CN101376655B - Penicillazine衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

一种penicillazine衍生物及其制备方法与应用，制备时先在培养基中对海洋真菌进行菌种培养，再在发酵培养基中对该真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤除去菌体，将滤液加热浓缩，用有机溶剂萃取；进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩后，得到penicillazine；在溶有penicillazine的溶液中，加入烃基化或酰基化试剂，反应后得到penicillazine衍生物。本发明来源于海洋真菌的penicillazine衍生物具有酶抑制活性，能有效抑制α-葡萄糖苷酶，可用于开发酶抑制剂药物，并且原料可以进行大规模生产，应用前景广阔。

Description

Penicillazine衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种具有酶抑制活性含有哑嗪环结构的penicillazine衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
自从1929年从真菌中制备出青霉素以来，真菌的代谢产物成为了药物的丰富来源，绝大多数临床应用的抗生素都来源于真菌和细菌。真菌的代谢产物还有其他的药用价值，如抗肿瘤，治疗心血管疾病，酶抑制剂等。由于海洋环境的特殊性，海洋真菌能提供陆生真菌无法提供的代谢产物，但目前尚未见到由海洋真菌获得有药用价值的酶抑制剂药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于海洋真菌的penicillazine衍生物及其制备方法与作为酶抑制剂的应用，它能满足现有技术的上述需求。
一种penicillazine衍生物，其特征在于它的结构式为
式中R1、R2和R3均为烃基或酰基。
上述penicillazine衍生物的制备方法，其特征在于先在培养基中对海洋真菌进行菌种培养，再在发酵培养基中对真菌进行发酵培养，然后将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液加热浓缩，用有机溶剂萃取；萃取液浓缩后进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为penicillazine；在溶有penicillazine的溶液中，加入烃基化或酰基化试剂，反应后得到penicillazine衍生物。
上述的penicillazine衍生物在制备酶抑制剂药物中的应用。
本发明对从海洋真菌中获得的penicillazine进行了化学修饰，得到penicillazine衍生物，该衍生物具有酶抑制活性，能有效地抑制α-葡萄糖苷酶，可用于开发酶抑制剂药物，并且原料可以进行大规模生产，不受资源限制，因此应用前景广阔。
具体实施方式
制备本发明的化合物时，采取下述各步骤：
(1)先在培养基中对海洋真菌Penicillium sp.386进行菌种培养，所用的培养基含有葡萄糖1.0％(重量百分数，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.2％、琼脂1.0％、氯化钠0.3％，其余为水，使用时将其制成试管斜面，上述真菌菌株在30℃下培养5天。
所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分数，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水。培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天。
(2)上述培养后的真菌Penicillium sp.386菌种进行发酵培养，所用的发酵培养基含有葡萄糖1.0％、酵母膏0.1％、蛋白胨0.2％、氯化钠0.3％，其余为水，真菌菌株于28℃培养30天。
所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水。培养温度为15-35℃，培养时间为7-40天。
(3)化合物penicillazine的分离提取
将前一步骤所得发酵液过滤，除去菌体；将滤液加热浓缩后，用有机溶剂乙酸乙酯萃取5次，将所得萃取液浓缩后，进行柱层析或薄层色谱分离，将洗脱液浓缩得无色结晶，即为penicillazine。
所述的有机溶剂乙酸乙酯可改用正丁醇或氯仿或石油醚。
(4)penicillazine衍生物triacetylpenicillazine的制备
将干燥的Penicillazine(0.05mol)溶解在干燥的有机溶剂丙酮(25mL)中，加入干燥的吡啶(5mL)，室温下将乙酸酐(0.20mol)逐渐滴加到反应溶液中，反应物在室温条件下搅拌12小时后，用TLC检测原料消耗完全后，向反应物中加入蒸馏水终止反应，用氯仿进行萃取，萃取液浓缩后，用制备薄层层析分离，乙酸乙酯与石油醚两者体积比为0.1的展开剂展开，得到化合物triacetylpenicillazine。
