CN102180870B - {4‑[2‑(芳基‑甲基胺)‑4‑甲基‑噻唑‑5]‑嘧啶‑2}‑芳胺衍生物、制备方法及所述衍生物的制药用途 - Google Patents

{4‑[2‑(芳基‑甲基胺)‑4‑甲基‑噻唑‑5]‑嘧啶‑2}‑芳胺衍生物、制备方法及所述衍生物的制药用途 Download PDF

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Abstract

{4‑[2‑(代苯基‑甲基胺)‑4‑甲基‑噻唑‑5]‑嘧啶‑2}‑苯胺衍生物结构如下：

Description

{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生 物、制备方法及所述衍生物的制药用途
技术领域
本发明涉及杂环类化合物、制备方法及其制药用途。
背景技术
文献J.Med.Chem.，2004，47，1662-1675和专利文献WO2007/033780A2、WO2005/116025A2、WO2004/043467、WO03/029248A1和WO01/072745中报道过用3-二甲基胺-(2-芳胺基-4-甲基噻唑-5)-丙烯酮与N-取代苯基硝酸胍合成得到[4-(2-芳胺基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-取代苯胺类衍生物，如下式示，其中R1和R2分别是烃基、芳基、芳胺基、酰胺基、烷胺基等，并经体外和体内抗肿瘤活性测试，表现出较好的生物活性。
同时，专利文献WO2007/033780A2中还对这类化合物进行了抗真菌活性测试，也有较好的生物活性。目前已经上市在使用的抗肿瘤药物，如伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼等，这些化合物都有一个共性结构噻唑-嘧啶环，并在此基础上进行结构修饰，因此，这类化合物了引起了本发明人的兴趣和关注。
发明内容
本发明的目的是发明{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物，其结构如式(I)所示。
其中R1＝-H，-Br，-Cl，-F，-Me，-Et，-Pr，-OMe，-OEt，3，4-Cl、3-Cl，4-F、-SH、-SCH3、-SO3H等；R2＝-H，-Br，-Cl，-F，-Me，-Et，-Pr，-OMe，-OEt，-NO2，-SH、-SCH3、-SO3H-NHR3、-NHCOR3，其中R3为烷基、芳基、环烷基。
本发明进而提供一种工艺操作简单、反应条件温和、安全性高，反应收率较高、稳定、产品纯度高，对环境污染小的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物制备方法。
本发明还发现了所述衍生物的制药用途。
{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物的制备方法包括由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在DMF溶液中加热反应缩合得到中间体3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(II)；中间体(II)在氢氧化钠催化下继续与N-芳基碳酸胍在2-甲氧基乙醇溶液中合成得到目标产物(I)。
反应方程式如下：
其中结构式(I)或(II)中R1、R2为处于苯环不同位置(邻、间、对)的卤素，烷烃基，环烷基，含氧基团，含氮基团、含硫基团等。取代基R1例如：-H、-Br、-Cl、-F，-Me、-OMe、-OEt，-3，4-二氯、-3-氯-4-氟、-SH、-SCH3、-SO3H、-NO2、-NHR3、-NHCOR3等，取代基R2例如：-H，-Br、-Cl，-F，-Me，-OMe、-SH、-SCH3、-SO3H-NO2、-NHR3、-NHCOR3，其中R3为烷烃基、芳基、环烷基，杂芳基等。
所述的合成方法具体包括：
1)、2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在一定量有机溶剂I中于一定温度T1下搅拌反应，并通入N2保护，反应t1小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，倒入到大量冰水中，冰箱中静置一段时间后，析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品(也可直接用作一步反应的原料)，用柱层析或薄层色谱法分离提纯得到中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮，展开剂为甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1或乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1。
2)、将上步得到的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮继续和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N2保护，于一定温度T2下搅拌反应，反应t2小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有机溶剂重结晶得到纯品目标产物(I)。
所述的有机溶剂I为DMF、二甲苯、甲苯等一种或一种以上任意比例的混合物，优选为DMF。溶剂用量为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的5-20倍。
上述的反应温度T1为80-120℃，优选为90℃；T2为100-125℃，优选为110℃。
上述的反应时间t1为4-14小时，t2为6-36小时。
反应所述的原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0，优选为1∶4。
反应所述的原料摩尔比为3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮∶N-取代苯基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.3-1.5∶1.0，优选为1∶1.5∶1.0。
反应所述的溶剂2-甲氧基乙醇的用量为N-芳基碳酸胍重量的10-15倍。
具体的，所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺的化学合成方法按照以下步骤进行：
(1)室温下，按照投料物质的摩尔量比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0投料，加入质量为原料5-20倍的溶剂I，充分搅拌；
(2)通入N2保护，开始升温到80-120℃反应4-14小时；
(3)TLC检测反应进度，反应完毕后，冷却至室温，倒入大量冰水中，冰箱中静置一段时间后，析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品即为目标产物3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮；
(4)将上步制得的中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体按1∶1.5∶1.0投料，再加入质量为N-芳基碳酸胍10-15倍的2-甲氧基乙醇，充分搅拌；
(5)并通入N2保护，开始升温到100-125℃下搅拌反应6-36小时；
(6)用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，最终用有机溶剂重结晶得到纯品目标产物(I)。
在步骤(3)和(6)中，反应的同时用TLC跟踪监测，展开剂为甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1或乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1。
本发明所述的合成[4-(2-芳基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-芳胺衍生物的有益效果体现在：
(1)本发明得到了一类结构特殊的新化合物4-(2-芳基-4-甲基-噻唑-5)-嘧啶-2]-芳胺衍生物。
(2)采用本发明的溶剂与反应条件，则可较高收率的得到目标产物，并且后处理方便，中间体无需进一步的提纯和分离可直接作为下一步原料，。
(3)中间体如要提纯分离，需用柱层析或薄层色谱，操作效率较低，如分离量大，所使用展开剂的用量也大，对环境影响较大，若采用本发明的方法，可以不作处理直接往下作反应。
(4)上述合成得到的最终产物经Ishikawa、A549、BEL-7404、SPC-A-01和SGC-7901体外活性筛选，发现化合物5、6、13和33对Ishikawa肿瘤细胞有较好的抑制效果，IC50均低于2.0μM；化合物5、30、31和33对A549有较好的抑制率；化合物5、30对BEL-7404肿瘤细胞有较好的抑制率；化合物6、21对SGC-7901肿瘤细胞有较好的抑制率。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
中间体3-二甲基胺-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮制备见实施例1。
实例1
