FI88167C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- FI88167C FI88167C FI883812A FI883812A FI88167C FI 88167 C FI88167 C FI 88167C FI 883812 A FI883812 A FI 883812A FI 883812 A FI883812 A FI 883812A FI 88167 C FI88167 C FI 88167C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- alkenyl
- thienyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4'-deshydroksi- epipodofyllotoksiiniglukosidien valmistamiseksi ja väli tuotteita 1 38167 5 Esillä oleva keksintö koskee uusien 4'-deshydroksi- epipodofyllotoksiiniglukosidien valmistusta. Nämä yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia ehkäistäessä nisäkkäiden kasvannaisten kasvua.
Etoposidi (VP-16, Ia) ja teniposidi (VM-26, ib) 10 ovat kliinisesti käyttökelpoisia syöpää vastustavia lääkeaineita, jotka on johdettu luonnossa esiintyvästä lig-naanista, podofyllotoksiinista (II). Kaavassa II esitetään nimeämisessä käytetty numerointisysteemi. Etoposidi ja teniposidi ovat epidopofyllotoksiinijohdannaisia; epipodo-15 fyllotoksiini on podofyllotoksiinin epimeeri 4-asemassa.
Etoposidi ja teniposidi ovat aktiivisia hoidettaessa erilaisia syöpälajeja mukaan lukien pienisoluinen keuhkosyöpä, ei-lymfosyyttinen leukemia ja ei-seminomaattinen ki-vessyöpä.
20 9
: go A 7 \ 5 iH
'- · 30 ή CB3°
OH
: 35 Ia r!=CH3, R2=H
Ib R1=2-tienyyli, R =H
2 88167
Etoposidi ja teniposidi ja niiden valmistusmenetelmät esitetään US-patentissa 3 524 844 ja julkaisussa J. Med. Chem. 14 (10): 936-940, 1971. Edellä esitettyihin viitteisiin sisältyvät edellä esitetyn kaavan I yhdisteet, 5 joissa R2 on vety ja R1 on Ci-C^-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, C3-C7-sykloalkyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li, C6-C10-aryyli tai C7-C14-aralkyyli, siten että kyseisissä aryyli- tai aralkyylirenkaissa on valinnaisesti yksi tai useampi substituentti, joka on halogeeni, C1-C4-alkyyli, 10 nitro, hydroksi, C^-C^-alkoksi, ^-Ο,-alkanoyylioksi, syano, amino, C^C^alkyyliamino, di(C1-C4 )alkyyliamino, karboksi, Cj-^-alkyylitio, merkapto, C2-C4-alkenoyyliamino, Ci-^-al-kanoyyli, C2-C4-alkenyyli ja karbamoyyli; tai R1 ja R2 ovat kumpikin Cj-CiQ-alkyyli; tai R1 ja R2 ja hiiliatomi, johon 15 ne ovat liittyneet, muodostavat C5-C6-sykloalkyyl±ryhmän.
Seuraavana kaavassa lila esitetty etoposidi-3',4'-ortokinoni saadaan etoposidin hapetuksella kuten esitetään US-patentissa 4 609 644. Tämä kinoni lila on reaktiivinen välituote etoposidin metabolisessa aktivoinnissa ro-20 tan maksassa ja hela-mikrosomeelifraktioissa (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24 , 319, 1983) ja on ehdotettu myös bioalkyloivaksi aineeksi selostuksessa, joka esittää eto-posidien metabolismia hiiren maksan mikrosomeissa (katso Haim, N; Nemec, J.; Sinha, B.K. esitetty: the American 25 Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics meetings, Bostonissa, MA, elokuun 18-22. 1985). Etoposidin ja teniposidin peroksidatiivisen aktiivisuuden lisäksi on esitetty syntyvän kaksi metaboliittia, joista toinen on identifioitu vastaavaksi ortokinoniksi III (katso Haim, 30 N.; Roman, J.; Nemec, J.; Sinha, B.K. Biochemical and Biophysical Research Communications 135, 215, 1986). Nämä samat kirjoittajat ovat osoittaneet, että näiden lääkeaineiden peroksidatiivinen aktiivisuus tuottaa fenoksiradi-kaalivälituotteita ja he esittävät, että seurauksena oleva ‘ 35 O-demetyloituminen ortokinoniksi, jolla on kaava III, voi 3 38167 olla tärkeä etoposidin ja teniposidin valkutusmekanismisa. Etoposidi-3',4'-orto-kinoni lila on valmistettu, eristetty ja karakterisoitu etoposidin sähkökemiallisella hapetuksella (katso J. Electroanal. Chem. 184; 317, 1985).
5 H0-^"h<3 -0 10 " , ^
Ula, R1=CH3, 0 r2=h 4'-deshydroksietoposidi analogi IVa ei pystyisi 20 tuottamaan 3*,4'-orto-kinonia lila ja siten siihen liittyvä mahdollinen biologinen aktiivisuus johtuisi todennäköisimmin vaihtoehtoisesta vaikutusmekanismista kuten DNA-topoisomeraasin II inhibitiosta. Ja lisäksi, koska vapaa hydroksyyliryhmä etoposidin ja teniposidin 4’-asemassa on 25 katsottu oleelliseksi DNA-hajoitusaktiivisuudelle (katso Biochemistry 23: 1183, 1984), siten astaavan 4'-deshydrok-sianalogin ei odotettaisi aiheuttavan DNA-säikeen halkeamista ja siten sillä olisi vähän tai ei lainkaan kasvain-naisia vastustavaa vaikutusta elävissä organismeissa tai 30 niiden ulkopuolella.
