CN101602728B - N－取代苯环的3，5－吡唑二酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成技术领域，公开了具有抗肿瘤活性的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物、其合成方法及其用途。本发明化合物具有通式I结构，式中R1为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；R2为对位苄氧基、对位羟基、对位氯、对位溴；R3为正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为氢或羟基。该化合物用于治疗肿瘤疾病，经体外抗癌活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用，开发成为新药后可作为活性成分可应用于临床预防和治疗癌症。
Description
技术领域
本发明属药物化学合成领域，涉及保泰松类衍生物，具体涉及具有抗肿瘤活性的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物、其合成方法及其用途。
背景技术
保泰松属于非甾体抗炎药的一种，具有3，5-吡唑二烷酮的结构，于1952年问世，其具有有很好的消炎镇痛作用，用于治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎，但对肝、造血系统有毒害，应用日益减少。随着分子药理学的深入研究，逐步发现保泰松类衍生物又有新的用途和疗效，具有抗病毒和抗菌等生物活性。但目前未见有此类含3，5-吡唑二烷酮化合物抗肿瘤的文献报道。
发明内容
为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类含N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物，从而为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新途径；本发明另一目的在于提供其制备方法；又一目的在于提供其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述保泰松类似物化学结构通式如下：
式中，R1为氢、间位C1-4烷基、对位C1-4烷基或对位卤素取代；R2为对位苄氧基、对位羟基或对位卤素取代；R3为C1-4烷基、环丙烷甲基或苄基取代；R4为氢或羟基。卤素为氟、氯或溴原子。
优选R1为氢、间甲基、对甲基、对位氯或对位溴；R2为对位苄氧基、对位羟基、对位氯或对位溴；R3为正丁基、异丁基、环丙甲基或苄基；R4为氢或羟基。
本发明所述N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物的制备方法，其特征在于：
当R1为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；R2为对位苄氧基；R3为正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为氢时，包含如下合成步骤：a.将苯胺或取代苯胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，再与苯酚偶合得到对羟基偶氮苯或苯环取代物。b.将对羟基偶氮苯或苯环取代物与氯化苄反应生成对苄氧基偶氮苯或苯环取代物。c.将对苄氧基偶氮苯或其苯环取代物与锌粉发生还原反应生成对苄氧基氢化偶氮苯或其苯环取代物。d.将对苄氧基氢化偶氮苯或其苯环取代物与取代的丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物。取代苯胺为间甲基苯胺、对甲基苯胺、对氯苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯、异丁基丙二酸二乙酯、环丙甲基丙二酸二乙酯或苄基丙二酸二乙酯。
当R1为氢、间甲基、对甲基、对位氯、对位溴；R2选自对位苄氧基、对位羟基；R3选自正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为羟基时，包含如下合成步骤：将上述制得的N-取代苯环4-位单取代的吡唑二酮化合物氢化再与过氧化氢发生氧化反应生成N-取代苯环的4-位羟基取代的3，5-吡唑二酮化合物。
当R1为对位氯、对位溴；R2为对位氯、对位溴；R3选自正丁基、异丁基、环丙甲基、苄基；R4为氢时，包含如下合成步骤：a.将对位取代苯胺与二氧化锰反应生成苯环取代的偶氮苯。b.将苯环取代的偶氮苯与锌粉发生还原反应生产苯环取代的氢化偶氮苯。c.将苯环取代的氢化偶氮苯与取代的丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物。对位卤代苯胺为对氯苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯、异丁基丙二酸二乙酯、环丙甲基丙二酸二乙酯或苄基丙二酸二乙酯。
本发明所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物对肝癌细胞(HepG-2)、肺癌细胞(SPCA1)、食管鳞癌细胞(Ec9706)和子宫颈癌细胞(Hela)有很好的抑制作用。其中有些化合物对肝癌细胞(HepG-2)、食管鳞癌细胞(Ec9706)和子宫颈癌细胞(Hela)的IC50值约为3.8～73.17μg/ml，与临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶和顺铂作对照，与其活性相当。因此，本发明提供的此类保泰松类似物为开发新型抗肿瘤药物开辟了另一有效途径，该类化合物的合成反应设计合理，反应条件温和，操作简单，反应收率高，如能开发成为新药将有良好的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。