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100ml三口烧瓶中加入2-苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2.32g，10mmol)、DMF-DMA(3.57g，30mmol)和20mLDMF中，搅拌溶解后，并通入N2保护，加热控制温度90℃反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，搅拌冷却到室温，将反应物倒入150mL冰冷饱和氯化钠溶液中，搅拌数分钟后，放置冰箱中过夜，有油状物析出，用水淋洗后，无需烘干直接用作下步反应的原料(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.71min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1.0ml/min，含量38.5％)。或将粗产品经大板薄层分离后，得淡黄色固体3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮，m.p.53～55℃。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，2919，2804，1638，1551，1496，1433，1366，1322.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.63(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.46-7.38(m，4H，Ar-H)，7.32-7.27(m，1H，Ar-H)，5.21(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.54(s，3H，CH3)，2.94(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：301(M+，40)，284(10)，257(78)，231(19)，203(12)，195(17)，151(100)，136(47)，106(17)，98(61)，91(14)，82(11)，77(20)，70(12)，55(25).
其它3-二甲基胺-[2-(取代苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮按上述方法制备：
3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(2)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.81min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率61.68％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，2920，2804，1632，1503，1433，1367，1319. 1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.61(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.35-7.28(m，3H， Ar-H)，7.25-7.18(m，1H，Ar-H)，5.16(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.45(s，3H，CH3)，2.91(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，23)，298(9)，271(75)，245(13)，217(8)，195(17)，151(100)，144(21)，136(45)，121(23)，105(15)，98(55)，91(23)，82(11)，69(12)，55(28).
3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(3)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝2.81min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率0.95％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，2922，2803，1638，1552，1503，1433，1366，1316. 1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.62(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.55-7.53(m，1H，Ar-H)，7.44-7.41(m，1H，Ar-H)，7.39-7.35(m，2H，Ar-H)，5.19(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，3.47(s，3H，CH3)，2.94(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，26)，318(10)，300(43)，291(67)，265(20)，255(11)，203(26)，165(14)，151(64)，136(100)，113(23)，98(81)，82(13)，70(18)，55(35).
3-二甲基胺-[2-(间氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(4)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.57min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率48.63％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，2910，2806，1640，1575，1551，1504，1433，1416，1364，1324.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.65(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.41(s，1H，Ar-H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H，Ar-H)，7.27-7.24(m，1H，Ar-H)，5.24(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.52(s，3H，CH3)，2.95(brs，6H，2×CH3)，2.62(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，25)，20(8)，291(58)，265(12)，195(19)，166(8)，151(100)，136(46)，125(9)，111(10)，98(57)，82(11)，70(17)，55(31).
3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(5)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.37min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率68.64％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3359，3236，2930，2804，1624，1520，1435，1415，1363，1316.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.62d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.27(d，2H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.24(d，2H，J＝5.6Hz，Ar-H)，5.20(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.51(s，3H，CH3)，2.93(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，45)，298(10)，271(83)，245(15)，217(8)，195(20)，151(100)，144(19)，136(48)，121(20)，105(11)，98(51)，91(20)，82(10)，69(10)，55(26).
3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(6)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.35min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率56.40％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3357，2965，2931，2804，1634，1571，1513，1488，1459，1414，1366，1313.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.70(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.27-7.24(m，1H，Ar-H)，7.14(t，J＝9.4Hz，2H，Ar-H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，5.33(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.52(s，3H，CH3)，2.99(brs，6H，2×CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：315(M+，31)，300(10)，271(20)，257(59)，231(11)，195(11)，151(100)，136(36)，98(56)，91(18)，60(12)，55(37).