R2 4 88167 g \ li °
10 IV XX
CH3O^Y^)CH3
H
15 IVa, R1=CH3, R2=H
IVb, R1=2-tienyyli, R2=H
Keksinnön mukaisesti on valmistettu 4'-deshydroksi-yhdisteitä, joilla on kaava IV, ja niillä on osoitettu 20 olevan merkittävää kasvannaisia vastustavaa aktiivisuutta sekä elävissä organismeissa että niiden ulkopuolella erilaisia kasvainnaissysteemejä vastaan.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (IV) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4'-deshydroksiepipo-25 dofyllotoksiiniglukosidien valmistamiseksi, R2 30 R °
Xjl CH3O^WS)CH3
H
(IV) s 38167 jossa R2 on vety ja R1 on Cj-CiQ-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, C3-C7-sykloalkyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li, C6-C10-aryyli tai C7-C14-aralkyyli, jolloin aryyli- ja aralkyylirenkaissa on valinnaisesti yksi tai useampi subs-5 tituentti, jotka ovat halogeeni, C^-C^-alkyyli, nitro, hyd- roksi, Cx-C4-alkoksi, C^-C^-alkanoyylioksi, syano, amino, C1-C4-alkyyliamino, di(C1-Ci )alkyyliamino, karboksi, C1-C4-alkyylitio, merkapto, C2-C4-alkenoyyliamino, Cx-C4-alkanoyy-li, C2-C4-alkenyyli ja karbamoyyli; tai R1 ja R2 ovat kukin 10 C^C^-alkyyli; tai R1 ja R2 ja hiiliatomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat C5-C6-sykloalkyyliryhmän.
Keksintö koskee myös uusia välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan (IV) mukaisia lopputuotteita. Kyseisillä välituotteilla on seuraavat 15 kaavat 20 —c ^ (v) :'25 n ° - CH30-^yAOCH3 30 jotka kaikki oat cis- tai pikro-laktoni-isiomeerejä yhdisteille, joilla on kaava (VI) 35 R2 6 38167 / T l| I 0 .......{ 10 jtx0 V(VI) )
/N-»N
15 X
C6H5 jotka ovat vastaavia kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden 4'-20 (l-fenyyli-lH-tetrasol-5-yyli)eettereitä, ja kaava (VII) R2 25 (VII) 30 CH3°^A)CH3 35 C li C6H5 7 38167 jotka ovat kaavan (V) mukaisten välituotteiden vastaavia 4'-(l-fenyyli-lH-tetrasol-5-yyli)eettereitä; R1 ja R2 edellä olevissa kaavoissa V, VI, ja VII ovat kaavan (IV) yhteydessä määriteltyjä.
5 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet valmistetaan lähtö aineista, joilla on edellä esitetty yleinen kaava (I). Nämä yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta, US-pa-tentti 3 524 844 ja J. Med. Chem. 14 (10): 936-940, 1971.
Edullisia lähtöaineita, joilla on kaava (I), ja siten 10 edullisia kaavojen (IV), (V), (VI) ja (VII) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R2 on vety ja R1 on C^-C^-alkyyli, edullisimmin C^-Cg-alkyyli; C2-C10-alkenyyli, edullisimmin C2-C8-alkenyyli; C5-C6-sykloalkyyli; 2-furyyli; 2-tienyyli; ja fenyyli, fenyylifC^-C^Jalkyyli; tai fenyyli(C2-C4-alke-15 nyyli)radikaali, joissa fenyylirengas voi olla mono- tai disubstituoitu halogeenilla (kloori, bromi, jodi, fluori), C1-C4-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla, hydroksilla, nitrolla tai aminolla.
Edullisimpia kaavan (I) mukaisia lähtöaineita ja 20 siten edullisimpia kaavojen (VI-VII) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R2 on vety ja R1 on Ci-C10-alkyyli; vielä edullisemmin C^-Cg-alkyyli ja edullisimmin metyyli; fenyyli; tai 2-tienyyli. Edullisin suoritusmuoto sisältää yhdisteitä, joissa R2 on vety ja R1 on metyyli, siis lähtöai-25 ne on etoposidi.
Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: R2 8 38167
5 -O
OH m + \ \ -anu^.
i 1 XN^\:£ inerttr 10 ° C6H5 Iluotin (I) CH30-\Ji
f OCH3 OH
15 R2 20 «*Λ!^ο «0-^57^-o 25 r^i ^ολΆ „3 (VII) C6H5 35 9 38167 ·*> 5 R“ Ηθ"-- epimerointi 4' —' (V) ch30'^>S)C„3
15 H
20 R2 25 ---. ' 0
(IV> O
XI
. . ch30'-^s^nOCH3
. . ' H
3 5 10 881 67
Vaihtoehtoisesti välituote VII voidaan epimeroida, jolloin saadaan vastaavaa trans-laktonieetteriä, jolla on kaava VI, joka voidaan sitten hajottaa katalyyttisellä hydrauksella, jolloin saadaan haluttu lopputuote IV.
5 Tarkemmin esittäen lähtöaine, jolla on kaava I, alkyloidaan inertissä liuottimessa 5-kloori-l-fenyyli-lH-tetratsolilla emäksen läsnäollessa, jonka jälkeen epime-roidaan, jolloin saadaan termokemiallisesti stabiilimpi cis (pikro)-laktoni-isomeeri, jolla on kaava VII. Vaikka 10 muunneltiin reaktio-olosuhteita, ei pystytty saamaan vain alkylointireaktiota, jolla tuotettaisiin haluttua trans-isomeerieetteriä, jolla on kaava VI. Alkylointi suoritetaan siten, että lähtöaine I ja tetratsolireagenssi saatetaan reagoimaan keskenään lähes mooliekvivalenttisina mää-15 rinä tai siten, että tetratsolia on hieman ylimäärin inertissä liuottimessa, edullisesti inertissä vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten metyylietyyliketonissa, dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Käytetään mietoa emästä kuten kaliumkarbonaattia ja reaktio suoritetaan 20 kuumentaen, esimerkiksi palautusjäähdyttäen, inertissä atmosfäärissä.
Pikro-laktonieetteri VII voidaan epimeroida halutuksi trans-laktonieetteriksi, joka voidaan sitten lohkaista katalyyttisesti hydraamalla, jolloin saadaan bioak-25 tiivinen yhdiste IV, tai vaihtoehtoisesti eetteri VII voidaan katalyyttisesti hydrata, jolloin saadaan pikro-lakto-nivälituote V, joka voidaan epimeroida halutuksi lopputuotteeksi IV.