合成化合物表征使用的仪器：熔点使用X5型显微数字熔点测定仪，温度未经校正；NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定；IR谱用Nicolet IR200型红外吸收光谱仪，KBr压片。
实施例1
1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮的制备
将适量碎冰及盐酸加入50ml反应瓶中，在搅拌下加入苯胺5.0g(53.8mmol)，于5～10℃缓慢加入亚硝酸钠3.88g(56.2mmol)，加毕，以淀粉碘化钾试纸测试反应液，如试纸呈深蓝色，即示重氮化反应已达终点。在另一反应瓶中投入适量碎冰、苯酚5.0g(53.2mmol)及30％氢氧化钠溶液100ml，在搅拌下缓慢加入上述重氮盐溶液，反应温度控制在0～10℃，加毕，继续搅拌20分钟，然后用盐酸调节pH值为2～3，过滤，水洗至中性，干燥，得化合物对羟基偶氮苯。
将乙醇20ml、对羟基偶氮苯4.0g(20mmol)及氢氧化钠0.86g(21.5mmol)依次投入反应瓶中，搅拌溶解1小时，加入氯化苄2.8ml(22.1mmol)，然后升温至80℃，加热回流2小时，冷却至20～25℃，过滤，适量的乙醇洗涤，干燥，即得化合物对苄氧偶氮苯。
将乙醇25ml、对苄氧基偶氮苯4.0g(13.9mmol)及40％氢氧化钠溶液6.5ml依次投入反应瓶中，在搅拌下升温至75～80℃，加入锌粉2.8g(43.0mmol)，加热回流至反应混合物由红棕色变为灰白色，即达到终点。搅拌下冷却至20～25℃，并继续搅拌4小时，过滤，水洗至中性，少量的乙醇洗，干燥，即得对苄氧基氢化偶氮苯，直接用于下一步反应。
将金属钠0.8g(34.8mmol)加入反应瓶中，搅拌下慢慢加入绝对无水乙醇17ml，待金属钠溶解完毕，加入正丁基丙二酸二乙酯5.0ml(22.7mmol)，无水亚硫酸钠0.25g(2.0mmol)升温至60～70℃，加入对苄氧氢化偶氮苯(含锌粉)6.0g，继续升温至回流，在回流条件下反应8～10小时，蒸出乙醇，冷却至40～50℃，加入水40ml，搅拌30分钟，过滤，滤液用15ml×3的氯仿萃取，水层用盐酸调pH值3～4，得到粘稠状固体。将该固体用甲醇重结晶，得到化合物1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮。
产品为白色粉末。m.p.130-134℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.91(t，3H，-CH3)，1.37(m，2H，-CH2-)，1.46～1.52(m，2H，-CH2-)，2.08(m，2H，-CH2-)，3.37(t，1H，H-4)，4.98(s，2H，-CH2-)，6.90(d，2H，J＝8.9Hz，H-Ph)，7.30(m，12H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝415.2022，实测值[M+H]+＝415.2007。IR(KBr)：2959，2858，1755，1726，。
实施例2
1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-异丁基-3，5-吡唑烷二酮的制备
用异丁基丙二酸二乙酯替代正丁基丙二酸二乙酯，制备方法同实施例1。
产物为白色粉末。m.p.129-131℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.96(s，3H，-CH 3)，0.98(s，3H，-CH 3)，1.94(d，2H，J＝6.79Hz，-CH2-)，2.10～2.17(m，1H，-CH)，3.39(m，1H，H-4)，4.98(s，2H，-CH 2-)，6.90(d，2H，J＝8.90，H-Ph)，7.17～7.38(m，12H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝415.2022，实测值[M+H]+＝415.2018。IR(KBr)：2948，2864，1753，1719。
实施例3
1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-环丙甲基-3，5-吡唑烷二酮的制备
用环丙甲基丙二酸二乙酯替代正丁基丙二酸二乙酯，制备方法同实施例1。
产物为淡黄色粉末。m.p.135-137℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.23(m，2H，-CH2-)，0.46(m，2H，-CH2-)，0.92(m，1H，-CH)，2.06(t，2H，-CH2-)，3.42(t，1H，J＝5.16Hz，H-4)，4.98(s，2H，-CH2-)，6.90(d，2H，J＝8.88Hz，H-Ph)，7.17～7.25(m，3H，H-Ph)，7.31～7.37(m，8H，H-Ph)，MS：[M+H]+＝413.1865，实测值[M+H]+＝413.2。IR(KBr)：3064，2927，1718，1688。
实施例4
1-(4-苄氧基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮的制备
用间甲基苯胺替代苯胺，制备方法同实施例1。
