DD294250A5

DD294250A5 - Verfahren zur herstellung tetrazolylsubstituierter sekundaerer enaminoketone

Info

Publication number: DD294250A5
Application number: DD34062990A
Authority: DD
Inventors: Gerhard W Fischer; Matthias Findeisen
Original assignee: Adw Forschungsstelle Fuer Chemische Toxikologie,De; Adw Zi Fuer Isotopen- Und Strahlenforschung,De
Priority date: 1990-05-14
Filing date: 1990-05-14
Publication date: 1991-09-26

Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung tetrazolylsubstituierter sekundaerer Enaminoketone. Enaminoketone dieses Typs eignen sich auf Grund der Abwandlungsmoeglichkeiten an den funktionellen Gruppen als Zwischenprodukte zur Synthese neuartig substituierter Tetrazolderivate. Die Titelverbindungen werden erfindungsgemaesz hergestellt, indem man * (Formel I) in Loesungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Carbonsaeurehalogeniden (Formel II) in Gegenwart aequimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten * (Formel III) mit primaerer Alkyl-, Aralkyl- oder Arylaminen in siedender alkoholischer Loesung in Gegenwart von Essigsaeure zur Reaktion bringt.{sekundaere Enaminoketone; sekundaere * Zwischenprodukte; Tetrazolderivate; * Carbonsaeurehalogenide; Pyridin; Triethylamin; * primaere Alkylamine; primaere Aralkylamine; primaere Arylamine; Essigsaeure}

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren but Herstellung tetrazolylsubstituiertor sekundärer Enaminoketone

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tetrazo« lylsubstituierter sekundärer Enaminoketone der allgemeinen

1 2

Formel IV, in der R einen Arylrest, R einen Alkyl- oder Arylrest und R einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten. Verbindungen dieses Typs können auf Grund vielfältiger Abwandlungsmöglichkeiton der Enominoketon-Gruppierung als Zwischenprodukte zur Synthese neuartig substituierter Tetrazolderivate eingesetzt werden. Substiuierte Tetrazole sind insbesondere als biologisch aktive Verbindungen (z.B. Pharmaka, Pestizide, Wachstumsregulatoren) von Interesse.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Tetrazolylsubstituierte sekundäre Enaminoketone der Formel IV sind bisher nicht bekannt (vgl. F. R. BENSON, Chera. Rev. 41. [1947] 1; F. R. BENSON in "Heterocyclic Compounds" [Hrsg· R. C. Elderfield], Bd. 8, S. 1, V/iley, New York, 1967; R. N. BUTLER, Adv. Heterocycl. Chem. 21. [19773 32A-; R. N. BUTLER in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" [Hrsg. A. R. Katritzky ά und C. W. Rees], Bd. 5, Teil 4A, S. 791, Pergamon Press, Oxford, 1984·). -

Allgemein können sekundäre Enaminoketone hergestellt v/erden a) durch Umsetzung primärer Amine mit 1,3-Diketonen (vgl. H. HSNECIiA, "Chemie der Beta-Dicarbonylverbindungen", S. 189 ff, Springer-Verlag, Berlin, 1950),^-Chlorvinylketonen (N. K. KOOIIBTKOV, Usp. Khim. 24 [19553 32; Chem. Techn. £ [19553 518; Prakt. Chem. 12. [1966] 336; A. B. POIILAND und W. R. BENSON, Chem. Rev. 6(S [1966] 161; M. I. RTßlNSKAYA, A. N. NESMEYAMOV und N. K. KOCHETKOV, Usp. Khim. 28 [19693 961; R. GIPP in "Methoden der organischen Chemie" [Houben-Weyl, Hrsg. E. Müller], Bd. VII/2a,Ketone I, S. 480 ff, Bd. VII/2C, Ketone III, S. 2430'ff, Georg Thieme Verlag,

w O

ZSUSO

Stuttgart, 1973 bzw. 1977) oder/3-Alkoxyvinylketonen (K₀ DIXON und J. V. GREENHILL, J. Ghem. Soc. Perkin I 1976« 2207)?

