czlonach. Przykladowo mozna przytoczyc obok grupv metyloami- nowej i etyloaminowej przede wszystkim grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminojwa, pirolidy- nowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa i nizsza grupe ^T-alkilo-, na przykladNl-metylopiperazynowa. 1 Alifatycznymi rodnikami weglowodorowymi sa na przyklad nizsze rodniki alkilowe, ewen¬ tualnie nienasycone, takie jak nizszy alkil, nizszy alkenyl lub nizszy alkinyl. ¦ Jako podstawniki alifatycznych rodników weglowodorowych rozpatrywac mozna na przy¬ klad ewentualnie podstawione rodniki arylowe, takie jak fenylowe, lub przylaczona w pozycji dalszej niz agrupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio lub ewentualnie podstawione grupy aryloksy, takie jak fenoksy, lub arylotio, takie jak fenylotio.Ewentualnie podstawionymi alifatycznymi rodnikami weglowodorowymi sa korzystnie ewen¬ tualnie nienasycone, nizsze rodniki alkilowe, takie jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki alkenylowe lub nizsze rodniki alkinylowe, ewentualnie podstawione fenylem, który z kolei moze byc podstawiony, albo nizsze rodniki alkilowe podstawione na dalszej pozycji niz a grupa hydro¬ ksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio.Ewentualnie podstawionym przez fenyl, ewentualnie nienasyconym nizszym alkilem jest na przyklad nizszy alkil, taki jak alkil o 1-4 atomach wegla, nizszy fenyloalkil, taki jak nizszy 1- lub 2-fenyloalkil o 7-10 atomach C, na przyklad benzyl lub 2-fenyloetyl, nizszy alkenyl, taki jak alkenyl o 2-4 atomach wegla, na przyklad winyl, allil lub 2-metyloallil, nizszy fenyloalkenyl o 8-10 atomach wegla, na przyklad styryl, nizszy alkinyl, taki jak alkinyl o 2-4 atomach wegla, na przyklad etynyl lub propargil, lub nizszy fenyloalkinyl o 8-10 atomach wegla, taki jak na przyklad fenyloetynyl.Nizszym hydroksyalkilem jest na przyklad nizszy jedno-lub dwuhydroksyalkil o 2-4 atomach wegla, taki jak jedno- lub dwuhydroksyalkil o 2-4 atomach wegla, na przyklad 2-hydroksyetyl, 2- lub 3-hydroksypropyl lub 2,3-dwuhydroksypropyl.Nizszym rodnikiem alkoksyalkilowym o 1-4 atomach wegla, jest na przyklad 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl lub 2- lub 3-metoksypropyl.Nizsza grupa alkilotio o 1-7 atomach wegla, jest na przyklad 2-metylotioetyl.Nizszym fenoksyalkilem o 1-7 atomach wegla w czesci alkilowej jest na przyklad 2-fenoksyetyl i analogicznie nizszym fenylotioalkilem o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej jest na przyklad 2-fenylotioetyl.Nizszym alkilem jest na przyklad alkil o 1-7 atomach wegla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, lub izo-, II-rz.- lub Ill-rz.-butyl, albojedna z izomerycznych grup pentylowych, heksylo- wych lub heptylowych.Nizsza grupa alkoksylowa jest na przyklad grupa alkoksylowa o 1-7 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, n-, II-rz.-, izo- lub III-rz.- butoksylowa lub jedna z izomerycznych grup pentyloksylowych lub heptyloksylowych.Nizsza grupa alkilotio jest na przyklad grupa alkilotio o 2-7 atomach wegla, taka jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, pentylotio, heksylotio lub heptylotio.Nizszym alkenylem jest na przyklad alkenyl o 2-4 atomach wegla, taki jak winyl, allil lub metyloallil, natomiast nizszy alkinyl oznacza przede wszystkim etynyl lub propargil.Chlorowcem jest korzystnie chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie, takijak fluor, chlor albo brom.Addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim mozliwe do stosowania w lecznictwie addycyjnym sole z mocnymi kwasami, na przyklad sole z kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, na przyklad sole z kwasami chlorowcowodorowymi, przede wszystkim z kwasem solnym lub bromowodorowym, to znaczy chlorowcowodorki, przede wszystkim chloro¬ wodorki i bromowodorki, lub sole z kwasem siarkowym, to znaczy kwasne siarczany i siarczany.Wynalazek dotyczy na przyklad sposobu wytwarzania podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a n oznacza 0 oraz ich soli stosowanych w lecznictwie, zwlaszcza soli addycyjnych z kwasami.125882 3 Zwiazki o wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Charakteryzuja sie one; zwlaszcza silnym dzialaniem przeciwzapalnym i/lub dzialaniem przeciwdzialajacym odbieraniu bodzców szkodliwych, jak równiez dzialaniem hamujacym proces syntezy prostaglandyny.Wykai- zaly one doskonala skutecznosc dzialania w przeprowadzonych na szczurach próbach obrzeku lapki wywolanego koalinem, wedlug Halv. Physiol. Acta 25, 156 (1967) w dawkach okolo 15 do 150 mg/kg per os, a takze w obrzekach wywolanych karragenina wedlug Di Pasauale i innch.Agents and Actions 5, 256 (1975) w dawkach okolo 20-200 mg/kg per os, nastepnie w próbie leków wspierajacych przy zapaleniu stawów u szczurów przy czterokrotnym podawaniu w dawkach okolo 10-60 mg/kg per os, i w wywolanych u myszy przy pomocy fenylo-p-benzochinonu synd¬ romu konwulsji wedlug J. Pharmacol exp. Therap. 125,237 (1959) przy dawce rzedu 30-300 mg/kg per os, jak równiez zatorze plucnym u królików wywolanym arachidonianem w dawce rzedu 0,1-3 mg/kg per os.Ponadto hamuja one in vitro w zakresie stezen od okolo 10 do 30 ml/l proces syntezy prostaglandyny z kwasu arachidonowego, o czym swiadcza próby przeprowadzone w urzadzeniu doswiadczalnym wedlug Prostaglandins 7, 123(1974).Zwiazki o wzorze 1 sa dzieki temu doskonalymi substancjami czynnymi, które stosowac mozna w preparatach farmaceutycznych do leczenia schorzen typu zapalnego, przede wszystkim chronicznych zapalen reumatycznych zakresu form, jak na przyklad chronicznych zapalen stawów.Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie zwiazków o wzorze 1, w którym przynajmniej jeden sposród rodników Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazynyi, a drugi oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, 1 lub 2, a R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, ewentualnie podstawiony przez ewen¬ tualnie podstawiony fenyl lub przez przylaczona na pozycji dalszej niz a grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, takajak grupa metoksylowa lub etoksylowa, nizsza grupe alkilotió, taka jak grupa metylotio lub ewentualnie grupe fenoksy lub fenylotio, przy czym wymienione rodniki R1 i R2, jak równiez grupy fenylowa, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione przez nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa, atom chlorowca o liczbie atomowej do 35 wlacznie, takiego jak chlor, grupe trójfluorometylowa, grupe nitro i/lub grupe aminowa podstawiona nizszym alkilem takim jak metyl 4-7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie przerwanym przez atom azotu, tlenu lub siarki, takijak trójmetylen lub czterometylen, przy czym atomy azotu w pierscieniu reszty pirymidynylowej, triazynylowej lub przede wszystkim pirydylowej, moga byc ponadto podstawione grupa oksy, korzystnie w postaci soli addycyjnych z kwasami nadajacych sie do stosowania w lecznictwie.