CN102149684A - 制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备用作农业和园艺用途的杀虫剂或杀菌剂的6-芳氧基喹啉衍生物的方法。该方法包括其中通过在酸存在下使通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物与酮反应获得喹诺酮衍生物的环化步骤，和其中通过使喹诺酮衍生物与卤素化物或酸酐反应获得喹啉衍生物的缩合步骤。

Description

制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法及其中间体
相关申请的交叉引用
本申请基于并要求2008年7月15日提交的在先日本专利申请183930/2008的优先权权益，通过引用将其全部内容结合到本文。
发明领域
本发明涉及制备用作农业化学品或药物制剂的6-芳氧基喹啉衍生物的方法，以及适合于该制备方法的合成中间体4-芳氧基邻氨基苯甲酸衍生物。
背景技术
国际公开2006/013896的小册子(专利文献1)，日本专利申请特开110953/2008(专利文献2)和国际公开2007/088978的小册子(专利文献3)公开了6-芳氧基喹啉衍生物是用作农业和园艺杀虫剂或者农业和园艺杀真菌剂的化合物。这些6-芳氧基喹啉衍生物是对鳞翅目、半翅目、鞘翅目、蜱螨目、膜翅目、直翅目、双翅目、缨翅目和植物寄生线虫具有高杀虫活性的化合物。
另外，这些6-芳氧基喹啉衍生物还有效作为防治各种植物病原真菌的农业和园艺杀真菌剂，并且已知作为例如对白粉病菌(Sphaerotheca fuliginea)、小麦叶锈病菌(Puccinia recondita)、麦类白粉病菌(Erysiphe graminis)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、苹果黑星病菌(Venturia inaequalis)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)和草莓炭疽病菌(Colletotrichum fragariae)具有杀真菌效果的化合物。
上述文献公开了制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法，其中使4-芳氧基苯胺衍生物与β-酮羧酸酯反应并且通过6-芳氧基喹诺酮衍生物制备6-芳氧基喹啉衍生物。然而，在该方法中，环化反应的产率为低至中等。当关注制备通过将取代基引入喹啉衍生物的5-位和7-位中任一个获得的衍生物时，获得5-位取代产物与7-位取代产物的混合物，从而导致所关注化合物产率的进一步降低，同时，需要通过柱层析等分离位置异构体的复杂分离步骤。因此，需要制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法，该方法可以足以将所述方法应用于以工业规模制备6-芳氧基喹啉衍生物的高产率制备发现用作杀虫化合物和杀真菌化合物的6-芳氧基喹啉衍生物。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开2006/013896的小册子
[专利文献2]日本专利申请特开110953/2008
[专利文献3]国际公开2007/088978的小册子
发明概述
本发明发明人发现在6-芳氧基喹啉衍生物的制备中使用通过4-芳氧基邻氨基苯甲酸衍生物的合成途径可实现喹啉环构建反应效率的明显改善，同时，可实现将取代基区域选择性引入到6-芳氧基喹啉衍生物的5-位或7-位上，由此可以以高产率有效获得所需6-芳氧基喹啉衍生物。本发明发明人还发现可以以高产率有效制备4-芳氧基邻氨基苯甲酸衍生物的制备方法。基于这些发现作出了本发明。
因此，本发明的目的是提供制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法，以及制备作为制备6-芳氧基喹啉衍生物的中间体的4-芳氧基邻氨基苯甲酸衍生物的方法。
本发明第一方面提供了制备喹啉衍生物的方法，该方法包括：
(i)在酸存在下使通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物与通式(2)表示的酮反应获得通式(3)的喹诺酮衍生物的环化反应步骤(C)：
[化学式1]
Figure BDA0000050058420000021
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子，
R4表示氢原子或羧酸保护基，和
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基、任选被卤素原子取代的C1-8烷硫基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯氧基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯硫基或任选被卤素原子取代的C2-4炔氧基，
或者R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基一起表示任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，
[化学式2]
Figure BDA0000050058420000031
其中R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子，或者R10和R11一起表示-(CH2)m-，其中m为3或4，
[化学式3]
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所定义；和
(ii)使通式(3)的喹诺酮衍生物与通式(4)表示的卤素化合物或通式(5)表示的酸酐反应获得通式(6)表示的喹啉衍生物的缩合反应步骤(D)：
[化学式4]
R12COY  (4)
其中R12表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯基、OR13(其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基；任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基；或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基)或者SR14(其中R14表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基；任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基；或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基)，和
Y表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式5]
Figure BDA0000050058420000041
其中R12如上所定义，
[化学式6]
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义。
本发明第二方面提供了制备邻氨基苯甲酸衍生物的方法，该方法包括：
(i)在碱存在或不存在下使通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物与通式(8)表示的苯酚衍生物反应获得通式(9)表示的醚衍生物的醚化步骤(A)：
[化学式7]
Figure BDA0000050058420000043
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子，
R4表示氢原子或羧酸保护基，和
X表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式8]
Figure BDA0000050058420000044
其中
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基、任选被卤素原子取代的C1-8烷硫基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯氧基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯硫基或任选被卤素原子取代的C2-4炔氧基，
或者R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基一起表示任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，
[化学式9]
Figure BDA0000050058420000051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义；和
(ii)将通式(9)的醚衍生物还原获得通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物的还原步骤(B)：
[化学式10]
Figure BDA0000050058420000052
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
本发明第三方面提供了制备喹啉衍生物的方法，该方法包括醚化步骤(A)、还原步骤(B)、环化反应步骤(C)和缩合反应步骤(D)。
通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物在通式(6)表示的喹啉衍生物的制备中是重要中间体，其中通式(1)中包括的新化合物构成本发明的一个方面。
因此，本发明第四方面提供了通式(1a)表示的邻氨基苯甲酸衍生物：
