CN111630031B - 喹啉-4(1h)-酮衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题是提供在一般的工业设备条件下以高纯度制造/离析作为目标的喹诺酮衍生物的方法。解决手段是本发明提供制造喹诺酮衍生物的方法，其包含下述步骤：使用卤化铝，使酮和邻氨基苯甲酸衍生物反应，在碱性条件下除去卤化铝。
Description
相关申请的参照
本专利申请伴有基于2017年12月12日申请的日本专利申请2017-238004号的优先权的主张，这样的在先专利申请中的全部公开内容通过引用而作为本说明书的一部分。
技术领域
本发明涉及作为医药农药中间体有用的具有喹啉-4(1H)-酮骨架的衍生物(以下，记为喹诺酮衍生物)的制造方法。
背景技术
近年来，作为医药农药原料和医药农药中间体，报告了大量各种喹诺酮衍生物。喹诺酮衍生物例如作为制造喹啉衍生物的合成中间体使用，这是众所周知的。在专利文献1中，医药领域中的喹啉衍生物作为抗疟疾活性化合物被公开，在非专利文献1中，喹啉衍生物作为具有抗肿瘤活性的化合物被公开。
此外，在农药领域中，在专利文献2中，喹啉衍生物作为农业园艺用杀虫剂被公开，在专利文献3中，喹啉衍生物作为农业园艺用杀菌剂被公开。
在任一文献所公开的喹啉衍生物的制造法中，喹诺酮衍生物都作为重要的合成中间体被记载，作为在专利文献2、3和非专利文献1、2中公开的喹诺酮衍生物的制造法，通过将作为前体的苯胺衍生物与β-酮酯或丙二酸化合物在酸性条件下、和/或芳香族系溶剂中加热来制造该喹诺酮衍生物。然而，在这些制造方法中，需要200℃以上的极其高的温度、和/或大量酸的存在下的反应。因此，不是适于一般的工业设备条件的制造方法。进而，作为原料的苯胺衍生物的稳定性、反应位点的位置选择性等具有问题，不能高收率、高选择性地制造作为目标的喹诺酮衍生物。
在专利文献4中，公开了一种解决了反应位点的位置选择性的问题的制造法：作为专利文献3记载的喹诺酮衍生物的制造法，代替苯胺衍生物而以邻氨基苯甲酸衍生物作为原料，代替β-酮酯而以酮作为原料，在二甲苯回流下，使用氯化铝的制造法。其中，在该制造方法中，一般将在各种溶剂中难溶的喹诺酮衍生物在盐酸酸性条件下与氯化铝分离并通过过滤进行离析。然而，工业上使用的过滤设备的材质一般为金属，因为腐蚀性的问题，难以通过上述制造方法在工业上获得目标物质。进而，上述制造方法大量过剩地使用作为比较昂贵的主原料的酮，其量相对于邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔为约4.5摩尔倍量，难以说是在工业上适合的制造方法。此外，上述制造方法在反应后的后处理的加热洗涤中，大量使用醇溶剂，其量相对于邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔为约1000mL，从容量的增大和溶剂的过剩使用方面考虑，在工业上和环境上都是不利的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2012/167237号公报
专利文献2：WO2006/013896号公报
专利文献3：日本特开2007-077156号公报
专利文献4：WO2010/007964号公报
非专利文献
非专利文献1：ORGANIC LETTERS，15(9)卷，2124-2127页，“Synthesis ofIntervenolin，an Antitumor Natural Quinolone with Unusual Substituents”
非专利文献2：Organic Syntheses，29卷，70页，“2-Methyl-4-hydroxyquinoline”
发明内容
本发明的目的是提供在一般的工业设备要件下以高纯度制造/离析作为目标的喹诺酮衍生物的方法。
本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过使用通式(1)所示的卤化铝，使通式(2)所示的酮和通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应，然后在碱性条件下将氯化铝分离，从而能够在一般的工业设备要件下，以高纯度制造/离析作为目标的喹诺酮衍生物。进一步发现，通过使通式(1)所示的卤化铝和通式(2)所示的酮预先混合，根据需要，进一步使通式(4)所示的含硫化合物混合，从而可以高收率、高选择性地制造/离析以通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物作为起始原料的、通式(7)所示的喹诺酮衍生物，可以减少原料。进一步发现，通过使所使用的醇为乙醇以上的高级醇，能够减少其使用量。
根据本发明，提供以下发明。
[1]一种制造通式(7)所示的喹诺酮衍生物的方法，其包含下述步骤：使用通式(1)所示的卤化铝，使通式(2)所示的酮和通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应，在碱性条件下除去卤化铝。
AlZ3 (1)
[式中，Z表示卤原子。]，
[式中，
R1和R2彼此独立地表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、
可以被取代的直链或支链C2-4炔基、
可以被取代的C3-8环状脂肪族烃基、
可以被取代的芳香族烃基、或
可以被取代的杂环基，
或者，R1与R2一起表示基团-(CH2)p-(其中，p表示2-6)，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、上述直链或支链C2-4烯基、和上述直链或支链C2-4炔基中的取代基各自为选自卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团，
上述C3-8环状脂肪族烃基中的取代基为选自直链或支链C1-4烷基、卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团，
上述芳香族烃基中的取代基为选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基中的至少一种基团，
上述杂环基中的取代基为选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团。]
[式中，
R5表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、或
可以被取代的C3-8环状脂肪族烃基，
R6表示氢原子、卤原子、或-B-R7，
其中，
B表示氧原子、硫原子、N(R8)、N(R8)-CO、或CO-N(R8)，
R7和R8彼此独立地表示
氢原子、
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、
可以被取代的直链或支链C2-4炔基、
可以被取代的C3-8环状脂肪族烃基、
可以被取代的芳香族烃基、或
可以被取代的杂环基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、上述直链或支链C2-4烯基、和上述直链或支链C2-4炔基中的取代基各自为选自卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团，
上述C3-8环状脂肪族烃基中的取代基为选自直链或支链C1-4烷基、卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团，
上述芳香族烃基和上述杂环基中的取代基各自为选自下述基团中的至少一种基团：
卤原子、
可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷基、
可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基、
可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基、
可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷氧基、
可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基氧基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基氧基、
可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基氧基、
可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基氧基、和
可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基
X2表示
氢原子、
卤原子、
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、或
可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、和上述直链或支链C1-4烷氧基中的取代基各自为选自卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团。]
[式中，R1、R2、R6、X2与上述含义相同。]
[2]根据[1]所述的方法，其包含下述工序：将通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮预先混合。
