CN106478399B - 羟基蒽醌类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微生物来源抗氧化剂，具体的说是一种具有抗氧化活性的羟基蒽醌类衍生物及其应用。羟基蒽醌类衍生物结构式如式I所示，所涉羟基蒽醌类衍生物由踝节菌属真菌Talaromyces islandicus经发酵制备获得。经实验证明此类化合物具有较强的DPPH(1,1‑二苯基‑2‑三硝基苯肼)和ABTS(2,2'‑连氮‑双‑(3‑乙基苯并噻唑啉‑6‑磺酸))自由基清除活性，可应用于制备与抗氧化作用相关的药品、食品添加剂或化妆品添加剂等。

Description

羟基蒽醌类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及微生物来源抗氧化剂，具体的说是一种具有抗氧化活性的羟基蒽醌类衍生物及其应用。
背景技术
随着生命科学的发展，自由基的发生和作用逐渐被深入地认识和理解，日益受到学术界的重视。人体氧自由基的产生和清除在正常情况下是处于平衡状态的，但是当平衡状态被打破时，人体内存在过量的氧自由基时会导致生物膜过氧化、DNA和蛋白质损伤以及酶失活等，从而导致人体衰老和肿瘤等多种疾病的发生。目前市场上流通的人工合成抗氧化剂具有毒副作用大或不稳定等特点。
研究表明，蒽醌类化合物广泛存在于植物和微生物代谢产物中，具有止血、抗菌、泻下和利尿等多种生理活性。许多蒽醌类化合物如大黄素等在临床上已得到广泛应用。羟基蒽醌类衍生物是蒽醌类化合物的还原产物，实验结果表明其具有显著的清除DPPH和ABTS自由基活性。因此，羟基蒽醌类衍生物可发展为高效、低毒且稳定的天然抗氧化剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗氧化活性的羟基蒽醌类衍生物的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种羟基蒽醌类衍生物,其结构式如式I所示，
其中：
R1为氢、甲基或羟甲基；
R2为氢、甲基或羟甲基；其中，R1与R2至少其一为甲基或羟甲基；
R3为氢、羟基或甲氧基；
R4为氢、羟基或甲氧基；
R5为氢、羟基或甲氧基；
R6为氢、羟基或甲氧基；其中，R3、R4、R5和R6至少其一为羟基或甲氧基。
优选羟基蒽醌类衍生物为羟基蒽醌类化合物1或羟基蒽醌类化合物2，结构式分别为：
羟基蒽醌类化合物1，其化学式如下：
或，羟基蒽醌类化合物2，其化学式如下：
一种羟基蒽醌类衍生物的应用，所述式I所示的羟基蒽醌类衍生物在制备与抗氧化作用相关的药品、与抗氧化作用相关的食品或化妆品添加剂。
本发明所具有的优点：
1)本发明所涉及的羟基蒽醌类衍生物由踝节菌属真菌Talaromyces islandicus经发酵制备获得。该菌保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏日期：2016年3月17日，保藏号为：CGMCC No.12224。所述化合物具有较好的自由基清除活性，其中化合物1对DPPH和ABTS自由基半数清除浓度IC50值为11.8和8.3μM，化合物2对DPPH和ABTS自由基半数清除浓度IC50值为29.8和23.8μM；
2)本发明所涉及的羟基蒽醌类衍生物可以作为与抗氧化作用相关的药品的新药效成分或先导化合物，与抗氧化作用相关食品或化妆品添加剂的有效成分；
3)本发明所涉及的羟基蒽醌类衍生物可以利用微生物进行规模发酵获得，具有生产工艺简单、周期短和产品成本低等特点。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明绝非限于这些例子。
羟基蒽醌类衍生物结构式如式I所示，
其中：
R1为氢、甲基或羟甲基；
R2为氢、甲基或羟甲基；其中，R1与R2至少其一为甲基或羟甲基；
R3为氢、羟基或甲氧基；
R4为氢、羟基或甲氧基；
R5为氢、羟基或甲氧基；
R6为氢、羟基或甲氧基；其中，R3、R4、R5和R6至少其一为羟基或甲氧基。
羟基蒽醌类化合物1和2的化学结构式分别是(结构式中的阿拉伯数字是化学结构中的碳原子的标位)：
其中：
化合物1为通式(I)中R1为甲基，R2、R3、R5和R6为氢，R4为羟基所代表的化合物；
