PT88312B

PT88312B - Processo para a preparacao de glucosidos derivados da 4'-deshidroxiepipodofilotoxina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88312B
Application number: PT88312A
Authority: PT
Inventors: Mark G Saulnier; Dolatrai M Vyas
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-08-20
Filing date: 1988-08-19
Publication date: 1995-03-31
Also published as: FI88167B; US4868291A; NO167206C; FI88167C; IL87475A0; NO883703D0; KR900006235B1; KR890003792A; AU2119688A; NO167206B; CA1317290C; GR3006943T3; FI883812A; IL87475A; EP0304086B1; DK467288D0; AU622869B2; ATE84792T1; FI883812A0; DK467288A

Description

Os compostos de fõrmula geral IV da presente invenção são preparados a partir de compostos iniciais de formula geral I, referidos antes. Estes compostos são conhecidos na bibliografia tal como, por exemplo, na patente de invenção norte-americana NQ 3.524.844 e J. Med. Chem. L4 (10): 936-940, 1971. Os compostos iniciais preferidos de formula geral I e portanto os compostos preferidos de fórmulas gerais IV, V, VI e VII são os compostos em que Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R-| representa um grupo alquilo CpC^, sendo mais preferível um grupo alquilo C-j-Cgi alcenilo Cg-C-j θ com maior preferência alcenilo Cg-Cg; cj_ cloalquilo Cg-C^; 2-furilo; 2-tienilo; e fenilo, a 1qui1(C-C^ )-fenilo ou a 1ceni1(Cg-C^)-feni1 o , em que o grupo fenilo pode ser eventua1 mente substituido por um ou mais substi tuinte(s ) escolhi

do(s) entre um átomo de halogéneo (cloro, bromo, iodo, fluor) ou um grupo alquilo C η - C , alcoxi C-j-C^, hidroxi, nitro ou amino.

Os compostos iniciais mais preferidos de fórmula geral I e, portanto, os compostos mais preferidos de fórmulas gerais IV a VII são aqueles em que Rg representa um átomo de hidrogénio e em que R-| representa um grupo alquilo C^-C^g, de preferência alquilo C-j-Cg e ainda mais preferivelmente o grupo metilo, fenilo ou 2-tie nilo. 0 aspecto^mais preferido abrange os compostos em que Rg re presenta um átomo de hidrogénio e R-j representa um grupo metilo , isto é, o composto inicial constitui o etoposido.

Os compostos de fórmula geral

IV podem ser preparados mediante o esquema de reacções seguintes:

Alternativamente, o composto intermédio de formula geral VII pode ser epimerizado para se obter o éter de lactona trans

-12correspondente de fórmula geral VI, que pode ser cindido por drogenação catalítica para se obter o produto final desejado fórmula geral IV.

de

Para preparar, o composto inicial de fórmula geral I ó aj_ quilado no seio de um dissolvente inerte, com 5-cloro-l-fenil-lH-tetrazol, na presença de uma base e Ó obtida a seguir ã epimerização concomitante a ci s ( p i c ro ) lactona isométrica termodinâmica mente mais estável de fórmula geral VII.

Ainda que variando as condições reaccionais não foi poss_í vel obter apenas a reacção de alquilação, para se produzir o dese jado éter isómero trans. de fórmula geral VI. A alquilação é rea. lizada mediante a reacção do composto inicial de formula geral I e tetrazol, em quantidades molares aproximadamente equivalentes ou com ligeiro excesso de tetrazol, no seio de um dissolvente inejr te, de preferência um dissolvente orgânico anidro inerte tal como meti1 eti1cetona , dimetilformamida ou uma sua mistura. Utiliza-se uma base fraca tal como o carbonato de potássio e a reacção é cori duzida de preferência com aquecimento; por exemplo ã temperatura de refluxo sob uma atmosfera inerte.

