JPS60185744A - 新規なアントラサイクリノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアントラサイクリン化合物に関するも
のである。さらに詳しくは、下記一般式式中、Ｒは水素
原子又は低級アルカノイル基もしくは低級アルキル基金
表わし、 Ｒ２は酸素原子又は同時に水素原子及び水酸基からなる
基を表わす、 で示される、２−ヒドロキシ−１１−７”オキシアント
ラサイクリン化合物に関する。

従来から臨床で使用されているアドリアマイシンやダウ
ノマイシンは強い制癌作用を持っている反面、重篤な心
臓毒性に代表される強い副作用も有している。近年、低
心臓毒性を特長とした抗腫瘍剤アクラシノマイシンＡ（
％公昭５４−３８０９９　）が臨床に用いられるように
なって以来、１１−デオキシアントラサイクリンの開発
が活発に行なわれるようになってきた。例えば、オーラ
マイシン群及びスルファマイシン群（特開昭５７〜９６
０００号）、４−デメトキシ−１１−デオキシアドリア
マイシン及び４−デメトキンー１１−デオキシダウノマ
イシン（特開昭５７７５６４９４号）、１１−デオキシ
−１４−ヒドロキシカルミノマイシン及びその週辺物質
（特開昭５５−７６８９６号）、４′−〇−メチルー１
１−デオキシダウノルビシン及び４′−〇−メチルー１
１−デオキシドキンルビシン（％開昭５６−１０２００
号）等が挙げられる。一方本発明者らの一部は、先にス
トレゾトミセス属する微生物を用いる発酵法及び微生物
変換法を組み合わせた方法によ勺、または、それらの微
生物の細胞融合法によって創製された微生物により、前
記のアクラシノマイシンＡの２位の水素原子が水酸基で
置換された２−ヒドロキシアクラシノマイシンＡが優れ
た抗腫瘍活性を示すことを見い出して開示した（特開昭
５７−１８６７２号、及び同５８−７４６９４号公報参
照）・ 本発明者らは、以上の知見に基づきさらに優れた２−ヒ
ドロキシ−１１−デオキシアントラサイクリンを開発す
べく合成研究を重ねた結果、一般式（１）で示されるア
ントラサイクリノンが広範な２−ヒドロキシ−１１−デ
オキシアントラサイクリン化合物群の合成中間体として
有用であることを見い出し本発明を完成した。

上記式（１）で示される化合物は従来の文献に未載の新
規な化合物で６Ｄ、それ自体公知のグリコジル化方法（
例えば、ｆ（、Ｓ、　ｇＬ　ＫＨＡＤＥ、Ｍ著、Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｒ　１０１１
１０１　（１９８２）Ｃ１−Ｃ４、又は、Ｅ、Ｍ、　Ａ
ｃｔｏｎ等、Ｊ、　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　Ｍｏ１．１７　、６５９頁〜（１９７４）
により各種のアントラサイクリン化合物に誘導すること
ができる。例えば、後述の参考例に示すごとく、式（Ｉ
）の化合物の７位置換に係る式 で示されるロドサミニル配糖体（参考例５の化合物）は
、マウス白血病Ｌ１２１０細胞のＲＮＡ及びＤＮＡ合成
を低濃度で阻害することから、制癌剤として有用である
。

しかして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、制癌
剤として有用な各種のアミノ糖配糖体の合成中間体とし
て高い有用性を示す化合物である。

上記式（１）において「低級アルカノイル基」及び「低
級アルキル基」におけるアルキル部分としては、直鎖状
又は分岐鎖状のいずれのタイプのものであってもよく、
一般に炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下のも
のが適している。し力１して「低級アルカノイル基」と
しては、例えば、アセチル、プロピル、ブチリル、イン
ブチリル等１）Ｅ挙げられ、「低級アルキル基」として
は、ｆｌｌえば、メチル、エチル、プロピル、インプロ
ピル、エチル、インエチル、８ｅｅ−エチル、ｔｅ　ｒ
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が挙げられる。

他方、前記式（１）の化合物は、７及び９位にさらに、
Ｒ２が同時に水素原子及び水酸基力・らなる基を表わす
場合は、７，９及び１０位に不斉炭素を有することから
各種の光学異性体が含まれる〃よ、本発明はこれらの異
性体の全てを包含するものであるＯ これらの異性体は、７位に結合される配糖体の種類又は
結合様式によって生成アントラティク１ノン化合物の制
癌作用は異なるので、好適な中間体を選別する意義をも
たないが、一般に微生物力；産出するアントラサイクリ
ン系抗生物質が示す立イ本配置を有する７Ｓ、９Ｒ又は
７Ｓ、９Ｒ及びＩＯＲの異性体が適している。

本発明に従えば、Ｒが酸素原子を表わす場合の前記式（
１）の化合物、すなわち、下記式ＨＯＯＨ 式中、Ｒ１は前記の意味を有する、 で示される化合物は、下記の反応式に示すルートによシ
製造することができる。

回 １ｋ　回 咽　が 上記各式中、Ｒ１は前記の意味を有する。

上記反応式において、式（１）の化合物と式（ＩＩ［）
のジエン誘導体との反応はそれ自体公知のディールス・
アルダ−反応に従って行なうことができる。

例えば、式（１）の化合物と式（［［［）のジエン誘導
体を適当な不活性有機温媒、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロダン化炭化水素、伐イＣよトルエ
ン、ベンゼン等の芳香族炭化水素中に溶解し、室温乃至
反応混合物の滑流温度間の温度、好ましくは反応混合物
の還流温度に保持することにより容易に行なわれる。式
（［）の化合物及び式（ＩＩＩ）のツエン誘導体の使用
量は臨界的ではなく、それぞれの反応原料の種類等に応
じて変えることができるが、式（ＩＩＩ）のツエン誘導
体は式（［Ｉ）の化合物１モル当シ一般に１〜１０モル
、好ましくは１５〜３モルの割合で使用するのが好適で
ある。