Eetterin VI tai VII katalyyttinen hydraus voidaan 30 suorittaa käyttäen hydrauskatalyyttiä kuten palladiumia, jolla on valinnaisesti konventionaalinen kantaja kuten hiili pelkistämättömässä inertissä liuottimessa kuten etyyliasetaatissa tai metanolissa tai tällaisten inertien liuottimien seoksissa. Hydraus suoritetaan parhaiten pom-35 milaitteistossa korkeassa paineessa (esim. 1000-1100 il 38167 psi/H2) (n. 6900-7600 kPa/H2) korotetussa lämpötilassa, joka on noin 80-100°C.
Pikro-laktonivälituote V, joka saadaan eetterin VII katalyyttisestä hydrauksesta, tai pikro-laktonieetterivä-5 lituote, joka saadaan lähtöaineena I alkyloinnista, voidaan epimeroida halutuksi trans-laktoni-isomeeriksi siten, että pikro-isomeeri saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa matalassa lämpötilassa (-78°C - -40°C), edullisesti noin -78°C:ssa, 10 samalla kun käytetään vahvaa emästä kuten kalium-bis(tri-metyylisilyyli)amidia, litiumdi-isopropyyliamidia (LDA) tai litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia. Tämän jälkeen saatu anioni sammutetaan hapolla, esimerkiksi (1)-viinihapolla, etikkahapolla, jne., jolloin saadaan vastaava trans-15 laktoni-isomeeri. Epimeroitumisreaktio tapahtuu pikro- ja trans-isomeerien seoksessa, joka on erotettavissa konventionaalisin menetelmin, esimerkiksi HPLC:lla tai prepara-tiivisella TLC:lla, jolloin saadaan puhdasta trans-isomee-ria.
20 Biologinen aktiivisuus
Esimerkin 4 yhdiste arvioitiin sen kasvannaisia vastustavan vaikutuksen suhteen elävän organismin ulkopuolisissa sytotoksisuusanalyyseissä ihmisen ja hiiren kas-vannaissolukantoja vastaan kuten myös istutettavaa hiiren 25 P388 leukemiaa vastaan.
Sytotoksisuusanalyysi
Elävän organismin ulkopuolinen analyysi vaatii erilaisten nisäkkäiden kasvannaissolujen, mukaan lukien ihmisen kasvannaissolujen, kasvattamista mikrotiitteri-alus-30 töillä käyttäen määriteltyjä kudoskasvatusmenetelmiä. Kun kin yhdisteen konsentraatio, joka vaaditaan estämään solu-kasvua 50-prosenttisesti (IC50), määritetään sitten nelin-kertais-sarjalaimennustekniikalla. Menetelmän kelpoisuus esitetään raportissa, joka on julkaistu raportissa "Pro-35 ceedings of the American Assosiation for Cancer Research", 12 381 67 1984, 25: 1891 (Abst. nro 328). Käytettiin seuraavien tyyppien kasvannaissoluja: hiiren B16-F10-roelanooma, ihmisen Moser-paksusuolikasvannainen, ihmisen SW900-keuhkokas-vannainen, joka on resistentti teniposidille (VM) ja eto-5 posidille (VP) ja kolme ihmisen paksusuolen kasvannaisso-lutyyppiä siis HCT-116, HCT-VM ja HCT-VP, kahden viimeksi mainitun ollessa resistenttejä teniposidille (VM) ja eto-posidille (VP), vastaavasti. IC50-arvot, jotka ovat pienempiä kuin 500 mg/ml, ovat kasvannaisia vastustavan aktiivi-10 suuden positiivisia indikaattoreita. Taulukossa I esitetään IC50-arvot edellä mainituille solutyypeille.
Taulukko I
Elävän organismin ulkopuolinen sytotoksisuusanalyysi IC50-15 arvot (pg/ml)* B16-F10 HCT-116 HCT/VM34 HCT/VP35 MOSER SW900 23 3,0 3,7 3,3 60 >125 27 11,6 >125 3,5 31 51 20 *Koeyhdiste on esimerkin 4 yhdiste liuotettuna DMS0:hon. P388-leukemia
Naaraspuolisille CDF1-hiirille istutettiin vatsakal-25 von kautta kasvannaissiirrännäinen, jossa oli 106 hiiren leukemian P388-solua ja käsiteltiin erilaisilla esimerkin 4 yhdisteen annoksilla; neljä hiirtä käytettiin kutakin annostasoa varten ja kymmenen hiirtä käytettiin suolaliuoksella käsiteltyihin vertailuryhmiin. Yhdiste annos-30 teltiin vatsakalvon kautta injektoimalla kahtena injektiona päivässä päivinä 1 ja 5. Kasvannaisia vastustava aktiivisuus esitettiin %T/C:na, joka on lääkeaineella käsitellyn ryhmän keskimääräisen henkiinjäämisajan (MST) suhde suolaliuoksella käsitellyn vertailuryhmän MST-arvoon. 35 Yhdiste, jonka %T/C on 125 tai suurempi, katsotaan ylei- 13 881 67 sesti merkittävästi aktiiviseksi kasvannaisia vastustavaksi aineeksi P388-kokeessa. Koe kesti 31 päivää, jonka kuluttua otettiin henkiin jääneiden lukumäärä. Taulukossa II esitetään P388-kokeen tulokset; vain maksimi %T/C ja an-5 nos, jolla maksimivaikutus saavutetaan, esitetään.
Taulukko II
Kasvannaisia vastustava aktiivisuus hiiren P33-leukemiaa vastaan 10 päivä 5 hiirien lu- annos kumäärä (mg/kg/- MST % elävät/ko-
Yhdiste inj.) (päivä) T/C konaismäärä** 15 Esimerkki 4 ♦yhdiste 150 17,5 175 4/4
Suolaliuos- 0,5 ml 10,0 100 10/10 vertailu 20 ♦Liuotettu veteen, karboksimetyyliselluloosaan ja Tween-80:een **31. päivänä yhtään hiirtä ei ollut hengissä koe- tai-vertailuryhmässä.
