CN110156807A - 黄曲霉oucmdz-2205次级代谢产物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供黄曲霉OUCMDZ‑2205次级代谢产物的用途，属于生物技术领域，新次级代谢产物的制备方法为：黄曲霉真菌OUCMDZ‑2205先在PDA固体斜面培养基上26‑29℃培养7‑9天，再接种于发酵液中25‑32℃发酵培养18‑35天，发酵液过滤得到菌丝体破碎后用75‑85%丙酮浸提2‑3次，减压浓缩除去丙酮后用乙酸乙酯萃取2‑3次，发酵上清液用等量乙酸乙酯萃取2‑3次，合并所有乙酸乙酯相，减压浓缩得到粗浸膏；粗浸膏经Sephadex LH20凝胶柱层析、半制备HPLC等方法分离纯化所得。本发明分离得到的新化合物对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用。

Description

黄曲霉OUCMDZ-2205次级代谢产物的用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及黄曲霉OUCMDZ-2205次级代谢产物的用途。
背景技术
众所周知，微生物早已成为抗生素、酶抑制剂等活性物质的重要来源。微生物由于可以大规模发酵培养，无原料限制，不会破坏环境等优点已成为天然产物研究领域的热点。近年来从陆地微生物中获得新化合物的概率大幅降低，而海洋来源微生物由于其生存环境特异，除可产生与陆地相似的代谢产物之外，有时还会产生一些结构特异的新化合物，显示了巨大的开发利用前景。曲霉属真菌一直以来都是天然产物界研究的重要菌种其次级代谢产物结构新颖骨架多变，除了常规的甾体，倍半萜，蒽醌等常见结构类型以外，往往还含有：生物碱类，肽类、聚酮类、二倍半萜等多种的骨架。这些结构新颖的化合物往往还含有细胞毒，抗菌，抗病毒等多种活性，成为海洋药物先导化合物的重要来源之一，引起了业内学者的广泛关注。
CN 109020943 A的中国发明专利，公开了一种抗结核聚酮类化合物及其制备方法和用途；该化合物通过真菌Penicilliumcitrinum HDN51010发酵培养来获取含有该类化合物的发酵产物，然后采用正相硅胶柱层析、Sephadex LH20凝胶柱层析、中压MPLC和半制备HPLC等方法分离纯化得到；该化合物具有抗结核活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗菌活性的化合物，其结构式为
其中，
本发明的式I化合物是通过黄曲霉菌丝体经由果酸和苯丙氨酸衍生物混合溶液浸泡、丙酮浸提、乙酸乙酯萃取、Sephadex LH20凝胶柱层析、半制备HPLC分离纯化得到，提取工艺简单，提取率高，该化合物对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用，为制备抗菌药物等提供了重要来源。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
本发明的式I化合物为黄曲霉OUCMDZ-2205的次级代谢产物，制备方法包括如下步骤：
黄曲霉OUCMDZ-2205菌株的获取：将凡纳滨对虾样品依次用60-80％乙醇和无菌海水洗涤；经研钵捣碎，无菌水稀释，稀释液均匀涂布在马铃薯右旋糖上；采用PDA固体培养基26-29℃下培养7-9天；收集并纯化菌落；
发酵培养：
1)配制发酵液：发酵液组成为：每1L自来水中含有8-12g/L葡萄糖，18-22g/L麦芽糖，18-20g/L甘露醇，8-11g/L谷氨酸单钠，0.3-0.6g/L KH2PO4，0.1-0.5g/L MgSO4·7H2O，1-5g/L酵母抽提物和25-35g/L SEA盐；发酵液的pH为7；
2)发酵液灭菌；
3)将发酵液进行紫外照射10-15min；
4)将PDA固体培养基收集菌落转移至发酵液中培养：25-32℃，100％相对湿度下，培养18-35天；
萃取：发酵液过滤得到菌丝体破碎后用75-85％丙酮浸提2-3次，减压浓缩除去丙酮后用乙酸乙酯萃取2-3次，发酵上清液用等量乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有乙酸乙酯相，减压浓缩得到粗浸膏；
分离纯化：将所得粗浸膏进硅胶VLC柱，逐步洗脱：采用石油醚-CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH逐步洗脱得八个主要馏分：馏分1～8；其中，馏分2经RP-18硅胶柱采用CH2Cl2-MeOH(95-102:1)洗脱、Sephadex LH-20(CH2Cl2-MeOH，1-2:1)进一步纯化得到馏分2.1和馏分2.2，馏分2.1用半制备的HPLC纯化，用85-95％MeOH-H2O洗脱，得到目标化合物。