[化学式11]
Figure BDA0000050058420000053
其中
R1a、R2a和R3a中的任一个表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，其中其它两个表示氢原子，
R4a表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，和
R5a、R6a、R7a、R8a和R9a中的任一个表示任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基，其中其它四个表示氢原子。
本发明可实现以高产率制备具有高杀虫活性或杀真菌活性的6-芳氧基喹啉衍生物。根据本发明的方法，喹啉环构建反应的效率如此高使得可以以高产率有效制备6-芳氧基喹啉衍生物。另外，根据本发明的方法，可将取代基区域选择性引入到喹啉环的所有位置上，因此，可选择性制备在多个位置上同时具有各种取代基的所需喹啉衍生物。因此，本发明可以提供具有高纯度的所需6-芳氧基喹啉衍生物而不需要提供复杂的分离/纯化步骤。因此，根据本发明的方法适合于大规模制备特定6-芳氧基喹啉衍生物并且在工业上是有利的。
发明详述
通式中取代基的定义
本文所用的术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氯或氟。
本文所用的术语“环状烷基”是指含有至少一个环状结构的烷基。环状烷基的实例包括环烷基；和被一个或多个环烷基取代的烷基。这些基团可以进一步被一个或多个烷基取代。
R1、R2和R3所示的C1-4烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，C1-4烷基表示直链C1-4烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基和正丁基。更优选甲基或乙基。
R1、R2和R3所示的C1-4烷基任选被卤素原子取代。R1、R2和R3所示的被卤素原子取代的C1-4烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基，优选三氟甲基。
R1、R2和R3所示的C1-4烷基任选被C1-4烷氧基取代。R1、R2和R3所示的被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基的实例包括甲氧基甲基。
R1、R2和R3所示的C1-4烷氧基可以是直链或支链类型，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选地，C1-4烷氧基表示直链C1-4烷氧基，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基。更优选甲氧基或乙氧基。
R1、R2和R3所示的C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R1、R2和R3所示的被卤素原子取代的C1-4烷氧基的实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基和五氯乙氧基。
在本发明的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子。更优选地，R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子。
R4表示氢原子或羧酸保护基。可以没有特别限制地使用本领域已知的任何羧酸保护基作为R4表示的羧酸保护基。羧酸保护基的具体实例包括任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代；任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基；C1-4烷氧基甲基；任选被卤素原子取代的苯甲酰甲基；或者任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基。
在本发明的优选实施方案中，R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代；任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基；或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基。在本发明的更优选实施方案中，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。
R4所示的C1-8烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、(2-或3-甲基)丁基、2，3-二甲基丙基、正己基、(2、3或4-甲基)戊基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁基、2，3，4-三甲基丙基、正庚基和正辛基。优选异丙基。
R4所示的C1-8烷基任选被卤素原子取代。R4所示的被卤素原子取代的C1-8烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基。
R4所示的C1-8烷基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R4所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C1-8烷基的实例包括2-三氟甲氧基乙基。
R4所示的任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基的具体实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、1-甲基环丙基甲基、2-(1-甲基环丙基)乙基、3-(1-甲基环丙基)丙基、2，2-二甲基环丙基甲基、2-(2，2-二甲基环丙基)乙基、3-(2，2-二甲基环丙基)丙基、2，2-二氯环丙基甲基、2-(2，2-二氯环丙基)乙基、3-(2，2-二氯环丙基)丙基、2，2-二氟环丙基甲基、2-(2，2-二氟环丙基)乙基、3-(2，2-二氟环丙基)丙基、环己基、环己基甲基和环己基乙基。
R4所示的C1-4烷氧基甲基的具体实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基和丁氧基甲基。
R4所示的任选被卤素原子取代的苯甲酰甲基的具体实例包括苯甲酰甲基、氯苯甲酰甲基、三氯苯甲酰甲基和五氯苯甲酰甲基。
R4所示的任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基的具体实例包括苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基和2-苯基乙基。优选苄基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、(2-或3-甲基)丁基、2，3-二甲基丙基、正己基、(2、3或4-甲基)戊基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁基、2，3，4-三甲基丙基、正庚基和正辛基。优选甲基或乙基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C1-8烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基。优选三氟甲基或五氟乙基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代并且由R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷基的实例包括2-三氟甲氧基乙基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷氧基可以是直链或支链类型，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、(2-或3-甲基)丁氧基、2，3-二甲基丙氧基、正己氧基、(2、3或4-甲基)戊氧基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁氧基、2，3，4-三甲基丙氧基、正庚氧基和正辛氧基。优选甲氧基或乙氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷氧基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C1-8烷氧基的实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基和五氯乙氧基。优选三氟甲氧基、二氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。更优选三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷硫基可以是直链或支链类型，其实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、(2-或3-甲基)丁硫基、2，3-二甲基丙硫基、正己硫基、(2、3或4-甲基)戊硫基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁硫基、2，3，4-三甲基丙硫基、正庚硫基和正辛硫基。