3-二甲基胺-{2-[(3-氯-4-氟苯基)-甲基胺]-4-甲基噻唑-5}]-丙烯酮(7)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.55min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率72.32％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3439，3030，2908，2808，1640，1549，1496，1434，1417，1363，1331，1311.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.65(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.46(dd，J1＝2.8Hz，J2＝2.4Hz，1H，Ar-H)，7.32-7.28(m，1H，Ar-H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，5.23(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，3.49(s，3H，CH3)，2.97(brs，6H，2×CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：355(M+，32)，336(9)，309(67)，283(13)，195(24)，184(9)，162(16)，151(100)，136(57)，129(10)，98(70)，82(13)，70(22)，55(34).
3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(8)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.50min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率60.93％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，2918，2812，1634，1547，1490，1434，1400，1363，1340，1316.1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：7.64(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，5.22(d，1H，J＝12.4Hz，＝CH)，3.51(s，3H，CH3)，2.95(brs，6H，2×CH3)，2.62(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：335(M+，35)，318(8)，291(70)，265(14)，195(26)，166(16)，151(100)，136(55)，125(10)，111(10)，98(60)，82(12)，70(16)，55(35).
3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(9)
(美国戴安U3000，HPLC：tR＝3.41min，λ＝254nm，MeOH∶H2O＝8∶2，Tf＝1ml/min，收率50.05％)。IRυmax(KBr)/cm-1：3435，3270，3069，2903，2802，1635，1545，1486，1438，1410，1353，1324.1HNMR(CDCl3，TMS，500MHz，δppm)：7.69(d，1H，J＝12Hz，＝CH)，7.53(d，J＝3Hz，1H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.31(dd，J1＝3.0Hz，J2＝2.5Hz，1H，Ar-H)，5.25(d，J＝11.5Hz，1H，＝CH)，3.53(s，3H，CH3)，2.97(brs，6H，2×CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：369([M-H]+，9)，355(6)，325(44)，195(16)，177(13)，151(100)，136(45)，98(8).
目标产物{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备
实施例2
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.67g，mp.191-194℃，摩尔收率为34.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3261，3040，1618，1580，1540，1513，1488，1447，1340. 1H NMR(CDCl3，TMS，500MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.5Hz，Py-H)，7.57(d，2H，J＝8Hz，Ar-H)，7.31-7.24(m，5H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.99(t，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝5.0Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(8)，281(12)，240(10)，208(12)，193(14)，105(8)，91(8)，77(9).
实施例3
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应21小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺1.13g，mp.214-217℃，摩尔收率为60.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3257，3189，3042，1618，1598，1580，1486，1448，1402，1340.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.47-7.45(m，3H，Ar-H)，7.39-7.34(m，1H，Ar-H)，7.28-7.24(m，2H，Ar-H)，7.01-6.99(m，2H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：373(M+，100)，358(8)，281(13)，240(12)，208(14)，186(14)，170(5)，77(12).
实施例4
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应32.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.47g，mp.203-205℃，摩尔收率为23.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，3258，3188，3044，1617，1571，1541，1488，1447，1403，1367，1341.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.44-7.36(m，4H，Ar-H)，7.32-7.29(m，2H，Ar-H)，7.03(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，100)，392(9)，281(35)，240(14)，208(27).
实施例5
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.08g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应25.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.87g，mp.173-175℃，摩尔收率为41.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3431，3264，3182，3105，1607，1575，1532，1497，1424，1332.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(brs，1H，Py-H)，8.01(s，1H，NH)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.26-7.12(m，6H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，6.86(brs，1H，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，315(16)，274(8)，242(9)，209(14)，193(23)，178(10)，164(10)，120(10)，105(18)，91(18).
实施例6
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.40g，mp.204-207℃，摩尔收率为19.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3426，3268，3184，3110，1598，1575，1531，1490，1421，1410，1365，1333.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，8.03(s，1H，NH)，7.49-7.39(m，4H，Ar-H)，7.35-7.29(m，2H，Ar-H)，7.15-7.14(m，2H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝4.0Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，100)，392(5)，315(29)，303(15)，274(8)，242(10)，207(20)，186(9)，164(11).
实施例7
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.78g，mp.206-208℃，摩尔收率为36.9％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3267，2920，1607，1576，1531，1495，1425，1400，1368，1334.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.06(s，1H，NH)，7.31-7.27(m，3H，Ar-H)，7.21-7.10(m，4H，Ar-H)，6.94(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(8)，315(27)，303(12)，207(10).
实施例8
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应26.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺1.10g，mp.226-229℃，摩尔收率为50.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3266，3184，3109，1614，1595，1575，1532，1486，1424，1365，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.18(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.06(s，1H，NH)，7.44-7.34(m，4H，Ar-H)，7.17-7.02(m，4H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：441(M+，100)，406(8)，315(66)，303(15)，274(13)，242(16)，207(28)，202(11)，164(11)，125(11)，75(8).