[3]根据[1]或[2]所述的方法，其包含下述工序：向通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮的混合物中进一步加入通式(4)所示的含硫化合物。
R3-S(＝O)I-R4 (4)
[式中，R3和R4彼此独立地表示可以被取代的直链或支链C1-4烷基，或者R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为3-7)，l表示1或2。]
[4]根据[3]所述的方法，Z表示卤原子，
R1和R2彼此独立地表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、或
可以被取代的直链或支链C2-4炔基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、上述直链或支链C2-4烯基、和上述直链或支链C2-4炔基中的取代基各自为选自卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团，
R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为3-7)，l表示1或2，
R5表示直链或支链C1-4烷基、或C3-8环状脂肪族烃基，
R6表示氢原子、卤原子、或-B-R7，
其中，B表示氧原子、硫原子、N(R8)、N(R8)-CO、或CO-N(R8)，
R7和R8彼此独立地表示卤原子、或可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的芳香族烃基，
X2表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的方法，通式(1)所示的卤化铝为氯化铝。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的方法，通式(2)所示的酮为3-戊酮。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的方法，通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物表示下述通式(8)，
[式中，R5、X2与上述含义相同，
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
氢原子、
卤原子、
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、
可以被取代的直链或支链C2-4炔基、
可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基氧基、或
可以被取代的直链或支链C2-4炔基氧基，
其中，R9、R10、R11、R12和R13中的取代基各自为选自卤原子、和可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团。]。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的方法，通式(4)所示的含硫化合物为四氢噻吩-1,1-二氧化物。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的方法，碱性条件下的卤化铝的除去通过使用了苛性水溶液和醇的碱性条件下的过滤来进行。
[10]根据[2]所述的方法，在使通式(1)所示的卤化铝、和通式(2)所示的酮预先混合的工序中，调制通式(3)所示的卤化铝混合物。
AlZ3/(R1-C(＝O)-CH2-R2)k (3)
[式中，Z、R1、R2与上述记载的含义相同，k表示1以上的数。]
[11]根据[10]所述的方法，其包含下述工序：向通式(3)所示的卤化铝混合物中进一步加入通式(4)所示的含硫化合物，调制通式(5)所示的卤化铝混合物。
AlZ3/(R1-C(＝O)-CH2-R2)k/(R3-S(＝O)l-Rq)m (5)
[式中，Z、R1、R2、R3、R4、k、l与上述记载的含义相同，m表示0以上的数。]
[12]根据[1]～[7]所述的方法，通式(7)所示的喹诺酮衍生物表示下述通式(9)，
[式中，R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和X2与上述含义相同。]
[13]根据[1]～[12]中任一项所述的方法，制造的通式(7)所示的喹诺酮衍生物为2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-4(1H)-酮。
通过使用通式(1)所示的卤化铝，使通式(2)所示的酮和通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应，然后在碱性条件下将氯化铝分离，从而可以在一般的工业设备要件下以高纯度制造/离析作为目标的喹诺酮衍生物。进一步，通过使通式(1)所示的卤化铝、和通式(2)所示的酮预先混合，根据需要，进一步使通式(4)所示的含硫化合物混合，可以高收率、高选择性地制造/离析通式(7)所示的喹诺酮衍生物，可以减少原料。进一步，通过使所使用的醇为乙醇以上的高级醇，可以减少其使用量。
具体实施方式
在本发明中，喹啉-4(1H)-酮(喹诺酮)与4-羟基喹啉具有互变异构性的关系，在本说明书中视为含义相同的物质。
通式中的取代基或基团的定义提供本发明涉及的化合物的一般定义。以下具体说明在上述和后述通式中举出的适合的取代基和/或基团的范围。
Z表示卤原子。在本说明书中所谓“卤原子”，可举出氟、氯、溴、或碘，优选为氟、氯或溴，最优选为氯。
在本说明书中所谓“环状脂肪族烃基”，表示饱和或不饱和的环状脂肪族烃基，可举出环烷基等环状烷基、环烯基、环炔基、二环烷基等。其碳原子数没有特别限定，可举出3～10，优选为3～8，更优选为3～6。
作为上述环状脂肪族烃基的具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、二环庚基、二环辛基、癸基等，优选为环丙基、环戊基、环己基。
在本说明书中所谓“芳香族烃基”，其碳原子数没有特别限定，可举出3～15，优选为6～10。芳香族烃基可以为芳香环(例如，碳原子数4～7的芳香环)1个和2个以上结合(也包含稠合)而成的基团。
作为上述芳香族烃基的具体例，可举出苯基、萘基、蒽基、菲基等，优选为苯基、萘基。
在本说明书中所谓“杂环基”，可举出分别单独具有选自S、O或N中的1个或多于1个的杂原子的、可以包含不饱和键的具有1个以上环状结构的3～10元的环状取代基、或具有1个以上环状结构的3～10元的芳香环，优选为包含一个S、O或N作为杂原子的5或6元杂饱和环或芳香环、包含两个N作为杂原子的5或6元杂饱和环或芳香环、包含一个O或S与N作为杂原子的5或6元杂饱和环或芳香环。
作为上述杂环基的具体例，可举出(2-或3-)噻吩基等噻吩基、(2-或3-)呋喃基等呋喃基、(1-、2-或3-)吡咯基等吡咯基、(1-或2-)咪唑基等咪唑基、(1-、3-、4-或5-)吡唑基等吡唑基、(3-、4-或5-)异噻唑基等异噻唑基、(3-、4-或5-)异唑基等异/>唑基、(2-、4-或5-)噻唑基等噻唑基、(2-、4-或5-)/>唑基等/>唑基、(2-、3-或4-)吡啶基等吡啶基、或(2-、4-、5-或6-)嘧啶基等嘧啶基，优选为吡啶基、噻吩基。
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和X2表示的直链或支链C1-4烷基表示可以为直链或支链的任一者的C1-4烷基，优选为直链或支链C1-3烷基。
作为R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和X2表示的直链或支链C1-4烷基的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、或正丁基，更优选为甲基、乙基、丙基、或异丙基。
R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和X2表示的直链或支链C1-4烷基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、直链或支链C1-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以被取代的芳香族烃基、和可以被取代的杂环基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。此外，作为上述芳香族烃基和上述杂环基的取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的烷氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团。
作为R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和X2表示的、可以被取代的直链或支链C1-4烷基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C1-4烷基的具体例以外，可举出三氟甲基、五氟乙基、七氟-正丙基、七氟-异丙基、氯甲基、三氯甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、甲氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基、苄基、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苄基、吡啶基甲基等，优选为三氟甲基、五氟乙基、七氟-正丙基、七氟-异丙基、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苄基、或吡啶基甲基，更优选为三氟甲基。