优选甲硫基或乙硫基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C1-8烷硫基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C1-8烷硫基的实例包括三氟甲硫基、三氯甲硫基、二氟甲硫基、二氯甲硫基、三氟乙硫基、三氯乙硫基、四氟乙硫基、四氯乙硫基、五氟乙硫基、五氯乙硫基、七氟正丙硫基和七氟异丙硫基。优选三氟甲硫基、三氯甲硫基、二氟甲硫基、二氯甲硫基、三氟乙硫基、三氯乙硫基、四氟乙硫基、四氯乙硫基、七氟正丙硫基或七氟异丙硫基。更优选三氟甲硫基、二氟甲硫基、七氟正丙硫基或七氟异丙硫基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯氧基可以是直链或支链类型，其实例包括乙烯氧基、(1-或2-)丙烯氧基、(1-、2-或3-)丁烯氧基、1-甲基乙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基和2-甲基-1-丙烯氧基。优选地，C2-4链烯氧基表示直链C2-4链烯氧基，其实例包括乙烯氧基、(1-或2-)丙烯氧基和(1-、2-或3-)丁烯氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯氧基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C2-4链烯氧基的实例包括2-氟乙烯氧基、2-氯乙烯氧基、2，2-二氟乙烯氧基、2，2-二氯乙烯氧基和3，3-二氯(1-或2-)丙烯氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯氧基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C2-4链烯氧基的实例包括2-三氟甲氧基乙烯氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯硫基可以是直链或支链类型，其实例包括乙烯硫基、(1-或2-)丙烯硫基、(1-、2-或3-)丁烯硫基、1-甲基乙烯硫基、1-甲基-1-丙烯硫基和2-甲基-1-丙烯硫基。优选地，C2-4链烯硫基表示直链C2-4链烯硫基，其实例包括乙烯硫基、(1-或2-)丙烯硫基和(1-、2-或3-)丁烯硫基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯硫基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C2-4链烯硫基的实例包括2-氟乙烯硫基、2-氯乙烯硫基、2，2-二氟乙烯硫基和2，2-二氯乙烯硫基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4链烯硫基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C2-4链烯硫基的实例包括2-三氟甲氧基乙烯硫基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4炔氧基可以是直链或支链类型，其实例包括乙炔氧基、(1-或2-)丙炔氧基、(1-、2-或3-)丁炔氧基、1-甲基乙炔氧基、1-甲基-1-丙炔氧基和2-甲基-1-丙炔氧基。优选地，C2-4炔氧基表示直链C2-4炔氧基，其实例包括乙炔氧基、(1-或2-)丙炔氧基和(1-、2-或3-)丁炔氧基。
R5、R6、R7、R8和R9所示的C2-4炔氧基任选被卤素原子取代。R5、R6、R7、R8和R9所示的被卤素原子取代的C2-4炔氧基的实例包括氟乙炔氧基、氯乙炔氧基和3-氯(1-或2-)丙炔氧基。
通过使R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基结合所表示的任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-(其中n为1或2)的实例包括-O-(CF2)2-O-、-O-(CH2)2-O-、-O-CH2CF2-O-和-O-CHFCF2-O-。优选-O-(CF2)2-O-。
在本发明的优选实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7可以一起表示-OCF2CF2O-。在本发明的更优选实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子。
R10和R11所示的C1-4烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基或乙基。
R10和R11所示的C1-4烷基任选被卤素原子取代。R10和R11所示的被卤素原子取代的C1-4烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基。
R10和R11所示的C1-4烷基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R10和R11所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C1-4烷基的实例包括2-三氟甲氧基乙基。
在本发明的优选实施方案中，R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子。在本发明的更优选实施方案中，R10和R11各自独立地表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。在这些实施方案中，C1-4烷基优选表示直链C1-4烷基。
在本发明的更优选实施方案中，R10表示-CH2-R15，R11表示R15，和R15表示C1-3烷基。此时，R15所示的C1-3烷基可以是直链或支链类型，优选直链C1-3烷基，更优选甲基。
R12、R13和R14所示的C1-8烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、(2-或3-甲基)丁基、2，3-二甲基丙基、正己基、(2、3或4-甲基)戊基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁基、2，3，4-三甲基丙基、正庚基和正辛基。
R12、R13和R14所示的C1-8烷基任选被卤素原子取代。R12、R13和R14所示的被卤素原子取代的C1-8烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基。
R12、R13和R14所示的C1-8烷基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R12、R13和R14所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C1-8烷基的实例包括2-三氟甲氧基乙基。
任选被卤素原子取代并且由R12、R13和R14所示的C3-6环状烷基的具体实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、1-甲基环丙基甲基、2-(1-甲基环丙基)乙基、2，2-二甲基环丙基甲基、2，2-二氯环丙基甲基、2-(2，2-二氯环丙基)乙基、3-(2，2-二氯环丙基)丙基、2，2-二氟环丙基甲基、2-(2，2-二氟环丙基)乙基、3-(2，2-二氟环丙基)丙基和环己基。
R12、R13和R14所示的C2-4链烯基可以是直链或支链类型，其实例包括乙烯基、(1-或2-)丙烯基、(1-、2-或3-)丁烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基和2-甲基-1-丙烯基。优选地，C2-4链烯基表示直链C2-4链烯基，其实例包括乙烯基、(1-或2-)丙烯基和(1-、2-或3-)丁烯基。
R12、R13和R14所示的C2-4链烯基任选被卤素原子取代。被卤素原子取代并且由R12、R13和R14所示的C2-4链烯基的实例包括2-氟乙烯基、2-氯乙烯基、2，2-二氟乙烯基和2，2-二氯乙烯基。
R12、R13和R14所示的C2-4链烯基任选被C1-4烷氧基取代，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代。R12、R13和R14所示的被任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基取代的C2-4链烯基的实例包括2-三氟甲氧基乙烯基。
在本发明的优选实施方案中，R12表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基或OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。在本发明的更优选实施方案中，R12表示OR13，其中R13表示C1-4烷基。在这些实施方案中，C1-4烷基优选表示直链C1-4烷基，更优选甲基。
R1a、R2a和R3a所示的C1-4烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，R1a、R2a和R3a所示的C1-4烷基表示直链C1-4烷基。R4a所示的C1-4烷基可以是直链或支链类型，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选异丙基。另外，这些C1-4烷基任选被卤素原子取代。任选被卤素原子取代的C1-4烷基的实例包括氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、(1-或2-)氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和五氟乙基。