éter p i c r o -1 a ctõni co de fórmula geral VII, pode ser epj. merizado no éter trans-lactõnico desejado que em seguida pode ser cindido por hidrogenação catalítica para se obter o composto de fórmula geral IV bio-activo ou, alternativamente, o éter de fórmula geral VII pode ser hidrogenado ca ta 1iticamente, para se obter o composto picro-lactõnico de fórmula geral V intermédio que, em seguida, se pode epimerizar para se obter o produto final desejado de fórmula geral IV,

A hidrogenação catalítica do eter de fórmula geral VI ou

- 13 ί

VII é realizada utilizando-se um catalisador de hidrogenação tal como o paládio eventual mente depositado sobre um suporte convencional, tal como o carvão, um dissolvente inerte não redutível, tal como o acetato de etilo ou metanol ou misturas destes d i s s o ventes inertes. A hidrogenação é realizada de preferência num dispositivo com bomba de alta pressão, por exemplo 70,3 Kg a 77,3 Kg/cm de Hg (1000-1100 psi/Hg) a temperaturas elevadas, compreendidas entre 80° e 100°C.

composto intermédio p i c r o -lactõnico de fórmula geral V resulta portanto de hidrogenação catalítica do éter de fórmula ge ral VII ou do éter picro-lactónico, que resulta da alquilação do composto inicial de fórmula geral I, pode ser oprimido, ao isõme ro desejado de lactona trans, mediante reacção do isómero p i c r o no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como o tetrahidro furano a uma temperatura baixa (entre -78°C e -40°C, de preferência a cerca de -78°C) utilizando-se uma base forte como a b i s (t r meti1si1i1)-amida de potássio, a di-isopropi1amida de lítio (LDA) ou bis(trimeti1si1i)-amida de lítio.

anião resultante e em seguida diluído com um acido, por exemplo o acido 1-tartãrico, acido acético, etc., para produzir o isómero correspondente da lactona trans. A reacção da epimerização resulta numa mistura dos isomeros p i c ro e trans que são separáveis por meio de processos convencionais, por exemplo cromatografia em fase líquida de alta pressão (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC) preparativa, para fornecer o isómero trans sob a forma pura.

-14ACTIVIDADE BIOLÓGICA

O composto do exemplo 4 foi avaliado relativamente ã sua actividade anti-neop1ãsica num ensaio de citotoxicidade i n vitro sobre linhas de células de tumor murino e humano, assim como sobre 1 e_u cémia P388 murina transplantãvel.

ENSAIO DE CITOTOXICIDADE ensaio de citotoxicidade i n vitro envolve o deselvolvimento de células tumorais de mamíferos diveros, que incluem as cé lulas tumorais humanas ou sobre placas microtituladoras utilizando métodos de cultura de tecidos padronizados. A concentração pa ra cada composto para inibir o desenvolvimento celular em 50% (CI 50) é depois determinado por uma técnica de quatro diluições em série. A validade deste método foi confirmada por um relatório publicado em Proceedings of the American Association for Ca£ cer Research 25: 1891, 1984 (Abst. n2 328). Foram utilizadas cé lulas tumorais dos tipos seguintes: células de melanoma morino B16-F10, células de colon humano Moser, células de pulmão humano SW900 resistentes a tenoposido (VM) e etoposido (VP) e três linhas de células de tumor de colon humano, isto é, células HCT-116, HCT-VM e HCT-VP, sendo as duas últimas resistentes a tenoposido (VM ) e etoposido (VP) respectivamente. Valores de CI50 inferi£ res a 500 mg/ml são um indicador positivo da actividade anti-tumo ral . No quadro I apresentam-se os valores de CI50 sobre as linhas de células referidas antes.

Quadro I - Ensaio de citotoxicidade i n vitro: valores

de CI_5Q ,	Ç/ig/ml )*
B16-F10 HCT-116	HCT-VM34	HCT/VP35	MOSER	SW9 0 0
23 3.0	3 . 7	3.3	60	?125
27 11.6	?1 25	3 . 5	31	51
* 0 composto	ensaiado	foi o composto	do exemplo	4 disso!

vi do em dimetilsulfoxido.

Leucemia P388

Murganhos CDF^ fêmeas foram inoculados por via intrapeH toneal com um inoculo tumoral de 1Οθ células de ascite de leucemia murina P388 e tratados com diversas doses do composto do Exem pio 4; quatro murganhos foram utilizados para cada dose e dez foram tratados com solução salina (cloreto de sodio), constituindo o controlo. 0 composto foi administrado por injecção intraperitoneal em duas injecções por dia e durante cinco dias. A activ/ dade anti-tumoral foi expressa sob a forma de %T/C que constitui a proporção de um tempo de sobrevivência mediano (MST) do grupo tratado com o fãrmaco relativamente a um MST do grupo de controlo, tratado com a solução de cloreto de sódio.