25 Edellä saatujen tulosten perusteella on ilmeistä, että kaavan IV yhdisteillä on tehokasta estävää vaikutusta nisäkkäiden kasvannaisia vastaan.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa johonkin sopivaan 30 farmaseuttiseen muotoon halutulla annostelutavalla käytettäväksi. Tällaisten koostumusten esimerkkejä ovat suun kautta annosteltavat kiinteät koostumukset kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet, nestemäiset koostumukset suun kautta tapahtuvaa annostelua varten, kuten 35 liuokset, suspensiot, siirapit tai eliksiirit ja valmis- κ 8 816 7 teet ruoansulatuskanavan ulkopuolista annostelua varten, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriileiksi kiinteiksi koostumuksiksi, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologi-5 seen suolaliuokseen tai johonkin muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen juuri ennen käyttöä.
Alan ammattilaiset voivat helposti määrätä optimaalisen annoksen ja hoitotavan esitetylle nisäkkäälle. Selvää on tietenkin, että käytettävä annos riippuu valmistele) tun kyseisen koostumuksen mukaisesti, riippuen käytetystä yhdisteestä, annostelutavasta ja erityisesti hoidettavan nisäkkään ja taudin tilasta. Monia annokseen vaikuttavia tekijöitä on otettava huomioon kuten ikä, paino, sukupuoli, ruokavalio, annosteluaika, annostelutapa, erittymis-15 aika, potilaan tila, lääkeyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja taudin vaikeus.
Seuraavat esimerkit esitetään selventämään keksintöä ja niitä ei ole tarkoitettu kyseistä keksintöä rajoittamaan .
20 Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat annetaan celsius-asteina. Sulamispisteet määritettiin Thomas-Hoover kapillaarisulamispistelaitteella ja ne ovat korjaamattomia. UV-spektri tallennettiin käyttäen Hewlett-Packard 8450 uitravioletti/näkyvän valon alueen spektrofotometriä. 25 Korkeapaineen nestekromatografi (HPLC) suoritettiin käyttäen Waters Model 590-instrumenttia. XH NMR-spektrit tallennettiin Bruker WM 360-spektrofotometrilla (käyttäen CDClj sisäisenä referenssinä). Kemialliset siirtymät esitetään δ-yksiköinä ja kytkentävakiot Hertzeinä. Jakautumis-30 mallit merkitään seuraavasti: s, single; d, dubletti; t, tripletti; q, kvartetti; m, multipletti; bp, leveä piikki; ja dd, dubletin dubletti. IR-spektrit määritettiin käyttäen Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform Infrared Spektro-photometeriä ja esitetään laatuna (cm"1). "Flash Cromato-35 graphy" viittaa menetelmään, jonka ovat esittäneet Still is 38167 (Still, W.C. et. ai. J. Org. Chem., 1978 43; 2923) Ja se suoritettiin käyttäen E. Merckin silikageeliä (230-400 mesh). Parhaat tulokset saatiin preparatiivisella ohutker-roskromatografilla käyttäen E. Merckin 20 x 20 cm levyjä 5 (60F254 Kiesel gel/0,5 mm) jossa oli 4 x 20 cm esikon- sentroitu vyöhyke.
Esimerkki 1
Pikro-etoposidi-4'-(l-fenyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-eetteri (Vila) 10
__0 --V
is fK 0 C6«5 ' 0C,,3 c»3o'\\c r> 20 oh /""t*
Ph 25 Magneettisekoittimella sekoitettavaan seokseen, jossa on etoposidia (400 mg, 0,680 mmol), 5-kloori-l-fe-nyyli-iH-tetrasolia (166,5 mg, 0,894 mmol) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (505 mg, 3,65 mmol), lisättiin metyyli-etyliketonia (25 ml) ja vedetöntä dimetyyliformamidia 30 (10 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla types- sä 19-20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja jaettiin veden (200 ml) ja etyyliasetaatin (2 x 175 ml) kesken. Yhdistetyt uutteet pestiin H20:lla (2 x 150 ml) ja suolaliuoksella (175 ml) ja kuivattiin (Na2S04/MgS04). Pyöröhaihdutettiin ja 35 sitten käytettiin preparatilvista TLC:ta silikageelillä, ie 88167 jolloin saatiin 332,5 mg (66,8 %) puhdasta otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 190-193°C.
IR (KBr) 3455, 1768, 1603, 1546, 1507, 1483, 1464, 1421, 1339, 1252, 1130, 1037, 933, 888, 761, 689 cm1.
5 UV (CHjOH) λmax (log Σ) 291 (3.613) nm.
360 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,87 (d,2H), 7,58-7,45 (m,3H), 6,81 (s,1H), 6,51 (s,2H), 6,45 (s,lH), 5,97 (d,2H), 4,92 (d,lH), 4,73 (q,lH), 4,56-4,42 (m,2H), 4,31 (d,1H), 4,18 (dd,1H), 3,95 (d,lH), 3,76 (s,6H), 3,62-3,55 10 (m,2H), 3,47-3,40 (m,lH), 3,32 (dd,lH), 3,21-3,12 (m,2H), 3,05-2,96 (m,1H), 2,90 (d,lH,0H), 2,76 (d,lH,0H), 1,33 (d,3H).
massaspektri (FAB), m/e, 733.2393 (M*+H). C36H37N4013 vaatii 733.2357.
15 Esimerkki 2
Pikro-4'-desmetoksietoposidi (Va)
20 "o J
( XYl'° *7^2 Λ ° V JL jT M° I 1100 psi I >
25 c"3° T>.c„3 JM
I H
/n^n
Ph 30
Liuosta, jossa oli pikro-etoposidi-4’-tetrasolieet-teriä (470 mg, 0,642 mmol; valmistettu kuten esitetään esimerkissä 1) etyyliasetaatissa (14 ml) ja metanolissa 35 (4 ml), käsiteltiin 20 % Pd(0H)2:lla hiilen pinnalla (300 mg) ja hydrataan pommilaitteistossa 1050-1100 psi/H2 17 381 67 (n. 7250-7600 kPa/H2) 80-100°C 21 tuntia. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin Celiten läpi ja kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatin ylimäärällä. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatografiällä käyt-5 täen silikageeliä ja 2 % CH3OH/EtOAc, jolloin saatiin 212,3 mg (58 %) puhdasta pikro-4'-desmetoksietoposidia värittömänä kiinteänä aineena. Eluoimalla edelleen 4 % CHjOH/EtOAC:11a saatiin 170 mg pikro-etoposidia. Tiedot pikro-4'-desmetoksietoposidille: sp. 134-136°C.