上記式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉｌｌ）のジエン誘導体
との反応は極めて円滑に且つほぼ定量的に進行し、式（
ＩＶ）の化合物が得られる。

生成する式（ＩＶ）の化合物は、必要に応じて反応混合
物からそれ自体既知の手段、例えば反応液を濃縮し、非
極性溶媒を加えて結晶化することにょシ単離した後、水
素化物錯体を用いて還元する・本還元は比較的穏和な還
元であシ、この還元に使用しうる水素化物錯体としては
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、中で
も水素化ホウ素ナトリウムが好適である。これら水素化
物錯体は式（ＩＶ）の化合物１モル当シ一般に１〜５倍
当量、好ましくは１．５〜３倍当敵の割合で使用するの
が有利である。

上記還元は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル等の中で、通常、約
−７０℃〜約５０℃間の温度、好ましくは約Ｏ℃〜室温
間の温度において行なうことができる。

本還元によシ式（ＩＶ）の化合物の９−位のカル号？ニ
ル基のみが選択的に還元されて、式（Ｖ）の化合物がほ
ぼ定量的収率で生成する。

かくして得られる式（Ｖ）の化合物は、必要に応じて前
述した如くして単離した後、接触還元に付すことによυ
式（Ｖｉ）の化合物に変えることができる。接触還元は
適当な不活性溶媒、例えば、酢酸エチル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等の中で、一般に、室温乃至約８０
℃間の温度、好ましくは室温で行なうことができる。

本接触還元に使用しりる水素添加触媒としては、例えば
酸化白金、・ぐラジウム炭素、・やラジウム／硫酸バリ
ウム、ラネーニッケル等が挙げられ、また、水素は加圧
してもよいが、通常常圧の水素気流中でもＨ’ｌ　ＬＶ
元は極めて容易に進行する。これにより式（Ｗ）の化合
物が高収率で生成する。

かくして得られる式（■）の化合物は次いで（１）ハロ
ケ８ノ酢酸無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸、ｕｌ
ｉ’ｉ水トリクロロ酢酸等を用い、塩基の存在下に処理
した後、 （２＞トリエチレンジアミンで処理し、さらに必要に応
じて有機塩基の存在下に酸素含有ガスを吹き込む ことにより式（■）の化合物に導くことができる。

上記（１）の処理は溶媒の不在下又は適当な溶媒、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン等ノ中で約−１０℃乃
至室温間の温度で行なうことができる。ハロゲノ酢酸無
水物の使用量は厳密に制限されるものではないが、一般
には、式（■）の化合物１モル当シ３〜１０モル、好ま
しくは３〜５モルの割合で使用するのが好都合である。

また、使用しうる塩基としては、例えばピリシン、−Ｎ
、Ｎ−ツメチルアニリン等が挙げられ、これらは一般に
式（Ｍ）の化合物１モル当９５モル以上で使用すること
ができる。好ましくはピリジンのような液体の塩基を用
いる場合には、これらを大過剰に使用することによシ、
溶媒の役割全同時に果すようにしてもよい。該処理は一
般に１０〜６０分間で終了させることができ、次いで反
応混合物にトリエチレンジアミンを加えて、室温乃至約
７０℃間の温度、好ましくは約５０℃の温度に加温する
。

トリエチレンジアミンの使用量は式（Ｖｌ）の化合物１
モル当り一般に５〜２０モル、好ましくは５〜１０モル
の範囲とすることができる。

上記の反応によシ得られる式（■）の化合物は、反応混
合物からそれ自体公知の手段、例えばシリカダル等を用
いたクロマトグラフィー、再結晶等によシ単離すること
ができる。

式（■）の化合物は、５位及び８位にカルブニル基金も
つ親ジエン化合物であシ、式（■）で示されるジエン誘
導体と前述した如きＤｌｅｌｓ　−Ａｌｄｅｒ反応条件
下に反応せしめることによシ対応する付加物を得ること
ができる。かくして得られた付加体は、単離することな
く、酸又は塩基もしくは酸化剤で処理することによシ式
（■）の化合物に導びくことかできる。この場合におい
ては反応液に塩基を加え、空気を吹き込むことによシ付
加部分の芳香化が進行し、式（ＩＫ）の化合物を高い収
率で得ることができる。

例えば、上記のＤｉｅｌｓ　−Ａｌｄｅｒ反応が終了す
ると、室温付近の温度で先ずトリエチルアミンを（■）
１モルに対し２〜５モル加え、この溶液に空気を１〜２
時間通気する、つぎに塩酸で酸性とし、クロロホルム等
の溶媒を用いる、抽出操作等で化合物（ＩＸ）を得るこ
とができる。式（ＩＸ）の化合物は通常行なわれるアル
カリ加水分解によって脱アシル化して式（Ｘ）の化合物
に導びかれる。該化合物の１０位水酸基は、Ｊｏｎｅ　
ｓ試薬又はｐｃｃ　（ピリジニウムクロロクロメート）
等の酸化剤によりカル？ニル基に変換できる、例えば、
アセトン中、式（Ｘ）の化合物を過剰のＪｏｎｅ　ｓ試
薬によシ酸化することにより化合物（ＸＩ）　ｆｆｉ定
量的に得ることができる・。