R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4烯基表示可以为直链或支链的任一者的、C2-4烯基，优选为直链或支链C2-3烯基。
作为R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4烯基的具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基等，优选为乙烯基。
R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4烯基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、直链或支链C1-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以被取代的芳香族烃基、可以被取代的杂环基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以被取代的芳香族烃基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。此外，作为上述芳香族烃基和上述杂环基的取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的烷氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基中的至少一种基团。
作为R1、R2、R7和R8表示的、可以被取代的直链或支链C2-4烯基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4烯基的具体例，可举出1,2,2-三氟乙烯基、3,3-二氟-2-丙烯-1-基、3,3-二氯-2-丙烯-1-基、1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基等，优选为3,3-二氯-2-丙烯-1-基。
R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4炔基表示可以为直链或支链的任一者的、C2-4炔基，优选为直链或支链C2-3炔基。
作为R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4炔基的具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等，优选为1-丙炔基。
R1、R2、R7和R8表示的直链或支链C2-4炔基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、直链或支链C2-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以被取代的芳香族烃基、可以被取代的杂环基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以被取代的芳香族烃基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。此外，作为上述芳香族烃基和上述杂环基的取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的烷氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基中的至少一种基团。
作为R1、R2、R7和R8表示的、可以被取代的直链或支链C2-4炔基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4炔基的具体例以外，可举出苯基乙炔基、(2-吡啶基)乙炔基、(3-吡啶基)乙炔基、(4-吡啶基)乙炔基等，优选为苯基乙炔基。
R1、R2、R5、R7和R8表示的C3-8环状脂肪族烃基只要碳原子数为3～8，就没有特别限定，但碳原子数优选为3～6。
作为R1、R2、R5、R7和R8表示的C3-8环状脂肪族烃基的具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环庚基、环辛基、二环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
R1、R2、R5、R7和R8表示的C3-8环状脂肪族烃基可以被取代，作为其取代基，可举出选自直链或支链C1-4烷基、卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R1、R2、R5、R7和R8表示的、可以被取代的C3-8环状脂肪族烃基的具体例，除了上述未取代的C3-8环状脂肪族烃基的具体例以外，可举出甲基环丙基、乙基环丙基、丙基环丙基、甲基环己基、乙基环己基、甲氧基环己基、三氟甲氧基环己基等，优选为甲氧基环己基、或三氟甲氧基环己基。
R1和R2表示的芳香族烃基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基(即，苯氧基可以被直链或支链C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基可以被卤原子取代)中的至少一种基团，优选为选自可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R1和R2表示的、可以被取代的芳香族烃基的具体例，可举出苯基、4-甲基苯基等甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基等氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-甲苯酰基等甲苯酰基(toluyl group)、(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苯基、4-甲氧基苯基、4-溴-2-氯苯基、萘基等，优选为苯基、4-三氟甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、或(4-(4-(三氟甲氧基))苯氧基)苯基。
R1和R2表示的杂环基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4的烷基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R1和R2表示的、可以被取代的杂环基的具体例，可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、唑基、异/>唑基、/>二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、三氟甲基吡啶基、三氟甲基噻吩基、三氟甲基异唑基等，优选为三氟甲基吡啶基。
作为R1和R2一起表示的、基团-(CH2)p-(p为2-6)，可举出基团-(CH2)2-、基团-(CH2)3-、基团-(CH2)4-、基团-(CH2)5-、基团-(CH2)6-等，优选为基团-(CH2)3-、或基团-(CH2)4。
X2表示的直链或支链C1-4烷氧基表示可以为直链或支链的任一者的C1-4烷氧基，优选为直链或支链C1-3烷氧基。
作为X2表示的直链或支链C1-4烷氧基的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选为甲氧基。
X2表示的直链或支链C1-4烷氧基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、直链或支链C1-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以被取代的芳香族烃基、和可以被取代的杂环基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。此外，作为上述芳香族烃基和上述杂环基的取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的烷氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基中的至少一种基团。
作为X2表示的可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C1-4烷氧基的具体例以外，可举出三氟甲氧基、五氟乙氧基等，优选为三氟甲氧基。
作为R3和R4一起表示的基团-(CH2)q-(q为3-7)，可举出基团-(CH2)4-、基团-(CH2)5-、基团-(CH2)6-等，优选为基团-(CH2)4-或基团-(CH2)5-。
k表示1以上的数，优选为1～6。
l表示1或2，优选为2。
m表示0以上的数，优选为0～2。
R6表示氢原子、卤原子、或-B-R7。
B表示氧原子、硫原子、N(R8)、N(R8)-CO、或CO-N(R8)。