Um composto que apresentou uma relação %T/C de 125 ou sjj perior e, de um modo geral, considerado como possuindo actividade anti-tumoral significativa no ensaio com P388.

A experiência durou 31 dias ao fim dos quais foi determ/ nado o número de sobreviventes. No quadro II representam-se os

dados do ensaio de P388; apenas se refere a relação 5%T/C máxima e a dose que mostrou o efeito máximo.

Quadro II - Actividade anti-tumoral sobre leucemia P388 m u r i n a

Dia 5

	Dose	MST	%	N2. murganhos
Composto	(mg/Kg/i nj.)	(dias)	T/c	sobreviventes/total
* Composto	1 50	17.5	175	4/4
do exemplo
4
Controlo (Sol.NaC1)	0,5 ml	10.0	100	10/10

* Dissolvido em ãgua, carboximeti1celulose e Tween-80 ** Nos dias 31 nenhum murganho estava vivo quer no grupo de ensaio quer no grupo de controlo.

E evidente que os resultados referidos antes demonstram que os compostos de fórmula geral IV possuem uma actividade in_i_ bidora eficaz sobre os tumores de mamíferos. Além disso, a presente invenção proporciona um método que inibe tumores de m a mife ros e que consiste na administração, a um hospedeiro que tem um tumor de uma dose inibidora de tumor eficaz de um composto de fórmula geral IV.

Um outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica que incorpora uma quantidade inibidora de tumor eficaz, de um composto anti-tumoral de fórmula geral IV e um

-17 ί ~ veiculo aceitável em farmácia. Essas composições podem ser realizadas sob qualquer forma farmacêutica apropriada para a via de administração desejada.

Exemplos destas composições incluem composições solidas para administração oral tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós e grânulos, composições líquidas para administração oral tais como soluções, suspensões, xaropes ou elixires e preparações para administração parentêrica, sob a forma de soluções , ésteres, sus pensões ou emulsões estéreis. Também podem ser preparadas sob a forma de composições solidas estéreis que podem ser dissolvidas em ãgua estéril, soro fisiológico ou outro meio injectâvel estéril, imediatamente antes da sua utilização.

Doses e regimes Óptimos para a administração a hospedeiros mamíferos podem ser facilmente estabelecidos pelos especialistas na matéria. Serã portanto correcto que a dose actual ut£ lizada varie de acordo com a composição particular, o composto utilizado, o modo de aplicação, o sitio a que se destina, o hospedeiro e a condição da doença a ser tratada. Muitos factores que podem modificar a acção do fármaco devem ser levados em consideração, os quais incluem a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e via, a velocidade de excreção, condição do doente, a associação com fármacos, as sensibilidades de reacção e a gravidade da doença.

Os exemplos que se seguem são apenas ilustrativos e não foram concebidos como sendo limitativos do âmbito desta invenção .

Nos exemplos seguintes todas as temperaturas são expres-18-

sas em graus celsius e (°C). Os pontos de fusão foram registados num aparelho de ponto de fusão capilar Thomas-Hoover e não são corrigidos. Os espectros de ultravioleta foram determinados através de espectrofotometro de ultravioleta/visível Hewlett-Packard 8450. A cromatografia em fase liquida de alta pressão (HPLC) foi realizada num instrumento Waters Modelo 590. Os espectros de ressonância magnética nuclear protonica foram determinados num espectrofotometro Bruker WM360 utilizando como padrão interno CDC1₃. Os desvios químicos são expressos em unidjj des (delta) e as constantes de acoplamento em Hertz. Os esquemas de desdobramento são designados do seguinte modo: s, singuleto; d, dupleto; t, tr i p1eto ; q, quarteto; m, mu 11 i p1eto ; bp, pico largo; e dd, dupleto de dupleto.

Os espectros de infra-vermelho foram determinados num espectrofotometro de infra-vermelho Perkin-Elmer 1800 Fourier Transform e estão referidos em centímetros recíprocos (cm ^).

A cromatografia rãpida refere-se ao método descrito por Still (Still, W. C. et al., S. Org. Chem., 43:2923, 1978) e foi real/ zada utilizando-se gel de sílica E. Merk (230-400 malhas). A cro matografia em camada fina preparativa utilizou placas de 20x20 cm E. Merk, (60F254 Kiesel gel/0,5 mm), obtendo-se os melhores resultados com uma zona de pré-concentração de 4x20 cm.