b) durch Addition primärer Amine an Ethinylketone(K. BOWDEN, E. A. BRAUDE, E. R. H. JONES und B. 0. L. WEEDON, J. Chenw Soc. 1246, 1-5);

c) durch Umaminierung bereits vorliegender Enaminoketone mit primären Aminen (M. GOLONNA, P. BRUNI und A. MONTI, Gazz. Ghim. Ital. 25. TO653 868; L. MiVRGIIBTTI und V. PAS3ALACQUA, Ann. Ghim. £6 C19663 905; G. KASHIMA'und I. YAMMOTO, Bull. Ghem. Soc. Jpn. Jj2 C19793 1735; M. KÜHL, E. GEITA und W. PLEISGHHAGKER, Arch. Pharm. 216. C19833 544).

uie unter a), b) und c) genannten Verfahren sind für die Synthese von tetrazolylsubstituierten sekundären Enaminoketonen der Formel IV nicht ohne weiteres anwendbar, da die hierzu erforderlichen, entsprechend substituierter Tetrazole bislang unbekannt sind. Bekannt sind dagegen sekundäre Tetrazolylvinylamine des Typs RNH-CH=GH-GN^-Ar (K = Alkyl, Arylkyl, Aryl) (DD 268691) sowie tertiäre Tetrazolylvinylamine des Typs R₂N-GH=GH-GN^-Ar (R = Alkyl), d.h. 1-Aryl~(2-dialkylamino-vinyl)-1H-tetrazole (DD 268689, DD 268690). Während erstere mit Acylierungsmitteln nicht unter G-, sondern unter N-Acylierung reagieren, stellen letztere potentielle Ausgangsstoffe für eine unter G-C-Verl-nüpfung verlaufende Enamin-Acylierung (vgl. A. G. COOK, Hrsg., "Enamines:Synthesis, Structure, and Reactions", S. 135 ff und 384 ff, Marcel Dekker, New York, 1969; S. HUNIG und H. HOCH, Fortschr. ehem. Forsch. 14. C197O3 235; P. W. HIGKMOTT, Tetrahedron 2j3 C19823 1975, 3363) zu tertiären Enaminoketonen dar, die dann gemäß c) zu sekundären Enaminoketonen abgewandelt werden könnten. Informationen über die Acylierung von 1-Aryl-(2-dialkylamino-vinyl)-1H-tetrazolen zu tetrazolylsubstituierten teriären Enaminoketonen sowie deren Umaminierung liegen bisher jedoch nicht vor.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat ein Verfahren zum Ziel, mit dem tetrazolyl-

substituierte sekundäre Enaminoketone dor Formel IV in einfacher Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden können.

Darlegung de3 Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Tetrazole der Formel

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IV, in der R einen Arylrest, R einen Alkyl- oder Arylrest und R·^ einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest" bedeuten, aus geeigneten 1,5-disubstituierten Tetrazolen herzustellen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 1-substituierte 5-(2~Dimethylamino-vinyl)-1H-tetrazole der Formel I, in der R einen Arylrest darstellt, in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder Benzen mit Carbonsäurehalogeniden der Formel II, in der

R einen Alkyl- oder Arylrest und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten» in Gegenwart äquimolarer Mengen einer Hilfsbase wie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umsetzt und die hierbei gebildeten 1-arylsubstituierten 5-(1-Acyl-2-dimethylamino-vinyl )-1H-tetrazole III mit primären Alkyl-, Aralkyl- oder Arylaminen R-%Hp in siedender alkoholischer (z.B. methanolischer oder ethanolischer) Lösung in Gegenwart von Essigsäure zur Reaktion bringt.