10 IR (KBr) 3480, 3450, 1767, 1600, 1485, 1430, 1383, 1259, 1207, 1160, 1080, 1040, 1014, 935, 890, 837 cm*1.
UV (CHjOH) λ max (log Σ) 284 (3,972) nm.
360 MHz XH NMR (CDC13) 6 6,79 (s,lH), 6,44 (s,lH), 6,37 (t,1H), 6,35 (d,2H), 5,96 (s,2H), 4,89 (d,lH), 4,73 15 (q,1H), 4,52-4,40 (m,2H), 4,24 (d,lH), 4,14 (dd,lH), 397 (d,lH), 3,78 (s,6H), 3,62-3,53 (m,2H), 3,47-3,41 (m,lH), 3,32 (dd,lH), 3,21 (dd,lH), 3,17-3,10 (m,lH), 3,04-2,97 (m,1H), 2,68 (d,1H,OH), 2,62 (d,lH,OH), 1,35 (d,3H). massaspektri(EJ), m/e, 572.1903 (M*). C29H32012 20 572.1894.
Esimerkki 3
Etoposidi-4'-(l-fenyyli-lH-tetrasol-5-yyli)eetteri (Via) " 25 _ O,,· :-V "°Λ"0!Γ .° : ·: ° /°rvv v (°rro '-Ajyp- - - 30 'οΛΛ/Υ 1) LDA _ 0
rl'F _78°C
αι3ο-^\^?\ 21 ,-v* inihappo jT 0CI,3 • T oc,,3 »OAc v’· ' i* I ,> ----1 Ph 35 Ph 18 S 81 6 7
Magneettisekoittimella sekoitettava liuos, jossa oli di-isopropyyliamiinia (0,48 g, 4,74 mmol) kuivassa THFissa (4 ml) typessä, jäähdytettiin -78°C:een ja lisättiin n-butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa, 2,6 ml, 4,16 5 mmol) ruiskun kautta. Seoksen annettiin lämmetä 0°C:seen 15 minuutin aikana, jäähdytettiin uudelleen -78°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli pikro-4'-(1-fenyyli-lH-tetratsol- 5-yyli)eetteriä (480 mg, 0,655 mmol) kuivassa THFjssa (10 ml), hitaasti putken kautta 5 minuutin aikana. Saatua tum-10 man sinistä liuosta sekoitettiin noin -70°C:ssa 3 ½ tuntia ja lisättiin 3 minuutin aikana liuos, jossa oli (1)-viinihappoa (1,10 g) kuivassa THF:ssa (12 ml). Pidettiin 5 minuuttia -78°C:ssa, jonka jälkeen lisättiin jääetikkaa (2 ml) ja seosta sekoitettiin -78°C:ssa 10 minuuttia, käsi-15 teltiin CH2Cl2:lla (4 ml) ja H20:lla (2 ml), ja annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos laimennettiin H20:lla (125 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (125 ml sitten 2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin H20:lla (100 ml), 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), H20:lla (100 ml) ja 20 suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Pyöröhaih-duttamalla saatiin 74:26 seoksena cis(pikro)- ja trans-laktoni-isomeereja (HPLC; 65:35 CH30H/H20; IBM C18-pylväs). Preparatiivisella HPLC:11a silikageelillä käyttäen 4:96 CH30H/CH2C12 saatiin 65,1 mg puhdasta trans-laktoni-isomee-25 ria värittömänä kiinteänä aineena ja lisäksi 200 mg pikro-isomeeria. Tiedot trans-isomeerille: IR (KBr) 1775, 1603, 1545, 1506, 1486, 1237, 1131, 1098, 1078, 763 cm'1.
360 MHz XH NMR (CDC13) 6 7,82 (d,2H,J=7,9Hz), 7,54-30 7,42 (m,3H), 6,82 (s,lH), 6,55 (s,lH), 6,33 (s,2H), 5,99 (d,2H), 4,91 (d,lH,J=3,4Hz), 4,74 (q,1H,J=5,0Hz), 4,66- 4,63 (m,2H), 4,43 (dd,lH), 4,24 (dd,lH), 4,16 (dd,lH,J=4,l ja 10,4Hz), 3,74 (m,lH), 3,66 (s,6H), 3,57 (m,lH), 3,43 (m,1H), 3,34-3,27 (m,3H), 2,90-2,80 (m,lH), 2,69 (br 35 s,1H,OH), 2,43 (br s,lH,0H), 1,38 (d,3H,J=5,0Hz).
19 881 67
Esimerkki 4 4'-desmetoksietoposidi (IVa)
HO--0H | OH
( '[ Tl^0 i>-fcbx , \ L jT 1 ,° \0THF -78°C 0 '"“Il 0 2) HOAc ° CH3°-iyiC)C„3 CH3°'^^S>CH3 H " 15
Magneettisesti sekoitettava liuos, jossa on di-isopropyyliamiinia (0,30 ml, 2,14 mmol) kuivassa THF:ssa (1 ml) typessä, jäähdytettiin -78°C:een ja lisättiin ruis-20 kun kautta n-butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa, 1,25 ml, 2,00 mmol). Seosta sekoitettiin -78®C:ssa 5 minuuttia, lämmitettiin -20eC:seen 15 minuutin aikana, jäähdytettiin uudelleen -78"C:seen ja lisättiin hitaasti liuos, jossa oli pikro-4’-desmetoksietoposidia (206,1 mg, 0,3599 mmol) '- · 25 kuivassa THF:ssa (2 ml), ja sitten huuhdeltiin kuivalla THF:lla (1 ml), jotta siirto oli täydellinen. Saatua vaalean vihreää liuosta sekoitettiin -70°C:ssa 90 minuuttia ja tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli jääetikkaa (0,75 ml) kuivassa THF:ssa (1 ml), hitaasti putken kautta 30 tumman siniseen reaktioseokseen. Saatua vaalean keltaista liuosta sekoitettiin -78°C:ssa 5 minuuttia, lämmitettiin 0°C:seen 15 minuutin aikana ja laimennettiin H20:lla (25 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 45 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin H20:lla (20 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) 35 ja kuivattiin (Na2S04). Pyöröhaihduttamalla saatiin raaka-tuote 73:27 seoksena cis-(pikro)- ja trans-laktoni-isomee- 20 38 1 67 rien seoksena (HPLC; 65:35 H20/CH3CN; C18-pylväs; 14,3 min (pikro) ja 15,8 min (trans). Preparatiivisella TLC:lla käyttäen 20 E. Merck 0,5 mm silikageelilevyjä ja 5 % MeOH/CH2Cl2, saatiin 41,9 mg (21 %) puhdasta trans-laktoni-5 isomeeriä, otsikon tuotetta värittömänä kiinteänä aineena ja lisäksi 116,0 mg (58 %) pikro-isomeeri-lähtöainetta, joka kierrätettiin uudelleen, jotta saatiin lisää 4'-des-hydroksietoposidia. Tiedot otsikon tuotteelle: IR (KBr) 1777, 1597, 1485, 1233, 1206, 1158, 1039, 10 937, 701 cm'1.