作为优选，与PDA固体培养基收集菌落一同转入发酵液中的还有葡聚糖酶和虫草素，分别为发酵液质量分数的0.1-0.3％和0.02-0.05％；葡聚糖酶和虫草素在优化黄曲霉生长代谢过程中扮演重要的角色：在黄曲霉孢子生长过程中，通过代谢产生促生长小分子物质保持发酵液环境稳定(维持温度和pH)，促进孢子更快萌发，菌丝抱团生长长势加强，菌丝球增大，提高了黄曲霉发酵的效率和质量；同时，代谢产生的活性酶能够促进黄曲霉生物合成，提高黄曲霉次级代谢产物的生成量。
作为优选，萃取过程中，发酵液过滤得菌丝体先在含有质量分数为1-2％乳糖酸和0.01-0.1％Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸的甲醇溶液中浸泡，然后进行组织破碎仪破碎，超声浸提；乳糖酸和Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸通过氢键、范德华引力、静电引力等化学亲和力破坏细胞壁纤维素和果胶结构，改变细胞壁通透性，使其分子结构断裂，出现破洞，然后协同超声波的机械效应、空化效应和热效应，促进菌丝体细胞内物质的释放、扩散和溶解，提高菌丝体萃取物的萃取率。
本发明的式I化合物的用途，在于对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用；其中，对金黄色葡萄球菌具有抗菌活性，其MIC值为20.5μm；对人乳腺癌细胞和A549细胞系具有微弱的细胞毒性，其IC50的值为18-30μm；对蛋白激酶C具有抑制作用，其IC50值为15.6μm。
本发明的有益效果为：
1)本发明从凡纳滨对虾中分离得到一种黄曲霉真菌菌株OUCMDZ-2205，经培养、发酵、纯化得到一种新化合物；该化合物对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用；
2)本发明在黄曲霉发酵过程中，发酵液中添加葡聚糖酶和虫草素，能够优化黄曲霉的生长代谢过程：在黄曲霉孢子生长过程中，通过代谢产生促生长小分子物质保持发酵液环境稳定(维持温度和pH)，促进孢子更快萌发，菌丝抱团生长长势加强，菌丝球增大，提高了黄曲霉发酵的效率和质量；同时，代谢产生的活性酶能够促进黄曲霉生物合成，提高黄曲霉次级代谢产物的生成量；
3)本发明采用乳糖酸和Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸处理菌丝体，通过改变细胞壁通透性，使其分子结构断裂，出现破洞，然后协同超声波的机械效应、空化效应和热效应，促进菌丝体细胞内物质的释放、扩散和溶解，提高菌丝体萃取物的萃取率。
本发明采用了上述技术方案提供范文，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1：
黄曲霉OUCMDZ-2205次级代谢产物的用途，所制新次级代谢产物为式I所示的化合物，化学结构式为：
其中，
该化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)黄曲霉OUCMDZ-2205菌株的获取：将来自江苏连云港海域的凡纳滨对虾样品依次用60％乙醇和无菌海水洗涤；经研钵捣碎，无菌水稀释至10-2，取100μl稀释液均匀涂布在马铃薯右旋糖上；采用PDA固体培养基(每升海水中含马铃薯提取物200克，葡萄糖20克，琼脂15克)26℃下培养7天；收集并纯化菌落；依据菌株的形态特征、培养特征、生理生化特征结合18S rRNA基因序列分析、系统发育树构建鉴定菌株为黄曲霉OUCMDZ-2205；
(2)发酵培养：
1)配制发酵液：发酵液组成为：每1L自来水中含有8g/L葡萄糖，18g/L麦芽糖，18g/L甘露醇，8g/L谷氨酸单钠，0.3g/L KH2PO4，0.1g/L MgSO4·7H2O，1g/L酵母抽提物和25g/LSEA盐；发酵液的pH为7；
2)发酵液于121℃灭菌20min后，取出冷却至室温；
3)将冷却好的发酵液放入超净工作台进行紫外照射10min，照射结束后，将含有黄曲霉的PDA固体培养基斜面放入超净工作台内；
4)在超净工作台内，每个PDA固体培养基试管中加入10mL无菌水，盖上试管塞，轻轻摇晃，然后将培养基斜面内的液体转移至发酵液中，25℃，100％相对湿度下，培养18天；
与PDA固体培养基收集菌落一同转入发酵液中的还有葡聚糖酶和虫草素，分别为发酵液质量分数的0.1％和0.02％；葡聚糖酶和虫草素在优化黄曲霉生长代谢过程中扮演重要的角色：在黄曲霉孢子生长过程中，通过代谢产生促生长小分子物质保持发酵液环境稳定(维持温度和pH)，促进孢子更快萌发，菌丝抱团生长长势加强，菌丝球增大，提高了黄曲霉发酵的效率和质量；同时，代谢产生的活性酶能够促进黄曲霉生物合成，提高黄曲霉次级代谢产物的生成量；
