CN105175241A - 三联苯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

三联苯类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(II)所示的三联苯类化合物，并公开了其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供的三联苯类化合物的制备方法工艺简单，反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。产物结构单一，无异构体生成，产物具有抗肿瘤活性。

Description

三联苯类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一类新的三联苯类化合物及其制备和抗肿瘤的应用。
(二)背景技术
含有三联苯结构的化合物常常在免疫抑制活性,抗氧化,神经保护活性,细胞毒活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外,该类化合物在液晶性和电致发光性方面也表现良好,在液晶材料方面有着广泛应用。目前有关该类化合物主要是通过Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶联反应制备，但该方法存在使用价格较贵的金属催化剂等缺点。因此，开发新的合成方法来制备结构新颖的三联苯类化合物，具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
本发明采用如下技术方案：
一种式(II)所示的三联苯类化合物：
式(II)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H；不同苯环上的R2表示两个苯环为相同的取代情况；
优选R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R1、R2不全部同时为H；
所述R1为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。
所述R2为氢时，是指相应苯环上的2-5位全部为氢，没有取代基。
更进一步，优选R1为氢、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3,4-二甲氧基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-对乙基苯基；R2为氢、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、3，4-二甲氧基或苯基，且R1、R2不全部同时为H。
优选本发明所述的三联苯类化合物为式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：
式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)中的Me表示CH3，这是本领域技术人员公知的甲基的表达方式。
本发明还提供了所述式(II)所示的三联苯类化合物的制备方法，具体制备方法如下：
将式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物在惰性有机溶剂中，在碱性物质作用下，在70～130℃温度下搅拌反应2～25小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的三联苯类化合物。
式(I)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H；
优选式(I)中的R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R1、R2不全部同时为H。
所述式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物与碱性物质的物质的量之比为1：0.5～2.0，优选为1：0.8～1.2。
所述的惰性有机溶剂选自取代苯类、醚类、腈类、酰胺类或亚砜类溶剂，优选为下列之一：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，更优选为甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述的惰性有机溶剂的体积用量以式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物的质量计为5～20mL/g。
所述的碱性物质为无机碱或有机碱；优选为氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠，更优选为碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠。
本发明的反应温度优选90～130℃，更优选90～110℃。
反应时间优选10～25小时，更优选13～20小时。
所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩除去溶剂后剩余物经柱层析分离，以石油醚、二氯甲烷体积比1:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标产物的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式(II)所示的三联苯类化合物。
本发明的原料式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物可按以下方法制得：式(III)所示的苯乙炔类化合物与式(IV)所示的苯乙酮类化合物，在二甲基亚砜溶剂中，在叔丁醇钾(简称t-BuOK)的作用下，100℃温度下反应1.5～3小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物。
反应式如下：
式(III)中，R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；
式(IV)中，R2为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，优选R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；
式(III)中的R1和式(IV)中的R2不全部同时为H。
所述式(III)所示的苯乙炔类化合物、式(IV)所示的苯乙酮类化合物、叔丁醇钾的物质的量之比为1：1～1.5：1～1.5。
所述二甲基亚砜的体积用量一般以式(III)所示的苯乙炔类化合物的质量计为5～50mL/g。
所述式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物的制备方法中，所述反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩除去溶剂后剩余物用柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比10:1的混合溶剂为洗脱剂，收集含有目标产物的洗脱液，洗脱液减压蒸馏，干燥得到式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物。
分子多样性是发现创新药物的物质基础，发明人设计合成了结构新颖的三联苯类化合物，以研究具有抗肿瘤活性的先导化合物。
本发明提供的式(II)所示的三联苯类化合物具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
进一步，本发明所述式(II)所示的三联苯类化合物可用于制备抗胃癌药物。
更进一步，本发明所述式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)所示的化合物可用于制备抗胃癌药物。
本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供一种新的三联苯类化合物的制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。(2)产物结构单一，无异构体生成。
本发明所提供的三联苯类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例的反应原料按以下方法制得：化合物(I-2)的制备
在试管反应器中加入0.1793g(0.74mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.0981g(0.82mmol)苯乙酮，0.0955g(0.85mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，V：V)，得目标化合物0.0975g，收率37％。M.p.158-160℃
化合物(I-3)的制备
在试管反应器中加入0.5635g(2.34mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.4670g(3.11mmol)对甲氧基苯乙酮，0.3570g(3.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2844g，收率31％。M.p.133-134℃
化合物(I-4)的制备