R7和R8表示的芳香族烃基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基氧基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基氧基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基氧基、和可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基(例如，4-(三氟甲氧基)苯氧基)中的至少一种基团，优选为选自可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R7和R8表示的、可以被取代的芳香族烃基的具体例，可举出苯基、4-甲基苯基等甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基等氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、4-溴苯基、4-(三氟甲氧基)苯基等三氟甲氧基苯基、4-甲苯酰基等甲苯酰基、4-三氟甲基苯基等三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基等甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基、联苯-4-基、4-(1-丁氧基)苯基、萘基、蒽基、菲基，优选为4-(三氟甲基)苯基、或4-(三氟甲氧基)苯基。
作为R7和R8表示的杂环基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C1-4烷氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4烯基氧基、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4烯基氧基、可以被卤原子取代的直链或支链C2-4炔基氧基、以及可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的直链或支链C2-4炔基氧基、和可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基中的至少一种基团，优选为选自卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、可以被卤原子取代的C1-4烷氧基中的至少一种基团。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R7和R8表示的、可以被取代的杂环基的具体例，可举出吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、唑基、异/>唑基、/>二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、三氟甲基吡啶基、三氟甲基噻吩基等，优选为吡啶基、噻吩基、三氟甲基吡啶基、或三氟甲基噻吩基。
在本说明书中，“C1-4烷氧基”是指直链或支链C1-4烷氧基。
其中，R1、R2、R7和R8中的C1-4烷氧基和直链或支链C1-4烷氧基表示可以为直链或支链的任一者的C1-4烷氧基，优选为直链或支链C1-3烷氧基。
作为R1、R2、R7和R8中的C1-4烷氧基和直链或支链C1-4烷氧基的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选为甲氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷基表示可以为直链或支链的任一者的C1-4烷基，优选为直链或支链C1-3烷基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷基的具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，优选为甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C1-4烷基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C1-4烷基的具体例以外，可举出氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟-正丙基、七氟-异丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基-1-甲氧基乙基、氯甲基、三氯甲基、(1-或2-)氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、甲氧基甲基、2-三氟甲氧基乙基等，优选为二氟甲基、氯二氟甲基、或三氟甲基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4烯基表示可以为直链或支链的任一者的C2-4烯基，优选为直链或支链C2-3烯基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4烯基的具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基等，优选为乙烯基、或1-丙烯基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4烯基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C2-4烯基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4烯基的具体例以外，可举出3,3-二氯-2-丙烯基、3,3-二氟-2-丙烯基、1,2,2-三氟乙烯基、1-三氟甲基-1-丙烯基等，优选为3,3-二氯-2-丙烯基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基表示可以为直链或支链的任一者的、C2-4炔基，优选为直链或支链C2-3炔基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基的具体例，可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等，优选为1-丙炔基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C2-4炔基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4炔基的具体例以外，可举出2-氟乙炔基、3,3,3-三氟-1-丙炔基等，优选为2-氟乙炔基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷氧基表示可以为直链或支链的任一者的C1-4烷氧基，优选为直链或支链C1-3烷氧基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷氧基的具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，优选为甲氧基、或乙氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C1-4烷氧基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C1-4烷氧基的具体例以外，可举出氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-三氟-正丙基氧基等，优选为三氟甲氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4烯基氧基表示可以为直链或支链的任一者的、C2-4烯基氧基，优选为直链或支链C2-3烯基氧基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4烯基氧基的具体例，可举出乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-甲基-1-丙烯基氧基等，优选为2-丙烯基氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的C2-4烯基氧基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C2-4烯基氧基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4烯基氧基的具体例以外，可举出3,3-二氯-2-丙烯基氧基、3,3-二氟-2-丙烯基氧基、1,2,2-三氟乙烯基氧基、1-三氟甲基-1-丙烯基氧基等，优选为3,3-二氯-2-丙烯基氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基氧基表示可以为直链或支链的任一者的、C2-4炔基氧基，优选为直链或支链C2-3炔基氧基。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基氧基的具体例，可举出乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基等，优选为2-丙炔基氧基。