かくして得られた１０−カルブニル化合物（ＸＩ）は、
カリウムｔ−ブトキシド（ＢｕＯＫ）及びトリメチルフ
ォスファイト（（Ｍｅ　Ｏ）ｓ　Ｐ　）存在下、Ｎ、Ｎ
　−ジメチルホルムアミド−ｔ−ブタノール中、酸グ）
酸化することによシ、７位及び９位に同時に水酸基が導
入された本発明の化合物の一つである式（１−１ａ　）
に変換される。なお、この酸化反応で、式（ＸＩ）で示
される化合物１モルに対し、ｔＢｕＯＫ４モル用いると
、目的とするＲ９−　ｃｉｓジオール化合物の生成が最
も高い割合で生成し、かつ酸化反応も高収率下に実施で
きる。

化合物（Ｉ−１ａ）の２位の水酸基は、選択的アシル化
又はアルキル化によシ保護することができる。

例えば、（１−１ａ）をテトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒中式（Ｘ［）ノ化合
物１モルに対して、２〜５モルのホウ酸及び６〜３０モ
ルの無水酢酸を用い、室温で均一な溶液になるまで攪拌
したのち、塩基、例えばピリジンあるいは２，４．６−
−リジン等の置換ぎりジン化合物を加えることによ９２
位の水酸基が選択的にアシル化された本発明の化合物（
１−１ｂ　）を得る。

ここで得られる式（ｌ−１ｂ　）の化合物は、７，９−
ｃｌｓ及びｔｒａｎｓノオールの混合物（ｃｉｇ　：　
ｔｒａｎｓ　＝９３ニア）であり、この混合物から７＋
９−　ｃｌｇ　−ソオールの単離は通常行なわれている
結晶化法、或は、フェニルホウ酸を該ｃｉｓゾオール化
合物のみに反応させ７．９−　ｏ−フェニルホウ酸エス
テルとして第離したのち、これを１．３−−）オール化
合物、例工ばヘキシレングリコール存在下、ｐ−１ルエ
ンスルホン敵等の酸触媒を用いることによジフェニルホ
ウ酸を除去し、本発明の化合物（１−１ｃ）に導びくこ
とかできる。

また、本発明の化合物のうち、式（Ｉ）のＲ２が同時に
水素原子及び水酸基からなる基で表わされる化合物は、
式（１−１ａ）又は（１−１ｃ）で示される化合物をそ
れ自体公知の水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニ
ウムリチウム等の水素化物錯体を用いて還元することに
よって容易に得ることができるＯ 以上によって得られる本発明の化合物は、好ましくは、
２位の水酸基がアシル基又はアルキル基で保護されたも
のに、種々の糖を前述の公知のグリコシド化法を用いる
ことによシ各種の配糖体に変換することができる。

例えば、本発明の化合物を原料として得られた配糖体の
うち、参考例５に示す物質は以下の試験によって、マウ
ス白血病培養細ｉ（Ｌ’１２１０）の増殖及び核酸合成
を顕著に抑制することから、抗腫瘍剤としての利用が考
えられるごとく、本発明の化合物は抗腫瘍剤の合成中間
体として有用性である■とが明らかである。

２０係仔牛血清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地（ロース
ウェルパーク研究所１６’４０）へＬ１２１０細胞を５
Ｘ１０’ケアｆｎ、ｌ接種し、同時に本発明の化合物を
０、１及び０．５　ｔｔｆ／ｙｎｌの濃度で添加し、３
７℃にて炭酸ガス培養器中で培養し対照区に対する５０
％増殖阻害濃度をめた。更に上記のＬ１２”’嗅細胞を
１０％仔牛血清を含むＲＰＭＩ　１６４５Ｘ１０５ケ／
１ｕｌとなるように懸濁し、３７℃にて炭酸ガス培養器
中で１〜２時間培養を行った後、参考例５に示す化合物
を種々の濃度で添加し、１５分後に更に１４Ｃ−ウリノ
ン（０，０５μＣ１汐ｌ）及び１４Ｃ−チミジン（０，
０５μｃ＋、４り全添加し、３７℃にて６０分間培養し
た。反応液へ１０％トリクロル酢ｎＲ液を添加し、反応
を停止すると同時に、酸不溶物全沈殿させ、ｌＯ〜５Ｌ
４トリクロル酢酸にて更に３回洗浄した後ギ酸に溶解し
、酸不溶物中の放射活性全測定し対照区に対する放射能
の取込み率から５０チ取込み阻害濃度をめた。結果金弟
１表に示す。

第１表　抗腫瘍活性 以下に実施例及び参考例によって水元ＯＡを更に実施例
１ す７タザリン２．０ｇ及び１−アセトキシ−２−エチル
−１，３−ゲタジエン４．４　ｍｌをジクロロメタン２
５ｍ１中に溶解し、Ｎ２気流中、３５時間加熱還流した
。反応液を減圧濃縮後、ヘキサンを加えると淡黄色の針
状結晶が析出した。これを戸数、乾燥して、化合物（Ｉ
Ｖ）　（３，４４ｇ、　９９％）を得た。

ｍｐ、１４４〜１４５℃ 実施ｙｌＪ　２ 化合物（ＩＶ）　１３．０９を乾燥テトラヒドロフラン
１３０ｄ中に溶解し、０℃に冷却したのち、ＮａＢＨ４
７４４”ｉを加え、この温度で３０分間反応せしめた。

反応液をベンゼン８００で希釈し、１％ＡｃＯＨ水溶液
２６０　ｍｌ及び、１０％ＮａＣｔ水溶液３００ｍ１Ｘ
４で洗浄、無水Ｎａ２５Ｃｉ４乾燥後減圧濃縮した。得
られた残渣をクロロホルム−ヘキサンで結晶化して、（
Ｖ）（１２，２６ｇ、９４％）を淡黄橙色板状晶として
得た。

ｍｐ、１５８〜１５９℃ 実施例３ 化合物（Ｖ）　５．０　ｇを酢酸エチル２００ｍＡ’中
に溶解後、酸化白金０．５ｇを加えて、常温常圧で接触
還元した。計算量の水素が消費されたとき反応をやめ、
触媒を戸別し、ｐ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホル
ム−ヘキサンよシ結晶化して（■）（４，７６ｇ、９５
％）を淡黄色柱状晶として得た。

ｍｐ、１４８〜１４９℃ 実施例４ ジオン 化合物（Ｖｌ）　２．０　ｇのピリジン溶液４０ｍ１を
一１０℃に冷却し、Ｎ２気流下、無水トリフルオロ酢酸
３、３６　ｍｌを注加した。３０分間反応後、更にトリ
エチレンジアミン４．Ｏｇを加え、５０℃で３０分間反
応後、反応液を氷水に注ぎ込み、これをペンゼア４００
ｍ１で抽出した。抽出液は、５％ＫＩ（２ＰＯ４水溶液
５００ｍＪＸ３．５％ＮａＣｔ水溶液５００７ｄＸ２で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ｓ０４を
瀝去したベンゼン溶液にトリエチルアミン１．５　ｍｌ
を加え、空気を１５分間通気して酸化したあと約１／２
量まで減圧濃縮し、これをシリカゲルカラム（１２０ｇ
、ベンゼンで調製）に吸着させた。先ス、ベンゼン１，
５１でカラムを洗ったのチ、ベンゼン−アセトン（５０
：ｌ）で溶出し、目的物の区分を集め減圧濃縮した。と
の濃縮液にエチルエーテルを加えて結晶化し、（■）　
（１，５６ｇ、　８３％）の橙色柱状晶が得られた。

ｍｐ、１４１〜１４２℃ 実施例５ チル−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５
，１２−ジオン 化合物（■）（１００■）の乾燥ジクロロメタン（５ｍ
／Ｉ）溶液に１−メトキシ−３−トリメチルシロキシ−
１，３−ブタジェン（８０■）゛を加え、Ｎ２気流下で
３時間加熱還流した。つぎに、反応液をりｏｏホルム（
２０ｍｌ　）で希釈し、０．１５　ｍｌのトリエチルア
ミンを加え、空気を１時間通気し、つづいてメタノール
（１（ＩＩＬ）を加えたあとＩＮ・ＨＣｌで酸性とした
。この溶液にクロロホルムを追加し、水洗、無水Ｎａ　
２　Ｓｏ　４乾燥後、減圧乾固した。

残渣ヲクロロホルムーヘキサンよシ結晶化して（ＩＸ）
（ｌｏ９ｍｇ、ｑｏチ）の黄色結晶を得た。

ｍｐ、２７６〜２７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７２５，１６６０．１６２０，１５
９５．１２７０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３
０Ｄ　）　δ１．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ）。

〜１．３８（ｍ、　２Ｈ）　、　〜１．８２（ｍ、　３
１（）　、　２．１０（ｓ　、　３Ｈ）　。

２．３：３−３．２７　（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｂａ
　、ＩＨ）　。

７．１９　（ｄｄ　、Ｊ＝２．５．７．５　、ＩＨ）、
７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５゜ＩＨ）、７．７６（ｓ、Ｉ
Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ−＝７．５’、ＩＨ）実施列６ 化合物（ＩＸ）　（３８４ｍ＆）をテトラヒドロンラン
（１３ｍｌ）に溶解し、０．８　Ｍ　−ＮａＯＭｅ　／
メタノール（５７ｍ））を加え、Ｎ２気流下、室温で３
時間反応せしめた。反応液を酢酸で酸性化し、クロロホ
ルム（３−００ｍｌ　）で希釈したあと１　％　ＮａＨ
ＣＯｓ水溶液及び水で洗浄、無水Ｎａ　２　ＳＯ４乾燥
した。このクロロホルム溶液を減圧濃縮すると黄色結晶
が析出した。これを戸取、乾燥して（Ｘ）　（，３２８
■、９６％）を得た。

ｍｐ、２５４〜２５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１６６０，１６２０，１５９０．１２
６０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ４６＋ＣＤ５０Ｄ）　δ
１．０５（ｔ、、ｒ＝＝６．３ａ）。

１３〜２．０（ｍ　、　５１１　）　、　２．２７〜３
．２２（ｍ、　２Ｈ）　、　４．７０　（ｂｓ　。

ＩＪ（）　、　７．２１　（ｄｄ　、Ｊ＝２．５　、９
　、　ＩＨ）　、　７．５９（ｄ。

Ｊ＝２．５．ＩＩ）、７．（１１（ｓ、ＩＨ）、８．１
８（ｄ、Ｊ−＝９、ＩＨ） 実施例７ ０ナフタセン−５，１０，１２（９Ｊ（）　−）リオン
化合物（Ｘ）　（２５０■〕をアセトン（７５ｄ）にｍ
解し、これにＪｏｎｅａ試薬（２，５ｍ／）を０℃にて
゛加えた。２０分間反応後、ｌ−プロピルアルコール（
２，５ｙ）ｊ−加えて反応を止めた。反応液をクロロホ
ルム（５００ｍ／）に注加し、よく水洗したあと、クロ
ロホルム溶液を無水Ｎａ２８０４で乾燥し、減圧乾固し
た。残渣をクロロホルム−ヘキサンより結晶化して（Ｘ
Ｉ）　（２４８〜、〜１００％）を黄橙色結晶として得
た。

ｍｐ、２３８〜２４３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　１６８５，１６５５，１６３０，１５
９０，１５７５．１２５０ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３
．　ＣＤ３０Ｄ）　δ１．０４（ｔ　、　Ｊ＝７　、３
Ｈ）　。