在试管反应器中加入0.2101g(2.06mmol)苯乙炔，0.3123g(2.08mmol)对甲氧基苯乙酮，0.2467g(2.20mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3272g，收率63％。M.p.114-115℃
化合物(I-5)的制备
在试管反应器中加入0.2563g(1.75mmol)对乙氧基苯乙炔，0.2480g(2.07mmol)苯乙酮，0.2443g(2.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3074g，收率67％。M.p.112-113℃
化合物(I-6)的制备
在试管反应器中加入0.1674g(1.03mmol)3,4-二甲氧基苯乙炔，0.1494g(1.24mmol)苯乙酮，0.1440g(1.28mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.1293g，收率44％。M.p.121-122℃
化合物(I-7)的制备
在试管反应器中加入0.2430g(2.02mmol)对氟苯乙炔，0.2503g(2.08mmol)苯乙酮，0.2501g(2.23mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2913g，收率60％。M.p.107-108℃
化合物(I-8)的制备
在试管反应器中加入0.3116g(2.28mmol)对氯苯乙炔，0.2815g(2.34mmol)苯乙酮，0.2993g(2.67mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.4262g，收率73％。M.p.123-125℃
化合物(I-10)的制备
在试管反应器中加入0.2515g(1.93mmol)对乙基苯乙炔，0.2704g(2.25mmol)苯乙酮，0.2539g(2.26mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2086g，收率43％。M.p.86-87℃
化合物(I-11)的制备
在试管反应器中加入0.2009g(1.47mmol)对氯苯乙炔，0.2482g(1.65mmol)对甲氧基苯乙酮，0.1890g(1.68mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3008g，收率71％。M.p.154-156℃
化合物(I-12)的制备
在试管反应器中加入0.4233g(3.52mmol)对氟苯乙炔，0.5372g(3.58mmol)对甲氧基苯乙酮，0.4744g(4.22mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.5401g，收率57％。M.p.130-132℃
化合物(I-13)的制备
在试管反应器中加入0.4440g(2.15mmol)对乙基联苯乙炔，0.3012g(2.51mmol)苯乙酮，0.3207g(2.86mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3983g，收率57％。M.p.158-160℃
化合物(I-14)的制备
在试管反应器中加入0.2712g(2.05mmol)对甲氧基苯乙炔，0.2855g(2.13mmol)对甲基苯乙酮，0.2703g(2.41mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.1476g，收率29％。M.p.127-129℃
化合物(I-15)的制备
在试管反应器中加入0.2604g(1.97mmol)对甲氧基苯乙炔，0.3106g(2.07mmol)间甲氧基苯乙酮，0.2606g(2.32mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2469g，收率44％。M.p.116-118℃
化合物(I-16)的制备
在试管反应器中加入0.2760g(2.02mmol)对氯苯乙炔，0.2880g(2.15mmol)对甲基苯乙酮，0.2687g(2.39mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.2336g，收率43％。M.p.128-130℃
化合物(I-17)的制备
在试管反应器中加入0.2754g(2.02mmol)对氯苯乙炔，0.3056g(2.03mmol)间甲氧基苯乙酮，0.2601g(2.34mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3064g，收率53％。M.p.79-80℃
化合物(I-18)的制备
在试管反应器中加入0.2669g(1.95mmol)对氯苯乙炔，0.3629g(2.01mmol)3,4-二甲氧基苯乙酮，0.2682g(2.39mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3466g，收率56％。M.p.127-129℃
化合物(I-19)的制备
在试管反应器中加入0.2530g(1.85mmol)对氯苯乙炔，0.3700g(1.89mmol)4-联苯乙酮，0.2382g(2.12mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.4627g，收率75％。M.p.197-200℃
化合物(I-20)的制备
在试管反应器中加入0.2054g(1.55mmol)对甲氧基苯乙炔，0.2445g(1.63mmol)对甲氧基苯乙酮，0.2114g(1.88mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3510g，收率80％。M.p.155-156℃
化合物(I-21)的制备
在试管反应器中加入0.2043g(1.55mmol)对甲氧基苯乙炔，0.2932g(1.63mmol)3,4-二甲氧基苯乙酮，0.2047g(1.82mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加热1.5h，反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目标化合物0.3139g，收率65％。M.p.152-154℃
实施例1：化合物(II-1)的制备
在反应容器中加入β，γ－不饱和酮(I-1)(0.1840g，0.7293mmol)，碳酸铯(0.2796g，0.7967mmol)，在1，4－二氧六环(2mL)中混合，90℃油浴中搅拌反应13小时；反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩后剩余物用柱层析分离(洗脱剂为石油醚：二氯甲烷:＝1:1，V:V)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(II-1)，0.0821g，收率为61.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.73-7.72(m,3H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz1H),7.33-7.29(m,4H),7.23(t,J＝7.4Hz,2H),7.19-7.16(m,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H)
实施例2：
将碳酸铯改为叔丁醇钾(0.0831g，0.7405mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0774g，收率为58.7％。
实施例3：
将碳酸铯改为甲醇钠(0.0404g，0.7479mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0734g，收率为55.9％。
实施例4：
将碳酸铯改为氢氧化钠(0.0288g，0.7200mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0284g，收率为21.4％。
实施例5：
将溶剂1，4－二氧六环改为四氢呋喃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0135g，收率为10％。
实施例6：
将溶剂1，4－二氧六环改为甲苯，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0805g，收率为60.6％。
实施例7：
将溶剂1，4－二氧六环改为乙腈，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0698g，收率为52.5％。
实施例8：
将溶剂1，4－二氧六环改为二甲基甲酰胺，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0811g，收率为61％。
实施例9：
将溶剂1，4－二氧六环改为二甲基亚砜，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0759g，收率为57.1％。
实施例10：
将反应温度降低到70℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0146g，收率为11％。
实施例11：