R5a、R6a、R7a、R8a和R9a所示的C1-8烷氧基可以是直链或支链类型，其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、(2-或3-甲基)丁氧基、2，3-二甲基丙氧基、正己氧基、(2、3或4-甲基)戊氧基、(2，3-、2，4-或3，4-二甲基)丁氧基、2，3，4-三甲基丙氧基、正庚氧基和正辛氧基。C1-8烷氧基任选被卤素原子取代。任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基的实例包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基和五氯乙氧基。
通式(1a)中的取代基R1a-R9a分别对应于通式(1)中的取代基R1-R9。因此，上文就取代基R1-R9所述优选实施方案也可适用于取代基R1a-R9a。
在与取代基R1-R9的组合有关的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子；R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代；任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基；或者任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7一起表示-OCF2CF2O-。
在本发明的更优选实施方案中，R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，并且R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子。
在与取代基R1-R12的组合有关的本发明的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子；R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代；任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，或者任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7一起表示-OCF2CF2O-，R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子，R12表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基或OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。
在本发明的更优选实施方案中，R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子，R10和R11各自独立地表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R12表示OR13，其中R13表示C1-4烷基。
构成本发明方法的步骤(A)-(D)
在根据本发明的方法中，作为重要中间体的通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物可通过进行以下步骤获得：在碱存在或不存在下使通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物与通式(8)表示的苯酚衍生物反应获得通式(9)表示的醚衍生物的醚化步骤(A)，和然后将醚衍生物还原获得通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物的还原步骤(B)。另外，用作农业和园艺杀虫剂或者农业和园艺杀真菌剂的通式(6)表示的喹啉衍生物可通过在还原步骤(B)之后进行以下步骤或者使用通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物作为起始化合物获得：在酸存在下使邻氨基苯甲酸衍生物与通式(2)表示的酮反应获得通式(3)表示的喹诺酮衍生物的环化反应步骤(C)，和然后使所得喹诺酮衍生物与通式(4)表示的卤素化合物或与通式(5)表示的酸酐反应获得通式(6)表示的喹啉衍生物的缩合反应步骤(D)。将描述各个步骤(A)-(D)。
醚化步骤(A)
醚化步骤(A)是在碱存在或不存在下使通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物与通式(8)表示的苯酚衍生物反应获得通式(9)表示的醚衍生物的步骤。醚化步骤(A)优选在碱存在下进行。
通式(9)表示的醚衍生物的具体实例包括4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸异丙酯、2，4-二甲基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯、4-甲基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二
Figure BDA0000050058420000151
烯-6-基(benzodioxin-6-yl)氧基)苯甲酸甲酯、5-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-4-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二
Figure BDA0000050058420000152
烯-6-基氧基)苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二烯-6-基氧基)苯甲酸乙酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二
Figure BDA0000050058420000154
烯-6-基氧基)苯甲酸异丙酯、4-氟-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯、2-氯-3-(4-氯苯氧基)-6-硝基苯甲酸甲酯、4-氯-5-(4-氯苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯、6-硝基-3-(4-(三氟甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基苯甲酸甲酯、2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基苯氧基)-4-三氟甲基苯甲酸甲酯、3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-6-硝基-2-三氟甲基苯甲酸甲酯、3-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-6-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯、2-氯-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-硝基苯甲酸甲酯、4-氯-5-(4-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯、2-甲基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯、3-(4-(3，3-二氯烯丙氧基苯氧基)-2，4-二甲基-6-硝基苯甲酸甲酯、3-(4-(3-氯-2-丙炔氧基)苯氧基)-2，4-二甲基-6-硝基苯甲酸甲酯、2，4-二甲氧基-6-硝基-3-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯、4-氟-2-硝基-5-(4-全氟-2-丙硫基)苯氧基苯甲酸甲酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸苄基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸苯乙基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯甲酸环己酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二
Figure BDA0000050058420000155
烯-6-基氧基)苯甲酸苄基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢苯并二
Figure BDA0000050058420000156
烯-6-基氧基)苯甲酸环己基甲基酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯、4-甲基-2-硝基-5-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基)苯甲酸苄基酯、4-甲氧基-2-硝基-5-(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基)苯甲酸苄基酯和4-氟-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸异丙酯。
在溶剂存在或不存在下进行醚化步骤(A)。所用溶剂不受特别限制，可以使用任何溶剂，只要溶剂对反应无害。这类溶剂包括例如脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、环戊烷、环己烷和环庚烷；卤化脂族烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃如苯、甲苯、二甲苯和卤化芳烃如氯苯和二氯苯；醚如二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇和叔丁醇；有机羧酸如乙酸和丙酸；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和水。所用溶剂的量优选为硝基苯甲酸衍生物的量的2-50倍(质量)，进一步优选2-10倍(质量)。这些溶剂可以单独使用或者以两种或更多种溶剂的组合使用。