Exemplo 1

Eter Picro-etoposido-V-Çl-fenil-IH-tetrazol-S-Tlico) (V111 a )

Uma mistura de 400 mg (0,680 mmole) de etoposido, 166,5 mg ( 0,894 mmole) de 5-c1 oro-1 -feni1 -1H-tetrazo1 e 50 5 mg (3,65 mmoles) de carbonato de potássio anidro, agitada magneticamente , foi tratada com 25 ml de meti1 eti1cetona e 10 ml de dimeti1 forma mida anidra sob condições de refluxo e atmosfera de azoto, duraji te 19 a 20 horas. A mistura foi arrefecida e dividida entre 200 ml de agua e 2x175 ml de acetato de etilo. Os extractos re£ nidos foram lavados com 2x150 ml de agua e 175 ml de solução co£ centrada de cloreto de sódio e secos com sulfato de sodio/sulfato de magnésio. A evaporação rotatória seguida de cromatografia

-20 em camada fina preparativa em gel de sílica, forneceu 332,5 mg (66,8%) do composto do título, sob a forma de um sólido branco.

P. F. 190°-193°C.

IV (KBr) 3455, 1768, 1603, 1546, 1507, 1483, 1464, 1421, 1339, 1252, 1130, 1037, 933, 888, 761, 689 cm¹.

UV (CH₃0H)X max (log 2) 291 (3,613) nm.

360 MHz ^]H NMR (CDClg) k 7,87 (d,2H), 7,58-7,45 (m,3H), 6,81 (s,lH), 6,51 (s,2H), 6,45 (s,lH), 5,97 (d,2H), 4,92 (d,lH), 4,73 (q,lH), 4,56-4,42 (m,2H), 4,31 (d,lH), 4,18 (dd,lH), 3,95 (d,lH), 3,76 (s,6H), 3,62-3,55 (m,2H), 3,47-3,40 (m,lH), 3,32 (dd,lH), 3,21-3,12 (m,2H), 3,05-2,96 (m,lH), 2,90 (d,lH,0H),

2,76 (d,lH,0H) , 1,33 (d,3H) .

espectro de massa (FAB), m/e, 733,2393 (M⁺+H). CggHgyN^Ofg requer 733,2357.

EXEMPLO 2

Picro-4'-desmetoxietoposido (Va)

Uma solução de 470 mg (0,642 mmole) de éter picro-etoposido-4 '-tetrazolico, preparado como descrito no Exemplo 1, em 14 ml de acetato de etilo e 4 ml de metanol foi submetida a tratamento com hidróxido de paládio a 20% sobre 300 mg de carvão e hidrogenada numa bomba a uma pressão de 73,8-77,3 Kg/cm (1050-1100 psi H?) a uma temperatura compreendida entre 80° e 100° C durante 21 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada através de celite e os produtos sólidos foram lavados com um excesso de acetato de etilo. 0 filtrado foi evaporado sob vazio e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre gel de sílica, utilizando-se uma mistura de ãlcool metilico a 2% e acetato de etilo, para se obterem 212,3 mg (58%) de picro-4'-desmetoxietoposido puro sob a forma de um produto sólido incolor. A ulterior eluição com ãlcool metilico a 4% e acetato de etilo, proporcionou 170 mg de p i cro-etopos i do. Dados para picro-4 '-desmetoxietoposido: P. F. 134°-136°C.

IV	(KBr)	3480 ,	3450, 1767, 1600, 1485, 1430, 1383, 1259,
1207, 1160	, 1080,	1 040 ,	1014, 935, 890, 837 cm^-1.
UV	(ch₃oh)	mãx	(log 2) 284 ( 3 ,972) nm.

360 MHz ^]H RMN (CDCl-j) k 6,79 (s,lH), 6,44 (s,lH), 6,37 (t,lH), 6,35 (d,2H), 5,96 (s,2H), 4,89 (d,lH), 4,73 (q,lH) , 4,52-4,40 (m,2H), 4,24 (d,lH), 4,14 (dd,lH) , 3,97 (d,lH), 3,78 (s,6H), 3,62-3,53 (m,2H), 3,47-3,41 (m , 1 H ) , 3,32 (dd,lH), 3,21 (dd,lH), 3,17-3,10 (m,lH), 3,04-2,97 (m,lH), 2,68 (d,lH,OH), 2,62 (d,lH,OH), 2,62 (d,lH,OH), 1,35 (d,3H).

espectro de massa (EI), m/e, 572,1 903 (M⁺). 29320 η 2 requer 572,1894.