(3)萃取：发酵液过滤得到菌丝体破碎后用75％丙酮浸提3次，减压浓缩除去丙酮后用乙酸乙酯萃取3次，发酵上清液用等量乙酸乙酯萃取3次，合并所有乙酸乙酯相，减压浓缩得到粗浸膏；
上述发酵液过滤得菌丝体先在含有质量分数为1％乳糖酸和0.01％Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸的甲醇溶液中浸泡0.5h，然后进行组织破碎仪破碎，超声浸提；乳糖酸和Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸通过氢键、范德华引力、静电引力等化学亲和力破坏细胞壁纤维素和果胶结构，改变细胞壁通透性，使其分子结构断裂，出现破洞，然后协同超声波的机械效应、空化效应和热效应，促进菌丝体细胞内物质的释放、扩散和溶解，提高菌丝体萃取物的萃取率；
(4)分离纯化：将所得粗浸膏进硅胶VLC柱，逐步洗脱：采用石油醚-CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH逐步洗脱得八个主要馏分：馏分1～8；其中，馏分2经RP-18硅胶柱采用CH2Cl2-MeOH(95:1)洗脱、Sephadex LH-20(CH2Cl2-MeOH，1:1)进一步纯化得到馏分2.1和馏分2.2，馏分2.1用半制备的HPLC纯化，用85％MeOH-H2O洗脱，得到目标化合物。
实施例2：
黄曲霉OUCMDZ-2205次级代谢产物的用途，所制新次级代谢产物为式I所示的化合物，化学结构式为：
其中，
该化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)黄曲霉OUCMDZ-2205菌株的获取：将来自江苏连云港海域的凡纳滨对虾样品依次用75％乙醇和无菌海水洗涤；经研钵捣碎，无菌水稀释至10-2，取100μl稀释液均匀涂布在马铃薯右旋糖上；采用PDA固体培养基(每升海水中含马铃薯提取物200克，葡萄糖20克，琼脂15克)28℃下培养7天；收集并纯化菌落；依据菌株的形态特征、培养特征、生理生化特征结合18S rRNA基因序列分析、系统发育树构建鉴定菌株为黄曲霉OUCMDZ-2205；
(2)发酵培养：
1)配制发酵液：发酵液组成为：每1L自来水中含有10g/L葡萄糖，20g/L麦芽糖，20g/L甘露醇，10g/L谷氨酸单钠，0.5g/L KH2PO4，0.3g/L MgSO4·7H2O，3g/L酵母抽提物和33g/L SEA盐；发酵液的pH为7；
2)发酵液于121℃灭菌20min后，取出冷却至室温；
3)将冷却好的发酵液放入超净工作台进行紫外照射12min，照射结束后，将含有黄曲霉的PDA固体培养基斜面放入超净工作台内；
4)在超净工作台内，每个PDA固体培养基试管中加入10mL无菌水，盖上试管塞，轻轻摇晃，然后将培养基斜面内的液体以及占发酵液质量分数为0.2％葡聚糖酶和0.03％虫草素转移至发酵液中，25℃，100％相对湿度下，培养32天；
(3)萃取：发酵液过滤得到菌丝体破碎后用80％丙酮浸提3次，减压浓缩除去丙酮后用乙酸乙酯萃取3次，发酵上清液用等量乙酸乙酯萃取3次，合并所有乙酸乙酯相，减压浓缩得到粗浸膏；
上述发酵液过滤得菌丝体先在含有质量分数为1.3％乳糖酸和0.02％Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸的甲醇溶液中浸泡0.8h，然后进行组织破碎仪破碎，超声浸提；
(4)分离纯化：将所得粗浸膏进硅胶VLC柱，逐步洗脱：采用石油醚-CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH逐步洗脱得八个主要馏分：馏分1～8；其中，馏分2经RP-18硅胶柱采用CH2Cl2-MeOH(100:1)洗脱、Sephadex LH-20(CH2Cl2-MeOH，1:1)进一步纯化得到馏分2.1和馏分2.2，馏分2.1用半制备的HPLC纯化，用90％MeOH-H2O洗脱，得到目标化合物。
本发明的式I化合物的用途，在于对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用；其中，对金黄色葡萄球菌具有抗菌活性，其MIC值为20.5μm；对人乳腺癌细胞和A549细胞系具有微弱的细胞毒性，其IC50的值为18-30μm；对蛋白激酶C具有抑制作用，其IC50值为15.6μm。
对比例1：
菌株发酵液中未添加葡聚糖酶和虫草素，其余部分和实施例2完全一致。
对比例2：
发酵液萃取过程，未采用乳糖酸和Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸处理菌丝体，其余部分和实施例2完全一致。
实施例3：
将实施例2设为试验组，对比例1、对比例2分别设为对照组1、对照组2，对比制得的最终发酵萃取物和分离获得的目标化合物重量，结果见表1。