360 MHz XH NMR (CDC13) δ 6,77 (s,lH), 6,50 (s,lH), 6,27 (t,1H,J=2,1Hz), 6,18 (d,2H,J=2,1Hz), 5,95 (s,2H), 4,85 (d,lH,J=3,5Hz), 4,73 (q,1H,J=5,0Hz), 4,63 (d,lH, J=7,7Hz), 4,58 (d,lH,J=5,3Hz), 4,38 (dd,lH,J=9,l ja 15 10,3Hz), 4,21-4,13 (m,2H), 3,76-3,72 (m,lH), 3,71 (s,6H), 3,55 (m,1H), 3,42 (m,lH), 3,35-3,30 (m,2H), 3,24 (dd,lH, J=5,4 ja 14,1Hz), 2,97-2,88 (m,lH), 2,66 (br s,lH,0H), 2,36 (br s,1H,OH), 1,37 (d,3H,J=5,0Hz).
Esimerkki 5 20 4'-deshydroetoposidi CH _- o __o
_ I »o-*' oh I
\ L II l p ( \ n il ° O H 2 / Pd / C \ .........
S O -^ w s H
fS 1100 psi Λ ° ϋΙ^°Τ^οαΐ3 30 vi.
ySN ~~N
Ph 35 21 38167
Jos esimerkin 2 menetelmä toistetaan käyttäen pik-ro-etoposidi-4'-tetratsolieetterin tilalla ekvivalenttinen määrä trans-etoposidi-4'-tetratsolieetteriä Via, saadaan toivottu 4'-deshydroksietoposidi IVa.
5 Esimerkki 6
Seuraten esimerkkien 1-5 yleistä menetelmää, mutta korvaten etoposidi-lähtöaine esimerkissä 1 ekvivalentti-sella määrällä teniposidia (R2=H, R1=2-tienyyli), saadaan vastaavia tuotteita, joilla on kaavat IV, V, VI ja VII, 10 joissa R2=H ja R1=2-tienyyli.
Esimerkki 7 Käyttäen esimerkkien 1-5 yleisiä menetelmiä, mutta korvaten etoposidi-lähtöaine esimerkissä 1 ekvivalentti-sella määrällä alla esitettyjä lähtöaineita, saadaan vas-15 taavia tuotteita, joilla on kaavat IV, V, VI ja VII, joissa R2 ja R1 ovat samat kuin lähtöaineessa I.
22 3 8167 Lähtöaine =. o
Cl 15 cs30
OH
„2 «1 2 0 Esimerkki ϋ_ R— nro 7 3 H C2Hs
7 b H (CH3)3CH
7 = H CH3(CH2)2 25 7 d H C2H5CHCH3 7 e H ch3chch2 ch3
7 f H (CH3)3C
7 9 H n-C?Hg 7 h H syklopentyyli 23 88 1 67 2 1 Esimerkki E~ — nro 7 j H n-pentyyli 5 2 k H C6Hu 71 H CH3(CH2)2CH(CH3)
7 m H
0 7 n H CgH5 7 o H o-HOCgH4 15 7 p H o-MeCgH4 7 q H p-MeOCgH4 7 r H o-MeOCgH4 7 s H p-FCgH4 7 t H m-HOC,H, 6 4 20 7 u H m-MeOCgH4 7 v H p-HOCgH4 7 x H p-MeCgH4 7 y H p-i-PrCgH4
7 z H
: 25 I ©- . : 7 aa H CH3o/ VOCH3 30
//~V
7: ~V' 24 6 8 1 6?