在碱存在或不存在下进行醚化步骤(A)。本文中可用的碱包括例如无机碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物；有机碱如含氮有机碱；金属醇盐；和金属氢化物。优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠或氢化钠。所用碱的量优选为苯酚衍生物的量的0-5.0倍(摩尔)，更优选0.5-2.0倍(摩尔)。
在醚化步骤(A)中，优选地，在碱存在下使硝基苯甲酸衍生物与苯酚衍生物在液相中接触。例如，通过其中在惰性气体气氛中于常压、加压或减压下将碱、硝基苯甲酸衍生物、苯酚衍生物和溶剂混合在一起并在搅拌下加热该混合物的方法进行醚化步骤(A)。反应温度优选为50-200℃，更优选80-150℃。苯酚衍生物可以与碱形成的盐的形式使用。
通过醚化步骤(A)由此作为主要产物获得的醚衍生物可以在反应完成后用于随后的还原步骤(B)而不需任何后处理，或者可以在通过简单和常规后处理如萃取、蒸馏或沉淀进行离析/纯化以及如果需要通过例如重结晶或柱层析等方法进行分离/离析后用于随后的还原步骤(B)。
还原步骤(B)
还原步骤(B)是将通式(9)表示的醚衍生物还原获得通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物的步骤。
在还原步骤(B)中，还原反应不受特别限制并且可以通过其中将硝基转化为氨基的任何常规还原方法进行。这类还原方法的实例包括用氢化铝化合物还原，在Raney镍存在下用氢气还原，在钯存在下用氢气还原，用铁粉还原，和用氯化亚锡还原。在本发明的优选实施方案中，通过在钯存在下氢化或者使用铁粉进行还原步骤(B)中的还原。
在溶剂存在或不存在下进行还原步骤(B)中的还原反应。
可以没有特别限制地使用任何溶剂，只要溶剂对反应无害。这类溶剂包括例如水；醇如甲醇、乙醇和丙醇；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二异丙基醚和四氢呋喃；和酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。优选水或醇。更优选水、甲醇或乙醇。所用溶剂的量优选为醚衍生物的量的2-50倍(质量)，更优选3-20倍(质量)。这些溶剂可以单独使用或者以两种或更多种溶剂的组合使用。
在还原步骤(B)的还原反应中，优选地，在催化剂存在下使醚衍生物在液相中反应。例如，通过其中在氢气气氛中于常压或加压下将醚衍生物、钯炭和甲醇混合在一起并在搅拌下加热该混合物的方法进行还原。反应温度优选为20-110℃，更优选30-80℃。
通过还原步骤(B)由此作为主要产物获得的邻氨基苯甲酸衍生物可以在反应完成后用于随后的环化反应步骤(C)而不需任何后处理，或者可以在通过简单和常规后处理如萃取、蒸馏或沉淀进行离析/纯化以及如果需要通过例如重结晶或柱层析等方法进行分离/离析后用于随后的环化反应步骤(C)。
环化反应步骤(C)
环化反应步骤(C)是在酸存在下使通式(2)表示的酮与通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物反应获得通式(3)表示的喹诺酮衍生物的步骤。
环化反应步骤(C)中所用酸的实例包括有机磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对溴苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸；路易斯酸如氯化锌、氯化铁、氯化铝、氯化锡、氯化钛、氟化硼和氯化硼；无机酸如磷酸、焦磷酸、多磷酸、硫酸和盐酸；以及卤化有机羧酸如单氯乙酸、二氯乙酸和三氟乙酸。优选有机磺酸或路易斯酸。有机磺酸优选为苯磺酸或对甲苯磺酸。路易斯酸优选为氯化锌、氯化铁、氯化钛或氯化铝。所用酸的量优选为邻氨基苯甲酸衍生物的量的0.1-5.0倍(摩尔)，更优选0.5-3.0倍(摩尔)。
在溶剂存在或不存在下进行环化反应步骤(C)。所用溶剂不受特别限制，只要溶剂对反应无害。这类溶剂包括例如脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、环戊烷、环己烷和环庚烷；卤化脂族烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃如苯、甲苯、二甲苯和
Figure BDA0000050058420000181
卤化芳烃如氯苯和二氯苯；醚如二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇和叔丁醇；以及有机羧酸如乙酸和丙酸。所用溶剂的量优选为邻氨基苯甲酸衍生物的量的2-50倍(质量)，更优选3-10倍(质量)。这些溶剂可以单独使用或者以两种或更多种溶剂的组合使用。
在环化反应步骤(C)中，优选地，在酸存在下使酮与邻氨基苯甲酸衍生物在液相中接触。例如，通过其中在惰性气体气氛中于常压、加压或减压下将酸、酮、邻氨基苯甲酸衍生物和溶剂混合在一起并在搅拌下加热该混合物的方法进行环化。反应温度优选为50-200℃，更优选80-150℃。如果需要，可以在除去反应中产生的水的同时进行环化反应步骤(C)。邻氨基苯甲酸衍生物可以与酸形成的盐的形式使用。
通式(2)表示的酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、3-戊酮、乙基丁基酮、乙基丙基酮、环己基乙基酮、乙基己基酮、环己烯酮、环戊酮、甲基七氟丙基酮和五氟乙基乙基酮。优选丙酮、甲基乙基酮或3-戊酮。
通过环化反应步骤(C)由此作为主要产物获得的喹啉衍生物可以在反应完成后用于随后的缩合反应步骤(D)而不需任何后处理，或者可以在通过简单和常规后处理如萃取、蒸馏或沉淀进行离析/纯化以及如果需要通过例如重结晶或柱层析等方法进行分离/离析后用于随后的缩合反应步骤(D)。
缩合反应步骤(D)
缩合反应步骤(D)是使通式(3)表示的喹诺酮衍生物与通式(4)表示的卤素化合物或通式(5)表示的酸酐反应获得通式(6)表示的喹啉衍生物的步骤。
通式(4)表示的卤素化合物的具体实例包括乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、环丙酰氯、环戊酰氯、环己酰氯、正己酰氯、正辛酰氯、正壬酰氯、2，2-二甲基丙酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、巴豆酰氯、异巴豆酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸辛酯。
通式(5)表示的酸酐的具体实例包括乙酸酐、氯乙酸酐、三氟乙酸酐和环己烷羧酸酐。
在溶剂存在或不存在下进行缩合反应步骤(D)。所用溶剂不受特别限制，可使用任何溶剂，只要溶剂对反应无害。这类溶剂包括例如脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、2-甲基丁烷、2-甲基戊烷、2-甲基己烷、环戊烷、环己烷和环庚烷；卤化脂族烃如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃如苯、甲苯、二甲苯和卤化芳烃如氯苯和二氯苯；醚如二异丙基醚、四氢呋喃和二氧六环；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇和叔丁醇；有机羧酸如乙酸和丙酸；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和水。所用溶剂的量优选为喹诺酮衍生物的量的2-50倍(质量)，更优选3-10倍(质量)。这些溶剂可以单独使用或者以两种或更多种溶剂的组合使用。
在碱存在或不存在下进行缩合反应步骤(D)。本文中可用的碱包括例如无机碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物；有机碱如含氮有机碱；金属醇盐；和金属氢化物。优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠、吡啶、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠或氢化钠。所用碱的量优选为喹诺酮衍生物的量的0-5.0倍(摩尔)，更优选0.5-2.0倍(摩尔)。
在缩合反应步骤(D)中，优选地，在碱存在下使喹诺酮衍生物与卤素化合物在液相中接触。例如，通过其中在惰性气体气氛中于常压、加压或减压下将碱、喹诺酮衍生物、卤素化合物和溶剂混合在一起并在搅拌下加热该混合物的方法进行缩合反应。反应温度优选为-50℃至100℃，更优选-10℃至50℃。喹诺酮衍生物可以与碱形成的盐的形式使用。
通过缩合反应步骤(D)由此作为主要产物获得的喹啉衍生物可以在反应完成后使用而不需任何后处理，或者可以在通过简单和常规后处理如萃取、蒸馏或沉淀进行离析/纯化以及如果需要通过例如重结晶或柱层析等方法进行分离/离析后使用。
可以根据以下方案1通过对通式(10)表示的化合物中的氨基进行取代置换获得通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物。
[化学式12]
Figure BDA0000050058420000201
方案1
或者，可以根据以下方案2通过将通式12表示的化合物硝化获得通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物。
[化学式13]