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym jeden z rodników Ri i R2 oznacza grupe pirydylowa, a drugi oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona, nizszym alkilem o 1-4 atomach wegla, takim jak metyl, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, takim jak chlor i/lub nizsza grupa N,N-dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, taka jak grupa dwumetyloaminowa, korzystnie jednak niepodstawiona, R3 oznacza atom wodoru, n ozna¬ cza 0, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1- 4 atomach wegla taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl, nizsza grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla zawierajaca grupe hydroksylowa w dalszym polozeniu niz pozycja a, tak jak grupa 2-hydroksyetyIowa, nizsza grupe alkoksy- lub alkilotió- alkilowa, zawierajaca 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej, zawierajace grupe alkoksy¬ lowa lub alkilotió w dalszym polozeniu niz pozycja a, taka jak grupa 2-metoksyetylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy w pierwszej kolejnosci sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którymjeden z rodników Ri i R2oznacza pirydyl, zwlaszcza 3-pirydyl lub tienyl, zwlaszcza 2-tienyl, a drugi oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony nizszym alkilem o 1-4 atomach wegla, takim jak metyl, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej do 35, takiego jak chlor, a zwlaszcza fluor, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, taki jak metyl, n oznacza 0, 1 lub 2, R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, taki jak etyl oraz ich soli./ ( \ 4 125882 \ Wynala/ck dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarzania zwiazkowo wzorze ogólnymi 1, w którym jedna z reszt Ri i R2 oznacza niepodstawiony pirydyl, taki jak 3-pirydyl, druga zas i znacza fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem o 1-4 atomach wegla, takim jak metyl/nizsza grupa alkoksylowii o 1-4 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa i/lub atomami chloibwca o liczbie atomowej do 35, takiego jak chlor lub brom, R3 oznacza atom wodoru lub nizsiy alkil o 1-4 atomach wegla, taki jak metyl lub etyl, n oznacza 0, R4 oznacza atom wodoru lub nizj;zy alkil o 1-4 atomach wegla, taki jak metyl lub etyl lub nizsza grupe hydroksyalkilowa o 2-4 atpmach wegla, zawierajaca grupe hydroksylowa w dalszym polozeniu niz pozycja a, np. grupe 2-hydtaksyetylowa oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy w szególnosci sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym jedna z reszt Ri i R2 oznacza pirydyl, taki jak 3-pirydyl, druga oznacza fenyl, R3 oznacza atom wodoru, n =0 lub 1, zas R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla taki jak etyl, i ich soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, zwlaszcza wymienionych w przykladach, i ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, lub jego sól, poddaje sie reakcji z N-R3-S-R4-izotiomocznikiem lubjego N-RrS-R4-sola izotiuroniowa i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 utlenia sie grupe tio do grupy sulfinylowej lub sulfonyIow ej, ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery, ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru alkiluje sie i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza sie w wolny zwiazek lub inna sól.Reakcje prowadzi sie w zwykly sposób, korzystnie dzialajac zasada, taka jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego, np. sodu lub potasu, albo zasada azotowa np. amoniakiem, nizsza trójalkiloamina taka jak trójetyloamina lub N,N-dwuizopropyloamina albo pirydyna, uwalnia sie in situ N-R3-S-R4- izotiomocznik i ewentualnie zwiazek o wzorze 2 z soli N-R3-S-R4-izotiuroniowej, takiej jak alkilosiarczan lub halogenek, np. bromek lub chlorek, i z ewentualnie zwiazku o wzorze 2 znajdujacego sie w postaci soli, przy czym wychodzac z substratu o wzorze 2 w postaci soli nalezy stosowac 3 lub 2 równowazniki zasady, korzystnie prowadzac reakcje w rozpuszczalniku, takim jak nizszy alkanol, np. metanol, etanol, butanol lub alkohol amylowy, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia.Substraty Ri-CH = 0 wzglednie R2-CH = 0 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego w obecnosci chlorowodorku, nizszej dwualkiloaminy np. dwumetyloaminy, a otrzymany acetonitryl nizszej 2-Rr wzglednie 2-RrdwualkiIoaminy w dwumetyloformamidzie traktuje sie wodorkiem sodu i na koniec zwiazkiem o wzorze Rr wzglednie R1-CH2- chlorowiec, produkt kondensacji hydrolizuje przez wielogodzinne ogrzewanie w mieszaninie stezonego kwasu solnego i chloroformu, a otrzy¬ many zwiazek o wzorze Ri-COChrR2 chlorowcuje sie, np. bromem w kwasie octowym lub bromkiem miedzi II w octanie etylu.W otrzymanych zwiazkach o wzorze 1 mozna w ramach podanych definicji wprowadzac, wymieniac lub odszczepiac podstawniki.Tak wiec mozna na przyklad do zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru wprowadzac organiczny rodnik R3 przez reakcje zjednym ze srodków wprowadzajacych rodnik R3.Takimi srodkami sa na przyklad reaktywne estry, takie jak estry kwasu chlorowocowodorowego, na przyklad estry kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego lub jodowodorowego, estry organicznych kwasów sulfonowych, na przyklad estry kwasu metano-, etano-, benzeno-, p- bromobenzeno- lub p-toluenosulfonowego, lub estry kwasu siarkowego z odpowiednimi alkoho¬ lami R3OH. Reakcje tymi srodkami prowadzi sie w znany sposób, na przyklad w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, takiego jak wodorotlenek lub weglan sodu lub potasu, alkoholem, np. nizszy alkoholan metalu alkalicznego, taki jak metanolan sodu, a takze wodorek sodu, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie lub N- metylopirolidonie.125882 5 Nastepnie w zwiazkach o wzorze 1 mozna utleniac reszte o wzorze--S/O/h-R^ w którym n oznacza 0, do odpowiedniej reszty sulfinylowej lub sulfonylowej, w której n oznacza 1 lub 2, reszte o wzorze -/0/n-R4, w którym n oznacza 1, do odpowiedniej reszty sulfonylowej, w której n oznacza 2 i/lub N-utleniac reszte heteroarylowa Ri i/lub R2 z co najmniej jednym wolnym atomem azotu w pierscieniu N, taka jak reszta pirydylowa. Utlenianie przeprowadza sie korzystnie za pomoca odpowiedniego srodka utleniajacego, korzystnie w obojetnym dla tego srodka rozpuszczalniku, jesli trzeba podczas chlodzenia lub ogrzewania np. w zakresie temperatury -30°C-+ 100°C, zwlaszcza 0°C-60°C, w zamknietym naczyniu i/lub w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot. Odpowiednimi srodkami utleniajacymi sa np. nadtlenki, takie jak nadtlenek wodoru, wodo¬ rotlenki organiczne, np. Ill-rzed.-wodorotlenek butylu, organiczne nadkwasy, takie jak aromaty¬ czne lub alifatyczne nadkwasy karboksylowe, np. kwas m-chloronadbenzoesowy, nadoctowy lub mononadftalowy, utleniajace zwiazki metali ciezkich, takie jak zwiazki chromu VI-, lub manganu- IV- wzglednie manganu-VII-, np. trójtlenek chromu, kwas chromowy, dwutlenek manganu lub, takie nadmanganian potasu, utleniajace nieorganiczne kwasy tlenowe azotu, chlorowiec lub tle¬ nowców albo ich bezwodniki lub sole, np. kwas azotowy, N2O4, dwutlenek selenu lub metanadjo- dan sodu, a ponadto ozon. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa np. chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorowcoalkany, np. czterochlorek wegla, chloroform lub chlorek mety¬ lenu, lub kwasy karboksylowe, takie jak kwasy alkanowe, np. kwas octowy, lub ich bezwodniki.W korzystnej postaci tego sposobu utlenienia mozna np. tioester o wzorze 1, w którym n oznacza t) i/lub jedna z reszt Ri i/lub R2 zawiera w pierscieniu niepodstawiony atom^N poddac reakcji utlenienia organicznym nadkwasem, np. kwasem m-chloronadbenzoesowym, w chlorow- coalkanie, np. chloroformie, do odpowiedniego zwiazku sulfinylowego lub sulfonylowego, w którym n oznacza 1 lub 2 i ewentualnie utleniac przy atomie azotu ^N.W innej korzystnej odmianie sposobu mozna tioeter o wzorze 1, w którym n oznacza 0 utleniac selektywnie do odpowiedniego sulfotlenku, w którym n oznacza 1 przez traktowanie metanonadjo- danem sodu, korzystnie w chlorowcoalkanie, np. czterochlorku wegla lub chloroformie lub tez utleniac nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym do sulfonów, w których n oznacza 2.Ponadto mozna do rodników Ri i R2, jak równiez do grup arylowych, aryloksy lub arylotio stanowiacych czesci skladowe R4, wprowadzac ewentualnie dodatkowe podstawniki. Mozna wiec wprowadzac w znany sposób atomy chlorowca, na przyklad przez reakcje zchlorem lub bromem w obecnosci zelaza lub przy pomocy imidu kwasu N-chlorobursztynowego. Ponadto mozna w znany sposób wprowadzac rodniki alkilowe, na przyklad przez reakcje z halogenkiem alkilu, alkanolem lub alkenem w obecnosci trójchlorkuglinu. Mozliwe jest takze wprowadzanie w znany sposób grup nitro, na przyklad przy pomocy mieszaniny kwasu azotowego z kwasem siarkowym.Mozliwe jest ponadto redukowanie grup nitro w znany sposób, na przyklad przy pomocy wodoru in statu nascendi, otrzymywanego przykladowo z zelaza i kwasu solnego, do grupy aminowej.Grupy aminowe mozna ponadto podstawiac w znany sposób na przyklad rodnikami alkilo¬ wymi, przez reakcje ze srodkiem alkilujacym, takim jak jeden sposród wymienionych, w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego.Otrzymane wolne zwiazki mozna ponadto przeprowadzac w znany sposób w sole addycyjne z kwasami, na przyklad przez reakcje roztworu wolnego zwiazku w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, z jednym z wymienionych wyzej kwasów lub jego roztworem, badz z odpowiednim anionitem.Otrzymane sole addycyjne z kwasami moga byc przetwarzane w znany sposób w wolne zwiazki, na przyklad przez traktowanie zasada, taka jak wodorotlenek metalu alkalicznego, weglanu lub kwasny weglan metalu, albo amoniak lub odpowiedni anionit.Otrzymane sole addycyjne z kwasami moga byc w znany sposób przeprowadzane w inne kwasowe sole addycyjne, na przyklad przez traktowanie anionitem lub przez traktowanie soli nieorganicznego kwasu sola odpowiedniego metalu, taka jak sól sodowa, barowa lub srebrowa, badz przez traktowanie kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku,w którym tworzaca sie nieorga¬ niczna sól jest nierozpuszczalna i wskutek tego wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o wzorze 1, a takze ich sole moga byc otrzymywane równiez w postaci hydratów, albo zawierac rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji.) ) l i \ 6 125882 j W konsekwencji bliskiego powiazania miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnjej i w postaci ich soli, nalezy w poprzednich i dalszych wywodach pod okresleniem wolnych zwiazków lub ich soli rozumiec zgodnie z sensem i celem ewentualnie równiez odpowiednie sole, wzglednie wolne zwiazki.Przy realizacji sposobu wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie takie substraty, które prowa¬ dza do zwiazków przedstawionych na wstepie jako szczególnie wartosciowe.W przypadku preparatów farmaceutycznych wedlug wynalazku, które zawieraja zwiazki o wzorze 1 lub ich sole nadajace sie do stosowania w lecznictwie, chodzi o preparaty przeznaczone do podawania wewnetrznego, np. doustnie lub doodbytniczo,jak równiez do stosowania miejscowego u cieplokrwistych, zawierajacego tylko substancje farmakologicznie czynna, lub razem z nadaja¬ cym sie do stosowania w farmacji materialem nosnikowym. Sposób dawkowania substancji czynnej zalezy od gatunku zwierzat cieplokrwistych, wieku i stanu indywidualnego, jak równiez sposobu podawania. W przypadku typowym dla zwierzat cieplokrwistych o wadze okolo 75 kg przy podawaniu doustnym zalecana jest szacunkowa dawka dzienna okolo 30-300 mg, korzystnie podzielona na wieksza liczbe dawek czesciowych.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja na przyklad od okolo 10% do okolo 80%, korzyst¬ nie do okolo 20% do okolo 60% substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne wedlug wynalazku przeznaczone do podawania dojelitowego lub pozajelitowego maja na przyklad postac dawek jednostkowych, takich jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, a ponadto ampulki, wytwarza sie je znanymi sposobami, na przyklad przy pomocy konwencjonalnych metod mieszania, granulowa¬ nia, drazetkowania, sporzadzania roztworów lub liofilizacji. Tymi sposobami mozna wytwarzac preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego, przy czym substancje czynna laczy sie ze stalymi substancjami nosnymi, otrzymana mieszanine ewentualnie granuluje i mieszanine, albo granulat, gdy to jest pozadane lub konieczne, przerabia po dodaniu stosownych srodkówpomocni- cznych, na tabletki lub rdzenie drazetek.Odpowiednimi substancjami nosnymi sa zwlaszcza substancje wypelniajace, jak cukry, na przyklad laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, na przyklad fosforan trójwapniowy lub kwasny fosforan wapnia, ponadto substancje wiazace, jak kleje skrobiowe, z zastosowaniem na przyklad skrobi kukurydzianej, pszenicznej, razowej lub ziemniaczanej, zelatyny, tragantu, metylocelulozy i/lub poliwinylopirolidonu, i/lub gdy to jest pozadane, srodki rozpulchniajace, takie jak wyzej wymienione skrobie, a ponadto skrobia karbo- ksymetylowa, usieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, np. alginian sodu. Srodkami pomocniczymi sa w pierwszym rzedzie srodki regulujace plynnosc i smarnosc, na przyklad krzemionka, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy.Rdzenie drazetek powlekane sa odpowiednimi, ewentualnie odpornymi na dzialanie soków zoladkowych powlokami, przy czym stosuje sie miedzy innymi stezone roztwory cukrów, które ewentualnie zawieraja gume arabska, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutle¬ nek tytanu, roztwory lakierów w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, albo do wytwarzania powlok odpornych na dzialanie soków zoladkowych — roztwory odpowiednich preparatów celulozy, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydro- ksypropylometylocelulozy. Do takich powlok tabletek lub drazetek mozna dodawac barwników lub pigmentów, na przyklad w celu identyfikacji lub oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi preparatami farmaceutycznymi do stosowania doustnego sa kapsulki wtykowe z zelatyny, jak równiez miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i srodka zmiekczajacego, jak glice¬ ryna i sorbitol. Kapsulki wtykowe moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu, na przyklad w mieszaninie z substancjami wypelniajacymi, jak laktoza, substancjami wiazacymi, jak skrobie, i/lub srodkami poslizgowymi,jak talk lub stearynian magnezu oraz ewentualnie srodkami utrwalajacymi. W miekkich kapsulkach korzystnie jest stosowac substancje czynna w postaci roztworu lub zawiesiny w odpowiednich cieczach, jak oleje tluszczowe, olej parafinowy, lub cieklych glikolach polietylenowych, przy czym mozna dodawac równiez substancji utrwalajacych.Jako farmaceutyczne preparaty stosowane doodbytniczo, nalezy rozpatrywac na przyklad *opki, które skladaja sie z kombinacji substancji czynnej z podstawowa masa czopka. Jako masy125 882 7 podstawowe czopków stosowac mozna na przyklad naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, weglo¬ wodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole. Ponadto stosowane moga byc równiez zelatynowe kapsulki doodbytnicze, które zawieraja kombinacje substancji czynnej z masa podstawowa; jako mase stosuje sie trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowodór parafinowy.Do podawania droga pozajelitowa nadaja sie w pierwszym rzedzie wodne roztwory substancji czynnej wystepujacej w rozpuszczalnej wodzie w postaci, na przyklad rozpuszczalnej soli, a takze zawiesiny substancji czynnej, jak odpowiednie oleiste zawiesiny do wstrzykiwania, przy czym stosowane sa odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub nosniki,jak oleje tluszczowe, na przyklad olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tluszczowych, na przyklad oleinian etylu lub trójgli¬ cerydy, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwania, które zawieraja substancje zwiekszajace lepkosc, na przyklad karboksymetyloceluloza, sorbit i/lub dekstran oraz ewentualnie srodki utrwalajace.Jako preparaty farmaceutyczne nadajace sie do stosowania miejscowego uzywane sa w pierwszym rzedzie kremy, mascie, pasty, piany, tynktury i roztwory, zawierajace od okolo 0,5 do okolo 20% substancji czynnej.Kremy sa emulsjami typu olej-w-wodzie, zawierajacymi wiecej niz 50% wody.jako podstawe olejowa stosuje sie w pierwszym rzedzie alkohole tluszczowe, na przyklad alkohol laurylowy, cetylowy lub stearylowy, kwasy tluszczowe, na przyklad kwas palmitynowy lub stearynowy, ciekle, a takze stale woski, na przyklad mirystynian izopropylowy, lanoline lub wosk pszczeli i/lub weglowodory, na przyklad wazeline (Petrolatum) lub olej parafinowy.Jako emulgatory stosowane moga byc substancje powierzchniowo czynne o przewazajacych wlasciwosciach hydrofilowych, takie jak odpowiednie emulgatory niejonowe, na przyklad estry kwasów tluszczowych z polialkoholami lub ich zwiazkami addycyjnymi z tlenkiem polietylenu, takie jak poliestry kwasów tluszczowych z gliceryna lub estry kwasów tluszczowych z polioksyety- lenosorbitanem (Tweens),ponadto polioksyetylenowe stery alkoholi tluszczowych, polioksyetyle- nowe estry kwasów tluszczowych, lub odpowiednie emulgatory jonowe, takie jak sole siarczanów alkoholi tluszczowych z metalami alkalicznymi, na przyklad siarczan sodowo-laurylowy, siarczan sodowo-cetylowy lub siarczan sodowo-stearylowy, które stosuje sie zwykle w obecnosci alkoholi tluszczowych, na przyklad alkoholu cetylowego lub stearylowego. Dodatkami do fazy wodnej sa m.in. srodki, które przeciwdzialaja wysychaniu kremów, na przyklad polialkohole, takie jak gliceryna, sorbit, glikol propylenowy i/lub glikole polietylenowe, a ponadto srodki konserwujace, srodki zapachowe, itd.Masci sa emulsjami typu woda-w-oleju, zawierajacymi do 70%, korzystnie jednak od okolo 20% do okolo 50% wody lub faz wodnych. W charakterze fazy tluszczowej stosowane byc moga przede wszystkim, weglowodory, na przyklad wazelina, olej parafinowy i/lub prafina twarda, które zawieraja nadajace sie korzystnie do polepszenia zdolnosci wiazania wody zwiazki hydroksy, takie jak alkohole tluszczowe lub ich estry, na przyklad alkohol cetylowy lub alkohole lanoliny, lub lanoline. Emulgatorami sa odpowiednie substancje lipofilowe, jak ester sorbitanowy kwasu tlu¬ szczowego (Spans), na przyklad oleinian sorbitu i/lub izostearynian sorbitu. Dodatkami do fazy wodnej sa miedzy innymi srodki utrzymujace wilgotnosc, takie jak polialkohole, na przyklad gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, i/lub glikol polietylenowy, a takze srodki konserwujace, zapachowe i inne.Masci tluszczowe sa bezwodne i zawieraja jako podstawe zwlaszcza weglowodory, na przy¬ klad parafine, wazeline i/lub ciekle parafiny, a ponadto naturalne lub czesciowo syntetyczne tluszcze, na przyklad trójgliceryd kwasu kokosowego, albo korzystnie utwardzone oleje, na przyklad uwodorniony olej arachidowy lub rycynowy, a takze czesciowy ester kwasu tluszczowego z gliceryna, na przyklad jedno- i dwustearynian gliceryny, jak równiez omówione w zwiazku z masciami zwiekszajace zdolnosc wchlaniania wody alkohole tluszczowe, emulgatory i/lub dodatki.Pasty sa kremami i masciami zawierajacymi skladniki proszkowe zdolne do pochlaniania wydzielin, takie jak tlenki metali, na przyklad tlenek tytanu lub tlenek cynku, a ponadto talk i/lub krzemiany glinu, które maja za zadanie wiazac wilgoc lub wydzieliny.Piany podawane sa ze zbiorników cisnieniowych i stanowia wystepujace w postaci aerozoli ciekle emulsje typu olej-w wodzie, przy czym jako gaz nosny stosowane sa chlorowcowanel \ i l ] 8 125882 \ weglowodory, takie jak nizsze chlorofluoroalkany, na przyklad dwuchlorodwu^uorometan i dwuchloroczterofluoroetyn. Jako faze olejowa stosuje sie miedzy innymi weglowodory, na przy¬ klad olej parafinowy, alkohole tluszczowe, na przyklad alkohol cetylowy, estry kwasów tluszczo¬ wych, na przyklad mirystynian izopropylowy i/lub inne woski.Jako emulgatory stosuje sie miedzy innymi mieszanine takich substancji, które wykazuja przewazajace wlasciwosci hydrofilowe, takie jak ester poliksyetylenowo-sorbitowy kwasów tlu¬ szczowych (Tweens) oraz takich, które wykazuja przewazajace wlasciwosci lipofilowe, jak ester sorbitowy kwasów tluszczowych (Spans). Do tego dochodza zwykle dodatki, jak srodki konserwu¬ jace i inne.Tynktury i roztwory posiadaja zazwyczaj podstawe wodno-etanolowa, do której dodawane sa zazwyczaj miedzy innymi polialkohole, na przyklad gliceryny, glikole i/lub glikol polietylenowy jako srodki zatrzymujace wilgoc, w celu obnizenia tendencji do utleniania sie, a takze substancje natluszczajace, jak estry kwasów tluszczowych z nizszymi glikolami polietylenowymi, to znaczy rozpuszczalne w mieszaninie wodnej substancje lipofilowe, stanowiace substancje zastepcza dla substancji tluszczowych pobieranych ze skóry wraz z etanolem, oraz gdy zachodzi potrzeba, inne srodki pomocnicze i dodatkowe.Preparaty farmaceutyczne nadajace sie do stosowania miejscowego wytwarza sie w znany sposób, na przyklad przez rozpuszczanie lub sporzadzanie zawiesiny substancji czynnej w podsta¬ wie lub jej czesci, o ile jest to konieczne. Przy przerabianiu substancji czynnej w postaci roztworu, jest ona z reguly rozpuszczana przez emulgowanie w jednej z dwóch faz; przy przerabianiu w postaci zawiesiny, jest ona po emulgowaniu mieszana z czescia podstawy i nastepnie dodawana do reszty preparatu.Preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami stosowane sa zwlaszcza do leczenia zapalen, w pierwszym rzedzie chronicznych schorzen zapalnych reumatycznego zakresu form, a szczególnie chronicznego zapalania stawów.