实施例9
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应35.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.16g，mp.170-173℃，摩尔收率为8.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3265，3188，3032，1644，1605，1580，1536，1496，1445，1369，1339，1HNMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.28-7.22(m，4H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.00(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(6)，281(17)，269(7)，208(13).
实施例10
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5.0mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应10.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色晶体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺1.18g，mp.165-167℃，摩尔收率为14.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3267，3054，1599，1579，1558，1428，1398，1369，1339.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.63(s，1H，Ar-H)，7.34(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.22(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.18-7.11(m，3H，Ar-H)，7.08(s，1H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(9)，269(11)，256(14)，237(12)，222(10).
实施例11
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应13小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.37g，mp.205-208℃，摩尔收率为17.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3280，1601，1580，1561，1539，1490，1425，1401，1368，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.40(dd，J1＝8.8Hz，J2＝8.8Hz，4H，Ar-H)，7.15(d，3H，J＝4.8Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3). EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(10)，295(23)，254(11)，222(17)，207(10).
实施例12
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应10.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.077g，mp.160-163℃，摩尔收率为4.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3420，3268，3160，3088，2980，1625，1589，1525，1493，1469，1395，1296.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.64(s，1H，Ar-H)，7.48-7.42(m，3H，Ar-H)，7.38-7.31(m，1H，Ar-H)，7.17-7.11(m，3H，Ar-H)，6.82(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.79(m*，1H，Ar-H)，3.58(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.21(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(9)，295(15)，254(9)，222(14).
实施例13
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.46g，mp.183-185℃，摩尔收率为22.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3269，3202，3066，3034，1601，1563，1539，1492，1428，1400，1367，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.69(s，1H，Ar-H)，7.33-7.25(m，4H，Ar-H)，7.19-7.11(m，2H，Ar-H)，6.86(m*，1H，Ar-H)，6.79(brs，1H，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(8)，295(19)，254(8)，222(12).
实施例14
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土灰色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.77g，mp.181-183℃，摩尔收率为40.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3266，3193，3110，3047，1612，1583，1539，1497，1447，1370，1340，1323.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.38-7.27(m，4H，Ar-H)，7.25-7.21(m，2H，Ar-H)，6.98(t，1H， J＝7.4Hz，Ar-H)，6.93(s，1H，NH)，6.78(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：387(M+，100)，372(35)，354(16)，263(50)，256(8)，235(8)，208(14)，194(8)，185(13)，171(8)，146(13)，129(11)，118(23)，91(17)，77(33)，65(17)，55(22).
实施例15
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.81g，mp.195-198℃，摩尔收率为38.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3265，3183，3101，3067，3016，1599，1575，1561，1525，1422，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.26(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.01(s，1H，NH)，7.35-7.28(m，4H，Ar-H)，7.15-7.07(m，3H，Ar-H)，6.91(d，1H，J＝6.0Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.50(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(32)，388(15)，303(13)，284(18)，256(14)，241(10)，213(10)，185(14)，171(11)，157(8)，129(28)，118(10)，105(15)，97(18)，83(21)，73(60)，55(53).
实施例16
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺117g，mp.182-185℃，摩尔收率为58.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3268，3201，1601，1581，1561，1542，1509，1423，1368，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.24(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.65(s，1H，Ar-H)，7.36-7.27(m，4H，Ar-H)，7.13-7.09(m，2H，Ar-H)，6.92(s，1H，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.49(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.15(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：401(M+，100)，386(28)，368(17)，283(9)，222(8)，129(10)，118(8)，98(11)，91(15)，83(12)，73(21)，65(10)，57(28).
实施例17
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.486g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(40mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得 黄色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.45g，mp.178-179℃，摩尔收率为20.4％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3276，3116，3067，3047，1613，1580，1553，1496，1427，1402，1365，1344.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61-7.59(m，3H，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.34-7.29(m，3H，Ar-H)，7.04(t，1H，J＝7.4Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：441(M+，100)，426(9)，281(18)，256(17)，240(17)，221(9)，208(27)，185(11)，171(10)，129(23)，111(11)，97(18)，83(20)，73(53)，55(47).
实施例18
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.58g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(30mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应21小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕褐色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.34g，mp.199-200℃，摩尔收率为15.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3266，3201，3067，1601，1581，1563，1541，1496，1425，1401，1368，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61(s，1H，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.33(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.23-7.15(m，2H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，100)，440(9)，295(11)，256(12)，222(13)，213(9)，185(10)，171(8)，157(6)，129(19)，111(9)，97(16)，85(19)，73(41)，65(8)，57(48).
实施例19
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.71g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(30mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙黄色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.41g，mp.215-217℃，摩尔收率为17.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3265，3184，3106，3007，1620，1574，1531，1487，1460，1364，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.05(s，1H，NH)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.34(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.22-7.16(m，3H，Ar-H)，7.00-6.97(m，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：475(M+，95)，455(12)，315(24)，284(8)，274(11)，242(13)，220(11)，207(16)，185(8)，171(10)，157(9)，129(30)，111(24)，97(25)，83(26)，73(69)，55(67).