Figure BDA0000050058420000202
方案2
通式(10)表示的化合物或通式(12)表示的化合物通常可以购得。
通过根据本发明的方法获得的通式(6)表示的喹啉衍生物的具体实例示于下表1中。这些喹啉衍生物用作农业化学品或药物制剂。
[表1]
Figure BDA0000050058420000211
实施例
通过以下不限制本发明的实施例进一步阐述本发明。
实施例1：4-甲基-2-硝基-5-(4-三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯的合成
在氮气气氛下将二甲基乙酰胺(716mL)、170g 4-三氟甲氧基苯酚、246g5-氯-4-甲基-2-硝基苯甲酸异丙酯和263.9g碳酸钾加入到2000mL装有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中，搅拌下将烧瓶内容物的温度升至100-105℃。使反应在相同温度下进行37小时，然后通过减压蒸发除去360mL二甲基乙酰胺。将反应溶液倒入2L冰水中，并向其中加入1.7L乙酸乙酯。搅拌该混合物并使其静置，接着进行分离。用1.5％氢氧化钠水溶液和盐水洗涤乙酸乙酯层，并在减压下将其浓缩得到4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(373.3g，产率：97.9％)。
熔点47-49℃；
1H-NMR(CDCl3)：1.30(d，6H)，2.40(s，3H)，5.19(m，1H)，6.97(s，1H)，7.05(d，2H)，7.27(d，2H)，7.89(s，1H)。
实施例2：2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯的合成
将铁粉(372.9g)、1290mL乙醇、531mL水和2.8g 35％的盐酸加入2000mL装有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中，将该混合物加热至回流。在2小时内向其中滴加溶解于398mL乙醇的4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(373g)。回流8小时之后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，并过滤该混合物。将滤液浓缩，将300mL乙酸乙酯加入到残余物中。用盐水洗涤该混合物，接着进行分离。在减压下浓缩乙酸乙酯层。将异丙醇(320mL)加入到残余物中，并在70℃下加热该混合物以溶解。将水(160mL)加入到该溶液中以使溶液冷却。通过过滤收集沉淀固体并将其干燥得到2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(283.7g，产率：82.2％)。
熔点：71-72℃；
1H-NMR(CDCl3)：1.31(d，6H)，2.09(s，3H)，5.18(m，1H)，5.63(宽，2H)，6.56(s，1H)，8.82(d，2H)，7.12(d，2H)，7.50(s，1H)。
实施例3：2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯的合成
将80％甲醇(225g)、50g 4-甲基-2-硝基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯和2.5g 5％的钯炭加入500mL装有搅拌装置和温度计的不锈钢高压釜中，使反应在0.5MPa的氢气压力下于30℃下进行6小时。在用氮气置换高压釜中的空气后，使用220mL甲醇过滤反应溶液以除去催化剂。在减压下浓缩由此获得的甲醇溶液，并将208mL水加入到残余物中。通过过滤收集沉淀的固体并将其干燥得到2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(43.96g，产率：95％)。
熔点：71-72℃；
1H-NMR(CDCl3)：1.31(d，6H)，2.09(s，3H)，5.18(m，1H)，5.63(宽，2H)，6.56(s，1H)，8.82(d，2H)，7.12(d，2H)，7.50(s，1H)。
实施例4：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在氮气气氛下将2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(171.4g)、928mL
Figure BDA0000050058420000231
79.9g 3-戊酮和16.3g苯磺酸一水合物加入到2000mL装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和Dean-Stark装置的玻璃烧瓶中，搅拌下将温度升至回流。使反应进行90小时并同时将苯磺酸一水合物分8次加入，每次8.2g。在反应完成后，将反应溶液冷却至80℃。将
Figure BDA0000050058420000232
(232mL)和409g 10％的碳酸氢钠水溶液加入到冷却的溶液中，然后将混合物冷却至室温。
在吸滤器上收集沉淀的晶体，用
Figure BDA0000050058420000233
和甲醇水溶液进行洗涤，并且干燥得到2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮浅棕色晶体(119.3g，产率：68.1％)。
熔点：281-283℃；
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2，28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
实施例5：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在氮气气氛下将2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯(3.69g)、20mL二甲苯、5.3mL 3-戊酮和0.256g氯化锌加入到50mL装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和Dean-Stark装置的玻璃烧瓶中，搅拌下将温度升至回流。使反应进行50小时并同时将1.1g氯化锌分4份加入。在反应完成后，将混合物冷却至70℃，将10mL 0.1N的盐酸加入到冷却的溶液中，接着冷却至室温。在吸滤器上收集沉淀的固体，用甲醇水溶液和蒸馏水进行洗涤，并且干燥得到浅棕色固体的2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮(3.29g，产率：87.3％)。
熔点：281-283℃；
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
实施例6：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基甲基碳酸酯的合成
在氮气气氛下将二甲基乙酰胺(694mL)、35.2g叔丁醇钠和131g 2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮加入到1000mL装有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的玻璃烧瓶中，在室温下搅拌混合物。向其中滴加氯甲酸甲酯(34.4g)，使反应在室温下进行1小时。将反应混合物倒入1735mL包含在5L塑料容器中的水中，并在室温下搅拌混合物2小时。通过吸滤器过滤收集沉淀的固体并用水洗涤。在减压下干燥固体得到2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基甲基碳酸酯(149.5g，产率：98.8％)。1H-NMR分析结果表明由此获得的化合物为国际公开2006/013896的小册子中描述的第120号。
1H-NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)，2.31(s，3H)，2.41(s，3H)，3.01(q，2H)，3.88(s，3H)，6.97(d，2H)，7.14(s，1H)，7.20(d，2H)，7.94(s，1H)。
实施例7：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在氮气气氛下将二甲苯(542mL)和51.5g对甲苯磺酸一水合物加入1000mL装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和Dean-Stark装置的玻璃烧瓶中，并在回流下从混合物除水40分钟。然后将混合物冷却至110℃，并将100g 2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯和11.7g 3-戊酮加入到冷却的溶液中。在回流下从反应溶液中除去水。将对甲苯磺酸一水合物(46.4g)和34.9g 3-戊酮分批加入，使反应进行107小时。在反应完成之后，将混合物冷却至80℃，向其加入496g 10％的碳酸氢钠水溶液，并将混合物冷却至室温。在吸滤器上收集沉淀的固体，用130mL二甲苯和260mL 50％的甲醇水溶液进行洗涤，并且干燥得到浅褐色固体的2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮(83.3g，产率：81.5％)。
熔点：281-283℃；
1H-NMR(DMSOd6)：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
