CN102079735A - 一种三联苯类化合物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三联苯类化合物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶的应用。本发明三联苯衍生物的结构式如式(I)所示。本发明三联苯衍生物可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，该药物可以用于治疗老年痴呆症。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种三联苯类化合物及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术
人类面临的众多问题中疾病的威胁尤为严重，上世纪开发的来源于真菌次生代谢产物的青霉素在对抗疾病、维护健康方面起了极为重要的作用。真菌的代谢产物具有抗菌、抗肿瘤、免疫调节、酶抑制等多种其它药用价值。海洋真菌由于其生长环境具有高压、高盐、缺氧等特殊性，为了适应这种不同于陆地的生境，形成了独特的代谢途径，进而为结构新颖、生理活性显著的各类次级代谢产物的产生提供了可能。目前，从包括海洋真菌在内的海洋微生物中寻找新的药源已成为国际国内研究的热点。
胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶。胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶。乙酰胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱的缺失、神经信号传递失败，进而导致患者认知功能下降，记忆能力丧失，临床上表现为老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以抑制AChE活性，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，保证神经信号的正常传导，从而发挥对老年痴呆症的治疗作用。
老年痴呆症均老年疾病，随着我国人口结构逐步进入老龄化社会，老年痴呆症的发病率不断上升，开发新的有效的治疗药物，具有重大社会效应。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术的不足，提供一种可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的三联苯衍生物。
本发明另一目的在于提供上述三联苯衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述三联苯衍生物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
本发明三联苯衍生物其结构式如式(I)所示，
式(I)。
本发明三联苯衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)将海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的菌株接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
(2)将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
(3)将发酵产物过滤得到菌体和发酵液，发酵液经浓缩、萃取、减压浓缩，得到浸膏，再经层析分离，得到三联苯衍生物；
其中，所述海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的保藏单位为中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学，保藏号为CCTCCM 2010267，保藏日期为2010年10月15日。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(1)中，所述种子培养基的组分为：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，水2L。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(1)中，所述种子培养基的组 分为：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，水2L。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(2)中所述发酵培养基的组分为：葡萄糖2200g，蛋白胨200g，酵母膏200g，海盐250g，水100L。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(2)中所述静置培养的时间为30天，静置培养的温度为28℃。
作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤(3)中所述浓缩液萃取是用体积比为1∶1的乙酸乙酯萃取；所述浸膏用硅胶柱层析进行分离，分别用5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗。
作为一种优选方案，上述制备方法中，所述60％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分经Sephadex LH-20凝胶柱，用体积比为1∶1的甲醇-氯仿作为洗脱剂。
本发明三联苯衍生物对乙酰胆碱酯酶有抑制作用，可用于制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，因此可用于防治老年痴呆症。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明三联苯衍生物可用于防治老年痴呆症。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
本发明的化合物，可以从海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的发酵液中分离得到。海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2是从广东湛江海域红树植物Kandelia candel的茎中分离得到。具体步骤如下：
1.种子培养：
(1)配制种子培养基：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，自来水2000mL，平均分装于8个500mL锥形瓶，121℃灭25分钟。
(2)种子的培养：将海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的菌株接入种子培养基，在28℃的温度下，置摇床上以150rpm的转速，培养60小时得种子培养液。
2.发酵培养：
(1)配制发酵培养基：葡萄糖2200g，蛋白胨200g，酵母膏200g，海盐250g，自来水100L，121℃灭25分钟。
(2)发酵培养：
在超净台中将种子液5mL接入装有发酵培养基的锥形瓶中，于28℃静置培养30天。
3.提取分离：
发酵物过滤得菌体和发酵液，发酵液在低于50℃下浓缩至20L，浓缩液用体积比为1∶1的乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液在低于50℃下减压浓缩得浸膏24.5g。该浸膏经硅胶柱层析进行分离，分别用5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗，其中60％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分经Sephadex LH-20凝胶柱，用甲醇-氯仿(1∶1)为洗脱剂，反复层析后得到该化合物(27mg)。
实施例2
对实施例1中的化合物进行结构分析测试，得到以下理化性质数据：
白色固体，熔点266-267℃(温度计未校正)，EI-MS(m/z)：338[M]+，HR-EI-MS(m/z)：338.0786[M]+(理论值338.0785)
化合物的NMR数据见表1。
表1.化合物的NMR数据(In acetone-d6，125MHz/400MHz，TMS，ppm)
实施例3
对实施例1中的化合物进行乙酰胆碱酯酶抑制实验：
采用硫代乙酰胆碱碘盐(ATOH)为底物，5，5’-二硫双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)为显色剂，在0.01M磷酸缓冲液(pH＝7.0)中进行，用紫外-可见分光光度计在412nm波长处测量其吸光度的变化而计算酶的活性。样品配成DMSO溶液(均为20μmol/mL)，酶和底物用0.01M磷酸缓冲液配成适宜浓度溶液，1mL初始反应体系内含0.02unit酶，0.1μmol底物，0.1μmol显色剂，10μL DMSO。取适量酶和显色剂，加入空白DMSO溶液或样品的DMSO溶液，混匀，静置20分钟，加入底物，混匀，立即在412nm波长处检测1min内体系的吸光度的变化值。用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(B-S)/B]×100％，其中B为加空白DMSO时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，计算其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
结果测得该化合物对乙酰胆碱酯酶具有抑制作用，其IC50为5.1±0.1μM。
Claims (10)
1.一种三联苯衍生物，其特征在于其结构式如式(I)所示，
式(I)。
2.权利要求1所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的菌株接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液；
(2)将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
(3)将发酵产物过滤得到菌体和发酵液，发酵液经浓缩、萃取、减压浓缩，得到浸膏，再经层析分离，得到三联苯衍生物；
其中，所述海洋真菌鲜红青霉Penicillium chermesinum ZH4-E2的保藏单位为中国典型培养物保藏中心CCTCC，保藏号为CCTCC M 2010267，保藏日期为2010年10月15日。
3.根据权利要求2所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述种子培养基的组分为：葡萄糖40g，蛋白胨4g，酵母膏4g，海盐5g，水2L。
4.根据权利要求2所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述摇床培养是28℃下，摇床转速150rpm，培养时间为60h。
5.根据权利要求2所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述发酵培养基的组分为：葡萄糖2200g，蛋白胨200g，酵母膏200g，海盐250g，水100L。
6.根据权利要求2所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述静置培养的时间为30天，静置培养的温度为28℃。
7.根据权利要求2所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述浓缩液萃取是用体积比为1∶1的乙酸乙酯萃取；所述浸膏用硅胶柱层析进行分离，分别用5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、100％的乙酸乙酯-石油醚梯度淋洗。
8.根据权利要求7所述三联苯衍生物的制备方法，其特征在于所述60％乙酸乙酯-石油醚洗脱部分经Sephadex LH-20凝胶柱，用体积比为1∶1的甲醇-氯仿作为洗脱剂。
9.权利要求1所述三联苯衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述三联苯衍生物的应用，其特征在于所述乙酰胆碱酯酶抑制剂用于防治老年痴呆症。
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