１．４〜３．３（ｍ、　７Ｈ）　、　７．２０’（ｄｄ
　、　Ｊ＝２．５　、９　’、　１）（）　。

７．６０　（ａ　、　Ｊ＝２ｉ５’、　ＩＨ）　、　ｓ
、２ｏ（ｄ、Ｊ＝ｃ＋、ｎｏ。

８．３２（ｇ、ＩＨ） 実施例８ オン 化合物（ＸＩ）　（２６０■）をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１３ｍｌ）及びｔ−ブチルアルコールＣ１ｍ
１）中に懸濁し、Ｎ２気流下、−５０℃に冷却した。こ
れにＰ（ＯＭｅ）３（０，１９ｒｒｔｌ　）を加え、１
５分間攪拌後、ｔＢｕＯＫ　（３４７ｍ９　）を添加し
た。つづいて反応容器を０２気流に置換し３０分間攪拌
したのち、０℃まで昇温しでさらに１５分間反応せしめ
た。つぎに、反応液をＩＮ−ＨＣｔ　（５ｍｌ　ｊを含
んだ冷５％ＮａＣ１水溶液Ｃ３００ｍ１）中に注ぎ込み
、析出した黄かっ色固体を戸数した。これをクロロホル
ム−メタノール−エチルエーテルよＪ’　結ＪＪ　化し
て（１−１ａ）　（２３９ｍ９．８４％）を黄橙色結晶
として得た。

ｍｐ、２２７〜２３１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　１６９５，１６７５，１６２０，１５
９０，１５７０，１４６５．１３５５゜１２６５Ｃｒｎ
−１ ＭＳ　（割算値Ｃ２ｏＶ■１６０．　＝＝　３６８．０
８９４　）　ｍｌ　ｙ。

３６８．０８７９ ＮＭＲ（ＣＤＣ４６＋ＣＤ５０Ｄ）　δ０．９６　（ｔ
　、　Ｊ＝７　、３Ｈ）　。

１．４〜２．８（ｍ、４Ｈ）　、　５．３８（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　、　７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．５，９．ＩＨ）、
７．６３（ｄ、Ｊ＝２．５．ＩＨ）、８．２４　（ｄ　
。

Ｊ＝９．１Ｈ）、８．３７（ｓ、ＩＨ）実施例９ リオン 化合物（１−”　ａ）　（８０ｍ９）　、ＡＣ！２０　
（０，４ＴｎＩり及び粉末状Ｂ（ＯＨ）３　（４０■）
をテトラヒドロフラン（６ｄ）中、室温で３０分間攪拌
して均一溶液としたのち、２，４．６−コリジン０．１
７　ｍｌｌを加えた。

反応をシリカゲル薄層クロマト（ベンゼン：アセトン４
：１９で追跡し、原料が完全に消費されたとき反応をや
め、反応液を氷水中に注ぎ込み、ベンゼンで抽出した。

この抽出液を０．Ｉ　Ｎ　−ＨＣｔ。

０．１％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥したあと減圧乾固した。得られた残渣を
シリカダルカラムクロマト（シリカゲル８ｇ、ベンゼン
：アセトン２０：１）にて主生成物を得、こｔｌｔｊ’
ロロホルムーヘキサンより結晶化して（ト）−（１−１
ｃ）（７３ｍｇ、８２％）を得た。

ｍｐ、１８７〜１９１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７６５，１７０５，１６９５，１６
７０，１６２５，１５９０，１３５０゜１２７０．１１
９０　ｃｍ ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　δ０：９２（ｔ、Ｊ＝７，３Ｈ
）、１−４５〜１．９（ｍ＋４Ｈ）、２．２３（ｄｄ、
Ｊ＝９．１３．５．１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｋ）。

２．７９（ｄｄ　、Ｊ−６，６，１３，５、ＩＨ）　＋
　３７８（ｓ　、−０Ｈ）　。

４．１８（ｄ、Ｊ＝３．−０Ｈ）、５．３９（ｍ、ＩＨ
）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．９．ＩＨ）、８．０８（
ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝９、ＩＨ）、
８．４６（ｓ、ＩＨ）、１３．６０（ｓ、−０ｆ（）元
素分析（計算値、Ｃ２２Ｈ４８０８）Ｃ：　６４．３８
　（６４，４０）　、　Ｈ：　４．２９　（４，４２）
実施し１１０ 実施例９のアセチル化したシス−トランスジオールの混
合物（４１〜）、フェニルホウ酸（２４ｒｎ９）をテト
ラヒドロフラン（２ｍｌ　）及びトルエン（４ｍｌ）の
混合溶媒中、室温で一夜攪拌した。反応液をクロロホル
ムで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した
のち、無水Ｎ　ａ　２　Ｓｏ　４で乾燥し減圧濃縮した
。残渣をクロロホルム：メタノール（２０：１）のシリ
カゲル薄層クロマトに分離した。

Ｒｆ＝０．６６の区分よシ（Ｘｌｌ）　（３，８，８■
）を得、こレヲクロロホルムーヘキサンよシ結晶化した
。一方Ｒｆ＝０．４９の区分ぷり、２．４−　）ランス
ジオール体ω−（１−１ｄ）（４，１ｍｇ）を得た。

化合物（Ｘｌｌ）　： ｍｐ、２６７〜２７２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７６５．１７０５，１６７５，１６
３０，１５９５，１３１５，１２６５゜１１８５　、９
４５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ）
、２．１５．（ｑ、Ｊ＝７゜２Ｈ）、２３６（ｓ、３Ｈ
）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝２．５，１：う、５．ＩＨ）
。

２．６１　（ｄｄ　’、　Ｊ＝３．５．１３．５　＋　
ＩＨ）　、５．９０（ｂａ　、Ｗｎ−〜６゜ＩＨ）、７
．２〜７９（ｍ、６Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝　〜２．
ＩＨ）。

８．４０（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）、８．５］（ｓ、ＩＨ）
、１３．１９（ｓ。

−〇Ｈ） 元素分析（計算値”　２８Ｈ２１Ｂ０８　）Ｃ：６７．
３９（６７，７６）　、Ｈ：４．０２（４，２６）つぎ
に、化合物（λＩ＋）　（２０ｍＷ　）　ｆｆｉヘキシ
レングリコール（１ｍ１′り一りロロホルム（５ｍｌ　
）中触媒ｆｃのｐ−）ルエンスルホン酸を加え、室温で
一夜攪拌した。反応液を水洗、無水Ｎａ　２　ＳＯ４乾
燥し、減圧乾固した。残渣を７リカグルカラムクロマト
（シリカゲル８ｇ）に例し、クロロホルム溶出して、実
施しｊｌ　９で示した化合物（１−１ｃ）（１６，７）
１号を得た。

実施例Ｊ１ 一テトラビトロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオン 化合物ｅｆＪ−（Ｉ−１ｃ）　（６，５ｍ９　）及びＮ
ａＢＨ４（”Ｉｎ９）を２０％ジオキサン−ベンゼン２
．５　ｒｎｌ中、Ｎ２気流下で２時間はげしく攪拌した
。反応液をベンゼンで希釈し、これを水で洗浄後、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧乾固した。残渣をベンゼン
−アセトン（７：１）を用いるシリカゲル薄層クロマト
に−ｃ精製しＲｆ＝０．１４の区分よ、！ｔａｊ−（１
−１ｓ）（２，４ｉｐ）を得た。またＲｆ＝０．２１の
区分よシ１０−エビ−ｑ　−（ト）−（ｌ−１ｆ　）が
ｏ、　ｓ　ｍ９得られた。

化合物（ト）−（１−１ｅ） ｍｐ、１７７〜１７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７６５．１６７０，１６２５，１５
９０　ｃｒｎＮＭＲ（ＣＤＣ４，＋ＣＤ３００）６１．
０８（ｔ　、　Ｊ＝７　、３’ｆ（）　。

１．５３〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０２〜２．５０
（ｍ＋ｓ、５Ｈ）　。

４．５６（ｓ、ＩＨ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．５．
．７．５．ＩＨ）、７．６０（ｄｄ、Ｊミ２，９．ＩＨ
）、７．９５（ｓ、ＩＨ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２、Ｉ
Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）参考例ｊ 化合物（１−１ｃ）のダウノサミン誘導体によるグリコ
シド化 化合物（？−１ｃ）　（７０ｍ９　）及び】、４−ビス
ー〇−ｐ−ニトロペンソイル−Ｎ　−）　ＩＪフルオロ
アセチルダウノサミン（１４０■）を乾燥ジクロロメタ
ン（２Ｑｍｌ）中に溶解し、モレキーラーシープス４Ａ
（１，５ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。

これに、５　％　５ｎＣ２４／ジクロロメタン（０，３
ｍＪ）を加えて室温で１時間反応させた。つぎに、反応
液にトリエチルアミン（０，１８ｍ１）を加えたあと固
体をＦ別、ｐ液をクロロホルムで希釈し、これを５％Ｋ
Ｔ（２ＰＯ４水溶液及び水で洗浄した。このクロロホル
ム溶液を減圧乾固して得た黄色粉末をベンゼン−アセト
ン（１０：１）を使用したシリカゲル薄層クロマトにて
分離ｆｌｖ製し、立体配置がそれぞれ、７Ｓ、９Ｒ，１
’α体（３３，５ｍ９　、　Ｒｆ＝０．２６　）　。

７Ｂ、９Ｓ、ＩＩα体（１８，８ｍ９．　Ｒｆ＝０．１
９　）及び７Ｒ，９Ｓ、１’／体（１３，９■、Ｒｆ＝
０．３２）を得た。

ｍｐ、１５９〜１６２゜ 〔α、１４５−１１０°（Ｃ＝０．０３　、　ＭｅＯＨ
）ＵＶ（λ　）２６５，４１０ｎｍ ５ｘ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７０，１７３０，１６７５，１６
３５．−１５９５．１５２５，１２６５１１８５ｔ１ｎ
−’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−５）δｏ９２（ｔ、、＋４６，３Ｈ
）、ｔｚｓ（ｄ、Ｊ−６゜３Ｈ）、１．５５〜２．９５
（ｒｎ、６Ｈ）、２．３９（ｓ　、３Ｈ）、４．２〜４
．．８（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝６．ＩＨ）、
５．４７（ｂｓ、ＩＨ）＋５．６９（ｂＩｌ、ＩＨ）、
６．７９（ｂｄ、−ＮＨＣＯ−）、７．５４（ｄｄ、Ｊ
＝２．９．］ＩＨ，７，９４（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ）、８
．０７〜８．３７（ｍ。

６Ｈ）、１３．３９（ｓ、−０Ｈ） 元素分析（引算値：Ｃ３７■（３１Ｆ３Ｎ２０１４）Ｃ
：５６．３６（５６，６３）、Ｈ：４．２１（３，９８
）、Ｎ：３．４６（３，５７）ｍｐ、１４８〜１５１　
’ 〔α）、：５−１５３°（Ｃ＝　０．０３　、　ＭｅＯ
Ｈ）ＵＶ（λＭｅ０Ｈ）　２６５　＋　４１０　ｎｍａ
ｘ ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７０，１７３０．１６７５，１６
３０，１５９５，１５２５，１２６５゜１１８５ｃｍ−
’ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）　δｏ、９２＜ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ
）、１．ｚｏ（ａ、Ｊ−６゜３Ｈ）、１．５５〜２．３
（ｍ＋　４）１）、２．４０（ｓ　、３Ｈ）、２．５２
（ｄ　。

Ｊ−＝４．５．２’Ｈ）、４．４〜４．８３（ｍ、２Ｈ
）、５．３５〜５．６５（ｍ。

３Ｈ）、６．５０（ｂｄ、−ＮＨＣＯ−）、７．６０（
ｄｔｉ、Ｊ＝’２，９．ＩＨ）。

８．０４（ｄ　、Ｊ＝２．１Ｈ）、８．１２〜８．４８
（ｍ、６Ｈ）、１３．４２（ｓ、−０Ｈ） 元素分析（計算値：Ｃ３７Ｈ５，Ｆ３Ｎ２０，４）Ｃ：
５６．２４（５６，６３）　、Ｈ：　３．８１　（３，
９８）　、Ｎ：　３．８４（３，５７）ｍｐ、Ｊ５８〜
１６１℃ Ｃα３ｉ”　−７８°（Ｃ＝０．０３　、　ＭｅＯＨ）
ＵＶ（櫂：曾”）　２６５１４１０　ｎｍＩＲ（ＫＨｒ
）、　１７７０．１７３０，１６７５，１６３５，１５
９５，１５２５，１２６５゜１１８５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ０．９５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈ）
、１．３３（ｄ、Ｊ＝６゜３Ｈ）　、　１．６〜２．３
　（ｍ　、　４Ｈ）　、　２．３８（ｓ　、　３Ｈ）　
、　２．５６　（ｄｄ　。

Ｊ＝７．５，１４．ＩＨ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝、４
．５，１４．Ｉｆ（）。

４．０（ｑ、Ｊ＝６．ＩＨ）、４．０６（ｓ、−０Ｈ）
、４．５（ｍ、ｌＨ）。

５．０６〜５．４５（ｍ、３Ｈ）、６．５　（ｂｄ　、
　−ＮＨＣＯ−）　’、’　７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．
９．ＩＨ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ）、８．１５
〜８．４８（ｍ、６Ｈ）、１３．３２（ｓ、−０Ｈ）参
考例２ 参考例１で得られたＲｆ　＝０．２６の化合物（４８ｍ
９）をメタ／　−＃　（５ｍ１）中に溶解し、これに０
．Ｉ　Ｎ−Ｎａ０Ｈ（５，６ｍＪ）を加えて、Ｎ２気流
下、室温で５時間反応せしめた。つぎに、５％ＫＨ２Ｐ
Ｏ４水溶液で反応液をｐＨ７に中和し、水（２０ｍｌ）
で希釈した。これをクロロホルム洗浄（２０ｍ１３×２
）シたのち、水層をｎ−ブタノール（：ｉｏｍｌ）で抽
出した。抽出液を少量の水で洗浄し、減圧濃縮して得た
残渣をセファデックスＬＨ−２０カラム（溶媒二メタ／
−ル）にて精製し、標題の化合物（２７，！Ｗ、９４％
ンを得た。

ｍｐ、　１８７〜１９２°（分解） 〔α）：’　＋　４９°　（Ｃ＝　０．０２　、　Ｍｅ
ＯＨ）ＵＶ　（λｖ：ｍ：：）Ｉ）　２３２　＋　２７
７　＋　４１５ｎｍＩＲ（ＫＢｒ）　１７００　、１６
７０　、１６２５　、１５９０　、１２６０　、９８５
ｚ−’ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／　Ｚ　）　４９８　（ＭＨ”
）ＮＭＲ（ＣＤＣ４５＋　ＣＤ３０Ｄ　１　：　１　）
　δ０．９５　（ｔ　、　Ｊ＝６．３Ｈ）１．３５（ｄ
、Ｊ＝６，３Ｈ）、１．７１（ｑ、Ｊ＝６，２Ｈ）。

２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．１４．
７．ＩＨ）　。

２．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．１４．７．　ＩＨ）　、　〜
３．７（ｍ、　ＩＨ）：３．８１（ｂ８．　ＩＨ）、４
．１８（ｑ、Ｊ＝６，２Ｈ）　。

５．１２（ｄｄ、　Ｊ”６．９．　ＩＨ）　、　５．５
３（ｂｓ　、ＷＩ！＝７．２．　ＬＨ）　。

７．１８（ｄｄ、Ｊ＝＝２．９．　ＩＨ）、７．４８（
ｄ、Ｊ＝２．ＬＨ）。

８．０６（ｄ　、　Ｊ＝９　、１１）　、　８．１．０
（ＩＩ、　ＩＨ）参考例３ トラヒドロナフタセン−５，１２−ソオン参考例１で得
られたＲｆ＝０．２６の化合物（１７■）を２０％ゾオ
キザン／ベンゼン（６ｍ／）中に浴解し、ＮａＢＨａ（
１２７りを加え、Ｎ２気流下で攪拌した。１時間後、Ｎ
ａＢＨ４（１０ｍ９）を加え、さらに１時間反応させた
。

つぎに反応液をベンゼン（３ｏｍｌ）で希釈し、これを
飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液及び水で洗浄、無水Ｎａ　２　
ＳＯ４で乾燥して、減圧乾固した。残渣をベンゼン°ア
セトｙ（４：１）を使用するシリカゲル薄層クロマトニ
て分離精製し、Ｒｔ＝ｏ、ｚ３０区分より還元体（９，
１１Ｄｇｍｐ、　１６１〜１６４℃、〔α３ｇ４　ａ７
°（Ｃ＝Ｑ、Ｑ　１５　、　ＭｅＯＩ（）　、　１０位
の立体配置＝Ｒ）及びＲｆ＝０．３０の区分より１０位
の異性体（３，６１９ｍｐ　、　１４５〜１４８℃、〔
α１４　１２９°（ｃ＝０．０１５．Ｍｅａｌ（）、１
０位の立体配置＝Ｓ）を得た。