R9、R10、R11、R12和R13表示的直链或支链C2-4炔基氧基可以被取代，作为其取代基，可举出选自卤原子、和可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基中的至少一种基团，优选为卤原子。其中，在卤原子存在2个以上的情况下，可以相同也可以不同。
作为R9、R10、R11、R12和R13表示的、可以被取代的直链或支链C2-4炔基氧基的具体例，除了上述未取代的直链或支链C2-4炔基氧基的具体例以外，可举出2-氟乙炔基氧基、3,3,3-三氟-1-丙炔基氧基等，优选为3,3,3-三氟-1-丙炔基氧基。
通式(2)、通式(7)、和通式(9)中的R1优选为直链或支链C1-4烷基、芳香族烃基，更优选为直链或支链C1-3烷基，进一步优选为甲基、乙基。
通式(2)、通式(7)、和通式(9)中的R2优选为直链或支链C1-4烷基、可以被取代的芳香族烃基，更优选为直链或支链C1-3烷基、可以被4-(三氟甲氧基)苯氧基取代的芳香族烃基，进一步优选为甲基、4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基。
通式(4)中的R3与R4优选一起为基团-(CH2)q-(q为3-7)，l为1或2，或R3与R4都为甲基，l为1或2；更优选一起为基团-(CH2)q-(q为4-6)，l为1或2，或R3与R4都为甲基，l为1或2；进一步优选一起为基团-(CH2)4-、或基团-(CH2)5-，l为2，或R3与R4都为甲基，l为2。
通式(6)和通式(8)中的R5优选为直链或支链C1-4烷基、C3-6环状脂肪族烃基，更优选为直链或支链C1-3烷基、C4-6环状脂肪族烃基，进一步优选为甲基、乙基、丙基、或异丙基。
通式(6)和通式(7)中的R6优选为卤原子、-B-R7。其中，B优选为氧原子或硫原子。
通式(6)和通式(7)中的R7优选为可以被取代的芳香族烃基，更优选为可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基作为取代基的芳香族烃基、可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的芳香族烃基、或者可以被、可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的苯氧基(例如，4-(三氟甲氧基)苯氧基)取代的芳香族烃基，进一步优选为4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、或4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基。
通式(6)和通式(7)中的R8优选为氢原子、可以被取代的直链或支链C1-4烷基，更优选为氢原子。
通式(6)、通式(8)、和通式(9)中的X2优选为可以被取代的直链或支链C1-4烷基、可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基，更优选为可以被取代的直链或支链C1-3烷基，进一步优选为甲基、或三氟甲基。
通式(8)和通式(9)中的R9优选为氢原子、直链或支链C1-4烷基，更优选为氢原子。
通式(8)和通式(9)中的R10优选为氢原子、或直链或支链C1-4烷基，更优选为氢原子。
通式(8)和通式(9)中的R11优选为可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基，更优选为可以被卤原子取代的直链或支链C1-3烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-3烷氧基，进一步优选为三氟甲基、或三氟甲氧基。
通式(8)和通式(9)中的R12优选为氢原子、或直链或支链C1-4烷基，更优选为氢原子。
通式(8)和通式(9)中的R13优选为氢原子、或直链或支链C1-4烷基，更优选为氢原子。
根据取代基Z、R1～R8和X2的组合涉及的优选的实施方式，
Z表示卤原子，
R1和R2彼此独立地表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、或
可以被取代的直链或支链C2-4炔基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、上述直链或支链C2-4烯基、和上述直链或支链C2-4炔基中的取代基各自为卤原子、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为3-7)，l表示1或2，
R5表示直链或支链C1-4烷基，
R6表示氢原子、卤原子、或-B-R7，
其中，B表示氧原子、硫原子、N(R8)、N(R8)-CO、或CO-N(R8)，
R7和R8彼此独立地表示卤原子、或可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的芳香族烃基，
X2表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基。
根据取代基Z、R1～R8和X2的组合涉及的另一优选的实施方式，
Z表示卤原子，
R1和R2彼此独立地表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基中的取代基为卤原子、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为4-6)，l表示1或2，
R5表示直链或支链C1-4烷基，
R6表示-B-R7，
其中，B表示氧原子、硫原子、N(R8)、N(R8)-CO、或CO-N(R8)，
R7和R8彼此独立地表示卤原子、或可以具有可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基作为取代基的芳香族烃基，
X2表示可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基。
根据取代基Z、R1～R8和X2的组合涉及的进一步优选的实施方式，Z表示氟、氯或溴，R1和R2彼此独立地表示甲基、乙基、三氟甲基、一起表示基团-(CH2)3-、或一起表示基团-(CH2)4-，R3和R4一起表示基团-(CH2)4-，l表示2，R5表示甲基、乙基、正丙基、或异丙基，R6表示O-R7，R7表示4-(三氟甲氧基)苯基、或4-三氟甲基苯基，X2表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
根据取代基Z、R1～R5、R9～R13和X2的组合涉及的优选的实施方式，
Z表示卤原子，
R1和R2彼此独立地表示
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、
可以被取代的直链或支链C2-4烯基、或
可以被取代的直链或支链C2-4炔基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、上述直链或支链C2-4烯基、和上述直链或支链C2-4炔基中的取代基各自为卤原子、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为3-7)，l表示1或2，
R5表示直链或支链C1-4烷基，
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
氢原子、
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、或
可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基、和上述可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基中的取代基各自为卤原子、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
X2表示氢原子、卤原子、可以被卤原子取代的C1-4烷基、或可以具有可以被卤原子取代的C1-4烷氧基作为取代基的C1-4烷基。
根据取代基Z、R1～R5、R9～R13和X2的组合涉及的另一优选的实施方式，
Z表示卤原子，
R1和R2彼此独立地表示可以被取代的直链或支链C1-4烷基，
其中，上述直链或支链C1-4烷基中的取代基为卤原子、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
R3与R4一起表示基团-(CH2)q-(q为4-6)，l表示1或2，
R5表示直链或支链C1-4烷基，
R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示
氢原子、或
可以被取代的直链或支链C1-4烷基、或
可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基，
其中，上述可以被取代的直链或支链C1-4烷基、和上述可以被取代的直链或支链C1-4烷氧基中的取代基各自为卤原子、可以被卤原子取代的C1-4烷基、或可以被卤原子取代的C1-4烷氧基，
X2表示可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷基、或可以被卤原子取代的直链或支链C1-4烷氧基。
根据取代基Z、R1～R5、R9～R13和X2的组合涉及的进一步优选的实施方式，Z表示氯，R1和R2彼此独立地表示甲基、乙基、三氟甲基、或一起表示基团-(CH2)3-、一起表示基团-(CH2)4-，R3和R4一起表示基团-(CH2)4-，l表示2，R5表示甲基、乙基、正丙基、或异丙基，R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示氢原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，X2表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