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest nastepujacymi przykladami, w których wszystkie wartosci temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2,86gbromowodorkuketonu/3-pirydylo/-a-bromobenzylowegoi lgbromku s-metyloizotiuroniowego zawiesza sie w 30 ml acetonitrylu, zadaje 3,1 g N,N-dwuizopropyloetylo- aminy i miesza w ciagu nocy. Czerwono-pomaranczowa zawiesine odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do chloroformu, suszy nad siarczanem sodu, odparowuje i rekrystalizuje z mieszaniny chloroform/ester naftowy. Otrzymuje sie 2-metyylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 193-194°C.Produkt wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 20g ketonu /3-pirydyloA benzylowego w 200ml kwasu octowego zadaje sie kroplami roztworu 17 g bromu w 150 ml kwasu octowego i miesza sie w ciagu nocy. Wytracony bromowwodorek ketonu /3-pirydylo/-a- bromobenzylowego odsacza sie i stosuje bez dalszego oczyszczania.Przyklad II. W Sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie ponadto: 2-/2-metoksyetylotio/4/5Afenylo-5/4/-/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 118-120°C, 2-AmetylotioetylotioA4/5Afenylo -5/4/-/pirydylo/imidazol otemperaturze topnienia 164-168°r 2-metylotio-l-metylo-4-fenylo-5-/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 125-127°, 2-metylotio-l-metylo-5-fenylo-4-/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia jednego skladnika 141-143°, 2-metylotio-4,5-bis-/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 204-206°, 2-etylotio-4,5-bis-/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 209-210°, 2-etylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 197-198°, (po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/eter naftowy), 2-propylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 143-144° (po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/eter naftowy), 2-izopropylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-ptrydylo/imidazol o temperaturze topnienia 182-184° (po krystalizacji z mieszaniny izopropanol/eter naftowy),125882 9 2-etylotio-4/5A/p-fluorofenyloA5/4A/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 160-163°, 2-metylotio-4/5/-/p-fluorofenylo/-5/4/-/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 171-173°, 2-izopropylotio-4/5/-/p-fluorofenylo/-5/4/-/4-pirydylo/imidazoI o temperaturze topnienn 263-264°, 2-izopropylotio-4/5/-/p-metoksyfenylo/- 5/4/-/4-pirydylo/imidazol o temperaturze topnie¬ nia 206-210°, 2-allilotio-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 177-178°, 2-propargiIotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 148-149°, i 2-benzylotio-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 165-167°.Przyklad III. Zawiesine 8g 2-metylotio-4/5/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/imidazolu w 400ml chloroformu zadaje sie podczas mieszania kroplami roztworu 6,3g 85%-wego kwasu ni¬ chloronadbenzoesowego w 70 ml chloroformu. Powstaly roztwór pozostawia sie przez noc do odstania i nastepnie przemywa kolejno roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy nadsiarcza¬ nem sodu i odparowuje do suchosci. Pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje sie z mieszaniny izopropanol/eter naftowy.Otrzymuje sie 2-metanosulfmylo-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imida- zol o temperaturze topnienia 166-169°.Przyklad IV. 1,0 g 2-etanosulfinyIo-4/5Afenylo-5/4A/3-piiydylo/imidazolu zadaje sie 8 ml kwasu octowego i 0,38 ml 30%-owego nadtlenku wodoru i miesza w ciagu nocy w temperatu¬ rze 70°. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ostygniecia, zobojetnienia lugiem sodowym i odsacza. Otrzymuje sie 2-etanosulfonylo-4/5Afenylo-5/4A[3-/l-tlenopirydynio/]imidazol o tem¬ peraturze topnienia 208-210°C.Przyklad V. W analogiczny sposób jak w przykladzie III wychodzac z 2-etylotio-4/5A fenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazolu otrzymuje sie 2-etanosulfinyIo-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/ imidazol o temperaturze topnienia 162-164°.* Przyklad VI. 5,6g 2-etylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazolu rozpuszcza sie w 150 ml tetrahydrofuranu. Nastepnie dodaje sie 8,5g surowego (okolo 85% ) kwasu m- chloronadbenzoesowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°C.Ewentualny nadmiar kwasu m-chloronadbenzoesowego redukuje sie w temperaturze pokojowej hydrosulfltem lub dwusiarczkiem dwumetylu. Rozpuszczalnik odpedza sie jak najdokladniej pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzony osad odsacza sie, przemywa woda, suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i oczyszcza chromatograficznie na 90 g zelu krzemionkowego, stosujacjako srodek eluujacy najpierw mieszanine chloroform/ester kwasu octowego (1:1) a nastepnie sam ester kwasu octowego. Frakcje estrowe zbiera sie i odparowuje do suchosci a krystaliczny osad przekrystalizo¬ wuje z etanolu, otrzymujac 2-etanosulfonylo-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazol o temperatu¬ rze topnienia 190-192°.Przyklad VII. Postepujac jak w przykladzie IV, wychodzac z 2-etylotio-4/5A/p- fluorofenyloA5/4A/2-tienylo/imidazolu, otrzymuje sie 2-etanosulfinylo-4/5A/p-fluorofenyloA 5/4A/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 143-145°.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie VI, wychodzac z 2-etylotio-4/5A/p- fluorofenylo/-5/4A/2-tienylo/imidazolu, otrzymuje sie 2-etanosulfonylo-4/5A/p-fluorofenyloA 5/4A/2-tienylo/imidazol o temperaturze topnienia 180-182°.Przyklad IX. Postepujac jak w przykladzie III otrzymuje sie 2-izopropanosulfonylo-4-/p- metoksyfenyloA5-/4-pirydylo/imidazol o temperaturze topnienia 180-182°.Przyklad X. Zawiesine 15g 2-etylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazolu w 15ml etanolu zakwasza sie etanolowym roztworem chlorowodoru do wartosci pH= 1, co powoduje powstanie klarownego roztworu, po czym dodaje sie alkohol etylowy az do rozpoczecia wytracania sie osadu. Wytworzone krysztaly odsacza sie i dwukrotnie przekrystalizowuje zetanolu. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2-etylotio-4/5Afenylo-5/4A/3-pirydylo/imidazolu o temperaturze .topnie¬ nia 174-176°.W analogiczny sposób otrzymuje sie dwumetylosulfonian 2-etylotio-4/5Afenylo-5/4A/3- pirydylo/imidazolu o temperaturze topnienia 150-152° (z rozkladem).10 125882 Przyklad XI. 8g 2-merkapto-4/5/-fenylo-5/4-/-/3-pirydylo/imidazolu rozpiiszcza sie w 40ml metanolu i 16ml 2n roztworu wodorotlenku sodu. Do roztworu wkrapla sie 4,5£ gjodku, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 40 ml wody, saczy i przemywa woda. Otrzymuje sie mieszanine l-metylo-2-metvlotio-4-fenylo-5-/3-pirydylo/imidazolu i 1- metylo-2-metylotio-5-fenylo-4-/3-piryd\Io/imidazolu. Mieszanine rozdziela sie chromatografi¬ cznie na kolumnie wypelnionej zelazem krzeminkowym, przy czym najpierw eluuje sie chloroformem skladnik o temperaturze topnienia 141-143°, a nastepnie mieszanine chloroform/e¬ ster kwasu octowego (8:2czesci objetosciowych) drugi skladnik o temperaturze topnienia 125-127°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroary- lowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, zas R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa poddaje reakcji z sola N-R3-S-R4-izotiuroniowa, w której Rai R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne skladniki, ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru alkiluje sie nizszym alkilem i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci slabo zasadowego srodka kondensujacego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazy- nyl, a druga oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy zawierajacy nie wiecej niz 7 atomów wegla, ewentual¬ nie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie postawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym wymienione reszty Ri i R2jak równiez grupy fenylowa, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trójfluorometylowa, grupa nitrowa i/lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona nizszym alkilem lub 4-7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie przerwanym przez atom azotu, tlenu lub siarki. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-RrS-R4-sól izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczneie podane w zastrz. 1 lub 2, jedna z reszt R1 i R2 oznacza pirydyl a druga oznacza fenyl, przy czym reszty te niezaleznie od siebie moga byc podstawione nizszym alkilem o 1-4 atomach C, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, chlorowcem o liczbie atomowej do 35 i/lub nizsza grupa N,N-dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, nizszy alkil o 1-4 atomach wegla zawierajacy grupe hydroksylowa w dalszym polozeniu pozycja er, nizsza grupe aHcoksy- lub alkilotio-alkilowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej zawierajace grupe alkoksylowa lub alkilotio w dalszym polozeniu niz pozycja a. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza 2-hydroksyetyl. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma125 882 11 znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to ozorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza propyl. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza izopropyl. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, jedna z reszt Ri i R2 oznacza tienyl,druga zas fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem o 1-4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1-4 atomach wegla a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla. 11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, RiOznaczap-fluorofenyl,R20znacza2-tienyl,R30zanczaatom wodoru, R4 oznacza etyl. 12. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i w których Ri oznacza p-fluoro fenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza propyl. 13. Sposób wytwatrzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a druga ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 1 lub 2, R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy oraz soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji N-R3-S-R4-izotiomocznikiem, w którym to wzorze R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo jago sola, i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1A, w którym Ri, R2. R3 i R4maja wyzej podane znaczenie grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru alkiluje sie, otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na skladniki i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reak¬ tywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazololil, pirydyl, pirymidynyl lub riazy- nyl, druga zas oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz pozycja a grupa hydroksy¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym wymienione reszty Ri i R2 jak równiez grup fenylo, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomo¬ wej 35, grupa trójfluorometylowa, grupe nitrowa i/lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona nizszym alkilem lub 4-7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie przerwanym nizszym alkilem, atomem azotu, tlenu lub siarki, przy czym atomy azotu w pierscieniu reszt pirymidynylo- wej, triazynylowej lub pirydylowej moga byc ponadto podstawione grupa oksy. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, zejako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reak¬ tywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, jedna z reszt Ri i R2 oznacza grupe pirydylowa, lub12 125 882 tienylowa, druga zas oznacza fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem zawierajacym 1-4 atomów wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, R4oznacza nizszy alkil o 1-4 atomachwegla. \ 16. Sposób wedlug zastrz. 13. znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, jedna z reszt Ri i R2 oznacza piryayl druga zas oznacza fenyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, i w otrzymanym zwiazku grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej. 17. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izoitiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, Ri oznacza f&nyl, R2oznacza 3-pirydyl, R3ozna¬ cza atom wodoru, a R4 oznacza etyl, i w otrzymanym zwiazku grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej. 18. Sosób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru zas R4 oznacza etyl, i w otrzymanym zwiazku utlenia sie grupe tio do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej.R 3 Nzórl VVS-R, R£"T Rj Ylzór IA R,^X YilOrZ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL
Claims (18)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jeden z rodników Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroary- lowa, a drugi ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 0, zas R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa poddaje reakcji z sola N-R3-S-R4-izotiuroniowa, w której Rai R4 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne skladniki, ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru alkiluje sie nizszym alkilem i/lub otrzymany wolny zwiazek przeprowadza w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, a Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci slabo zasadowego srodka kondensujacego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirymidynyl lub triazy- nyl, a druga oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy zawierajacy nie wiecej niz 7 atomów wegla, ewentual¬ nie podstawiony ewentualnie podstawionym fenylem, lub w polozeniu dalszym niz a grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie postawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym wymienione reszty Ri i R2jak równiez grupy fenylowa, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupa trójfluorometylowa, grupa nitrowa i/lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona nizszym alkilem lub 4-7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie przerwanym przez atom azotu, tlenu lub siarki.