将反应温度升高到130℃，其他操作同实施例1，得到目标化合物(II-1)，0.0484g，收率为36.4％。
实施例12：
将碳酸铯的量改为0.1206g，0.3702mmol，其他操作同实施例1，0.0558g，收率为42％。
实施例13：
将碳酸铯的量改为0.4824g，1.4808mmol，其他操作同实施例1，0.0624g，收率为47％。
实施例14：化合物(II-2)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-2)(0.2547g，0.7051mmol)，制得目标化合物(II－2)，0.1170g，收率为70.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.34-7.30(m,4H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.21-7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H)
实施例15：化合物(II-3)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-3)(0.2026g，0.5178mmol)，制得目标化合物(II－3)，0.0814g，收率为58.9％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77-7.75(m,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),7.14(s,1H),6.90(s,1H),6.82-6.79(m,4H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.83(s,3H),3.76(s,3H)
实施例16：化合物(II-4)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-4)(0.1811g，0.7178mmol)，制得目标化合物(II－4)，0.0939g，收率为66.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.66(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.40-7.37(m,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),6.82-6.78(m,4H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)
实施例17：化合物(II-5)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-5)(0.1928g，0.7239mmol)，制得目标化合物(II－5)，0.0906g，收率为66.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73-7.71(m,3H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.32-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)
实施例18：化合物(II-6)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-6)(0.1578g，0.5589mmol)，制得目标化合物(II－6)，0.0714g，收率为64.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),7.25-7.21(m,3H),7.19-7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H)
实施例19：化合物(II-7)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-7)(0.4104g，1.7080mmol)，制得目标化合物(II－7)，0.2097g，收率为69.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73-7.71(m,3H),7.66-7.62(m,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.34-7.29(m,4H),7.25-7.22(m,2H),7.20-7.15(m,3H)
实施例20：化合物(II-8)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-8)(0.1943g，0.7568mmol)，制得目标化合物(II－8)，0.1006g，收率为72.1％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.62-7.58(m,3H),7.46-7.42(m,3H),7.33-7.28(m,4H),7.25-7.22(m,2H),7.20-7.17(m,1H)
实施例21：化合物(II-9)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-9)(0.1833g，0.7757mmol)，制得目标化合物(II－9)，0.0791g，收率为58.5％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.72(m,2H),7.59-7.57(m,3H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,6H),7.25-7.22(m,2H),7.20-7.17(m,1H),2.43(s,3H)
实施例22：化合物(II-10)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-10)(0.1966g，0.7853mmol)，制得目标化合物(II－10)，0.0730g，收率为51.3％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.72(m,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,6H),7.25-7.22(m,2H),7.20-7.17(m,1H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例23：化合物(II-11)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-11)(0.2131g，0.7431mmol)，制得目标化合物(II－11)，0.1312g，收率为82.3％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.78(m,4H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)
实施例24：化合物(II-12)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-12)(0.2045g，0.7566mmol)，制得目标化合物(II－12)，0.0743g，收率为47.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73-7.71(m,3H),7.63-7.60(m,3H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.25(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.81-6.78(m,4H),3.82(s,3H),3.76(s,3H)
实施例25：化合物(II-13)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-13)(0.2685g，0.8225mmol)，制得目标化合物(II－13)，0.1263g，收率为70％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.76-7.71(m,6H),7.62-7.59(m,3H),7.47-7.43(m,1H),7.35-7.30(m,6H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.18(m,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例26：化合物(II-14)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-14)(0.2561g，0.9616mmol)，制得目标化合物(II－14)，0.0838g，收率为44.4％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)