Die Zwischenprodukte III fallen beim Einengen des Reaktionsgemisches in fester kristalliner Form zusammen mit dem Hydrohalogenid der Hilfsbase an und werden von diesem durch Waschen mit Wasser befreit; sie können jedoch auch ohne Abtrennung des tert.-Aminsalzes weiter zu IV verarbeitet werden. Die Zielprodukte IV v/erden bei hinreichender Basizität der eingesetzten primären Amine meist in Ausbeuten zwischen 50 und 80% (bezogen auf I) erhalten; Ausnahmen bilden die Umsetzungen mit verschiedenen ortho-substituierten Anilinen oder solchen mit elektronenanziehenden Resten., Wie H~MR~spektroskopische Untersuchungen zeigen, liegen die Enaminoketone IV in Lösung als Gleichgewichtsgemische der Z- und Ε-Form vor, wobei Solventien geringerer Polarität (κ.B. CDCl₃) die Z-, und polare Solventien (z.B. DMSO-D₆) die Ε-Form favorisieren.

Die Ausgangsverbindungen I sind durch Umsetzung von 3-Halogenprop-2-Qn-1-ylidendimethyliminiumsalzen mit überschüssigem Natriumazid in alkoholischer Lösung leicht zugänglich (DD 268690; vgl. G. W. FISCHER und M. HERRMANN, J. pralct. Chenu 330 C1988] 963).

Die Erfindung wird nachstehend an 5 Ausführungsbeispielen erläutert·, die hierin angegebenen Ausbeuten an IV beziehen sich auf die eingesetzten 1-Aryl-5~(2-dimethylamino-vinyl)-1H-tetrazole I.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

-j 5-(1-Acetyl-2-propylamino-vinyl)~1~phenyl-1II-tetrazol (IV, R =

Ph, R² = Me, Jp = Pr)

Eine heiße Lösung von 2«15 g (10 mmol) 5~(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-IH-tetrazol (I, R = Ph) in 5 ml absol. Acetonitril und 0,95 g (12 mmol) trockenem Pyridin wird mit 0,94 g (12

Acetylchlorid (II, R = Me, X = 01) versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß 2,5 Std. bei 80 ⁰O auf dem Wasserbad erhitzt» Anschließend zieht man das Lösungsmittel i. Vak. ab, digeriert den verbleibenden Rückstand mit Wasser, saugt ab, wäscht mit V/asser und trocknet über P₀Oe. Die Lösung des so erhaltenen Zwischen-

Ί 2 ? Produktes III, R = Ph, R - Me in 10 ml Methanol erhitzt man nach Zugabe von 1,18 g (20 mmol) n-Propylamin und 1,20 g (20 mmol) Essigsäure 1 Std. unter magnetischem Rühren am Rückfluß, versetzt sie nach dem Abkühlen mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Diethylether. Die vereinigten Etherextrakte.werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Ausbeute 1,44 g (53%); farblose Nadeln (aus Benzen), Öchmp. 116-117 ⁰O,

Beispiel 2

5-(1-Acetyl-2-benzylamino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = PhCH₂)

2,15 g (10 mmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (I, R = Ph) werden gemäß Beispiel 1 mit 0,95 S (12 mmol)

Pyridin und 0,94- G (12 mmol) Acetylchlorid (II, R² = Me, X = Cl) in 5 nil absol. Acetonitril umgesetzt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel i, VaIc. ab, nimmt den (aus dem Zwischen-

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produkt III, R = Ph, R = Me und Pyridinhydrochlorid bestehenden) festen Rückstand in 10 ml Methanol auf und erhitzt nach Zugabe von 1,07 g (10 mmol) Benzylamin und 0,60 g (10 mmol) Essigsäure 1 Std. am Rückfluß. Beim Stehen in der Kälte kristallisieren 2,52 g (79%) Rohprodukt. Umkristallisation aus Methanol liefert farblose Nadeln vom Schmp. W-148 ⁰O.

Beispiel 3

5-(1-Acetyl-2-anilino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = R³ - Ph, R² = Me)

Eine Lösung des gemäß Beispiel 1 aus 2,15 g (10 mmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-pheny1-1H-tetrazol (I, R¹ = Ph), 0,95 g (12 mmol) Pyridin und 0,94 g (12 mmol) Acetylchlorid (II, R² = Me, X = Cl) hergestellten Zwischenproduktes III, R = Ph, R² = Me in 10 ml Methanol wird nach Zusatz von 0,93 g (10 mmol) Anilin und 0,60 g (10 mmol) Essigsäure 1 Std·. unter magnetischem Rühren rückfließend erhitzt. Danach destilliert man 5 ml Methanol ab und bringt das Reaktionsprodukt durch Kühlen, Anreiben und portionsweiser Wasserzugabe zur Abscheidung. Ausbeute 2,46 g (67%); farblose Blättchen (aus Benzen), Schmp. 181-182 ⁰C.