本发明涉及的制造方法
在本发明涉及的制造方法中，包含下述反应工序：通过使用通式(1)所示的卤化铝、和根据需要的通式(4)所示的含硫化合物，使通式(2)所示的酮和通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应，来获得通式(7)所示的喹诺酮衍生物。另外，上述反应工序为环化反应工序。进一步，本发明涉及的制造方法中，优选包含下述工序：在反应结束后，除去通式(1)所示的卤化铝，获得通式(7)所示的喹诺酮衍生物的后处理工序。
在本发明涉及的制造方法中，在使通式(2)所示的酮与通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应而获得通式(7)所示的喹诺酮衍生物的反应工序中，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，优选预先使通式(1)所示的卤化铝以及通式(2)所示的酮、和根据需要的通式(4)所示的含硫化合物混合。优选进一步然后与通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应。此外，上述混合时的温度没有特别限定，可举出0～40℃，优选为10℃～30℃。此外，其混合时间没有特别限定，可举出0.1～2小时，优选为0.5～1小时。其中，可以通过预先使通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮混合，来获得通式(3)所示的卤化铝混合物。此外，可以通过预先使通式(1)所示的卤化铝、通式(2)所示的酮、和通式(4)所示的含硫化合物混合，来获得通式(5)所示的卤化铝混合物。
如上述那样，通过预先使通式(1)所示的卤化铝、以及通式(2)所示的酮、和根据需要的通式(4)所示的含硫化合物混合，能够适当地控制通式(1)所示的卤化铝的反应性，抑制副产物，使收率显著提高。
因此，通过使通式(1)所示的卤化铝和通式(2)所示的酮预先混合，根据需要进一步使通式(4)所示的含硫化合物混合，可以高收率、高选择性地制造/离析通式(7)所示的喹诺酮衍生物，可以减少原料。
此外，在本发明中，为了使收率提高，优选规定各化合物的添加顺序、和/或各原料的使用量的组合。
此外，根据本发明的制造方法，在反应工序中，优选预先使通式(1)所示的卤化铝与过剩量的通式(2)所示的酮混合，在适当地控制其反应性，抑制副反应，高选择性地进行期望的反应方面是有利的。通过预先使通式(1)所示的卤化铝与过剩量的通式(2)所示的酮混合，从而通式(1)所示的卤化铝极强地活化通式(2)所示的酮和通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物的环化反应，另一方面，可以防止由其过强的反应性引起的各种副反应，此外，可以防止期望的反应的收率的降低，这在这样的方面是有利的。
进一步，在本发明中，更优选将作为比较昂贵的主原料的通式(2)所示的酮的过剩量的一部分在环化反应本身中用非活性的通式(4)所示的含硫化合物置换，在成为更便宜且适合于工业上的制造方法方面是有利的。
根据本发明涉及的制造方法，作为反应工序中的各化合物的添加顺序，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，优选依次添加通式(1)所示的卤化铝、溶剂、通式(2)所示的酮、根据需要的通式(4)所示的含硫化合物、通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物。此时，只要不妨碍其效果，如下所示那样，在使用了一定量以下的通式(1)所示的卤化铝的情况下、或将通式(2)所示的酮、和根据需要的通式(4)所示的含硫化合物限制到一定量以上的情况下，在防止通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物在加热反应中被急剧分解而收率显著降低方面是优选的。
根据本发明的制造方法的另一个方案，在反应工序的中途，追加另行混合好的通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮的混合物、或通式(1)所示的卤化铝、通式(2)所示的酮和通式(4)所示的含硫化合物的混合物在使收率提高方面也是优选的。
此外，可以改变添加顺序，依次添加通式(1)所示的卤化铝、溶剂、通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物、通式(2)所示的酮、根据需要的通式(4)所示的含硫化合物使其反应。如果为该顺序，则即使在通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物急剧水解，变为对应的邻氨基苯甲酸，使反应速度显著降低的情况下，对收率造成的影响也小。其原因是，上述被水解了的邻氨基苯甲酸也与通式(2)所示的酮反应，获得作为目标物质的通式(7)所示的喹诺酮衍生物。此外，该添加顺序的反应中，优选通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物不具有烷氧基或卤代烷氧基作为取代基。不具有这样的取代基在避免由通式(1)所示的卤化铝的作用引起的脱烷基或脱卤代烷基的副反应、防止使收率显著降低方面是有利的。
作为通式(1)所示的卤化铝的具体例，可举出氟化铝、氯化铝、溴化铝、碘化铝等。优选为氯化铝、溴化铝。
作为通式(2)所示的酮的具体例，可举出丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、3,3-二甲基-2-丁酮、3-戊酮、2-甲基-3-戊酮、2,2-二甲基-3-戊酮、2,4-二甲基-3-戊酮、苯乙酮、苯丙酮、1-苯基-2-丙酮、1-苯基-2-丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、1-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)丙酮等。优选为2-丁酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮。
作为通式(4)所示的含硫化合物的具体例，可举出二甲亚砜、四氢噻吩-1,1-二氧化物等。优选为四氢噻吩-1,1-二氧化物。
关于通式(1)所示的卤化铝的使用量，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物，例如为1.0～2.5倍摩尔，优选为1.2～2.0倍摩尔。
关于通式(2)所示的酮的使用量，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出相对于通式(1)所示的卤化铝例如为0.5倍摩尔以上，优选为0.8～3.0倍摩尔。其中，在预先将通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮混合的情况下，上述通式(2)所示的酮的使用量可举出例如为0.5倍摩尔以上，优选为0.8～3.0倍摩尔，在预先将通式(1)所示的卤化铝、通式(2)所示的酮、和通式(4)所示的含硫化合物混合的情况下，可举出例如为0.5倍摩尔以上，优选为0.8～3.0倍摩尔。此外，在用通式(3)所示的卤化铝混合物进行环化反应的情况下，上述通式(2)所示的酮的使用量可举出例如为0.5倍摩尔以上，优选为0.8～3.0倍摩尔，在用通式(5)所示的卤化铝混合物进行环化反应的情况下，可举出例如为1.0倍摩尔以上，优选为0.8～3.0倍摩尔。
关于通式(4)所示的含硫化合物的使用量，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出相对于通式(1)所示的卤化铝，例如为0～2.0倍摩尔，优选为0.5～1.5倍摩尔。
在用通式(5)所示的卤化铝混合物进行环化反应的情况下，k、l、m表示的数值的组合可举出l与m之积的数值与k的数值之和为2.0以上的组合，优选为2.0～6.0。进一步优选为k的数值大于等于l与m之积的数值的组合。
在反应工序中追加通式(3)所示的卤化铝混合物的情况下，优选使用通过将通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮另行混合而获得的混合物。关于追加的混合物中的通式(1)所示的卤化铝的使用量，可举出与先前使用的卤化铝的量合并，相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物，例如为1.5～2.5倍摩尔，优选为1.7～2.3倍摩尔。追加的混合物可以根据需要分成多次追加。
此外，在反应工序中进行酮的追加的情况下，追加的混合物中的通式(2)所示的酮的使用量可举出与先前使用的酮的量合并，相对于通式(1)所示的卤化铝的总量，例如为0.8倍摩尔以上，优选为0.9～4.0倍摩尔。其中，在预先将通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮混合的情况下，上述通式(2)所示的酮的使用量可举出与先前使用的酮的量合并，例如为0.8倍摩尔以上，优选为0.9～4.0倍摩尔，在预先将通式(1)所示的卤化铝、通式(2)所示的酮、和通式(4)所示的含硫化合物混合的情况下，可举出与先前使用的酮的量合并，例如为0.8倍摩尔以上，优选为0.9～4.0倍摩尔。此外，在用通式(3)所示的卤化铝混合物进行环化反应的情况下，上述通式(2)所示的酮的使用量可举出与先前使用的酮的量合并，例如为0.8倍摩尔以上，优选为0.9～4.0倍摩尔，在用通式(5)所示的卤化铝混合物进行环化反应的情况下，可举出与先前使用的酮的量合并，例如为0.8倍摩尔以上，优选为0.9～4.0倍摩尔。追加的酮可以根据需要分成多次追加。