化合物2为通式(I)中R1为甲基，R2、R3和R5为氢，R4为羟基，R6为甲氧基所代表的化合物；
实施例1
踝节菌属真菌Talaromyces islandicus，该菌保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏日期：2016年3月17日，保藏号为：(CGMCC No.12224)。该菌株在PDA平板上初期为青绿色菌丝体，后期菌丝体表面长出橘红色孢子。
实施例1
化合物1和2的发酵生产及分离精制：
1)发酵生产
生产菌的发酵培养：
菌种培养：踝节菌属真菌(Talaromyces islandicus)菌种以琼脂－麦芽膏培养基(琼脂－麦芽膏培养基为麦芽膏15g/L，琼脂20g/L，纯海水1000mL，pH 7.4-7.8)，4℃保存。取踝节菌属真菌(Talaromyces islandicus)接种到PDA平板上，在28℃培养箱中培养4天；
其中，踝节菌属真菌Talaromyces islandicus，该菌保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏日期：2016年3月17日，保藏号为：(CGMCC No.12224)。该菌株在PDA平板上初期为青绿色菌丝体，后期菌丝体表面长出橘红色孢子。
而后从上述平板上取大小为4cm2的菌丝体放入已灭菌盛有大米固体培养基(固体培养基为大米70g/瓶，蛋白胨0.3g/瓶，玉米浆0.1g/瓶，水100mL，pH 6.5)的容量为1000mL的锥形瓶中，静置室温培养30天，待用。
2)浸膏的获得
将上述于大米固体培养基中发酵培养获得固体发酵产物用乙酸乙酯超声提取3次，合并每次经乙酸乙酯超声提取的乙酸乙酯提取液，而后将合并的乙酸乙酯提取液经减压蒸馏得粗浸膏。
3)化合物的分离精制
将上述粗浸膏(80g)进行减压硅胶柱(200-300目)层析，并依次用梯度为20:1至1:1(v/v)的石油醚-乙酸乙酯和梯度为20:1至5:1(v/v)氯仿-甲醇作为溶剂依次进行梯度洗脱，洗脱流速均为200ml/min。
收集上述以氯仿-甲醇20:1至10:1(v/v)梯度洗脱下的组分进一步以10:90至90:10(v/v)甲醇-水作为洗脱液进行反相硅胶柱层析，流速1.5ml/min；
收集甲醇-水40：60(v/v)洗脱得到的组分，而后以梯度为6:1至3:1(v/v)的石油醚-丙酮作为洗脱液进行硅胶柱层析纯化(流速3ml/min)，再以甲醇作为洗脱液，流速为0.2ml/min进行甲醇凝胶柱层析纯化，即得式I所示化合物1(57.4mg)，即式I中R1为甲基，R2、R3、R5和R6为氢，R4为羟基所代表的化合物；
收集甲醇-水50：50(v/v)洗脱得到的组分，而后经甲醇凝胶柱层析(以甲醇作为洗脱液，流速为0.2ml/min)纯化后，再用制备板薄层层析(制备板：20×20cm，展开剂：石油醚-丙酮1:1(v/v))纯化，即得式I所示化合物2(8.5mg)，即式(I)中R1为甲基，R2、R3和R5为氢，R4为羟基，R6为甲氧基所代表的化合物。
该化合物具有以下理化和波谱特性：
化合物1，无色晶体；mp 235–237℃；–16.7(c 0.36,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)206(2.64),240(3.21),271(3.08),366(2.82)nm；CD(c 3.36mM,MeOH)λmax(Δε)216(–15.3),242(+9.53),273(+8.33),367(–1.31)nm；HR-ESI-MS m/z279.1229[M+H]+(calcdfor C15H19O5,279.1227)；1H and 13C NMR data,见表I。
化合物2，淡黄色粉末，–35.0(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)206(3.23),234(3.49),270(3.41),378(3.22)nm；CD(c 3.47mM,MeOH)λmax(Δε)217(+3.46),267(–3.33),329(–0.34),385(+0.34)nm；HR-ESI-MS m/z 309.1327[M+H]+(calcd forC16H21O6,309.1333)；1H and 13C NMR data,见表I。
