CN103073527B - 一种二萜Libertellenone G及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微生物工程技术领域，具体涉及一种二萜（Libertellenone G）及其制备方法与用途。从红花青藤（Illigera rhodantha Hance）种子内生真菌的发酵液中提取到的二萜(Libertellenone G)对乙酰胆碱酯酶有很强的抑制作用，因此Libertellenone G可作为抑制乙酰胆碱酯酶的化合物，在制备新治疗阿尔茨海默氏病药物中得到应用。
Description
技术领域
本发明属于微生物工程技术领域，具体涉及一种二萜（Libertellenone G）及其制备方法与用途。
背景技术
植物内生菌是指是指那些生活史的一定阶段或全部阶段生活于健康植物的各种组织和器官内部的真菌或细菌（包括放线菌），被感染的植物（至少暂时）不表现出外在病症，可通过组织学方法或从严格表面消毒的植物组织中分离或从植物组织内直接扩增出微生物DNA的方法来证明其内生。内生菌由于其独特的生境，造就了其独特的代谢方式，并且其代谢产物常具有新颖的结构和多种生物活性，在农业和医药领域都具有重要的应用前景，逐渐成为国内外研究的热点。
阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）又称早老性痴呆症，是以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性病变，现已成为继心血管疾病和肿瘤之后严重威胁老年人生命健康的主要疾病之一。目前，美国FDA批准的5种临床治疗AD的药物中4种为乙酰胆碱酯酶抑制剂，因此，通过抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）降解乙酰胆碱，从而提高乙酰胆碱水平的方法是一种有效的AD治疗途径。因此，从天然产物中寻找有效的乙酰胆碱酯酶抑制药物已成为国内外重要的研究课题。
发明内容
本发明需要解决的问题是：
1.提供一类具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的二萜（Libertellenone G）。
2.提供一种发酵生产及提取分离二萜（Libertellenone G）的方法。
3.提供本发明的二萜（Libertellenone G）在作为抑制乙酰胆碱酯酶化合物，制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
本发明通过下述技术方案予以实现。
本发明所述二萜（Libertellenone G），从植物内生菌液体发酵提取物中分离得到，其结构式为：
Libertellenone G的分离方法包括下述步骤：
1.将新鲜的从红花青藤（Illigera rhodantha Hance）种子中分离、纯化得到的Phomopsis属菌菌丝体块接种到每瓶含有400mL麦芽培养基（麦芽200g，蔗糖20g，蒸馏水1L）的1000mL锥形瓶中，于摇床上在150rpm、28℃条件下培养4天作为种子液，然后将20mL种子液接种于含有400mL的麦芽培养基的1000mL锥形瓶中，在150rpm、20-30℃条件下发酵12天；
2.将步骤1所得发酵液经纱布过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，真空浓缩干燥得棕色粗浸膏F1；
3.将粗浸膏F1用适量的甲醇溶解，然后把溶液置于-4℃的冰箱过夜，过滤除去析出的蜡状固体，将滤液减压浓缩，得浸膏F2；
4.对浸膏F2进行硅胶柱层析，依次用4倍体积的氯仿、氯仿：甲醇=100∶1、氯仿：甲醇=100∶2、氯仿：甲醇=100∶4、氯仿：甲醇=100∶8、氯仿：甲醇=100∶16、甲醇进行洗脱，浓缩100∶4（氯仿：甲醇）段得到黄棕色浸膏F3；
5.对浸膏F3，用反相柱ODS进行分离，先用20％甲醇（酒精计测量）进行洗脱除去大极性杂质，然后用45％甲醇洗脱，真空浓缩洗脱液得黄色色固体F4；
6.然后对浸膏F4进行Sephadex LH-20分离（洗脱液为甲醇），共得17瓶，将7-9瓶合并得浸膏F5；