表1本发明阶段产物量
组别 粗浸膏重量(g) 目标化合物重量(mg)
试验组 70.2 5.6
对照组1 56.6 3.9
对照组2 68.3 2.5
由表1可知，本发明通过一系列方法分离得到的目标化合物提取率较高；其中，试验组的最终发酵萃取物和分离获得的目标化合物重量高于对比例1和2，说明葡聚糖酶和虫草素能够促进黄曲霉孢子更快萌发，促进菌丝生长长势，提高黄曲霉发酵的效率和质量，同时，代谢产生的活性酶能够促进黄曲霉生物合成，提高黄曲霉次级代谢产物的生成量；利用乳糖酸和Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸处理菌丝体，通过改变细胞壁通透性，有助于提高菌丝体萃取物的萃取率。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (10)

1.如下式结构所示的化合物，
其中，
所述化合物经由黄曲霉菌丝体在果酸和苯丙氨酸衍生物混合溶液中浸泡、丙酮浸提。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：黄曲霉真菌OUCMDZ-2205先在PDA固体斜面培养基上26-29℃培养7-9天，再接种于发酵液中25-32℃发酵培养18-35天，发酵液过滤得到菌丝体破碎后用75-85％丙酮浸提2-3次，减压浓缩除去丙酮后用乙酸乙酯萃取2-3次，发酵上清液用等量乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有乙酸乙酯相，减压浓缩得到粗浸膏。
3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述黄曲霉真菌OUCMDZ-2205为从凡纳滨对虾中分离得到的。
4.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述黄曲霉OUCMDZ-2205菌株的获取方法为：将凡纳滨对虾样品依次用60-80％乙醇和无菌海水洗涤；经研钵捣碎，无菌水稀释，稀释液均匀涂布在马铃薯右旋糖上；采用PDA固体培养基26-29℃下培养7-9天；收集并纯化菌落。
5.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述黄曲霉OUCMDZ-2205发酵培养的方法为：
1)配制发酵液：所述发酵液组成为：每1L自来水中含有8-12g/L葡萄糖，18-22g/L麦芽糖，18-20g/L甘露醇，8-11g/L谷氨酸单钠，0.3-0.6g/L KH2PO4，0.1-0.5g/L MgSO4·7H2O，1-5g/L酵母抽提物和25-35g/L SEA盐；所述发酵液的pH为7；
2)发酵液灭菌；
3)将发酵液进行紫外照射10-15min；
4)将PDA固体培养基收集菌落转移至发酵液中培养：25-32℃，100％相对湿度下，培养18-35天。
6.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述发酵液过滤得菌丝体先在含有质量分数为1-2％乳糖酸和0.01-0.1％Fmoc-L-2-甲基苯丙氨酸的甲醇溶液中浸泡，然后进行组织破碎仪破碎，超声浸提。
7.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：将所述粗浸膏进硅胶VLC柱，逐步洗脱：采用石油醚-CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH逐步洗脱得八个主要馏分：馏分1～8；所述馏分2经RP-18硅胶柱采用CH2Cl2-MeOH(95-102:1)洗脱、Sephadex LH-20(CH2Cl2-MeOH，1-2:1)进一步纯化得到馏分2.1和馏分2.2，所述馏分2.1用半制备的HPLC纯化，用85-95％MeOH-H2O洗脱，得到目标化合物。
8.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于：所述一同转入发酵液中的还有葡聚糖酶和虫草素，分别为发酵液质量分数的0.1-0.3％和0.02-0.05％。
9.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于：该化合物对金黄色葡萄球菌、人乳腺癌细胞和A549细胞均具有抑制作用。
10.权利要求1所述化合物的用途，其特征在于：该化合物对金黄色葡萄球菌具有抗菌活性，其MIC值为20.5μm；对人乳腺癌细胞和A549细胞系具有微弱的细胞毒性，其IC50的值为18-30μm；对蛋白激酶C具有抑制作用，其IC50值为15.6μm。
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