Exemplo 3

Eter etoposido-4¹-(1 -feni1 -1H-tetrazo1 -5-Tl ico) -(Via)

Uma solução agitada magneticamente de 0,48 g (4,74 mmole) de diisopropilamina em 4 ml de tetra-hidrofurano, sob atmosfera de azoto, foi arrefecida até a temperatura de -78°C e adicionada por meio de uma seringa, com 2,6 ml de 1-buti1 -1Ttio 1,6M em hexano (4,16 mmole). Deixou-se aquecer a mistura até ã temperatura de 0°C durante 15 min.; depois do que foi arrefecida até -78°C, e uma solução de 480 mg (0,655 mmole) do éter picro-4^l-(l-feni1-1 H-tet razo 1 - 5-11 i co ) em 10 ml de tetra-hi drof urano seco foi adj_ cionada lentamente, através de um tubo durante 5 min.

A solução azul escuro resultante, foi agitada a uma temperatura de cerca de -70°C durante 3 horas e meia e adicionada com uma solução de 1,10 g de ãcido tartãrico (1) em 12 ml de tetra-hidrofurano seco durante 3 minutos. Após 5 minutos ã temperatura de -78°C adicionaram-se 2 ml de ãcido acético glacial, agitou-se a mistura a essa temperatura durante 10 minutos tratou-se com diclorometano (4 ml) e ãgua (2 ml) e deixou-se aquecer até ã temperatura ambiente:

A mistura foi diluída com 125 ml de ãgua e extraída com 125 ml e depois com 2 x 50 ml de CHgClg. Os extractos reunidos foram lavados com 100 ml de ãgua, 100 ml de solução aquosa a 5% de carbonato de hidrogénio e sodio, 100 ml de ãgua, 100% de sol£ ção concentrada de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio.

A evaporação rotativa forneceu o produto impuro sob a forma de uma mistura a 74:26 das lactonas isõmeras CIS (p i c ro) e trans (HPLC; 65:35 CH^OH/Hg Coluna IBM C18). A HPLC preparativa sob gel de sílica, utilizando ãlcool metil i co/c 1 oreto de met_i_ leno a 4:96, forneceu 65,1 mg do isomero da lactona trans , sob a forma pura, com o aspecto de um sólido incolor e também 200 mg do isómero pi cro .

Os dados para o produto isomerico trans são:

IV (KBr) 1775, 1603, 1545, 1506, 1486, 1237, 1131, 1098,

1078, 763 cm^-1.

360 MHz^]H RMN (CDClg) 7,82 (d , 2H , J = 7 , 9Hz) , 7,54-7,42 (m,3H), 6,82 (s,lH), 6,55 (s,lH), 6,33 (s,2H), 5,99 (d,2H), 4,91 (d , 1 Η , J = 3,4Hz), 4,74 (q , 1 Η , J = 5 , OHz) , 4,66-4,63 (m,2H), 4,43 (dd,

1H), 4,24 (dd,lH) , 4,16 (dd,lH,J = 4,l e 10,4Hz), 3,74 (m,lH), 3,66 (s,6H), 3,57 (m,lH), 3,43 (m,lH), 3,34-3,27 (m,3H), 2,90-2,80 (m,lH), 2,69 (br s,lH,OH), 2,43 (br s,lH,OH), 1,38 (d , 3H , J = 5 , 0Hz ) .

Exemplo 4 '-Desmetoxietoposido (IVa)

Uma solução agitada magneticamente de 0,30 ml de diisopropilamina (2,14 mmole) em 1 ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto foi arrefecida para a temperatura de -78°C e adicionada por meio de uma seringa com 1,25 ml de n-búti1o-l1tio 1,6M em hexano (2,00 mmole). A mistura foi agitada ã temperatura de -78°C durante 5 minutos, aquecida ate ã temperatura de -20°C durante 15 minutos, novamente arrefecida até ã temperatura de -78°C e adicionada lentamente com uma solução de 1.6,1 mg de picro-4'-desmetoxietoposido (0,3599 mmole) em 2 ml de tetra-hidrofurano anidro e em seguida adicionada com 1 ml de tetra-25-hidrofurano anidro para completar a transferência. A solução verde claro resultante foi agitada a temperatura de -70° durante 90 minutos e em seguida adicionou-se a mistura reaccional azul intenso uma solução de 0,75 ml de ãcido acético glacial em ml de tetrahidro-furano anidro lentamente através de um tubo.