7.对浸膏F5，用高效液相色谱法（色谱柱：Apollo C18column，5μm，250mm×4.6mm)；流动相：甲醇/水=55/45(v/v)；流速：2.0mL/min)分离得到二萜Libertellenone G（保留时间tR=24.7min）。
本发明的二萜Libertellenone G对乙酰胆碱酯酶有较强的抑制作用，因此，Libertellenone G可作为一种新颖的治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制药物。
与现有技术相比，本发明具有下述突出优点：
1.本发明的Libertellenone G是结构新颖的化合物，可以作为抑制乙酰胆碱酯酶化合物，制备成新型的治疗AD药物。
2.本发明的Libertellenone G可以利用微生物进行液体发酵生产，工艺简便，周期短，成本低，来源有保证。
具体实施方式
通过下面给出的具体实施例可以进一步了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1：红花青藤（Illigera rhodantha Hance）Phomopsis属真菌的分离与纯化。
剪下红花青藤种子，用自来水洗净后，再将其裁成1cm×1cm的小块，然后用75％乙醇消毒1min，用2.5％次氯酸钠消毒10min，接下来用75％乙醇消毒1min，再用无菌水冲洗2-3次，接入WA＋双抗培养基的平板上，28°℃培养3-15天。待菌体长出后，挑取菌落边缘菌丝纯化培养，得到红花青藤种子内生真菌，经鉴定为Phomopsis属，菌株编号为sp.S12，现保藏在中国典型培养物保藏中心，地址：武汉珞珈山武汉大学内，保藏编号为CCTCC M2013026，保藏日期为2013年1月17日。
实施例2：红花青藤种子内生真菌sp.S12的液体发酵
活化红花青藤种子内生真菌sp.S12，将新鲜的菌体块接种到1000mL锥形瓶中，每瓶含有400mL麦芽培养基（麦芽200g，蔗糖20g，蒸馏水1L）1000mL锥形瓶，接种5－6瓶于摇床上，在150rpm、28℃条件下培养4天作为种子液，然后将20mL种子液接种于含有400mL的麦芽培养基的1000mL锥形瓶中，在150rpm、20-30℃条件下发酵12天。
实施例3：Libertellenone G的提取与分离
将实施例2中所得发酵液经纱布过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，真空浓缩干燥得棕色粗浸膏F1。将粗浸膏F1用适量的甲醇溶解，然后把溶液置于-4℃的冰箱过夜，过滤除去析出的蜡状固体，将滤液减压浓缩，得浸膏F2。对浸膏F2进行硅胶柱层析，依次用4倍体积的氯仿、氯仿：甲醇=100∶1、氯仿∶甲醇=100∶2、氯仿∶甲醇=100∶4、氯仿∶甲醇=100∶8、氯仿∶甲醇=100∶16、甲醇进行洗脱，浓缩100∶4（氯仿∶甲醇）段得到黄棕色浸膏F3。然后对浸膏F3，用反相柱ODS进行分离，先用20％甲醇（酒精计测量）进行洗脱除去大极性杂质，然后用45％甲醇洗脱，真空浓缩洗脱液得黄色色固体F4。对浸膏F4进行Sephadex LH-20分离（洗脱液为甲醇），共得17瓶，将7-9瓶合并得浸膏F5。最后，将浸膏F5用高效液相色谱法（色谱柱：Apollo C18column，5μm，250mm×4.6mm)；流动相：甲醇/水=55/45(v/v)；流速：2.0mL/min)分离得到二萜Libertellenone G（保留时间tR=24.7min）。
实施例4：Libertellenone G的结构鉴定
Libertellenone G的结构是基于它的质谱、核磁共振谱等分析而确定的。
光谱学数据如下：
Libertellenone G，白色粉末，熔点174-176°℃；UV(MeOH)λmax(logε)285(3.21)，205(3.35)nm；IR umax(cm-1)：3502.5，2977.5，1826.4，1670.8，1635.4，1194.9，994.5，764.8，672.5；HRESIMS m/z349.1409([M+Na]+，calcd for C20H22O4Na，349.1410)；1H、13C NMR数据见表1。