表I化合物1和2核磁共振氢谱和碳谱数据(500MHz,DMSO-d6)
a)本表信号归属基于DEPT、1H-1H COSY、HSQC及HMBC图谱解析结果，碳信号的多重度利用DEPT方法确定
实施例3：用半数清除浓度(IC50)法检测化合物1和2对DPPH和ABTS两种自由基的清除活性
(Ⅰ)对DPPH自由基的清除活性：
DPPH是一种稳定的自由基，在有机溶剂中呈紫色，在波长为517nm附近处有最大光吸收。加入抗氧化剂后，一部分自由基被清除，在517nm波长下吸光度变小，即抗氧化剂清除自由基能力越强，吸光度越小，借此来评价该物质的自由基清除活性。由于DPPH自由基结构简单，反应容易控制，受实验室环境影响较小，已广泛应用于化合物抗氧化活性评价。实验步骤如下：
1)准确称取0.5～1.0mg上述实施例制备获得化合物1和2，以此作为样品。将样品和阳性对照药BHT用甲醇溶液梯度稀释为200μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL和6.25μg/mL；
2)吸取100μL样品溶液加入到96孔板中，每个样品浓度做3个平行；
3)吸取100μL阳性对照药BHT溶液加入到96孔板中，每个样品浓度做3个平行。
4)同时向各浓度的样品中加入100μL DPPH(用甲醇配制，溶液浓度为0.16mmol/L)，混合均匀后室温暗处放置30分钟，在517nm处测定吸光度Asample；
5)另吸取100μL各浓度的样品溶液，分别加入100μL甲醇溶液，在517nm处测定吸光度Asampleblank；
6)吸取200μL甲醇溶液于517nm处测定吸光度Ablank；
7)100μL DPPH中加入100μL溶剂于517nm处测定吸光度Acontrol。
清除率％＝100－(Asample－Asampleblank)×100/(Acontrol－Ablank)
计算各浓度的抑制率后，利用软件计算IC50值。
(Ⅱ)对ABTS自由基的清除活性：
ABTS是一种稳定的自由基，在734nm处有最大吸光值。ABTS自由基单独存在时非常稳定，当同时有抗氧化剂和氢供体存在时，这种自由基混合物的吸光值下降，其下降程度与该抗氧化物质的抗氧化能力相关，从而通过吸光值的下降程度反映抗氧化能力。实验步骤如下：
1)准确称取0.5～1.0mg上述实施例制备获得化合物1和2，以此作为样品。将样品和阳性对照药抗坏血酸梯度稀释为200μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL和6.25μg/mL；
2)配制ABTS反应液(7mmol/L ABTS，2.45mmol/L(NH4)2S2O8)于室温黑暗中静置12-16h后，用磷酸盐缓冲液(5mmol/L,pH 7.4)稀释至734nm的吸光值为0.70±0.02；
3)吸取60μL样品加入到96孔板中，每个样品浓度做3个平行；
4)吸取60μL阳性对照药抗坏血酸加入到96孔板中，每个样品浓度做3个平行；
5)向各浓度的样品中加入240mL ABTS反应液，30℃反应6min，测定734nm的吸光值，计算ABTS清除率
ABTS清除率％＝[A0-(At-B)]/A0×100％
其中，A0为未加样的ABTS吸光度值；At为样品与ABTS反应后的吸光度值；B为样品空白的吸光度值。计算各浓度的抑制率后，利用软件计算IC50值。
表Ⅱ抗氧化活性(IC50μM)
实验结果表明化合物1和2分别对DPPH和ABTS两种自由基具有较强的清除活性，如表Ⅱ所示。
上述实验结果证明本发明所涉及的化合物对DPPH和ABTS两种自由基具有较强的清除作用，它们可用于制备与抗氧化作用相关的药品、食品或化妆品添加剂等。

Claims (2)

1.一种羟基蒽醌类衍生物，其特征在于：羟基蒽醌类衍生物为羟基蒽醌类化合物1或羟基蒽醌类化合物2，结构式分别为：
羟基蒽醌类化合物1，其化学式如下：
或，羟基蒽醌类化合物2，其化学式如下：
2.一种按权利要求1所述的羟基蒽醌类衍生物的应用，其特征在于：所述羟基蒽醌类衍生物在制备与抗氧化作用相关的药品、与抗氧化作用相关的食品或化妆品添加剂中的应用。
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