实施例20
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.48g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应16小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.32g，mp.176-178℃，摩尔收率为14.9％。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，3284，2923，1618，1580，1540，1491，1448，1402，1368，1341.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.30(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.52(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝2.8Hz，Ar-H)，7.35-7.20(m，3H，Ar-H)，7.08-7.01(m，2H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：425(M+，100)，410(8)，281(13)，240(14)，208(20)，143(8)，129(10)，77(14)，60(10).
实施例21
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应12小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深褐色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺0.50g，mp.182-184℃，摩尔收率为23.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3474，3201，3069，1601，1581，1563，1540，1493，1423，1401，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.61(s，1H，Ar-H)，7.50(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝2.0Hz，Ar-H)，7.35-7.32(m，1H，Ar-H)，7.24-7.14(m，3H，Ar-H)，7.01(s，1H，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.53(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：439(M+，100)，424(10)，295(10)，256(11)，222(12)，213(10)，185(8)，129(17)，97(12)，83(13)，73(34)，65(8)，57(31).
实施例22
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.74g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应8小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得淡黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺0.32g，mp.196-198℃，摩尔收率为14.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3422，3268，3186，3112，1617，1576，1532，1490，1460，1421，1364，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.31(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.04(s，1H，NH)，7.49(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，7.33(brs，1H，Ar-H)，7.23-7.11(m，4H，Ar-H)，6.97(d，1H，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：459(M+，100)，444(7)，315(20)，274(9)， 242(10)，207(12)，129(12)，111(13)，97(10)，83(11)，71(16)，57(22).
实施例23
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、邻甲苯基胍碳酸盐(1.38g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深褐色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-邻甲苯胺0.36g，mp.159-161℃，摩尔收率为16.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3442，3238，3185，3037，1601，1562，1542，1500，1484，1453，1428，1401，1367，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.50(dd，1H，J＝2.80Hz，Ar-H)，7.34-7.30(m，1H，Ar-H)，7.24-7.16(m，3H，Ar-H)，7.01(t，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.75(brs，1H，NH)，3.52(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：439(M+，100)，424(10)，284(15)，256(15)，241(7)，222(19)，207(12)，185(11)，171(8)，157(11)，143(9)，129(27)，111(8)，97(15)，83(18)，73(44)，60(43).
实施例24
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.77g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.7g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应7小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(3-氯-4-氟苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧基苯胺0.13g，mp.181-183℃，摩尔收率为5.5％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3279，3213，3119，3066，1584，1538，1498，1459，1427，1398，1368，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.31(brs，1H，Py-H)，7.47(d，2H，J＝14.4Hz，Ar-H)，7.32-7.17(m，2H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.96(d，1H，J＝5.6Hz，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.57(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.74(s，3H，OCH3)，3.52(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，100)，311(8)，270(8)，238(9)，227(8)，129(10)，97(8)，83(8)，73(13)，57(18).
实施例25
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、邻甲苯基胍碳酸盐(1.59g，7.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得红褐色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-邻甲苯胺0.31g，mp.159-161℃，摩尔收率为13.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3430，3239，3186，3036，1541，1483，1450，1400，1368，1339.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.29(d，1H，J＝5.6 Hz，Py-H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.57(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.32(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝3.2Hz，Ar-H)，7.22-7.18(m，2H，Ar-H)，7.02(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.78(brs，1H，NH)，3.54(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：455(M+，73)，440(9)，401(15)，281(12)，256(25)，222(24)，213(19)，199(8)，185(17)，171(18)，157(15)，143(10)，129(39)，115(15)，97(27)，83(30)，73(89)，55(81).
实施例26
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.85g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应6小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得橙红色固体{4-[2-(3，4-二氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.98g，mp.184-186℃，摩尔收率为41.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3384，3261，3054，3016，1699，1627，1574，1543，1503，1460，1430，1407，1370，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.32(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，7.56(d，1H，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.46(t，1H，J＝2.2Hz，Ar-H)，7.33(dd，1H，J1＝2.8Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H)，7.19(t，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.02(brs，1H，NH)，6.97(dd，1H，J1＝1.2Hz，J2＝1.6Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.58(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝2.0Hz，Ar-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：471(M+，100)，456(10)，440(7)，311(10)，270(9)，256(15)，238(12)，213(10)，185(10)，171(8)，157(7)，129(17)，111(10)，97(15)，83(16)，73(42)，55(39).
实施例27
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(35mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.97g，mp.180-183℃，摩尔收率为46.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3460，3280，3207，3132，3076，3013，1620，1584，1553，1529，1501，1464，1445，1422，1407，1376，1361，1318.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，7.53(s，1H，Ar-H)，7.29-7.07(m，5H，Ar-H)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.83(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：417(M+，100)，402(7)，311(12)，105(9)，91(10)，73(12)，57(17).
实施例28
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.28g，mp.174-177℃，摩尔收率为63.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3274，3204，3005，1596，1582，1537，1494，1463，1428，1340，1368，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝4.4Hz，Py-H)，7.51-7.35(m，5H，Ar-H)，7.14(t，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.57(s，3H，CH3)，2.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：403(M+，100)，388(8)，311(9)，256(10)，238(9)，129(10)，105(8)，97(10)，83(10)，73(17)，57(21).