A solução amarelo pãlido resultante, foi agitada a temperatura de -78°C durante 5 minutos aquecida até ã temperatura de 0°C durante 15 minutos, diluída com 25 ml de ãgua e extraída com 2 x 45 ml de cloreto de metileno. Os extractos reunidos foram lavados com 20 ml de ãgua e 50 ml de solução saturada de cio reto de sõdio e secos com sulfato de sodio. A evaporação rotati va forneceu um produto impuro sob a forma de uma mistura das lac tonas isõmeras c i s (pi cro) e trans: HPLC; 65:35 HgO/CHgCN; coluna C18; 14,3 minutos (pi cro) e 15,8 minutos (trans) .

A cromatografia em camada fina preparativa, utilizando 20 placas de gel de sílica E. Merk, de 0,5 mm com MeOH a 5%/CHgClg forneceu 41,9 mg (rendimento 21%) do lactona isómero trans, pura do composto de título, sob a forma de um solido incolor em adição a 116,0 mg (rendimento 58%) do isómero p i c ro do composto inicial que foi reciclado para fornecer, adicionalmente, 4'-desidroxietoposido.

Dados do composto do título:

IV (KBr) 1777, 1597, 1485, 1233, 1206, 1158, 1039, 937, 7 01 cm’1.

360 MHz ^]H RMN (CDClg) S 6,77 (s,lH), 6,50 (s,lH),

6,27 (t,1 Η,J = 2,1 Hz ) , 6,18 (d,2H,J = 2,1 Hz), 5,95 (s,2H), 4,85

-26(d,1 Η,0 = 3,5Hz) , 4,73 ( q , 1 Η , J = 5,0 Η ζ ) , 4,63 (d , 1 Η , J = 7,7Ηζ), 4,58 (d,I Η,J = 5,3Ηζ), 4,38 (dd,lH,J=9,l e 10,3Hz), 4,21-4,13 (m,2H),

3,76-3,72 (m,lH), 3,71 (s,6H), 3,55 (m,lH), 3,42 (m,lH), 3,35-3,30 (m,2H), 3,24 (dd,lH,J = 5,4 e 14,1 Hz) , 2,97-2,88 (m,lH),

2,66 (br S,1H,OH), 2,36 (br s,IH,OH), 1,37 (d ,3H , J = 5,0Hz) .

Exemplo 5 '-desidroxietoposido

Se o processo descrito no exemplo 2 for repetido substituindo o éter picro-etoposido-4'-tetrazõ1ico por uma quantidade equivalente do éter trans-etoposido-4'-tetrazolico de fÕ£ mula geral Via obtém-se o composto de fórmula geral IVa deseja, do, 4'-desidroxietoposido.

}

Exemplo 6

Seguindo o método geral descrito nos exemplos de 1 a 5 mas substituindo o composto inicial do etoposido no exemplo 1 com quantidade equivalente de teniposido (R₂ = H; Rj = 2-1 i eni1 o) obter-se-ã os produtos correspondentes de fórmulas gerais IV , V, VI e VII na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio e Rj representa um grupo 2-tienilo.

Exemplo 7

Seguindo os métodos gerais descritos nos exemplos de 1 a 5 mas substituindo o etoposido, que constitui o composto i nj_ ciai do exemplo 1, uma quantidade equivalente de compostos i n_i_ ciais que a seguir se referem, obter-se-ã os produtos corresponi dentes com as fórmulas gerais TV, V, VI e VTI nas quais Rj e R₂têm os significados definidos a seguir para o composto inicial de fôrmula geral I .