Analog werden erhalten:

5~C1-Acetyl-2-(2-methyl-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 2-Me-OgH^)

Ausbeute 36%. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 157-158 ⁰C

5-C1-Acetyl-2-(2-chlor-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 2-Cl-C₆IL₊)

Ausbeute 11%. Blaßgelbe Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 151-152 ⁰C.

5-CI-Acetyl-2-(3-chlor-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H~tetrazol

(IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 3-01-C₆IL₄)

Ausbeute 31%. Blaßgelbe Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 162-163 ⁰C.

5-C1-Acetyl-2-(4-brom~anilino)-vinyl3- 1-phenyl-1H-tetrazol

(IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4-Br-C₆H₄)

Ausbeute 17%·Blaßgelbe Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 200-201 ⁰C.

- 6 - 19*1150

5-C1-Acetyl-2-(2-hydroxy-aiiilino)*-viiiyl]-1~phenyl-1H~tetrazol

(IV, R¹ =Ph, R² = Me, R³ = 2-HO-G₆H₄) Ausbeute 71%. Farblose Kristalle (aus Methanol), Schmp. 212-213

5-r.1-Acetyl-2-(3-hydroxy-anilino)-vinyl]~1-phenyl-1F-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² ^ Me, R³ = 3-

₆₄ Ausbeute 68%. Farblose Nadel ι (aus Methanol), Schrnp, 186-187 ⁰O.

5-C1-Acetyl-2-(^-hydroxy-anilino)-vinyl'J-1-phenyl-1II-tetrazol

(IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4-HO-C₆H₄)

Ausbeute 76%. Farblose Nadeln (aus Methanol), Schmp. 186-187 ⁰G,

5-C1-Acetyl-2-(4-acetyl-anilino)-vinyl3-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4-M

Ausbeute 21%. Farblose Kristalle (aus Ethanol), Schmp. 203-204 ⁰G.

5-C1-Acetyl-2-(naphth-1-ylamino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 1-G₁₀H₇)

Ausbeute 16%. Blaßgelbe Kristalle (aus Methanol), Schmp. 161-162 ⁰G.

Beispiel 4

5-Ci-Acetyl-2-(4-niethyl-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4-Me-G₆H^) Eine Lösung des gemäß Beispiel 1 aus 2,15 S (10 nunol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (I, R^ = Ph), 0,95 g

(12 mmol) Pyridin und 0,94 g (12 mmol) Acetylchlorid (II, R² =

1 2 Me, X = Cl) hergestellten Zwischenproduktes III, R = Ph, R =

Me in 10 ml Methanol wird nach Zusatz von 1,07 g (10 mmol) p-Toluidin und 0,60 g (10 mmol) Essigsäure 1 Std, unter magnetischem Rühren rückfließend erhitzt, wobei sich das Reaktionsprodukt bereits in der Hitze abzuscheiden beginnt. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht mit wenig Methanol und trocknet. Es resultieren 1,82 g (57%) Rohprodukt; Unücristallisation aus Ethanol liefert blaßgelbe Kristalle vom Schmp. 183-184 ⁰G.

Analog werden erhalten: 5_[1_Acetyl-2-(4-methoxy-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol

7 - 19 ^ ISO

(IV, R¹ = Ph, R² = Mo, R³ = 4-₆₄

Ausbeute 57%. Blaßgelbe Nadeln (aus Acetonitril), Schmp. 191—

192 ⁰O.

>-[1-Acetyl~2~(4-methoxy-anilino)-vinyl]-1-(4~chlor-phenyl)-1H-tetrazol (IV, R¹ = 4-01-OgH^, R² = Me, R³ = 4-MeO-C₆H₄) Ausbeute 78%. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 146-147 ⁰O.