此外，在反应工序中进行含硫化合物的追加的情况下，追加的混合物中的通式(4)所示的含硫化合物的使用量可举出与先前使用的含硫化合物的量合并，相对于通式(1)所示的卤化铝的总量，例如为0.5倍摩尔以上，优选为0.5～1.5倍摩尔。追加的含硫化合物可以根据需要分成多次追加。
根据本发明涉及的制造方法，反应工序可以在存在溶剂或不存在溶剂的条件下实施。所使用的溶剂只要不损害反应即可，没有特别限制。这些溶剂可以作为单一体系、或组合而作为混合溶剂体系使用，但从溶剂的回收/再利用的观点考虑，优选为单一体系。作为本发明的制造方法所使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、均三甲苯、联苯、二苯基醚等芳香族烃类、氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃类、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类等、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类。优选为甲苯、二甲苯、均三甲苯。
上述溶剂的使用量相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔，可举出例如为1000～5000mL，优选为1500～3000mL，更优选为1800～2200mL。
关于本发明的制造方法中的反应工序，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，优选使用通式(1)所示的卤化铝，使通式(2)所示的酮与通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物在液相中接触，例如，通过将通式(2)所示的酮、通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物和溶剂混合，进行加热回流等方法，从而在常压下、加压下或减压下进行环化反应。该接触时的反应温度可举出使用溶剂的回流温度，优选为100～200℃，更优选为130℃～160℃。此外，关于上述接触时间，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，可举出1～40小时，优选为6～30小时。此外，上述接触可以为1次，也可以为多次。
在本发明的制造方法中，作为反应的副产物，相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物相当于1.0倍摩尔的量的水、和作为醇的R5-OH副生。这些副生的水和醇使通式(3)和通式(5)所示的卤化铝混合物失活，阻碍反应，因此优选配合反应的进行而与溶剂一起适当地蒸馏除去。
蒸馏除去的溶液的量没有特别限制，可举出相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔，例如，反应所使用的溶剂的量与蒸馏除去的溶液的量之差成为100～1000mL的量，优选为成为300～700mL的量。
通式(7)所示的喹诺酮衍生物在反应工序结束后，通过洗涤、提取、沉析、过滤、离心分离等、或它们的组合的后处理工序，来除去通式(1)所示的卤化铝，从而可以离析。反应后的通式(1)所示的卤化铝易溶于pH为3以下的强酸性或pH为11以上的强碱性的水，后处理工序可以在强酸性或强碱性的水存在的条件下操作，但优选在强碱性的水存在的条件下操作。在通式(7)所示的喹诺酮衍生物可溶于反应溶剂、和/或提取溶剂的情况下，在提取操作后，将溶剂蒸馏除去，从而可以以固体结晶的形式获得不包含通式(1)所示的卤化铝的通式(7)所示的喹诺酮衍生物。另一方面，在通式(7)所示的喹诺酮衍生物难溶于反应溶剂和其它有机溶剂的情况下，在盐酸或苛性水溶液的共存下，使用醇作为辅助溶剂进行洗涤、沉析、过滤等，从而可以以固体结晶的形式获得不包含通式(1)所示的卤化铝的通式(7)所示的喹诺酮衍生物。例如，在盐酸或苛性水溶液的共存下(优选为苛性水溶液的共存下)，在使用醇作为辅助溶剂进行洗涤后，进行提取、洗涤、沉析、过滤，从而可以以固体结晶的形式获得不包含通式(1)所示的卤化铝的通式(7)所示的喹诺酮衍生物。
作为通过上述后处理工序将通式(7)所示的喹诺酮衍生物离析的方法，可举出在酸性条件下进行的方法，作为一例，记载于以下。
向通过反应工序获得的反应液中添加水或稀盐酸水，或将反应液添加在水或稀盐酸水中后，添加醇，进行了加热洗涤后，冷却到室温以下，将通式(7)所示的喹诺酮衍生物的结晶过滤分离。进一步，结晶可以根据需要用醇水溶液进行洗涤。
其中，上述加热洗涤时的温度例如为40～100℃，优选为60～80℃。上述加热洗涤时的时间例如为0.1～3.0小时，优选为0.5～1.5小时。
此外，关于加热洗涤所使用的醇，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，从经济性的观点考虑，优选为甲醇。此外，作为其使用量，为了防止目标物质溶解于滤液中而不使收率降低，可举出相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔为500～1500mL，优选为750～1000mL。
作为通过上述后处理工序将通式(7)所示的喹诺酮衍生物离析的方法，可举出在碱性条件下进行的方法，以下记载一例。通过在碱性条件下进行，从而可以在一般的工业设备要件下，将通式(7)所示的喹诺酮衍生物离析，在这方面是有利的。
向通过反应工序获得的反应液中添加苛性水溶液，或将反应液添加到苛性水溶液中，添加醇，进行了加热洗涤后，添加水进一步进行加热洗涤。然后，冷却直到0～40℃，静置，分离成包含通式(7)所示的喹诺酮衍生物的结晶的上层的有机层与包含通式(1)所示的卤化铝的下层的水层，将水层除去。在有机层中添加醇，进行了加热回流等加热洗涤后，添加水进一步进行加热回流等加热洗涤。冷却直到0～40℃，将结晶过滤分离。进一步，上述结晶可以根据需要用醇水溶液进行洗涤。
其中，上述加热洗涤时的温度例如为40～100℃，优选为60℃～90℃。上述加热洗涤时的时间例如为0.1～3小时，优选为0.5～1.5小时。此外，上述加热洗涤可以为1次，也可以为多次。
所使用的苛性水溶液为含有碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等的水溶液，具体而言，可举出氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化镁水溶液、氢氧化钙水溶液等，优选为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液。关于上述苛性水溶液中的碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等的浓度，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，优选为10％以上，更优选为20％～50％。此外，关于上述苛性水溶液的使用量，只要将后处理时的反应液的pH保持于11以上，就没有特别限制，可举出例如，相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物，所含有的碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等成为1.0～20.0摩尔倍量的量，优选为成为5.0～15.0摩尔倍量的量。
此外，关于所使用的醇，只要不妨碍本发明的效果，就没有特别限定，为了减少其使用量，优选为乙醇以上的高级醇，更优选为碳原子数2～5的伯醇，从经济性的观点考虑，进一步优选为乙醇。例如在使用了氯化铝的反应中，使醇混合在包含氯化铝的苛性水溶液中的情况下，使用乙醇以上的高级醇在防止除浓盐酸以外难溶的铝结晶的析出方面是优选的。原因是，由于这样的铝结晶混入到目标物质中从而显著使纯度降低，并且通过粘着于过滤设备从而在设备方面产生严重的不良状况。
此外，作为加热洗涤所使用的醇的使用量，为了防止目标物质在水层和滤液中溶解而不使收率降低，相对于通式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物1摩尔，优选以总量计为100～1000mL，更优选为100～600mL。此外，作为其使用方法，进一步优选为将500mL分成2次各使用250mL的方法。
如上述那样，通过使所使用的醇为乙醇以上的高级醇，与酸性条件下的后处理工序相比，可以减少其使用量。
因此，根据本发明的制造方法的另一个方案，是通过上述过滤操作将通式(7)所示的喹诺酮衍生物离析的方法，为了可以使用工业上一般的金属制的过滤器等制造设备，优选为在碱性条件下使用乙醇的方法。
通过本发明的制造方法被制造，被离析的喹诺酮衍生物根据需要，可以通过采用重结晶的方法纯化，从而作为进一步高纯度的离析生成物而获得。
这些喹诺酮衍生物作为医药农药中间体是有用的。
此外，通过本发明的制造方法，在可以通过一次制造而在工业上制造喹诺酮衍生物方面是有利的。