« « «

Exemplo NQ R_₂

COMPOSTO INICIAL

OE a H b H c H d H e H f H g H h H (ch₃)₃ch ch₃(ch₂)₂ c₂h₅chch₃

CH₃CHCH₂

CH₃ (CH₃)₃C —” θ 7 H 9 c i clopenti1 o

Exemplo NS	«2
7 j	H	n-penti1 o
7 k	H	^C6^H11
7 1	H	ch₃(ch₂)₂ch(ch₃)
7 m	H

7 n	H	^C6^H5
7 o	H	o-H0C₆H₄
7 P	H	o-MeC₆ ^H4
7 q	H	p-MeOC₆H₄
7 r	H	o-MeOC₆H₄
7 s	H	p-fc₆h₄
7 t	H	πί-ΗΟΟ,Η, — o 4
7 u	H	m-MeOCgH^
7 v	H	p-H°^C6^H4
7 x	H	_L-MeC₆H₄
7 y	H	£-i-PrC₆ ^H4
7 z	H	£-ⁱ-^PrC6^H4

-30Exemplo NQ R^ aa H

ac H ad H ae H

CgHgCHg

Cg^Hg(C^H2)g

- n a f t i 1 o

af	ch₃
ag	^C2^H5
ah		CH₂(CHg)₂CH
a i		CH₂(CH₂)₃CH

CH₃ ch₃

Claims

1. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral,

N a q u a 1

Rg representa um ãtomo de hidrogénio e

R, representa um grupo alquilo C, , θ , alcenilo Cg , θ, cj_ cloalquilo Cg_y, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, ari ^{10 C}6-^C10 ou aralquilo C ?-C,, comportando os núcleos arilo e aralquilo citados antes, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre ãtomos de halo géneo ou grupos alquilo nitro, hidroxi, alcoxi

C i > alcanoiloxi C, , ciano, amino, alquil (C-j_₄)-amino, di-alquil (C, )-ami no , carboxilo, alquil (C-|_^)-tio, mercapto, al cenoi 1 - (Cg-^ )-ami no , alcanojí 1° C-|_4> alcenilo Cg_^ ou carbanoílo; ou R, e Rg re--32presentam, cada um, um grupo alquilo ou e

Rg formam com o ãtomo de carbono a que estão ligados um grupo cicloalquilo C g - C g ;

caracterizado pelo facto

a) de se alquilar um composto de formula geral na qual

R.| e Rg têm o significado definido antes, com 5-cloro-1-feni1-IH-tetrazol no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base para se obter um composto de fõrnuj 1 a gera 1

R.

TO hidrogenação catalítica

-F

-33na qual

R-j e Rg têm o significado definido antes;

b) de se submeter um composto de fórmula geral VII, cj tado antes, a uma hidrogenação catalítica para se obter, como composto intermédio, uma lactona picro de fórmula geral na qual

R^ e R^ tem o significado definido antes, de se fazer reagir depois o composto resultante de fórmula geral V, citada antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte, na presença de uma base forte e a uma temperatura compreendida

-34entre -78°C e -20°C, e de se interromper depois a reacçao com o ãcido ;

ou

c) de se fazer reagir um composto de fõrmula geral VII, citado antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte, na presença de uma base forte e a uma temp£ ratura compreendida entre -78°C e -20°C, de se inte£ romper depois a reacção com um ãcido para se obter o eter-lactona trans de formula geral na qual

R.| e Rg tem o significado definido antes, e de se submeter depois o composto resultante de formula geral VI, citado antes, a uma hidrogenação catalítica.

-352. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral IV na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R-j representa um grupo metilo, fenilo ou

2-tienilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R-| representa um grupo 2-me tilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres ponde/ temente substituídos.

4. - Processo para a preparação de compostos intermédios de fõ/ mula geral

R na qual

R, representa um grupo alquilo C,_,θ , alcenilo C₂_,g , cicloalquilo C ₃ _ y , furilo, tienilo, piridilo, pirro 1i1 o, arilo ^C6 -1 0 ou aralquilo Cy_,₄ , comportando os núcleos arilo e aralquilo, citados antes, eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo C,_₄, nitro, hidro xi, alcoxi C, ₄, alcanoiloxi C,_₄, ciano, amino, alquil(C, ₄)-amino d i-a 1 qu i 1 (C, _ ) - am i η o-ca r box i 1 o , a 1 qu i 1 (C, ₄)-1i o, mercapto, alcenoilamino C₂ _₄ , alcanoilo C,_₄ , alcenilo C₂ ou carbanoilo; e