表1.Libertellenone G的1H(400MHz)和13C-NMR(100MHz)数据(CDCl3)
s：单峰，d：双重峰，t：三重峰，dd：四重峰
实施例5：Libertellenone G乙酰胆碱酯酶抑制活性测定
1、酶反应在25℃，0.1mol/L，pH为8.0的磷酸缓冲液中进行，总反应体积为200μL，内含3.3mmol/L DTNB20μl，0.35U/mL AChE溶液20μl和5.3mmol/L ATCI溶液20μL，测试样品溶液10μL，在412nM用酶标仪检测5min。所有样品都重复3次。以未加化合物孔的光密度值作为100％，化合物测定孔的光密度与之相比较，降低的百分率即为酶抑制率。
2、在IC50测试中，样品测7个浓度梯度对乙酰胆碱酯酶的抑制活性，通过化合物浓度对数对抑制率作图求IC50值(抑制50％酶活性时化合物的浓度)。
Libertellenone G乙酰胆碱酯酶抑制的活性测试结果表明：Libertellenone G对乙酰胆碱酯酶抑制作用的IC50为40.09nM，阳性对照石杉碱甲(huperzine A)的IC50为25.37nM。
以上结果提示，Libertellenone G具有很强的酰胆碱酯酶抑制活性，因此本发明Libertellenone G可用于制备新型的AD治疗药物。
Claims (4)
1.一种红花青藤（Illigera rhodantha Hance）种子内生真菌，菌株编号为sp.S12，其特征是在PDA平板上，菌落暗白，平展，菌丝贴基拧结，经鉴定为链霉菌属Phomopsis，现保藏在中国典型培养物保藏中心，地址：武汉珞珈山武汉大学内，保藏编号为CCTCC M2013026，保藏日期为2013年1月17日，从其麦芽培养基液体发酵提取物中分离纯化获得具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的二萜Libertellenone G，其结构为：
2.一种如权利要求1所述红花青藤种子内生真菌发酵液制备的二萜Libertellenone G化合物，其结构为：
3.根据权利要求2所述的二萜Libertellenone G的制备方法，其特征是由以下步骤构成：
1）将新鲜的从红花青藤（Illigera rhodantha Hance）种子中分离纯化得到的Phomopsis属菌菌丝体块接种到每瓶含有400mL麦芽培养基的1000mL锥形瓶中，麦芽培养基成分为生麦芽200g，蔗糖20g，蒸馏水1L，于摇床上在150rpm，28℃条件下培养4天作为种子液，然后将20mL种子液接种于含有400mL的麦芽培养基的1000mL锥形瓶中，在150rpm、20-30℃条件下发酵12天；
2）将步骤1所得发酵液经纱布过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，真空浓缩干燥得棕色粗浸膏F1；
3）将粗浸膏F1用适量的甲醇溶解，然后把溶液置于-4℃的冰箱过夜，过滤除去析出的蜡状固体，将滤液减压浓缩，得浸膏F2；
4）对浸膏F2进行硅胶柱层析，依次用4倍体积的氯仿、氯仿：甲醇=100:1、氯仿:甲醇=100:2、氯仿:甲醇=100:4、氯仿:甲醇=100:8、氯仿:甲醇=100:16、甲醇进行洗脱，浓缩氯仿:甲醇=100:4段得到黄棕色浸膏F3；
5）对浸膏F3，用反相柱ODS进行分离，先用20%甲醇，酒精计测量，进行洗脱除去大极性杂质，然后用45%甲醇洗脱，真空浓缩洗脱液得黄色固体F4；
6）对浸膏F4进行Sephadex LH-20分离，洗脱液为甲醇，共得17瓶，将7-9瓶合并得浸膏F5；
7）对浸膏F5，用高效液相色谱法分离得到二萜Libertellenone G。
4.根据权利要求2所述的二萜作为抑制乙酰胆碱酯酶化合物在制备治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。
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