2 «I
Esimerkki K— £1 nro 5 7 " H Η^λ^_ CK-,0 10 7 ac H C5H5CH2 7 ad H C6H5(CH2)2 7 ae H 1-naftyyli 7 af CH3 CH3 7 ag C2H5 CH3 15 7 ah CH2(CH2)2CH2 7 ai CH2(CH2)3CH2
Claims (8)
1. Menetelmä kaavan (IV) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4'-deshydroksiepipodofyllotoksiinigluko-5 sidien valmistamiseksi, 10 ( i II I ? (IV) ...../ Λ ‘ CH30^y^0CH3 H 20 jossa R2 on vety ja R1 on C^-C^-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, C3-C7-sykloalkyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li/ C6-C10 -aryyli tai C7-C14-aralkyyli, jolloin aryyli- ja 25 aralkyylirenkaissa on valinnaisesti yksi tai useampi subs-tituentti, jotka ovat halogeeni, Cj-C^-alkyyli, nitro, hyd-roksi, C1-C4-alkoksi, C^-C^-alkanoyylioksi, syano, amino, C^-C^-alkyyliamino, ditC^-C^alkyyliamino, karboksi, Cj-C^-alkyylitio, merkapto, C2-C4-alkenoyyliamino, Cj-C4-alkanoyy-30 li, C2-C4-alkenyyli ja karbamoyyli; tai R1 ja R2 ovat kukin C^-C^-alkyyli; tai R1 ja R2 ja hiiliatomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat C5-C6-sykloalkyyliryhmän, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, : 35 26 3 8 1 67 R2 5. a »> WyV 10 jx° CH30OCH3 OH 15 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, 5-kloori-l-fenyy-li-lH-tetratsolin kanssa lnertlssä liuottimessa emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (VII) 20 _ H0 HO | 25 J. O (VII) Λ CH30 OCH3 o
30 X^N I ) ^ Ν'-N C6H5 35 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja 27 νδ 1 67 b) kaavan (VII) mukainen yhdiste hydrataan kata-lyyttisesti, jolloin syntyy pikrolaktonivälituote, jolla on kaava (V) 5 R2 i JL— °—v R HO-^---0 10 XV (V) CH^O "Y ^ OCH3 H 20 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja sitten kaavan (V) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnäollessa lämpötilassa -18 - -20°C, jonka jälkeen sitä käsitellään hapolla, jolloin saadaan haluttu lopputuote, jolla on kaava (IV); 25 tai c) annetaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa vahvan emäksen läsnäollessa lämpötilassa -18 - -20aC, jonka jälkeen sitä käsitellään hapolla, jolloin saadaan trans-laktonieetteri, 30 jolla on kaava (VI), 28 3 8 1 67 R2 'οαΧ,Χ·./ Λ CH30-^^Y^X)CH3 0. (VI) v> 15 /N-N C6H5 20 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja sitten suoritetaan kaavan (VI) yhdisteelle katalyyttinen hydraus, jolloin muodostuu haluttu lopputuote, jolla on kaava (IV).
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (IV) mukainen 25 yhdiste, jossa R2 on vety ja R1 on metyyli, fenyyli tai 2-tienyyli, edullisesti metyyli.
3. Välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava (VI) 29 91? 167 5 \ <XW A* ch30*^5Y^Ss'och3 o 15 "V*\ <VI) iv C6H5 20 jossa R2 on vety ja R1 on Cj-C^-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, C3-C7-sykloalkyyli, furyyli, tlenyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li, C6-C10-aryyli tai C7-C14-aralkyyli, kyseisten aryyll- ja aralkyylirenkaiden ollessa vaihtoehtoisesti substituoituja 25 yhdellä tai useammalla halogeenilla, Cj-C^-alkyylilia, nitrolla, hydroksilla, Cj-t^-alkoksllla, Ci-C^-alkanoyylioksil-la, syanolla, aminolla, Ci-C^-alkyyliaminolla, diiCj-^Jal-kyyliaminolla, karboksilla, C^-C^-alkyylitiolla, merkaptol-la, C2-C4-alkenoyyliaminolla, C^-C^-alkanoyylillä, C2-C4-al-30 kenyylillä tai karbamoyylillä; tai R1 ja R2 ovat kukin C^-Cio-alkyyli; tai R1 Ja R2 ja hiiliatomi, johon ne ovat . . liittyneet, muodostavat C5-C6-sykloalkyyliryhmän.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen välituote, tunnettu siitä, että R2 on vety ja R1 on metyyli, fe-35 nyyli tai 2-tienyyli; edullisesti metyyli. 30 3 8 1 6?
5 Jj-O'-'X R HO | 10 Λ 0 (VII) Λ ch3o och3 o YN \ ^ Ν'-N C6H5 20 jossa R2 on vety ja Rl on C^-C^-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, C3-C7-sykloalkyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li, C6-C10-aryyli tai C7-C14-aralkyyli, kyseisten aryyli- tai aralkyylirenkaiden ollessa valinnaisesti substituoituja 25 yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista: halogeeni, C^-C^-alkyyli, nitro, hydroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkanoyylioksi, syano, amino, Cj-C^-alkyyliamino, di-(07-04)alkyyliamino, karboksi, Cj-C^-alkyylitio, merkapto, C2-C4-alkenoyyliamino, Cj-C^-alkanoyyli, C2-C4-alkenyyli tai 30 karbamoyyli; tai R1 ja R2 ovat kukin C1-C10-alkyyli? tai R1 ja R2 ja hiiliatomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat C5-C6-sykloalkyyliryhmän.
5. Välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava (VII)
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen välituote, tunnettu siitä, että R2 on vety ja R1 on metyyli, fenyy-35 li tai 2-tienyyli, edullisesti metyyli. 31 38167
7. Välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava (V) 5 R2 -O "A” 15 (V) ch3c6^Y^ och3 H jossa R2 on vety ja R1 on Cj-C^-alkyyli, C2-C10-alkenyyli, 20 Cj-C^-sykloalkyyli, furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyrrolyy-li, C6-C10-aryyli tai C7-C14-aralkyyli, kyseisten aryyli- ja aralkyylirenkaiden ollessa valinnaisesti substituoituja yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka ovat halogeeni, Ci-C^-alkyyli, nitro, hydroksi, C1-C4-alkoksi,
25 Cj-C^-alkanoyylioksi, syano, amino, C^-C^-alkyyliamino, di-(Ci-^ )alkyyliamino, karboksi, C^-C^-alkyylitio, merkapto, C2-C4-alkenoyyliamino, C^-C^-alkanoyyli, C2-C4-alkenyyli tai karbamoyyli; tai R1 ja R2 ovat kukin Cj-C^-alkyyli; tai R1 ja R2 ja hiiliatomi, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 30 C5-C6-sykloalkyyliryhmän.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen välituote, tunnettu siitä, että R2 on vety ja Rl on metyyli, fenyy-li tai 2-tienyyli, edullisesti metyyli. 32 38 1 67
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8735587 | 1987-08-20 | ||
| US07/087,355 US4868291A (en) | 1987-08-20 | 1987-08-20 | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883812A0 FI883812A0 (fi) | 1988-08-17 |
| FI883812A FI883812A (fi) | 1989-02-21 |