实施例29
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.31g，mp.180-183℃，摩尔收率为60.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3419，3280，3197，3121，3067，3053，1598，1583，1561，1537，1491，1456，1429，1401，1369，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝4.4Hz，Py-H)，7.49(s，1H，NH)，7.40(dd，4H，J1＝8.0Hz，J2＝8.0Hz，Ar-H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，6.85(d，1H，J＝4.8Hz，Py-H)，6.57(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，3.71(s，3H，OCH3)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：437(M+，100)，422(8)，403(10)，311(10)，284(9)，270(9)，256(9)，238(10)，185(9)，129(17)，111(14)，97(20)，83(21)，73(33)，55(48).
实施例30
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应18.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺1.15g，mp.183-184℃，摩尔收率为55.1％。IRυmax(KBr)/cm-1：3272，3208，3191，3119，3047，3005，1953，1582，1566，1538，1503，1457，1428，1399，1371，1333.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.51(s，1H，NH)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.21-7.12(m，4H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，6.84(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.55(s，3H，CH3)，2.60(s， 3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3).EIMSm/z(％)：417(M+，100)，402(8)，311(10)，270(9)，238(8)，208(9)，91(8).
实施例31
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、苯基胍碳酸盐(1.28g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应11.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得浅褐色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-苯胺0.83g，mp.168-170℃，摩尔收率为40.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3416，3267，3192，3115，3059，3034，2927，2860，1934，1934，1611，1580，1537，1499，1434，1402，1370，1338.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.27(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.58-7.54(m，3H，Ar-H)，7.46-7.45(m，1H，Ar-H)，7.41-7.39(m，2H，Ar-H)，7.24-7.22(m，1H，Ar-H)，7.02-6.97(m，2H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.51(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：407(M+，91)，372(100)，240(12)，238(8)，208(20)，186(44)，77(19).
实施例32
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间氯苯基胍碳酸盐(1.51g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间氯苯胺1.17g，mp.195-198℃，摩尔收率为53.0％。IRυmax(KBr)/cm-1：3417，3261，3180，3067，3005，1815，1747，1608，1576，1503，1419，1368，1536.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，8.03(s，1H，NH)，7.57-7.55(m，1H，Ar-H)，7.47-7.45(m，1H，Ar-H)，7.39-7.38(m，2H，Ar-H)，7.16-7.08(m，3H，Ar-H)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz，Ar-H)，6.86(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，3.52(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)).EIMS m/z(％)：441(M+，67)，406(100)，331(10)，296(13)，256(11)，207(13)，186(35)，164(9)，129(15)，111(16)，97(14)，85(15)，73(32)，57(35).
实施例33
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲苯基胍碳酸盐(1.37g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸 除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得深黄色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲苯胺1.19g，mp.189-191℃，摩尔收率为56.7％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3269，3200，3068，1925，1752，1601，1580，1563，1541，1505，1423，1401，1367，1336.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.23(brs，1H，Py-H)，7.64(s，1H，NH)，7.58-7.56(m，1H，Ar-H)，7.45-7.39(m，3H，Ar-H)，7.22-7.12(m，3H，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝5.6Hz，Py-H)，6.79(m*，1H，Ar-H)，3.52(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)(*overlapped with Py-H).EIMS m/z(％)：421(M+，100)，406(11)，386(90)，254(10)，222(13)，207(9)，193(15)，186(33)，129(12)，111(10)，91(13)，73(19)，57(23).
实施例34
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、间甲氧苯基胍碳酸盐(1.48g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(25mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应9.5小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕色固体{4-[2-(邻氯苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-间甲氧苯胺0.95g，mp.165-167℃，摩尔收率为43.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3424，3282，3212，3114，3012，1585，1538，1503，1462，1424，1399，1368，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.28(brs，1H，Py-H)，7.57-6.85(m，8H，Ar-H)，6.52(brs，1H，Py-H)，3.64(s，3H，OCH3)，3.50(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：437(M+，100)，402(72)，256(11)，201(12)，185(16)，129(13)，111(12)，97(18)，83(17)，73(29)，57(42).
实施例35
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.51g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应17小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土黄色固体{4-[2-(苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺0.88g，mp.211-213℃，摩尔收率为45.2％。IRυmax(KBr)/cm-1：3433，3260，3049，2920，1622，1574，1541，1507，1488，1425，1405，1366，1335.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.23(brs，1H，Py-H)，7.48-6.95(m，9H，Ar-H)，6.81(brs，1H，Py-H)，3.58(s，3H，CH3)，3.60(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：391(M+，100)，299(16)，226(13)，97(9)，83(13)，71(16)，57(25).