实施例27：化合物(II-15)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-15)(0.2202g，0.7799mmol)，制得目标化合物(II－15)，0.0814g，收率为49.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.99(m,3H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.75-6.73(m,1H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.72(s,3H)
实施例28：化合物(II-16)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-16)(0.1974g，0.7291mmol)，制得目标化合物(II－16)，0.1009g，收率为69.7％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.28(s,3H)
实施例29：化合物(II-17)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-17)(0.2475g，0.8631mmol)，制得目标化合物(II－17)，0.1395g，收率为75.4％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.58(m,3H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.31-7.30(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.86-6.85(m,1H),6.76-6.73(m,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H)
实施例30：化合物(II-18)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-18)(0.2617g，0.8261mmol)，制得目标化合物(II－18)，0.1409g，收率为69.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.59-7.57(m,3H),7.44(s,1H),7.43-7.42(m,2H),7.25(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.75(s,3H)
实施例31：化合物(II-19)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-19)(0.2170g，0.6520mmol)，制得目标化合物(II－19)，0.1535g，收率为90.3％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84-7.81(m,3H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.57-7.55(m,4H),7.54-7.49(m,4H),7.47-7.37(m,9H),7.34-7.32(m,1H)
实施例32：化合物(II-20)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-20)(0.2675g，0.9474mmol)，制得目标化合物(II－20)，0.0957g，收率为47.6％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.75-7.73(m,3H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,2H),6.81-6.78(m,4H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.75(s,3H)
实施例33：化合物(II-21)的制备
操作同实施例1，只是将β，γ－不饱和酮(I-1)改成β，γ－不饱和酮(I-21)(0.2263g，0.7245mmol)，制得目标化合物(II－21)，0.0768g，收率为43.8％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.75(s,3H)
实施例34：抗胃癌细胞SGC-7901生物活性测试
体外抗胃癌细胞SGC-7901活性测试方法：MTT法
A原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B细胞：胃癌细胞SGC-7901(购自中国科学院上海生命科学院细胞库)
C实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μLDMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)，结果如表1所示。
以胃癌细胞SGC-7901为模型，以顺铂为阳性对照品，测定了实施例中制备的三联苯化合物(II-1)～(II-21)样品体外对胃癌细胞生长的抑制作用。结果显示，部分化合物对实验所用的胃癌细胞SGC-7901有一定的抑制作用(结果详见表1)。
表1化合物(II)对SGC-7901的IC50(μM)
测试编号 化合物 IC50
1 (II-1) >100
2 (II-2) 30.81
3 (II-3) 38.76
4 (II-4) 89.42
5 (II-5) >100
6 (II-6) 92.13
7 (II-7) 63.39
8 (II-8) 75.86
9 (II-9) >100
10 (II-10) >100
11 (II-11) 56.42
12 (II-12) 78.21
13 (II-13) >100
14 (II-14) >100
15 (II-15) 95.43
16 (II-16) 66.12
17 (II-17) >100
18 (II-18) 30.21
19 (II-19) 55.12
20 (II-20) >100
21 (II-21) 34.56
22 对照药 5.43

Claims (10)

1.一种式(II)所示的三联苯类化合物：
式(II)中R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H；不同苯环上的R2表示两个苯环为相同的取代情况。
2.如权利要求1所述的三联苯类化合物，其特征在于所述R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对乙基苯基、氟、氯或溴中的一种或两种以上；R1、R2不全部同时为H。
3.如权利要求1所述的三联苯类化合物，其特征在于所述的三联苯类化合物为式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：
4.如权利要求1所述的式(II)所示的三联苯类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物在惰性有机溶剂中，在碱性物质作用下，在70～130℃温度下搅拌反应2～25小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的三联苯类化合物；
式(I)中，R1、R2各自独立为氢或相应苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上，所述卤素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同时为H。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物与碱性物质的物质的量之比为1：0.5～2.0。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性有机溶剂为下列之一：甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的碱性物质为氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾或甲醇钠。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物按以下方法制得：式(III)所示的苯乙炔类化合物与式(IV)所示的苯乙酮类化合物，在二甲基亚砜溶剂中，在叔丁醇钾的作用下，100℃温度下反应1.5～3小时，反应结束后反应液分离处理得到式(I)所示的β，γ－不饱和酮类化合物；
式(III)中，R1为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上；
式(IV)中，R2为氢或苯环上的取代基，所述的取代基选自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或卤素中的一种或两种以上；
式(III)中的R1和式(IV)中的R2不全部同时为H。
8.如权利要求1所述的三联苯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的三联苯类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的三联苯类化合物为式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：
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