根据本发明的其它方案，提供通过本发明的制造方法制造的通式(7)所示的喹诺酮衍生物。
上述喹诺酮衍生物的方案可以按照与本发明的制造方法有关的记载来实施。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的技术范围不限定于这些例示。另外，只要没有特别记载，本发明中使用的全部百分率、比率都基于质量。此外，只要没有特别记载，本说明书所记载的单位、测定方法都基于JIS标准。
在以下实施例、参考例中，所使用的邻氨基苯甲酸衍生物、和所得的喹诺酮衍生物的含量为通过使用了各自的标准品、和内标物质的高效液相色谱的分析算出的值。其中上述各衍生物的所谓标准品，是将通过专利文献4记载的方法调制的各衍生物通过重结晶、硅胶柱色谱等方法进行了纯化的物质。
以下显示2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯标准品的物性值。
熔点：71-72℃
1H-NMR(CDCl3)：7.49(1H，s)，7.12(2H，dd，J＝9.3，0.9)，6.85-6.80(2H，m)，6.56(1H，s)，5.63(1H，宽的(broad))，5.18(1H，hep，J＝6.3)，2.09(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.3)
以下显示2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮标准品的物性值。
熔点：281-283℃
1H-NMR(DMSO)：11.36(1H，s)，7.44(2H，s)，7.38(2H，dd，J＝9.3，J＝0.9)，7.08-7.03(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5)，2.30(3H，s)，1.97(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5)
实施例1
＜碱性条件下的后处理＞
在具备搅拌机、温度计、回流脱水装置的容量2000mL的四颈烧瓶中，加入氯化铝54.00g和二甲苯163.97g，冷却直到10℃。保持20℃以下的同时滴加3-戊酮34.82g，在10～20℃搅拌了1小时后，加入四氢噻吩-1,1-二氧化物48.68g和二甲苯93.32g的混合溶液，接着加入2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯105.54g(含量94.5％)和二甲苯209.04g的混合溶液。然后，加热回流6小时(135～138℃)。在加热回流中，取出合计270mL的回流液将其除去。暂时冷却直到室温，将另行混合的、氯化铝8.98g、二甲苯47.84g和3-戊酮17.40g的混合溶液添加到反应液中，再次加热回流8小时(136～140℃)。在加热回流中，取出合计188mL的回流液将其除去。在反应结束后，冷却直到室温，加入25％氢氧化钠水溶液433.38g和乙醇67.5mL，在70～75℃加热30分钟后，滴加水327.26g，进一步在70～75℃加热30分钟。冷却直到室温，静置，分离成作为包含氯化铝的下层的水层、与作为包含固体的2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮的上层的有机层，然后将下层分液除去。在有机层中添加乙醇67.5mL，加热回流30分钟(84～85℃)后，滴加水540mL，进一步加热回流30分钟。在冷却直到室温后，在该温度下熟化30分钟。将结晶过滤分离，用60％(v/v)乙醇水溶液216mL洗涤后，干燥，获得了2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮90.81g(粗收率89.13％，含量99.3％)。
熔点：281-283℃
1H-NMR(DMSO)：11.36(1H，s)，7.44(2H，s)，7.38(2H，dd，J＝9.3，J＝0.9)，7.08-7.03(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5)，2.30(3H，s)，1.97(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5)
参考例1
＜酸性条件下的后处理＞
在具备搅拌机、温度计、回流脱水装置的5000mL的四颈烧瓶中，加入氯化铝149.99g和二甲苯625mL，冷却直到10℃。保持在20℃以下的同时滴加3-戊酮290.69g，然后加入2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯300g(含量92.3％)和二甲苯1300mL的混合溶液。然后，加热回流6小时(133～137℃)。在加热回流中，取出合计440mL的回流液将其除去。暂时冷却直到80℃，将另行混合的、氯化铝50.00g，二甲苯250mL和3-戊酮96.90g的混合溶液添加到反应液中，再次加热回流8小时(135～140℃)。在加热回流中，取出合计100mL的回流液将其除去。在反应结束后，冷却直到80℃以下，滴加5％盐酸水溶液375mL使结晶析出后，滴加甲醇750mL使结晶完全溶解。进一步滴加水375mL，使结晶析出。加热回流1小时后(70～74℃)，冷却直到20℃，在该温度下熟化1小时。将结晶过滤分离，依次用80％(v/v)甲醇水溶液750mL、水350mL进行洗涤后，干燥，获得了2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮250.84g(粗收率88.63％，含量99.0％)。
熔点：281-283℃
1H-NMR(DMSO)：11.36(1H，s)，7.44(2H，s)，7.38(2H，dd，J＝9.3，J＝0.9)，7.08-7.03(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5)，2.30(3H，s)，1.97(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5)
实施例2
在具备搅拌机、温度计、回流脱水装置的500mL的四颈烧瓶中，加入2-氨基-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸异丙酯58.69g(含量94.6％)、二甲苯258.05g、3-戊酮19.18g和四氢噻吩-1,1-二氧化物26.59g，搅拌而制成均匀的溶液后，加入氯化铝30.04g。然后，加热回流6小时(135～138℃)。在加热回流中，取出合计150mL的回流液将其除去。暂时冷却直到室温，将二甲苯25.49g、3-戊酮9.60g、氯化铝5.06g依次添加到反应液中，再次加热回流6小时(136～140℃)。在加热回流中，取出合计104mL的回流液将其除去。在反应结束后，冷却直到室温，加入25％氢氧化钠水溶液242.51g和乙醇37.5mL，在70～75℃加热30分钟后，滴加水120g，进一步在70～75℃加热30分钟。冷却直到室温，静置，分离成作为包含氯化铝的下层的水层、与作为包含固体的2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮的上层的有机层后，将下层分液除去。在有机层中添加乙醇37.5mL，在70～80℃加热30分钟后，滴加水300mL，进一步在70～80℃加热30分钟。在冷却直到室温后，在该温度下熟化30分钟。将结晶过滤分离，用60％(v/v)乙醇水溶液120mL洗涤后，干燥，获得了2-乙基-3,7-二甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹诺酮45.87g(粗收率80.86％，含量99.0％)。
熔点：281-283℃
1H-NMR(DMSO)：11.36(1H，s)，7.44(2H，s)，7.38(2H，dd，J＝9.3，J＝0.9)，7.08-7.03(2H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5)，2.30(3H，s)，1.97(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5)。
Claims (2)
1.一种制造通式(9)所示的喹诺酮衍生物的方法，其包含下述步骤：使用通式(1)所示的卤化铝，使通式(2)所示的酮和通式(8)所示的邻氨基苯甲酸衍生物反应，在碱性条件下除去卤化铝，
AlZ3(1)
式中，Z表示卤原子，所述卤原子为氟、氯、溴或碘；
式中，
R1为乙基，和R2为甲基；
式中，R5表示直链或支链C1-4烷基，
R9、R10、R12和R13为氢原子，R11为三氟甲氧基，
X2为甲基；
式中，R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和X2与上述的含义相同，
所述方法包含下述工序：将通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮预先混合，
向通式(1)所示的卤化铝与通式(2)所示的酮的混合物中进一步加入四氢噻吩-1,1-二氧化物；
碱性条件下的卤化铝的除去通过包含苛性水溶液和碳原子数2～5的伯醇的水层的分离来进行。
2.根据权利要求1所述的方法，通式(1)所示的卤化铝为氯化铝。
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