实施例36
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺 -[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应15小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得棕黄色固体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺1.37g，mp.215-218℃，摩尔收率为67.6％。IRυmax(KBr)/cm-1：3425，3260，3216，3041，1621，1574，1541，1506，1488，1424，1402，1366，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.24(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.52-7.49(m，2H，Ar-H)，7.31-7.28(m，3H，Ar-H)，6.96-6.93(m，3H，Ar-H)，6.79(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.54(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：405(M+，100)，391(13)，299(16)，226(13)，105(10)，91(9).
实施例37
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(对氯苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.68g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应20小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得土灰色晶体{4-[2-(对甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺1.47g，mp.216-217℃，摩尔收率为69.3％。IRυmax(KBr)/cm-1：3423，3264，3222，3050，1625，1578，1539，1493，1427，1399，1369，1337.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，7.53-7.50(m，2H，Ar-H)，7.40(dd，4H，J1＝8.4Hz，J2＝8.8Hz，Ar-H)，7.16(s，1H，NH)，6.98(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.81(s，1H，J＝5.2Hz，Py-H)，3.55(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3).EIMS m/z(％)：425(M+，100)，299(22)，258(10)，226(19)，212(9)，111(8)，95(9)，83(8)，57(8).
实施例38
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的50ml三口烧瓶中加入上步产品3-二甲基胺-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基噻唑-5]-丙烯酮(1.58g，5mmol)、对氟苯基胍碳酸盐(1.40g，6.5mmol)、氢氧化钠(0.2g，5mmol)和2-甲氧基乙醇(20mL)，搅拌不全溶，通入N2保护后，开始加热并控制温度110℃，反应14小时(TLC跟踪监测)。停止加热，减压蒸除溶剂，析出固体物，抽滤，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性。重结晶后得黄色固体{4-[2-(间甲苯基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-对氟苯胺0.88g，mp.152-153℃，摩尔收率为43.8％。IRυmax(KBr)/cm-1：3454，3280，3219，3124，3056，1619，1588，1557，1536，1505，1463，1417，1365，1340，1317.1H NMR(CDCl3，TMS，400MHz，δppm)：8.25(s，1H，J＝3.2Hz，Py-H)，7.50(m*，1H，Ar-H)，7.37-7.33(m，1H，Ar-H)，7.23-7.15(m，3H，Ar-H)，7.00-6.93(m，3H，Ar-H)，6.80(s，1H，J＝3.6Hz，Py-H)，3.56(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，CH3)(*overlapped with NH).EIMS m/z(％)：405(M+，100)，299(14)，226 (12).
(五)生物活性测试
细胞株
A549：肺癌细胞株；Ishikawa：子宫内膜癌细胞株；BEL-7407：肝癌细胞株；SPC-A-01：肺癌细胞株；SGC-7901：胃癌细胞株；Cisplatin为对照药物顺铂。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
样品对肿瘤细胞生长抑制作用的测定方法
肿瘤细胞离体培养：
肿瘤细胞用DMEM培养液打匀后种入50mL培养瓶中，7mL/瓶，加入10％
新生牛血清，于37℃、5％CO2细培养箱中孵育，待细胞密度长到70-90％
时传代(贴壁细胞用Puck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
MTT法测定了目标化合物对不同瘤株的体外抑制作用：
取对数生长期的肺癌细胞株A549、子宫内膜癌细胞株Ishikawa、肝癌细胞株BEL-7407、肺癌细胞株SPC-A-01和胃癌细胞株SGC-7901，用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL的浓度后接种入96孔培养板，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，倾去培养基，加入用培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶联免疫仪在570nm测定吸光度(OD值)以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算细胞抑制率。细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％。根据所得的抑制率用bliss法计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
表1化合物结构及名称
表2化合物体外对肿瘤细胞生长的抑制作用(IC50：uM)
化合物 Ishikawa A549 BEL-7404 SPC-A-01 SGC-7901
1 60.96 ＞258 112.79 ＞258 117.78
2 ＞268 ＞268 ＞268 ＞268 ＞268
3 48.27 17.99 79.93 ＞245 11.95
4 29.28 142.51 110.70 100.90 89.42
5 1.99 2.90 8.25 46.11 11.24
6 1.85 10.75 17.46 34.38 3.65
7 ＞226 ＞226 ＞226 ＞266 92.96
8 26.95 19.22 29.20 99.53 67.60
9 15.29 90.17 133.94 ＞249 128.93
10 ＞238 ＞238 ＞238 ＞238 ＞238
11 21.03 82.66 13.75 42.69 18.60
12 26.81 ＞249 31.15 ＞249 25.16
13 1.81 10.72 13.13 61.16 24.86
14 16.30 26.95 75.28 70.20 36.04
15 4.21 21.60 43.87 104.36 39.98
16 146 ＞226 36.04 76.90 12.62
17 9.85 74.80 90.20 135.96 60.50
18 111.44 61.76 36.43 106.57 30.51
19 19.65 34.45 ＞235 ＞235 158
20 30.15 76.50 48.33 103.09 38.52
21 5.10 56.83 19.59 37.87 8.51