产品为类白色粉末。m.p.123-124℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.91(t，3H，J＝7.24Hz，-CH3)，1.37(m，2H，CH2-)，1.48(m，2H，-CH2-)，2.07(m，2H，-CH2-)，2.31(s，3H，-CH3)，3.36(m，1H，，H-4)，4.98(s，2H，-CH2-)，6.91(m，2H，J＝8.88Hz，H-Ph)，7.01(m，2H，H-Ph)，7.16～7.25(m，4H，H-Ph)，7.33～7.38(m，5H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝429.2100，实测值[M+H]+＝429.2178。IR(KBr)：32949，2861，1754，1717。
实施例5
1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮的制备
用对甲基苯胺替代苯胺，制备方法同实施例1。
产品为白色粉末。m.p.148-149℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.91(t，3H，J＝3.16Hz，-CH3)，1.37(m，2H，-CH2-)，1.49(m，2H，-CH2-)，2.07(m，2H，-CH 2-)，2.28(s，3H，-CH 3)，3.36(m，1H H-4)，4.98(s，2H，-CH2-)，6.90(d，2H，J＝8.96Hz，H-Ph)，7.11(d，2H，J＝8.28Hz，H-Ph)，7.16～7.25(m，4H，H-Ph)，7.32～7.38(m，5H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝429.2100，实测值[M+H]+＝429.2180。IR(KBr)：2951，2847，1751，1715。
实施例6
1-(4-苄氧基苯基)-2-(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮的制备
用对氯苯胺替代苯胺，制备方法同实施例1。
产品为白色粉末。m.p.168-169℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.91(t，3H，J＝14.4Hz，-CH3)，1.38(m，2H，-CH2-)，1.48(m，2H，-CH2-)，2.08(m，2H，-CH2-)，3.37(t，1H，H-4)，4.99(s，2H，-CH2-)，6.91(d，2H，J＝8.87Hz，H-Ph)，7.19～7.38(m，11H，H-Ph)；MS：[M+Na]+＝449.1632，实测值[M+Na]+＝449.1623；IR(KBr)：2949，2855，1755，1605。
实施例7
1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮的制备
1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮制备方法实施例5。
将1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮5.0g(12.9mmol)、甲醇25ml和2mol/L氢氧化钠0.75ml加入反应瓶中，搅拌下加入30％过氧化氢9.0ml(79.4mmol)，常温反应24小时。往反应液中加水50ml，以25ml×3的乙酸乙酯萃取，然后将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水洗3次，分出有机层，减压蒸干，加入乙醚20ml重结晶，过滤，少量的乙醚洗涤，晾干，得1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮。
产品为白色粉末。m.p.195-198℃.1H NMR(400Hz，d-Acetone)：δ0.87(t，3H，J＝7.18Hz，-CH3)，1.32～1.41(m，4H，-CH2-)，1.95(m，2H，-CH2-)，2.24(s，3H，-CH 3)，6.76～6.80(m，2H，H-Ph)，7.12～7.24(m，6H，H-Ph)；MS：[M+Na]+＝377.1477，实测值[M+Na]+＝377.1479。IR(KBr)：3338，2961，，2865，1736，1692。
实施例8
1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮的制备
1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮制备方法实施例4。
以1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮为原料，制备方法同实施例7。
产品为白色粉末。m.p.172-175℃.1H NMR(400Hz，d-DMSO)：δ0.88(t，3H，J＝7.04Hz，-CH3)，0.90～1.43(m，4H，-CH 2-)，1.97(m，2H，-CH2-)，2.04～2.09(m，1H，4-OH)，2.28(s，3H，-CH3)，6.80(m，2H，H-Ph)，7.02(m，1H，H-Ph)，7.13(m，1H，H-Ph)，7.22(m，4H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝377.1477，实测值[M+H]+377.1476。IR(KBr)：3345，3062，2963，1737，1688。
实施例9
1-(4-羟基苯基)-2-(4-氯苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮的制备
1-(4-羟基苯基)-2-(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮制备方法实施例6。
以1-(4-羟基苯基)-2-(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮为原料，制备方法类同实施例7。
产品为白色粉末。m.p.147-149℃.1H NMRδ(400Hz，DMSO)：0.86(t，3H，J＝7.10Hz，-CH3)，1.26～1.41(m，4H，-CH2-)，1.95(m，2H，-CH2-)，6.65(m，2H，H-Ph)，7.05(m，2H，H-Ph)，7.19～7.26(m，4H，H-Ph)；MS：[M+Na]+＝399.1088，实测值[M+Na]+＝399.1086。IR(KBr)：3422，2960，1702，1597，
实施例10
1-(4-羟基苯基)-2-苯基-4-环丙甲基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮的制备
1-(4-羟基苯基)-2-苯基-4-环丙甲基-3，5-吡唑烷二酮制备方法实施例3。
以1-(4-羟基苯基)-2-苯基-4-环丙甲基-3，5-吡唑烷二酮为原料制备方法同实施例7。
产品为白色粉末。m.p.107-109℃.1H NMR(400Hz，d-DMSO)：δ0.13～0.15(m，2H，-CH2-)，0.42～0.66(m，2H，-CH2-)，0.66(m，1H，-CH-)，1.93(m，2H，-CH2-)，6.79(m，2H，H-Ph)，7.19～7.24(m，3H，H-Ph)，7.32～7.40(m，4H，H-Ph)；MS：[M+Na]+＝361.1164，实测值[M+Na]+＝361.1170。IR(KBr)：3410，3063，1696，1596。
实施例11
1，2-二(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮的制备
往250ml的单口瓶中加入对氯苯胺5g(39.4mmol)和甲苯160ml，搅拌使对氯苯胺溶解，然后加入二氧化锰17g(195.4mmol)，加热回流，反应至体系中无水生成为止。反应完全后，降温至70～80℃左右，趁热过滤，母液减压浓缩至大约一半，放入冰箱静置5小时，过滤，用少量冷的甲苯洗涤，烘干，得黄色结晶4′，4-二氯偶氮苯。
将加入4′，4-二氯偶氮苯2.9g(11.6mmol)，丙酮60ml加入250ml的单口瓶中，搅拌下加入饱和氯化铵溶液5ml，再加入锌粉6g，常温下反应5小时，过滤，丙酮洗，母液减压浓缩至约20ml时，倒入80ml的冰水中，搅匀后放入冰箱，静置5小时，过滤，用50％的丙酮洗，真空下干燥，得淡黄色固体4′，4-二氯氢化偶氮苯。
往50ml的三口烧瓶中加入金属钠0.5g(21.7mmol)、慢慢加入绝对无水乙醇11ml，搅拌下溶解后加入正丁基丙二酸二乙酯1.3ml(5.9mmol)，升温至50℃，加入4′，4-二氯氢化偶氮苯1g(4.0mmol)，继续加热，回流反应8小时，常用蒸馏至120℃，降温至80℃，加水50ml，搅拌20分钟，过滤，滤液用氯仿15ml×3萃取，分出水层，用稀盐酸调pH值为6～7，析出固体，过滤，得粗品，以20ml乙醇重结晶得1，2-二(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮。
产品为白色结晶。m.p.133-135℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.91(t，3H，J＝7.13Hz，-CH3)，1.34～1.48(m，4H，-CH2-)，2.06～2.19(m，2H，-CH2-)，3.14(t，1H，J＝5.76Hz，H-4)，7.24～7.28(m，4H，H-Ph)，7.30～7.33(m，4H，H-Ph)；MS：[M+H]+＝377.0824，实测值[M+H]+＝377.0822。IR(KBr)：3061，2928，1759，1714。
实施例12
1，2-二(4-溴苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮的制备
用对溴苯胺替代对氯苯胺，制备方法同实施例11。
产品为淡黄色粉末。m.p.165～166℃.1H NMR(400Hz，CDCl3)：δ0.90(t，3H，J＝7.20Hz，-CH3)，1.33～1.46(m，4H，-CH2-)，2.05～2.17(m，2H，-CH -2-)，3.39(t，1H，J＝5.74Hz，H-4)，7.16～7.26(m，4H，H-Ph)，7.44～7.48(m，4H，H-Ph)；-MS：[M+H]+＝46.9813，实测值[M+H]+＝46.9813。IR(KBr)：2966，-2855，1757，1717.。
应用例1
1-(4-苄氧基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮(实施例4的化合物)体外抗肿瘤活性测试：以MTT法采用四种细胞系，分别为肝癌细胞(HepG-2)、肺癌细胞(SPCA1)、食管鳞癌细胞(Ec9706)和子宫颈癌细胞(Hela)。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入200ul，铺板使待测细胞调密度至6000个/孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。5％CO2下37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度本发明合成的药物(实施例4的化合物)，培养24小时后，即可加药，一般设9个梯度，每孔200ul，设6个复孔。5％CO2下37℃孵育24小时，倒置显微镜下观察，每孔加入20ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。用SPSS软件对实验结果进行统计并计算IC50值。IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，38.75；子宫颈癌(Hela)，38.48；食管鳞癌(Ec9706)，83.32；肝癌(HepG-2)，46.41。