R₂ representa um ãtomo de hidrogénio; ou R, e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo C,_,θ; ou R, e R₂e o ãtomo de carbono a que estão ligados formam um grupo cicloalquilo C g _ g , caracterizado pelo facto de

a) de se alquilar um composto de fórmula geral

QB

-37ί na qual

R-j e Rg têm o significado definido antes, com 5-cloro-1-feni1 - 1H-tetrazol no seio de um dissolver^ te inerte e na presença de uma base para se obter um com posto de fórmula geral hidrogenação catalítica

->

na qual

R.j e Rg têm 0 significado definido antes;

e

b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral VII, citado antes, no seio de um dissolvente orgânico inerte na presença de uma base forte e a uma temper_a tura compreendida entre -78°C e -20°C e de se inter. romper depois a reacção com ãcido.

-38(

Λ ί

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fõrmula geral VII na qual R^ representa um grupo metilo, fenilo ou 2-tienilo e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fõrmula geral VII na qual R^ representa um grupo metilo e R^ representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo para a preparação de compostos intermédios de fõr mula geral

D.

na qual

Rj representa um grupo alquilo alcenilo ^2-10’ cic1 o-a 1qui1 o Cg_y, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, arilo Cg_]Q ou aralquilo Cy_₄, comportando os núcleos arilo e aralquilo, citados antes, eventuaj mente, um ou mais substituintes escolhidos entre áto mos de halogéneo ou grupos alquilo Cj_₄, nitro, hidr£ xi , alcoxi Cj _4> alcanoiloxi Cj 4, ciano, amino, alquil ( C j _ ₄ ) - ami no , di-a 1 q u i 1 ( C-| _ ₄ ) - ami no , carboxilo, alquil-(Cj ₄)-tio, mercapto, alcenoil(C₂_4)-amino e alcanoilo C j _ 4, alcenilo C₂ 4» ou carbanoTlo; e

R₂ representa um átomo de hidrogénio; ou R-j e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo C j _ j θ; ou R-j e R₂e 0 átomo de carbono a que estão ligados formam um grupo cicloalquilo C 5 _ θ , caracterizado pelo facto de geral se alquilar um composto de fôrmu1 a

-40/ ’ na qual

1/ e Rg têm o significado definido antes, com 5-c 1 o ro-1 - f eni 1 - 1 H-te t ra zo 1 no seio de um dissolver^ te inerte e na presença de uma base.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de compostos de formula geral VII na qual representa um grupo metilo, fenilo ou 2-tienilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 7 para a preparação de compostos de formula geral VII na qual R^ representa um grupo metilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

10. - Processo para a preparação de compostos intermédios de fõrmula geral

H na qual

R₁ representa um grupo alquilo C ₁ θ, alcenilo C₂_₁₀, cj_ cloalquilo C_{3 7}, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, arilo Cg ou aralquilo C?_₄, comportando os núcleos arilo ou aralquilo, citados antes, eventual mente, um ou mais substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alquilo C^_₄, nitro, hidroxi, alcoxi C-j ₄, alcanoiloxi C-j ₄, ciano, amino, alquil (C-j _₄) -amino, di-al qui 1 -(C-| ₄)-amino, carboxilo, alquil (C-j ^)-tio, mercapto, alcenil (C_{2 4})-ami no , alcanoílo C-j ₄, alcenilo C_{2 4} ou carbamoilo; e

R₂ representa um ãtomo de hidrogénio; ou e R₂ represein tam, cada um, um grupo alquilo C-j θ; ou R^ e R₂ e o ãtomo de carbono a que estão ligados formam um grupo cicloalquilo Cg_g ;

caracterizado pelo facto

a) de se alquilar um composto de fórmula geral base

->

^ci dissolvente inerte (I) na qual

1) e R2 têm 0 significado definido antes, com 5-cloro-1-fenil-lH-tetrazol no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base para se obter um composto de fórmu la geral hidrogenação catalítica

->

na qual

R) e R2 tem 0 significado definido antes;

b) de se submeter um composto de formula geral VII cit£ do antes a uma hidrogenação catalítica.

-4311. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral V na qual representa um grupo metilo, fenilo ou 2-tienilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral V na qual R-j representa um grupo metilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

13. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas para inibir tumores em mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reiviji dicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitãvel em fa rmã cia.