实施例8：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基甲基碳酸酯的合成
在氮气气氛下将二甲基甲酰胺(980mL)和98g 2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮加入2000mL装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和氯化钙管的玻璃烧瓶中，并将烧瓶内容物的温度冷却至15℃。向其加入55％的氢化钠(18.2g)，并使反应在15-20℃下进行1小时。将氯甲酸甲酯(32.1g)滴加到反应溶液中，使反应在室温下进行1小时。将反应混合物倒入5L包含在10L塑料容器中的冰水中，并在室温搅拌混合物2小时。通过吸滤器过滤收集沉淀的固体，并用水和正己烷洗涤。在减压下干燥固体得到2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4-基甲基碳酸酯(103.3g，产率：91.4％)。1H-NMR分析结果表明由此获得的化合物为国际公开2006/013896的小册子中描述的第120号。
1H-NMR(CDCl3)：1.38(t，3H)，2.31(s，3H)，2.41(s，3H)，3.01(q，2H)，3.88(s，3H)，6.97(d，2H)，7.14(s，1H)，7.20(d，2H)，7.94(s，1H)。
实施例9：2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮的合成
在氮气气流下将氯化铝(30.0g)和125mL二甲苯加入到1000mL装有搅拌装置、温度计、回流冷凝器和Dean-Stark装置的玻璃烧瓶中。搅拌下在10℃或更低向其中滴加3-戊酮(58.1g)。随后，在室温下向其中滴加60.55g溶解于250mL二甲苯中的2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯，并将混合物在回流下加热6小时。将由5.0g氯化铝、65mL二甲苯和9.69g 3-戊酮组成的混合物加入到反应溶液中，并将混合物在回流下进一步加热18小时。在反应完成后，在室温下使反应溶液冷却。将反应溶液逐渐地加入到150mL在单独的1000mL玻璃烧瓶中制备的5％盐酸水溶液中。另外，向其加入150mL甲醇，并在回流下加热混合物约1小时。在室温下使反应混合物冷却，并收集在吸滤器上。将反应混合物用甲醇水溶液洗涤并干燥得到浅褐色固体的2-乙基-3，7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮(51.33g，产率：90.7％)。
熔点：281-283℃；
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，3H)，1.95(s，3H)，2.28(s，3H)，2.67(q，2H)，7.6(d，2H)，7.38(d，2H)，7.43(s，2H)，11.37(s，1H)。
发明效果
当目标化合物通过国际公开2006/013896的小册子中描述的其中分两步由取代苯胺获得6-芳氧基喹啉衍生物的常规制备方法进行制备时，目标化合物的总产率低至中等并且为约6-58％。另外，当制备5或7-取代的6-芳氧基喹啉衍生物时，分离的产率低至6-44％。此外，因为5-取代或7-取代的6-芳氧基喹啉衍生物没有作为单一产物获得，需要复杂的分离/纯化步骤，例如使用柱层析，因此，在工业规模上制备其存在改善空间。
相反，在根据本发明的6-芳氧基喹啉衍生物的制备方法中，作为目标化合物的通式(6)的6-芳氧基喹啉衍生物可由通式(7)的硝基苯甲酸衍生物分4个步骤进行制备。在每个反应步骤中，不需要采用特别的反应装置和反应条件，就各基础步骤而言反应条件的最优化可提供80-99％的高反应产率。其结果是，使用通式(7)的硝基苯甲酸酯作为起始化合物可以就总(4步)产率而言为56-66％的高产率获得作为目标化合物的6-芳氧基喹啉衍生物。另外，在6-芳氧基喹啉衍生物中，同时还作为单一产物获得在5或7-位具有取代基的化合物。因此，不需要复杂的离析/纯化步骤，因此，可实现必要制备步骤数目的明显减少。
换言之，根据上述实施例，根据本发明的制备6-芳氧基喹啉衍生物的方法可实现高反应效率并且依赖于涉及区域选择性取代基引入的喹啉环构建反应，从而表明该制备方法是可实现高产率并且在工业上有利的6-芳氧基喹啉衍生物制备方法。

Claims (23)

1.一种制备喹啉衍生物的方法，该方法包括：
(i)在酸存在下使通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物与通式(2)表示的酮反应获得通式(3)的喹诺酮衍生物的环化反应步骤(C)：
[化学式1]
Figure FDA0000050058410000011
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子，
R4表示氢原子或羧酸保护基，和
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基、任选被卤素原子取代的C1-8烷硫基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯氧基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯硫基或任选被卤素原子取代的C2-4炔氧基，
或者R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基一起表示任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，
[化学式2]
Figure FDA0000050058410000012
其中R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子，或者R10和R11一起表示-(CH2)m-，其中m为3或4，
[化学式3]
Figure FDA0000050058410000021
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所定义；和
(ii)使通式(3)的喹诺酮衍生物与通式(4)表示的卤素化合物或通式(5)表示的酸酐反应获得通式(6)表示的喹啉衍生物的缩合反应步骤(D)：
[化学式4]
R12COY  (4)
其中R12表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基，任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基，任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，或者SR14，其中R14表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，和
Y表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式5]
其中R12如上所定义，
[化学式6]
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中R4表示氢原子，任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，C1-4烷氧基甲基，任选被卤素原子取代的苯甲酰甲基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基。
3.根据权利要求1的方法，其中R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子；R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7一起表示-OCF2CF2O-；R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子；R12表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基或OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。
4.根据权利要求1的方法，其中R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子，R10和R11各自独立地表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R12表示OR13，其中R13表示C1-4烷基。
5.根据权利要求1的方法，其中R10表示-CH2-R15，R11表示R15，和R15表示C1-3烷基。
6.根据权利要求1的方法，其中环化反应步骤(C)中所用的酸为有机磺酸或路易斯酸。
7.根据权利要求6的方法，其中有机磺酸为苯磺酸或对甲苯磺酸。
8.根据权利要求6的方法，其中路易斯酸为氯化锌、氯化铁、氯化钛或氯化铝。
9.通式(1a)表示的邻氨基苯甲酸衍生物：
[化学式7]
Figure FDA0000050058410000041
其中
R1a、R2a和R3a中的任一个表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，其中其它两个表示氢原子，
R4a表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，和
R5a、R6a、R7a、R8a和R9a中的任一个表示任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基，其中其它四个表示氢原子。
10.一种制备邻氨基苯甲酸衍生物的方法，该方法包括：