5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-RrS-R4-sól izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczneie podane w zastrz. 1 lub 2, jedna z reszt R1 i R2 oznacza pirydyl a druga oznacza fenyl, przy czym reszty te niezaleznie od siebie moga byc podstawione nizszym alkilem o 1-4 atomach C, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, chlorowcem o liczbie atomowej do 35 i/lub nizsza grupa N,N-dwualkiloaminowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, nizszy alkil o 1-4 atomach wegla zawierajacy grupe hydroksylowa w dalszym polozeniu pozycja er, nizsza grupe aHcoksy- lub alkilotio-alkilowa o 1-4 atomach wegla w czesci alkilowej zawierajace grupe alkoksylowa lub alkilotio w dalszym polozeniu niz pozycja a.
6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza 2-hydroksyetyl.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma125 882 11 znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza etyl.
8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to ozorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza propyl.
9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza 3-pirydyl, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza izopropyl.
10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, jedna z reszt Ri i R2 oznacza tienyl,druga zas fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem o 1-4 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1-4 atomach wegla a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla.
11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, RiOznaczap-fluorofenyl,R20znacza2-tienyl,R30zanczaatom wodoru, R4 oznacza etyl.
12. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub 2, i w których Ri oznacza p-fluoro fenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza propyl.
13. Sposób wytwatrzania nowych podstawionych 2-merkaptoimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, a druga ewentualnie oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, n oznacza 1 lub 2, R4 oznacza ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik weglowodorowy oraz soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji N-R3-S-R4-izotiomocznikiem, w którym to wzorze R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, albo jago sola, i w otrzymanym zwiazku o wzorze 1A, w którym Ri, R2. R3 i R4maja wyzej podane znaczenie grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru alkiluje sie, otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na skladniki i/lub otrzymany wolny zwiazek przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lub w inna sól.
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reak¬ tywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, co najmniej jedna z reszt Ri i R2 oznacza ewentualnie podstawiony furyl, tienyl, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazololil, pirydyl, pirymidynyl lub riazy- nyl, druga zas oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, R4 oznacza alifatyczny rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, ewentualnie podsta¬ wiony ewentualnie podstawionym fenylem lub w polozeniu dalszym niz pozycja a grupa hydroksy¬ lowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio lub ewentualnie podstawiona grupa fenoksy lub fenylotio, przy czym wymienione reszty Ri i R2 jak równiez grup fenylo, fenoksy i fenylotio moga byc podstawione nizszym alkilem, nizsza grupa alkoksylowa, chlorowcem o liczbie atomo¬ wej 35, grupa trójfluorometylowa, grupe nitrowa i/lub grupa aminowa ewentualnie podstawiona nizszym alkilem lub 4-7 czlonowym alkilenem o lancuchu ewentualnie przerwanym nizszym alkilem, atomem azotu, tlenu lub siarki, przy czym atomy azotu w pierscieniu reszt pirymidynylo- wej, triazynylowej lub pirydylowej moga byc ponadto podstawione grupa oksy.
15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, zejako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reak¬ tywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, jedna z reszt Ri i R2 oznacza grupe pirydylowa, lub12 125 882 tienylowa, druga zas oznacza fenyl ewentualnie podstawiony nizszym alkilem zawierajacym 1-4 atomów wegla, nizsza grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla i/lub chlorowcem o liczbie atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, R4oznacza nizszy alkil o 1-4 atomachwegla. \
16. Sposób wedlug zastrz. 13. znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, jedna z reszt Ri i R2 oznacza piryayl druga zas oznacza fenyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza nizszy alkil o 1-4 atomach wegla, i w otrzymanym zwiazku grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej.
17. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izoitiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, Ri oznacza f&nyl, R2oznacza 3-pirydyl, R3ozna¬ cza atom wodoru, a R4 oznacza etyl, i w otrzymanym zwiazku grupe tio utlenia sie do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej.
18. Sosób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie zwiazek o wzorze 2 i sól izotiuroniowa o wzorze N-R3-S-R4-SÓI izotiuroniowa, w których to wzorach X oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, Ri oznacza p-fluorofenyl, R2 oznacza 2-tienyl, R3 oznacza atom wodoru zas R4 oznacza etyl, i w otrzymanym zwiazku utlenia sie grupe tio do grupy sulfinylowej lub sulfonylowej. R 3 Nzórl VVS-R, R£"T Rj Ylzór IA R,^X YilOrZ Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU79412 | 1978-04-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL125882B1 true PL125882B1 (en) | 1983-06-30 |
Family
ID=19728887
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979226123A PL125882B1 (en) | 1978-04-11 | 1979-04-06 | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles |
| PL1979214745A PL125972B1 (en) | 1978-04-11 | 1979-04-06 | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979214745A PL125972B1 (en) | 1978-04-11 | 1979-04-06 | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4461770A (pl) |
| EP (1) | EP0004648B1 (pl) |
| JP (1) | JPS54135769A (pl) |
| KR (2) | KR820002314B1 (pl) |
| AT (1) | AT376971B (pl) |
| AU (1) | AU532402B2 (pl) |
| CS (1) | CS220324B2 (pl) |
| CY (1) | CY1302A (pl) |
| DD (1) | DD142712A5 (pl) |
| DE (1) | DE2963572D1 (pl) |
| DK (1) | DK148879A (pl) |
| ES (5) | ES8303355A1 (pl) |
| FI (1) | FI65066C (pl) |
| GR (1) | GR71193B (pl) |
| HK (1) | HK87285A (pl) |
| HU (1) | HU182018B (pl) |
| IL (1) | IL57040A (pl) |
| MY (1) | MY8600271A (pl) |
| NO (1) | NO148926C (pl) |
| NZ (1) | NZ190153A (pl) |
| PL (2) | PL125882B1 (pl) |
| PT (1) | PT69460A (pl) |
| SU (2) | SU1259962A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA791702B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE2856909A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3025484A1 (de) * | 1980-07-03 | 1982-02-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| US4780470A (en) * | 1986-08-19 | 1988-10-25 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 by monocytes and/or macrophages |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| US5955480A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-21 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
| ES2202840T3 (es) * | 1997-04-24 | 2004-04-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| KR20010014288A (ko) * | 1997-06-30 | 2001-02-26 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸 |
| DE19842833B4 (de) * | 1998-09-18 | 2005-04-14 | Merckle Gmbh | 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung |
| DE10107683A1 (de) * | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| DE10238045A1 (de) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| US8134029B2 (en) * | 2002-09-16 | 2012-03-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine |
| EP1904066B1 (en) | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| ES2555315T3 (es) * | 2006-03-31 | 2015-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Preparación de amidas y aminas quirales |
| EP1894925A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-03-05 | Merckle Gmbh | Imidazole compounds having an antiinflammatory effect |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2981739A (en) * | 1958-01-27 | 1961-04-25 | Diamond Alkali Co | Certain alpha-haloaldehyde addition products of ethylenethioureas and process |
| US3714179A (en) * | 1970-09-08 | 1973-01-30 | Searle & Co | 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners |
| JPS5343958B2 (pl) * | 1972-07-29 | 1978-11-24 | ||
| SE428686B (sv) * | 1975-08-11 | 1983-07-18 | Du Pont | Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler |
| US4159338A (en) * | 1977-02-09 | 1979-06-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory-4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| DK16778A (da) * | 1977-02-09 | 1978-08-10 | Du Pont | Imidazolderivater deres anvendelser og fremstilling |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4308277A (en) * | 1978-08-10 | 1981-12-29 | Ciba-Geigy Corporation | 2,4,5-Trisubstituted imidazolines and pharmaceutical compositions containing same |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| DE2856909A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1979
- 1979-03-30 CY CY1302A patent/CY1302A/xx unknown
- 1979-03-30 EP EP79100962A patent/EP0004648B1/de not_active Expired
- 1979-03-30 DE DE7979100962T patent/DE2963572D1/de not_active Expired
- 1979-04-06 PL PL1979226123A patent/PL125882B1/pl unknown
- 1979-04-06 GR GR58824A patent/GR71193B/el unknown
- 1979-04-06 PL PL1979214745A patent/PL125972B1/pl unknown
- 1979-04-09 DD DD79212098A patent/DD142712A5/de unknown
- 1979-04-09 FI FI791158A patent/FI65066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 AT AT0266179A patent/AT376971B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 ES ES479490A patent/ES8303355A1/es not_active Expired
- 1979-04-10 CS CS792438A patent/CS220324B2/cs unknown
- 1979-04-10 DK DK148879A patent/DK148879A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-10 NZ NZ190153A patent/NZ190153A/en unknown
- 1979-04-10 KR KR7901118A patent/KR820002314B1/ko active
- 1979-04-10 PT PT69460A patent/PT69460A/pt unknown
- 1979-04-10 SU SU2747651A patent/SU1259962A3/ru active
- 1979-04-10 HU HU79CI1925A patent/HU182018B/hu unknown
- 1979-04-10 ZA ZA791702A patent/ZA791702B/xx unknown
- 1979-04-10 AU AU45994/79A patent/AU532402B2/en not_active Ceased
- 1979-04-10 IL IL57040A patent/IL57040A/xx unknown
- 1979-04-10 NO NO791228A patent/NO148926C/no unknown
- 1979-04-11 JP JP4311779A patent/JPS54135769A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-23 SU SU802925099A patent/SU991945A3/ru active
-
1981
- 1981-11-16 US US06/321,840 patent/US4461770A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-09-16 ES ES515766A patent/ES515766A0/es active Granted
- 1982-10-04 KR KR8204468A patent/KR820002315B1/ko active
-
1983
- 1983-12-30 ES ES528579A patent/ES8504737A1/es not_active Expired
- 1983-12-30 ES ES528580A patent/ES528580A0/es active Granted
- 1983-12-30 ES ES528581A patent/ES8505352A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-03-09 US US06/588,025 patent/US4608382A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-09 US US06/588,024 patent/US4584310A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-11-07 HK HK872/85A patent/HK87285A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY271/86A patent/MY8600271A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL125882B1 (en) | Process for preparing novel substituted 2-mercaptoimidazoles | |
| AU2008345681A1 (en) | Imidazo [1,2-a] pyridine compounds | |
| CZ9697A3 (en) | Use of heterocyclic compound as dopamine-d3 ligands | |
| NZ207516A (en) | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PL144341B1 (en) | Method of obtaining new heterocyclic compounds | |
| CS196352B2 (en) | Process for preparing derivatives of amidinformic acid | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| US4256752A (en) | Treatment of ulcers with acylated aminoalkyl cyanoguanidines containing a heterocyclic residue | |
| GB2061928A (en) | Anti-inflammatory and immunoregulatory pyridines and pyrimidines | |
| NZ204157A (en) | Quinazoline derivatives,a method for their preparation,and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
| IE46187B1 (en) | Anti-inflammatory 4,5-dicyclic-2-(substituted thio)-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| HU192875B (en) | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives | |
| US4215135A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4110456A (en) | 4-substituted-2-arylimidazoles | |
| KR830000130B1 (ko) | 메르캅토 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| US3985885A (en) | Isothiocyanobenzothiazoles | |
| US3542777A (en) | Derivatives of 9-pyridylalkyl-1,2,8,9-tetraazaphenalenes | |
| CS220335B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| EP0157259A1 (de) | 3-Mercapto-1,2,4-triazacycloalkadienderivate | |
| JPS6365675B2 (pl) | ||
| US4647569A (en) | Antiarthritic pyridylaminoethene disulfonyl compounds and use | |
| CS220333B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu | |
| CS220331B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů merkaptoimidazolu |