つぎに、１０位の立体配置Ｒの還元体（９，１＋１１ｉ
ｉ１）をメタ／　−ル’　１ｄ及び０．ｌＮ−ＮａＯＨ
１，１ｄ中に溶解し、Ｎ２気流下、室温で５時間を要し
て加水分解を行い保護基を除去した。反応液を飽和ＫＨ
２ＰＯ４水溶液にてｐＩ（７に中和し、減圧濃縮により
メタノールを留去した。得られた水溶液をｎ−ブタノー
ル（５ｄ）で抽出し、これを少量の水で洗浄したのち、
減圧濃縮した。残留物をセファデックスＬＨ−２０カラ
ム（溶媒：メタノール）で精製し、主画分より標題の化
合物（５，７１Ｑ、〜１００チ）の黄橙色粉末を得た。

ｍｐ、〜１７８℃（分解） 〔α３ｉ’　＋　７５°（Ｃ＝０．０２．ＭｅＯＨ）Ｕ
Ｖ’（信：：Ｈ）２２３．２７１１４１３ｎｍＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）　１６６５．１６２５．１５９０．’１２６０．
９８０６＋＋−’ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ　）５００（ＭＨ
＋）ＮＭＲ（ＣＤ５０Ｄ　）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７，
３Ｈ）。

１．３０（ｄ　、　Ｊ＝６　、３Ｈ）　、　１．４〜２
．５（ｍ、　６Ｈ）　。

３．４〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７
．ＬＨ）。

４．４９（Ｉｌ、ＬＨ）、５．０２（ｍ、ＩＨ）。

５．４７　（δ８，１町、　７．１７（ｄｄ　、　Ｊ＝
２．５　、９　、　ＬＨ）７．５２（ｄ　、Ｊ＝２．５
　、　ＩＨ）　、　７．８３（Ｉｌ、　ＩＨ）　。

８．１２　（ｄ　、　Ｊ＝！３　、　ＬＨ）参考例４ ９．１０−テ）ラヒ）’ｒｊす乙り九乙二動↓歎工炙乙
Ｎ−Ｃ）Ｉ３ Ｈ５ 参考例３で得られた化合物（３７■）をアセトニトリル
（０，３７ｍ／　）及び１８チホルマリｙ　（０，ｔｍ
ｔ）中に浴解し、室温で４０分間攪拌したあとＮａＢｕ
ｓ　ＣＮ　（１０”？　）及び１０　％　Ａｃ０）Ｉ／
アセトニトリル（１５μｔ）を加え反応させた。１時間
後、さらに上記のＡｃＯＨ溶液（５μｔ）を加え、反応
液を約ｐＨ６とし、−複反応させた。

つぎに、反応液をｎ−ブタ／−ル（２０＃ＩＡ’）で希
釈し、１％ＮａＨＣＯ３ｒ飽和ＮａＣ４水溶液さらに少
量の水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減
圧濃縮した。濃縮液はシリカゲル薄層クロマト（クロロ
ホルム：メタノール３：１）で分離し、さらにメタノー
ル溶媒を用いたセフ丁デ噌りスＬＨ−２０カラムにて精
製し、標題の化合物（３０〜）を黄褐色粉末として得た
。

ｍｐ、　〜２０５℃（分解） 〔α］９＋１３６°　（Ｃ＝０．０１５　、　ＭｅＯＨ
）ｔＪＶ　（櫂：：Ｈ）　２２３，２７２，４１３ｎｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）　１６６５．１６２０，１５９５．１３
７０　、１２６０　、９８５ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｔ
３＋　ＣＤ３０Ｄ　３　：　１　）δ１．０６（ｔ、Ｊ
＝７．３Ｈ）１．３４（ｄ　、　Ｊ＝７　、３Ｈ）　、
　１．５〜２．９（ｍ、６Ｈ）２．４７（ｓ　、　６Ｈ
）　、　５．１０（ｍ、　ＩＨ）５．５３（ｂｓ　、Ｗ
、、＝６　、１．Ｈ）　、　７．１９（ｄｄ、、　Ｊ＝
２．５　、９　、　ＩＨ）　。

７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５．ＩＨ）、７．８５（ｓ　、
ＩＨ）８．１６（ｄ、’Ｊ＝９．Ｈり 参考例５ 参考例４で得られた化合物＜３．、ａｍｑ）をノオキサ
ン（２ｍｌ）中に浴解し、ソアゾメタンのエチルエーテ
ル溶液（約０．５モル）を少量ずつ加えた。反応をシリ
カゲル薄層クロマト（クロロホルム：メタノール３：１
）にて追跡し、原料が消失した時点で反応液を減圧濃縮
した。つぎに残渣を上記と同一のクロマトグラフィー条
件下で分離精製して標題化合物２．１１ｎ９を得た。

ｍｐ・１５２〜１５６℃ Ｕｖ（’ｍａ：’　）　２２５　＋　２７２−４１３　
”　ｍＮＭＲ（ｃＤｃｚ３＋　Ｄ２０）δ２．２４（ｓ
、６町、　４．００（ｓ　、　３Ｂ）特許出願人　三楽
オーシャン株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒ１は、水素原子又は低級アルカノイル基もしく
   は低級アルキル基を表わし、 Ｒ２は、酸素原子又は同時に水素原子及び水酸基からな
   る基を表わす、 で示される新規なアントラサイクリノン化合物。 ２、一般式 ％式％ 式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する、で示される
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。