22 122.18 98.61 160.52 218.93 130.22
23 ＞220 ＞220 ＞220 ＞220 49.37
24 81.84 132.68 ＞219 ＞219 ＞219
25 88.52 89.68 ＞212 ＞212 ＞212
26 22.18 ＞240 50.58 ＞240 40.74
27 ＞248 ＞248 ＞248 ＞248 ＞248
28 24.16 19.82 17.87 36.55 58.38
29 43.07 41.08 81.77 57.65 124.44
30 7.98 1.52 5.06 6.26 12.64
31 4.95 7.44 13.42 33.78 11.58
32 3.87 11.48 22.16 26.33 39.50
33 1.42 4.73 16.43 21.62 12.73
34 ＞256 ＞256 ＞256 104.25 ＞256
35 ＞247 ＞247 ＞247 ＞247 ＞247
36 ＞235 141.93 120.73 130.58 119.06
37 10.54 23.38 42.86 37.01 21.14
Cisplatin 15.67 34.83 8.07 3.73 30.1

Claims (4)

1.{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺类衍生物的制备方法，其特征在于：由2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和DMF-DMA在一定量有机溶剂Ⅰ中于一定温度T1下搅拌反应，并通入N2保护，反应t1小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，冷却至室温，低温下析出固体物或油状物，过滤，用水淋洗，得到粗品中间体Ⅱ；所述的反应原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶3～4.0；有机溶剂Ⅰ的体积为原料2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的10-20倍，所述有机溶剂Ⅰ为下列一种或一种以上任意比例的混合物：DMF、二甲苯、甲苯；将上步得到的中间体Ⅱ继续和N-芳基碳酸胍及一定量的氢氧化钠固体在一定量的2-甲氧基乙醇溶液中，并通入N2保护，于一定温度T2下搅拌反应，反应t2小时后，用TLC检测反应进度，反应完成后，减压蒸馏除去反应物中的有机溶剂，逐渐析出固体，抽滤得粗产品，先用95％乙醇淋洗，再用大量水淋洗至中性，用有机溶剂重结晶得到目标产物Ⅰ，反应原料摩尔比为中间体Ⅱ∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.3-1.5∶1.0；所述反应温度T1为80-120℃，T2为100-125℃，所述的反应时间t1为4-14小时，t2为6-36小时;
其中 ：
2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑的通式为：
；
中间体Ⅱ的通式为：
；
N-芳基碳酸胍的通式为：
；
产物Ⅰ的通式为：
；
式中，
R1为H及处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素，或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的-NO2、-NHR3或-NHCOR3，其中R3为烷基、芳基、环烷基， -SH、-SCH3、-SO3H；R2为H或处于苯环不同取代位置及不同取代数的卤素；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的烃基；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氧基团；或处于苯环不同取代位置及不同取代数的含氮基团。
2.如权利要求1所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂Ⅰ为DMF。
3.如权利要求2所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述投料原料摩尔比为2-芳胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑∶DMF-DMA为1∶4.0；中间体Ⅱ∶N-芳基碳酸胍∶氢氧化钠为1∶1.5∶1.0。
4.如权利要求2或3所述的{4-[2-(芳基-甲基胺)-4-甲基-噻唑-5]-嘧啶-2}-芳胺衍生物的制备方法，其特征在于：反应温度T1为90℃；反应温度T2为110℃。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004043467A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Cyclacel Limited Anti-viral compounds
CN1989138A (zh) * 2004-05-26 2007-06-27 西克拉塞尔有限公司 可用于治疗增殖性疾病的2－取代的－4－杂芳基－嘧啶类
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
CN101309586A (zh) * 2005-09-24 2008-11-19 拜尔农作物科学股份公司 用作杀菌剂的噻唑类化合物
WO2009032667A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole and oxazole kinase inhibitors
WO2009076140A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Smithkline Beecham Corporation Thiazole and oxazole kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
WO2004043467A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Cyclacel Limited Anti-viral compounds
CN1989138A (zh) * 2004-05-26 2007-06-27 西克拉塞尔有限公司 可用于治疗增殖性疾病的2－取代的－4－杂芳基－嘧啶类
CN101309586A (zh) * 2005-09-24 2008-11-19 拜尔农作物科学股份公司 用作杀菌剂的噻唑类化合物
WO2009032667A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole and oxazole kinase inhibitors
WO2009076140A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Smithkline Beecham Corporation Thiazole and oxazole kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"4-{2-[(3,4-Dichlorophenyl)(methyl)-amino]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl}-N-(3-methylphenyl)pyrimidin-2-amine";Hai-Bo Li，等;《Acta Cryst.》;20110228;第67卷;第o260页 *
"4-{4-Methyl-2-[(methyl)(2-methylphenyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl}-N-(3-methylphenyl)pyrimidin-2-amine";Hai-Bo Shi，等;《Acta Cryst.》;20110228;第67卷;第o259页 *
"N-(3-Methoxyphenyl)-4-{4-methyl-2-[(methyl)(4-methylphenyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl}pyrimidin-2-amine";Hai-Bo Shi，等;《Acta Cryst.》;20110228;第67卷;第o261页 *

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