(i)在碱存在或不存在下使通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物与通式(8)表示的苯酚衍生物反应获得通式(9)表示的醚衍生物的醚化步骤(A)：
[化学式8]
Figure FDA0000050058410000042
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子，
R4表示氢原子或羧酸保护基，和
X表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式9]
Figure FDA0000050058410000043
其中
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基、任选被卤素原子取代的C1-8烷硫基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯氧基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯硫基或任选被卤素原子取代的C2-4炔氧基，
或者R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基一起表示任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，
[化学式10]
Figure FDA0000050058410000051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义；和
(ii)将通式(9)的醚衍生物还原获得通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物的还原步骤(B)：
[化学式11]
Figure FDA0000050058410000052
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
11.根据权利要求10的方法，其中R4表示氢原子，任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，C1-4烷氧基甲基，任选被卤素原子取代的苯甲酰甲基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基。
12.根据权利要求10的方法，其中R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子；R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7一起表示-OCF2CF2O-。
13.根据权利要求10的方法，其中R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子。
14.根据权利要求10的方法，其中通过在钯存在下氢化或者使用铁粉进行还原步骤(B)中的还原。
15.一种制备喹啉衍生物的方法，该方法包括：
(i)在碱存在或不存在下使通式(7)表示的硝基苯甲酸衍生物与通式(8)表示的苯酚衍生物反应获得通式(9)表示的醚衍生物的醚化步骤(A)：
[化学式12]
Figure FDA0000050058410000061
其中
R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-4烷基或任选被卤素原子取代的C1-4烷氧基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子，
R4表示氢原子或羧酸保护基，和
X表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式13]
Figure FDA0000050058410000062
其中
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、卤素原子、任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C1-8烷氧基、任选被卤素原子取代的C1-8烷硫基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯氧基、任选被卤素原子取代的C2-4链烯硫基或任选被卤素原子取代的C2-4炔氧基，
或者R5、R6、R7、R8和R9中任何两个相邻取代基一起表示任选被一个或多个卤素原子取代的-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，
[化学式14]
Figure FDA0000050058410000071
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义；和
(ii)将通式(9)的醚衍生物还原获得通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物的还原步骤(B)：
[化学式15]
Figure FDA0000050058410000072
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义；
(iii)在酸存在下使通式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物与通式(2)表示的酮反应获得通式(3)的喹诺酮衍生物的环化反应步骤(C)：
[化学式16]
Figure FDA0000050058410000073
其中R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子，或者R10和R11一起表示-(CH2)m-，其中m为3或4，
[化学式17]
Figure FDA0000050058410000074
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所定义；和
(iv)使通式(3)的喹诺酮衍生物与通式(4)表示的卤素化合物或通式(5)表示的酸酐反应获得通式(6)表示的喹啉衍生物的缩合反应步骤(D)：
[化学式18]
R12COY  (4)
其中R12表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基，任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基，任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，或者SR14，其中R14表示任选被卤素原子取代的C1-8烷基、任选被卤素原子取代的C3-6环状烷基或任选被卤素原子取代的C2-4链烯基，和
Y表示氟、氯、溴和碘中的任一个，
[化学式19]
Figure FDA0000050058410000081
其中R12如上所定义，
[化学式20]
Figure FDA0000050058410000082
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义。
16.根据权利要求15的方法，其中R4表示氢原子，任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，C1-4烷氧基甲基，任选被卤素原子取代的苯甲酰甲基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基。
17.根据权利要求15的方法，其中R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，条件是R1、R2和R3不同时表示氢原子；R4表示任选被卤素原子取代或任选被C1-4烷氧基取代的C1-8烷基，其中所述C1-4烷氧基任选被卤素原子取代，任选被卤素原子取代的C3-8环状烷基，或任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢原子、氯原子、溴原子、氟原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或者R6和R7一起表示-OCF2CF2O-；R10和R11各自独立地表示氢原子或任选被卤素原子取代的C1-4烷基，条件是R10和R11不同时表示氢原子；R12表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基或OR13，其中R13表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基。
18.根据权利要求15的方法，其中R1、R2和R3中的任一个表示甲基、乙基或三氟甲基，其中其它两个表示氢原子，R4表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R5、R6、R7、R8和R9中的任一个表示甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，其中其它四个表示氢原子，R10和R11各自独立地表示任选被卤素原子取代的C1-4烷基，R12表示OR13，其中R13表示C1-4烷基。
19.根据权利要求15的方法，其中R10表示-CH2-R15，R11表示R15，并且R15表示C1-3烷基。
20.根据权利要求15的方法，其中通过在钯存在下的氢化或使用铁粉进行还原步骤(B)中的还原。
21.根据权利要求15的方法，其中环化反应步骤(C)中所用的酸为有机磺酸或路易斯酸。
22.根据权利要求21的方法，其中有机磺酸为苯磺酸或对甲苯磺酸。
23.根据权利要求21的方法，其中路易斯酸为氯化锌、氯化铁、氯化钛或氯化铝。
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