应用例2
1-(4-羟基苯基)-2-(4-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮(实施例7合成的化合物)体外抗肿瘤活性测试同应用例1。
IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，10.42；子宫颈癌(Hela)，5.29；食管鳞癌(Ec9706)，5.07；肝癌(HepG-2)，3.75。
应用例3
1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮(实施例8合成的化合物)体外抗肿瘤活性测试同应用例1。
IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，19.96；子宫颈癌(Hela)，11.31；食管鳞癌(Ec9706)，6.88；肝癌(HepG-2)，16.96。
应用例4
1，2-二(4-氯苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮(实施例11合成的化合物)体外抗肿瘤活性测试同应用例1。
IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，61.19；子宫颈癌(Hela)，73.17；食管鳞癌(Ec9706)，65.77；肝癌(HepG-2)，33.85。
应用例5
1，2-二(4-溴苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮(实施例12合成的化合物)体外抗肿瘤活性测试同应用例1。
IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，25.13；子宫颈癌(Hela)，20.61；食管鳞癌(Ec9706)，11.91；肝癌(HepG-2)，11.22。
对比例
5-氟尿嘧啶体外抗肿瘤活性测试同应用例1。
IC50(μg/ml)值测试结果：肺癌(SPCA1)，32.50；子宫颈癌(Hela)，25.39；食管鳞癌(Ec9706)，37.74；肝癌(HepG-2)，18.26。
Claims (6)
1.N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物，其特征在于，具有通式I所述结构：
R1为间甲基或对位溴；R2为对位苄氧基、对位羟基、对位氯或对位溴；R3为正丁基或异丁基；R4为氢或羟基，但不包括1-(4-苄氧基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮、1-(间甲基苯基)-2-(对羟基苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑烷二酮。
2.根据权利要求1所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物，其特征在于，其中该化合物是以下化合物之一：
1-(4-羟基苯基)-2-(3-甲基苯基)-4-正丁基-4-羟基-3，5-吡唑烷二酮；
1，2-二(4-溴苯基)-4-正丁基-3，5-吡唑二酮。
3.如权利要求1所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物的制备方法，其特征在于：当为R1为间甲基或对位溴；R2为对位苄氧基；R3为正丁基或异丁基；R4为氢时，包含如下合成步骤：a.将取代苯胺与亚硝酸钠发生重氮化反应，再与苯酚偶合得到对羟基偶氮苯环取代物；b.将对羟基偶氮苯环取代物与氯化苄反应生成对苄氧基偶氮苯环取代物；c.将对苄氧基偶氮苯环取代物与锌粉发生还原反应生成对苄氧基氢化偶氮苯环取代物；d.将对苄氧基氢化偶氮苯环取代物与取代的丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物；取代苯胺为间甲基苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯或异丁基丙二酸二乙酯。
4.如权利要求1所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物的制备方法，其特征在于：当R1为间甲基或对位溴；R2为对位苄氧基或对位羟基；R3选自正丁基或异丁基；R4为羟基时，包含如下合成步骤：将权利要求3制备的N-取代苯环4-位单取代-3，5-吡唑二酮化合物经氢化再与过氧化氢发生氧化反应生成N-取代苯环-4-位羟基取代-3，5-吡唑二酮化合物。
5.如权利要求1所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物的制备方法，其特征在于：当R1为对位溴；R2为对位氯或对位溴；R3选自正丁基或异丁基；R4为氢时，包含如下合成步骤：a.将对位卤代苯胺与二氧化锰反应生成苯环卤代的偶氮苯；b.将苯环卤代的偶氮苯与锌粉发生还原反应生成苯环卤代的氢化偶氮苯；c.将苯环卤代的氢化偶氮苯与取代的丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下发生环合反应生成N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物；对位卤代苯胺为对氯苯胺或对溴苯胺；取代的丙二酸二乙酯为正丁基丙二酸二乙酯或异丁基丙二酸二乙酯。
6.如权利要求1或2所述的N-取代苯环的3，5-吡唑二酮化合物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗肝癌、胃癌、食管癌或子宫颈癌药物。
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