所述的有机溶剂丙酮可改用氯仿或乙酸乙酯；所述的吡啶可改用哌嗪或吗啉或碳酸钾；所述的酰化试剂乙酸酐可改为丙酸酐或丙酰氯或丁酸酐或丁酰氯或苯甲酸酐或苯甲酰氯或对溴苯甲酸酐或对溴苯甲酰氯；所述的烃基化试剂可为溴乙酸乙酯或溴甲苯。
所得化合物的波谱数据
Triacetylpenicillazine：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.39(NH)，8.56(1H，C-4)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz，C-5)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz，C-6)，6.53(1H，C-5′)，5.60(2H，s，C-8′，C-9′)，5.59(1H，m，C-6′)，5.31(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz，C-7′)，3.96(3H，s，-OCH3)，3.91(3H，s，-OCH3)，2.85(1H，dd，J＝2.4，19.8Hz)，2.46(1H，d，J＝19.8Hz)，2.13(3H，s，-CO-CH3)，2.11(3H，s，-CO-CH3)，1.99(3H，s，-CO-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.2(-CO-CH3)，170.1(-CO-CH3)，169.6(-CO-CH3)，160.4(C-2)，157.7(C-11′)，154.2(C-7)，148.6(C-3′)，144.2(C-9)，136.2(C-8)，127.6(C-6′)，125.9(C-7′)，124.5(C-4)，122.4(C-5)，120.1(C-3)，114.0(C-10)，109.5(C-6)，75.3(C-10′)，74.4(C-9′)，69.3(C-5′)，67.9(C-8′)，61.6(C-12)，56.5(C-11)，23.6(C-4′)，21.9(-CO-CH3)，20.9(-CO-CH3)，20.8(-CO-CH3).FAB MS：558[M]+.HREI-MS：m/z558.1482[M]+(calcd for C26H26O12N2，558.1480).
本实施例制得的triacetylpenicillazine化合物的结构式为：
Figure G2008101574737D00041
本发明的化合物对α-葡萄糖苷酶的活性试验
将50μL的α-葡萄糖苷酶水溶液(0.3mg/ml)加入到50μL pH＝7.280.05M的磷酸盐缓冲液中，于37℃下恒温约30分钟，加入50μL对硝基苯酚葡萄糖苷(PNP)溶液(2mg/ml)，混合均匀后测试λ＝400nm处的吸光度随反应时间的变化。以在本实验条件下每分钟释放1.0μmol PNP为一个酶活力单位。分别吸取5μL、8μL、10μL、12μL、15μL、18μL、20μL本发明的化合物水溶液(0.2mg/ml)，将50μL0.3mg/mlα-葡萄糖苷酶水溶液加入到pH＝7.280.05M的磷酸盐缓冲溶液中，于37℃下恒温约30分钟，加入50μL2mg/ml的对硝基苯酚葡萄糖苷溶液，混合均匀后测试λ＝400nm处的吸光度随反应时间的变化。以本发明化合物水溶液浓度为横坐标，α-葡萄糖苷酶活力(以OD400值表示)为纵坐标作图，得到本发明化合物的IC50值。
本发明的化合物triacetylpenicillazine具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其IC50值为0.034mM。
实验表明，本发明的penicillazine衍生物对α-葡萄糖苷酶均有抑制活性，可将其制成α-葡萄糖苷酶的抑制剂药物，制成片剂、胶囊等均可。

Claims (3)

1.一种penicillazine衍生物，其特征在于结构式为
。
2.权利要求1所述的penicillazine衍生物的制备方法，其特征在于先在培养基中对海洋真菌进行菌种培养，然后对该真菌进行发酵培养，将所得发酵液过滤，除去菌体，将滤液加热浓缩，用有机溶剂萃取；萃取液浓缩后进行色谱分离，将所得洗脱液浓缩，得无色结晶，即为penicillazine；在溶有penicillazine的溶液中，加入乙酸酐试剂，反应后得到penicillazine衍生物；所述的海洋真菌为海洋真菌Penicillium sp.386；所述的菌种培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分数，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、琼脂0.1％-3.0％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为3-10天；所述的发酵培养基含有葡萄糖0.1％-5.0％、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化钠0.05％-5％，其余为水，培养温度为15-35℃，培养时间为7-40天。
3.权利要求1所述的penicillazine衍生物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。 
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