5-C1-Acetyl-2-(4-chlor-anilino)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol

(IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4~Cl-C₆H_/f)

Ausbeute 44%. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 188-189 ⁰C

5-C1-Acetyl-2-(4-carboxy-anillno)-vinyl]-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 4-HOOC-C₆H₄) Ausbeute 24%. Farblose Blättchen (aus Eisessig), Schmp. 287-288 ⁰O (Zers.).

5-C1-Acetyl-2-(naphth-2-ylamino)-vinyl3-1~phenyl-1H-tetrazol

(IV, R¹ = Ph, R² = Me, R³ = 2-0₁₀H_?)

Ausbeute 60%. Farblose Nadeln (aus Ethanol), Schmp. 199-200 ⁰O.

Beispiel 5

5-(1-Benzoyl-2-anilino-vinyl)-1-phenyl-1H-tetrazol (IV, R = R² = R³ = Ph)

2,15 S (10 mmol) 5-(2-Dimethylamino-vinyl)~1~phenyl-1H-tetrazol (I, R = Ph) werden in 10 ml absol. Benzen mit 1,21 g (12 mmol) wasserfreiem Triethylamin und 1,69 g (12 mmol) Benzoylchlorid (II, R² = Ph, X = 01) 4 Std. unter Feuchtigkeitsausschluß rückfließend erhitzt. Anschließend destilliert man die reichliche Hälfte des Lösungsmittels i. Vak. ab und läßt in der Kälte kristallisieren. Das Kristallgemisch wird abgesaugt, durch Waschen mit V/asser von Triethylaminhydrochlorid befreit und getrocknet. Die Lösung des so erhaltenen Zwischenproduktes III, r'¹ = R² = Ph in 10 ml Ethanol erhitzt man nach Zugabe von 0,93 g (10 mmol) Anilin und 0,60 g (10 inmol) Essigsäure unter intensivem magnetischen Rühren 30 Minuten am Rückfluß, wobei bereits nach ca. 10 Minuten die kristalline Abscheidung des Reaktionsproduktes einsetzt. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht mit Ethanol und trocknet. Es resultieren 2,98 g (81%) Rohprodukt· Umkristallisation aus Acetonitril liefert farblose Nadeln vom Schmp. 212-213 ⁰O·

ISUSO

Formelseite

H₃C

N-CH=CH

V^N N_s «N N

R²COX

-HX

H₃C

N-

R2C0 I

CH=C

R¹

+ R³NH₂ /H

- HN(CH₃J₂

R²CO

R³Nh-CH=C. _K,,R

V¹J

N_n Ν

^NN IV

Claims

Patentanspruch

Vorfahren zur Horatollunj; tetrazolylaubatltuiorter sekundärer

-\ Ttfnaminokutone dor allgemeinen Formel IV. in der R einen Aryl

P 3

reat, U" oinoti Alkyl- odor Arylroat und R^ einen Alkyl-, Aral kyl- odor Arylroat bodouton, Piokonnaeiolinot daduroh. daß man i-subatitmlürto 5-(2- Dimothyleunlno-vinyl )-1H-totrazolo der Formal 1, in dor R olnon Arylroat darstellt, in Lösunßsmittoln wie Acotonitril odor Βοηκοη mit Carbünaüiirohalou;eni.dGn

der Formol 'I, in dor R oinon Alkyl- odor Arylrost und X oin Halotfonatom, vorzußowoiao Chlor, bedeuten, in Goßonwart äquimolorer Monden einer Uilfabaao v/ie Pyridin oder Triethylamin bei Temperaturen bia zum ^Siedepunkt dea Reaktionaßemlachoa umaetzt und die hierbei gebildeten 1-arylaubstituierten l?-('l-Acyl-2-dimothylamino-vlnyl)-1II-tetrazole III mit primären Alkyl-, Aralkyl- oder Arylaminen R^Nl·^ in eiedender alkoholiöchor (z.B. methanollacher oder ethanoliacher) Löaung in Geßonwarb von Baaigaäure zur Reaktion bringt.

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