| FI88167B FI88167B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88167C true FI88167C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=22204690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883812A FI88167C (fi) | 1987-08-20 | 1988-08-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868291A (fi) |
| EP (1) | EP0304086B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6468394A (fi) |
| KR (1) | KR900006235B1 (fi) |
| AT (1) | ATE84792T1 (fi) |
| AU (1) | AU622869B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317290C (fi) |
| DE (1) | DE3877658T2 (fi) |
| DK (1) | DK467288A (fi) |
| FI (1) | FI88167C (fi) |
| GR (1) | GR3006943T3 (fi) |
| IL (1) | IL87475A (fi) |
| NO (1) | NO167206C (fi) |
| NZ (1) | NZ225728A (fi) |
| PT (1) | PT88312B (fi) |
| ZA (1) | ZA884070B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| IT1243340B (it) * | 1990-07-13 | 1994-06-10 | Crinos Industria Farmaco | Metodo per isolare e purificare il monosialoganglioside ad elevato grado di purezza da una miscela lipidica che lo contiene e relativo composto intermedio |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| KR100442558B1 (ko) * | 1999-05-31 | 2004-07-30 | 박경한 | 손톱깎이가 형성된 포켓툴 |
| AR027687A1 (es) * | 2000-03-22 | 2003-04-09 | Yakult Honsha Kk | Procedimiento para preparar camptotecina |
| KR100434033B1 (ko) * | 2000-12-01 | 2004-06-04 | 박경한 | 손톱깎이 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US608815A (en) * | 1898-08-09 | Wagon-pole coupling | ||
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| NL6613143A (fi) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| DE3374317D1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-12-10 | Nippon Kayaku Kk | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4609644A (en) * | 1984-06-15 | 1986-09-02 | St. Jude Children's Research Hospital | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use |
| JPS61227590A (ja) * | 1985-04-02 | 1986-10-09 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフイロトキシン誘導体 |
| ZA886810B (en) * | 1987-12-18 | 1989-08-30 | Bristol Myers Co | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives |
-
1987
- 1987-08-20 US US07/087,355 patent/US4868291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-06-08 ZA ZA884070A patent/ZA884070B/xx unknown
- 1988-07-19 CA CA000572400A patent/CA1317290C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-08 NZ NZ225728A patent/NZ225728A/en unknown
- 1988-08-17 FI FI883812A patent/FI88167C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-17 IL IL87475A patent/IL87475A/xx unknown
- 1988-08-19 NO NO883703A patent/NO167206C/no unknown
- 1988-08-19 PT PT88312A patent/PT88312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 DK DK467288A patent/DK467288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-19 JP JP63206224A patent/JPS6468394A/ja active Pending
- 1988-08-19 AT AT88113524T patent/ATE84792T1/de active
- 1988-08-19 DE DE8888113524T patent/DE3877658T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 KR KR1019880010570A patent/KR900006235B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 EP EP88113524A patent/EP0304086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-22 AU AU21196/88A patent/AU622869B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-01-29 GR GR920402548T patent/GR3006943T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI88167B (fi) | 1992-12-31 |
| US4868291A (en) | 1989-09-19 |
| NO167206C (no) | 1991-10-16 |
| IL87475A0 (en) | 1989-01-31 |
| NO883703D0 (no) | 1988-08-19 |
| KR900006235B1 (ko) | 1990-08-27 |
| PT88312B (pt) | 1995-03-31 |
| KR890003792A (ko) | 1989-04-18 |
| AU2119688A (en) | 1989-02-23 |
| NO167206B (no) | 1991-07-08 |
| CA1317290C (en) | 1993-05-04 |
| GR3006943T3 (fi) | 1993-06-30 |
| FI883812A (fi) | 1989-02-21 |
| IL87475A (en) | 1992-12-01 |
| EP0304086B1 (en) | 1993-01-20 |
| DK467288D0 (da) | 1988-08-19 |
| AU622869B2 (en) | 1992-04-30 |
| ATE84792T1 (de) | 1993-02-15 |
| FI883812A0 (fi) | 1988-08-17 |
| DK467288A (da) | 1989-02-21 |
| EP0304086A3 (en) | 1990-09-05 |
| ZA884070B (en) | 1989-04-26 |
| NO883703L (no) | 1989-02-21 |
| JPS6468394A (en) | 1989-03-14 |
| NZ225728A (en) | 1991-06-25 |
| PT88312A (pt) | 1989-06-30 |
| DE3877658D1 (de) | 1993-03-04 |
| EP0304086A2 (en) | 1989-02-22 |
| DE3877658T2 (de) | 1993-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1280771A2 (de) | Neue prodrugs von 6-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indolen, 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-pyrrolo 3,2-e]indolen und 5-hydroxy-1,2-dihydro-3h-benzo e]indolen sowie von 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-benzo f]chinolin-derivaten für eine selektive krebstherapie | |
| FI88167C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter | |
| CA1306250C (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| US4853467A (en) | Nitrogen containing derivatives of epipodophyllotoxin glucosides | |
| US4888419A (en) | 3'-demethoxyepipodophyllotoxin glucoside derivatives | |
| CA2039874C (en) | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides | |
| US5643885A (en) | Etoposide derivatives, process for preparing them, their use as a medicinal product and their use for the preparation of a medicinal product intended for anti-cancer treatment | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| Murata et al. | Structural Elucidation of Aculeximycin III. Planar Structure of Aculeximycin, Belonging to a New Class of Macrolide Antibiotics | |
| IE921765A1 (en) | Chemical modification of elsamicin a at the 3' and/or 4'oh¹groups | |
| HU195834B (en) | Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances | |
| FR2630914A1 (fr) | Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments | |
| US5229371A (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups | |
| JPH0242075A (ja) | ２４員環マクロライド化合物 | |
| EP0516157A1 (en) | Preparation of 6-0-alkylelsamicin A derivatives | |
| KR100533244B1 (ko) | 스폰지로부터 분리한 아스마린 ａ 및 ｂ를 포함하는 세포독성 알칼로이드 유도체 | |
| JPH01228999A (ja) | 新規なポドフィロトキシン配糖体 | |
| EP0516154A1 (en) | Preparation of 6-0-acylelsamicin a derivatives | |
| JPH0571233B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |